DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 MIKROGRAMOV/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 25x2 ml (amp.skl.)

álna analgézia. V prípade bolestivých výkonov alebo, ak je nevyhnutná hlboká sedácia, odporúča sa dodatočná analgézia alebo sedatíva (napr. midazolam, propofol a opiáty).

Začatie procedurálnej sedácie:

- U dospelých pacientov: Záťažová infúzia v dávke 1,0 mikrogram/kg počas 10 minút. Na menej invazívne výkony, ako je oftalmologická operácia, môže byť vhodná záťažová infúzia 0,5 mikrogramov/kg podávaná počas 10 minút.
- Na fibrooptickú intubáciu u dospelých pacientov pri vedomí: Záťažová infúzia v dávke 1,0 mikrogram/kg počas 10 minút.
- U pacientov vo veku nad 65 rokov: Má sa zvážiť zníženie dávky.
- U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene: Má sa zvážiť zníženie dávky.

Udržiavanie procedurálnej sedácie:

- U dospelých pacientov: Udržiavacia infúzia zvyčajne začína dávkou 0,6 mikrogramov/kg/hod. a titruje sa tak, aby sa dosiahol požadovaný klinický účinok s dávkami v rozsahu od 0,2 až 1 mikrogram/kg/hod. Rýchlosť udržiavacej infúzie sa má upraviť tak, aby sa dosiahla požadovaná úroveň sedácie.
- Na fibrooptickú intubáciu u dospelých pacientov pri vedomí: Kým je zaistená endotracheálna trubica, odporúča sa udržiavacia infúzia v dávke 0,7 mikrogramu/kg/hod.
- U pacientov vo veku nad 65 rokov: Má sa zvážiť zníženie dávky.
- U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene: Má sa zvážiť zníženie dávky.

Osobitné populácie

Starší pacienti: Má sa zvážiť zníženie dávky. Pozri, prosím, časť 4.4.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene: Dexmedetomidine EVER Pharma sa metabolizuje v pečeni a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa má používať opatrne. Možno zvážiť zníženú udržiavaciu dávku (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť Dexmedetomidine EVER Pharma u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, no neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Dexmedetomidine EVER Pharma sa musí podávať iba ako zriedená intravenózna infúzia pomocou kontrolovaného infúzneho prístroja. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Dexmedetomidine EVER Pharma sa nemá podávať ako bolusová dávka. Pozri tiež všeobecné opatrenia, časť 4.4.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pokročilá srdcová blokáda (2. alebo 3. stupňa), ak nie je upravená.

Nekontrolovateľná hypotenzia.

Akútne cerebrovaskulárne ochorenia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie

Na základe indikácií je Dexmedetomidine EVER Pharma určený na použitie v operačnej sále a počas diagnostických výkonov. Používanie pri iných okolnostiach sa neodporúča. U všetkých pacientov sa počas infúzie Dexmedetomidine EVER Pharma má nepretržite sledovať funkcia srdca.

Je hlásené, že čas na zotavenie sa po použití dexmedetomidínu je približne jedna hodna.
Ak sa použije u nehospitalizovaných pacientov, na základe individuálneho stavu pacienta je dôkladné sledovanie nevyhnutné minimálne počas tohto časového obdobia a lekársky dohľad má pokračovať minimálne ďalšiu hodinu, aby sa zaručila bezpečnosť pacienta.

Všeobecné opatrenia

Dexmedetomidine EVER Pharma sa nemá podávať ako bolusová dávka. Na JIS sa neodporúča ani záťažová dávka. Používatelia majú byť spravidla pripravení na použitie alternatívneho sedatíva na akútnu kontrolu agitácie, u pacientov na JIS najmä počas prvých hodín liečby.

U niektorých pacientov, ktorí dostávali Dexmedetomidine EVER Pharma, sa pri stimulácii pozorovala agitácia a bdelosť. Toto samotné sa nemá považovať za dôkaz nedostatočnej účinnosti, ak nie sú prítomné ďalšie klinické prejavy a symptómy.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa nemá používať ako indukčné činidlo na intubáciu ani na zabezpečenie sedácie pri používaní myorelaxancia.

Dexmedetomidín nemá antikonvulzívny účinok ako niektoré iné sedatíva, a preto nebude potláčať
aktivitu záchvatov kŕčov.

Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní dexmedetomidínu s inými liečivami so sedatívnymi alebo
kardiovaskulárnymi účinkami, pretože sa môžu prejaviť aditívne účinky.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa neodporúča pre pacienta s kontrolovanou sedáciou. Nie sú dostupné dostatočné údaje.

Ak sa Dexmedetomidine EVER Pharma použil u nehospitalizovaných pacientov majú sa účinky dexmedetomidínu, výkon, súbežne podané lieky, vek a stav pacienta zohľadniť, ak pacientom radíme o:

• Vhodnosti sprevádzania pri opúšťaní miesta podania infúzie
• Plánovaní obnovenia odborných alebo nebezpečných úloh, ako je vedenie vozidiel
• Použití iných látok, ktoré môžu utlmovať (napr. benzodiazepíny, opiáty, alkohol).

Starší pacienti

Ak sa dexmedetomidín podáva starším pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti vo veku nad 65 rokov sú po podaní dexmedetomidínu náchylnejší na vznik hypotenzie. Má sa zvážiť zníženie dávky. Pozri, prosím, časť 4.2.

Kardiovaskulárne účinky a opatrenia

Dexmedetomidine EVER Pharma znižuje tepovú frekvenciu a krvný tlak prostredníctvom centrálneho
sympatolytického účinku, no pri vyšších koncentráciách spôsobuje periférnu vazokonstrikciu, ktorá
vedie k hypertenzii (pozri časť 5.1). Dexmedetomidine EVER Pharma zvyčajne nespôsobuje hlbokú sedáciu a pacientov možno ľahko prebudiť. Dexmedetomidine EVER Pharma preto nie je vhodný pre pacientov, ktorí neznášajú tento profil účinkov, napríklad u tých, u ktorých sa vyžaduje nepretržitá hlboká sedácia alebo u tých, ktorí majú ťažkú kardiovaskulárnu nestabilitu.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní dexmedetomidínu pacientom s preexistujúcou bradykardiou. Údaje o účinkoch Dexmedetomidinu EVER Pharma u pacientov s tepom < 60 sú veľmi obmedzené, a u týchto pacientov je potrebná mimoriadna starostlivosť. Bradykardia si normálne nevyžaduje liečbu, no zvyčajne reaguje na anticholinergiká alebo na zníženie dávky, ak to bolo potrebné. Pacienti s vysokou úrovňou fyzickej kondície a pomalým pokojovým tepom môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky agonistov alfa-2 receptor a hlásili sa prípady prechodného zastavenia sínusového uzla. Boli hlásené aj prípady zástavy srdca, ktorým často predchádzala bradykardia alebo atrioventrikulárny blok (pozri časť 4.8).

Hypotenzné účinky Dexmedetomidinu EVER Pharma môžu mať väčšiu dôležitosť u pacientov s existujúcou hypotenziou (najmä, ak nereagujú na vazopresíva), hypovolémiou, chronickou hypotenziou alebo zníženou funkčnou rezervou, ako sú pacienti s ťažkou ventrikulárnou dysfunkciou a staršie osoby a takéto prípady si vyžadujú mimoriadnu starostlivosť (pozri časť 4.3). Hypotenzia si normálne nevyžaduje špecifickú liečbu, no tam, kde je to potrebné, musia byť používatelia pripravení zasiahnuť pomocou zníženia dávky, tekutinami a/alebo vazokonstriktormi.

U pacientov s poškodenou periférnou autonómnou činnosťou (napr. v dôsledku poranenia miechy) sa
môžu prejaviť omnoho nápadnejšie hemodynamické zmeny po začatí používania Dexmedetomidinu EVER Pharma a majú sa liečiť s opatrnosťou.

Prechodná hypertenzia sa pozorovala predovšetkým počas záťažovej dávky v súvislosti s periférnymi vazokonstriktívnymi účinkami dexmedetomidínu a záťažová dávka na sedáciu na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti) sa neodporúča. Liečba hypertenzie zvyčajne nebola potrebná, no môže byť vhodné zníženie rýchlosti kontinuálnej infúzie.

Lokálna vazokonstrikcia pri vyššej koncentrácii môže byť oveľa významnejšia u pacientov
s ischemickou chorobou srdca alebo ťažkým cerebrovaskulárnym ochorením, ktorí sa majú pozorne
sledovať. Zníženie dávky alebo vysadenie lieku sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvíjajú prejavy myokardiálnej alebo cerebrálnej ischémie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Opatrnosť je potrebná pri ťažkej poruche funkcie pečene, pretože príliš vysoké dávky môžu zvýšiť
riziko nežiaducich reakcií, nadmernej sedácie alebo predĺžiť účinok v dôsledku zníženého klírensu
dexmedetomidínu.

Pacienti s neurologickými poruchami

Skúsenosti s Dexmedetomidinom EVER Pharma pri ťažkých neurologických poruchách, ako je poranenie hlavy a stav po neurochirurgii, sú obmedzené a má sa používať s opatrnosťou, najmä ak sa požaduje hlboká sedácia. Dexmedetomidine EVER Pharma môže znížiť prietok krvi v mozgu a intrakraniálny tlak, čo sa má pri výbere liečby zohľadniť.

Ďalšie

Alfa-2 agonisty sa zriedkavo spájali s reakciami z vysadenia lieku, ak sa náhle vysadia po dlhom užívaní. Táto možnosť sa má zohľadniť, ak sa u pacienta prejaví agitácia a hypertenzia krátko po vysadení dexmedetomidínu.

Liečba dexmedetomidínom sa má ukončiť v prípade pretrvávajúcej horúčky z neobjasnenej príčiny a liečba sa neodporúča u pacientov citlivých na malígnu hypertermiu.

Pomocná látka so známym účinkom:
Každý ml koncentrátu obsahuje menej ako 1 mmol (približne 3,5 mg) sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len s dospelými.

Súbežné podávanie dexmedetomidínu s anestetikami, sedatívami, hypnotikami a opiátmi
pravdepodobne povedie k zosilneniu účinkov, vrátane sedatívnych, anestetických a kardiorespiračných
účinkov. Špecifické štúdie potvrdili zvýšené účinky s izofluranom, propofolom, alfentanilom a
midazolamom.

Nepreukázali sa žiadne farmakokinetické interakcie medzi dexmedetomidínom a izofluranom,
propofolom, alfentanilom a midazolamom. Z dôvodu možných farmakodynamických interakcií sa
však pri súbežnom podávaní s dexmedetomidínom môže požadovať zníženie dávky dexmedetomidínu alebo súbežne podávaného anestetika, sedatíva, hypnotika alebo opiátu.

Inhibícia enzýmov CYP vrátane CYP2B6 prostredníctvom dexmedetomidínu sa študovala na inkubovaných mikrozómoch ľudskej pečene. In vitro štúdia naznačuje, že existuje možnosť interakcií in vivo medzi dexmedetomidínom a substrátmi s dominantným metabolizmom CYP2B6.

Indukcia dexmedetomidínu in vitro sa pozorovala u CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP3A4, a indukciu in vivo nemožno vylúčiť. Klinický význam nie je známy.

Možnosť zvýšených hypotenzných a bradykardických účinkov sa má zvážiť u pacientov, ktorí
dostávajú iné lieky, ktoré tieto účinky vyvolávajú, napríklad beta blokátory, hoci aditívne účinky v interakčnej štúdii s esmololom boli mierne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní dexmedetomidínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dexmedetomidine EVER Pharma sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné údaje na potkanoch preukázali vylučovanie dexmedetomidínu alebo metabolitov
do mlieka. Riziko pre dojčatá nemožno vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie
alebo či ukončiť liečbu dexmedetomidínom pri zohľadnení prospechu dojčenia pre dieťa a prínos
liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdii fertility na potkanoch nemal dexmedetomidín žiadny účinok na fertilitu samcov ani samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dexmedetomidine EVER Pharma má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Indikácia 1: Sedácia dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti)
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami dexmedetomidínu sú hypotenzia, hypertenzia a
bradykardia, ktoré sa vyskytujú u približne 25 %, 15 % a 13 % (v uvedenom poradí) pacientov.

Hypotenzia a bradykardia boli aj najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami súvisiacimi
s dexmedetomidínom, ktoré sa vyskytli u 1,7 % a 0,9 % (v uvedenom poradí) randomizovaných
pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS).

Indikácia 2: Procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami dexmedetomidínu pri procedurálnej sedácii sú:
- Hypotenzia (54 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 30 % v skupine s placebom)
- Zastavenie dýchania (37 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 32 % v skupine s placebom)
- Bradykardia (14 % v skupine s dexmedetomidínom oproti 4 % v skupine s placebom)

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovej forme

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sú zhromaždené zo súhrnných údajov klinických skúšaní v podmienkach intenzívnej starostlivosti pozostávajúcich z 3 137 randomizovaných pacientov (1 879 liečených dexmedetomidínom, 864 liečených aktívnymi komparátormi a 394 liečených placebom) a zo súhrnných údajov klinických skúšaní vykonaných s procedurálnou sedáciou so 431 randomizovanými pacientmi (381 liečených dexmedetomidínom a 113 liečených placebom).

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedená nižšie je definovaná podľa nasledovnej konvencie:
Veľmi časté  (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie (indikácia 1 a indikácia 2)

MEdDRA trieda orgánového systému	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperglykémia, hypoglykémia*	Metabolická acidóza*, hypoalbuminémia*
Psychické poruchy		Agitácia*	Halucinácie*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Bradykardia	Ischémia alebo infarkt myokardu*, tachykardia	Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa, znížený srdcový výdaj, zástava srdca*
Poruchy ciev	Hypotenzia, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zastavenie dýchania		Dyspnoe*, apnoe*
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea, vracanie, sucho v ústach	Abdominálna distenzia*
Poruchy obličiek a močových ciest					Polyúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Syndróm z vynechania, hypertermia*	Neúčinnosť lieku, smäd*

* Nežiaduce reakcie hlásené iba pri indikácii 1

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Klinicky významná hypotenzia alebo bradykardia sa má liečiť podľa opisu v časti 4.4.

U relatívne zdravých pacientov mimo JIS, liečených dexmedetomidínom, viedla bradykardia niekedy k zastaveniu sínusového uzla alebo sínusovej pauze. Symptómy reagovali na zdvihnutie nôh a anticholinergiká, ako je atropín alebo glykopyrolát. V ojedinelých prípadoch u pacientov s existujúcou bradykardiou progredovala bradykardia do asystoly. Boli hlásené aj prípady zástavy srdca, ktorým často predchádzala bradykardia alebo atrioventrikulárny blok.

Hypertenzia sa spájala s použitím záťažovej dávky pri používaní na JIS a túto reakciu možno znížiť tak, že sa záťažovej dávke vyhne, alebo sa zníži rýchlosť infúzie alebo veľkosť záťažovej dávky.

Pediatrická populácia

U detí vo veku > 1 mesiac po narodení, prevažne po operácii, sa hodnotila liečba do 24 hodín na JIS a pozoroval sa podobný bezpečnostný profil ako u dospelých. Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na udržiavaciu dávku ≤ 0,2 mikrogramu/kg/hod.. V literatúre sa hlásil jeden prípad hypotermickej bradykardie u novorodenca.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Niekoľko prípadov predávkovania dexmedetomidínom sa hlásilo v klinickom skúšaní aj v údajoch po uvedení lieku na trh. Hlásené najvyššie rýchlosti infúzie dexmedetomidínu v týchto prípadoch dosiahli až 60 µg/kg/hod. počas 36 minút u 20-mesačného dieťaťa a 30 µg/kg/hod. počas 15 minút u dospelého pacienta. Najčastejšie nežiaduce reakcie, hlásené v týchto prípadoch v súvislosti s predávkovaním zahŕňali bradykardiu, hypotenziu, hypertenziu, nadmernú sedáciu, respiračnú depresiu a zastavenie srdca.

Liečba

V prípadoch predávkovania s klinickými symptómami sa má infúzia dexmedetomidínu znížiť alebo ukončiť. Očakávané sú predovšetkým kardiovaskulárne účinky a majú sa liečiť podľa toho, ako je klinicky indikované (pozri časť 4.4). Pri vysokej koncentrácii môže byť hypertenzia nápadnejšia než hypotenzia. V klinických štúdiách sa prípady zastavenia sínusového uzla buď spontánne zvrátili alebo reagovali na liečbu atropínom a glykopyrolátom. Resuscitácia bola potrebná v ojedinelých prípadoch závažného predávkovania, ktoré viedlo k zastaveniu srdca.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné hypnotiká a sedatíva, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidín je selektívny agonista alfa-2 receptora so širokou škálou farmakologických vlastností. Má sympatolytický účinok znižovaným uvoľňovaním noradrenalínu v sympatických nervových zakončeniach. Sedatívne účinky sú sprostredkované zníženým odpaľovaním neurónov v locus coeruleus, dominantného noradrenergného jadra, ktoré sa nachádza v mozgovom kmeni.

Dexmedetomidín má analgetické a anesteticko/analgetické šetriace účinky. Kardiovaskulárne účinky závisia od dávky; pri nižších rýchlostiach infúzie prevládajú centrálne účinky, ktoré vedú k zníženiu tepovej frekvencie a krvného tlaku. Pri vyšších dávkach prevládajú periférne vazokonstrikčné účinky, ktoré vedú k zvýšeniu systémovej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku, a ďalej sa zdôrazňuje bradykardický účinok. Dexmedetomidín relatívne nemá tlmivé účinky na dýchanie, ak sa podáva zdravým jedincom ako monoterapia.

Fyziologické odpovede sprostredkované pomocou alfa-2 adrenoreceptormi sa líšia z hľadiska lokalizácie. Z anesteziologického hľadiska je kľúčovým elementom v mechanizme účinku agonistov alfa-2 adrenoreceptorov hyperpolarizácia neurónov v centrálnom aj v periférnom nervovom systéme. Vo všeobecnosti presynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov inhibuje uvoľňovanie noradrenalínu (norepinefrínu), čo prerušuje šírenia signálov bolesti.

Posynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov v centrálnom nervovom systéme (CNS) inhibuje aktivitu sympatiku, a to môže znížiť krvný tlak a tepovú frekvenciu. Kombináciou týchto účinkov sa môže navodiť analgézia, sedácia a anxiolýza. Pri dexmedetomidine sa kombinujú všetky tieto účinky, preto sa na vyhnutie niektorým nežiaducim účinkom majú podať terapie s viacerými látkami. Pomocou farmakologických štúdií (afinita pre rôzne alfa-2 antagonisty) aj pomocou biologických vyšetrení sa definovali minimálne 3 odlišné alfa-2 izoreceptory.

Alfa-2 adrenoreceptory sprostredkúvajú ich účinky aktiváciou regulačných proteínov viažucich guanínové nukleotidy(G proteíny). Aktivované G proteíny modulujú bunkovú aktivitu prostredníctvom signálnej dráhy druhého posla alebo pomocou modulácie aktivity iónových kanálov. Po aktivácii dráhy druhého posla dochádza k inhibícii adenylátcyklázy, ktorá naopak, vedie k zníženiu tvorby 3,5-cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Špecifické kinázy závislé od cAMP modifikujú aktivitu cieľových proteínov prostredníctvom kontroly stavu ich fosforylácie.

Modulácia aktivity iónových kanálov vedie k hyperpolarizácii bunkových membrán. Eflux draslíka cez aktivovaný kanál hyperpolarizuje excitabilnú membránu a poskytuje účinné prostriedky na potlačenie aktivácie neurónov. Stimulácia alfa-2 adrenoreceptorov potláča aj vstup vápnika do terminálneho zakončenia neurónov, čo môže zodpovedať za jeho inhibičný účinok v sekrécii neurotransmiterov. Z anesteziologického hľadiska je kľúčovým elementom v mechanizme účinku agonistov alfa-2 adrenoreceptorov hyperpolarizácia neurónov.

Vo všeobecnosti presynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov inhibuje uvoľňovanie noradrenalínu (norepinefrínu), čo prerušuje šírenia signálov bolesti. Posynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov v centrálnom nervovom systéme (CNS) inhibuje aktivitu sympatiku, a to môže znížiť krvný tlak a tepovú frekvenciu. Kombináciou týchto účinkov sa môže navodiť analgézia, sedácia a anxiolýza. Pri dexmedetomidine sa kombinujú všetky tieto účinky, preto sa na vyhnutie niektorým nežiaducim účinkom majú podať terapie s viacerými látkami. Dexmedetomidín je agonista alfa-2 adrenoreceptorov so selektivitou na alfa-2 adrenoreceptor v závislosti od dávky.

Indikácia 1: Sedácia dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti)

V placebom kontrolovaných skúšaniach s populáciou pacientov po operácii na JIS, ktorí boli predtým intubovaní a pod vplyvom sedatíva midazolamu alebo propofolu, dexmedetomidín významne znížil potrebu záchranného sedatíva (midazolamu alebo propofolu) a opiátov počas sedácie až do 24 hodín. Väčšina pacientov s dexmedetomidinom si nevyžadovala dodatočnú sedatívnu liečbu. Pacienti mohli byť úspešne extubovaní bez prerušenia infúzie dexmedetomidínu.

Dexmedetomidín bol podobný midazolamu (pomer 1,07; 95 % CI 0,971, 1,176) a propofolu (pomer 1,00; 95 % CI 0,922, 1,075) v čase cieľového rozmedzia sedácie najmä v skupine liečených pacientov, u ktorých bola potrebná mierne predĺžená až stredne dlhá sedácia (RASS 0 až -3) na JIS až do 14 dní, skrátil trvanie mechanickej ventilácie v porovnaní s midazolamom a skrátil čas do extubácie v porovnaní s midazolamom a propofolom. V porovnaní s propofolom aj midazolamom sa pacienti ľahšie prebúdzali, viac spolupracovali a dokázali lepšie vyjadriť, či majú alebo nemajú bolesť. Pacienti liečení dexmedetomidinom mali častejšie hypotenziu a bradykardiu, no menej tachykardiu než pacienti, ktorí dostávali midazolam, a častejšie tachykardiu, no podobnú hypotenziu ako pacienti liečení propofolom. Delírium merané stupnicou CAM-ICU sa v štúdii znížilo v porovnaní s midazolamom a po dexmedetomidíne bolo menej nežiaducich účinkov súvisiacich s delíriom v porovnaní s propofolom. Pacienti, u ktorých sa podávanie vysadilo z dôvodu nedostatočnej sedácie, boli prestavení buď na propofol alebo na midazolam. Bezprostredne pred prestavením bolo zvýšené riziko nedostatočnej sedácie u pacientov, u ktorých bola problémová sedácia pri štandardnej starostlivosti.

Dôkaz účinnosti lieku u pediatrických pacientov sa pozoroval v štúdii s kontrolovanou dávkou na JIS v populácii prevažne po operácii vo veku 1 mesiac až ≤ 17 rokov. Približne 50 % pacientov liečených dexmedetomidínom nepotrebovala pridanie záchranného sedatíva midazolamu počas liečby s mediánom trvania 20,3 hodiny, neprekračujúc 24 hodín. Údaje o liečbe trvajúcej > 24 hodín nie sú k dispozícii. Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na nízku dávku ≤ 0,2 mikrogramu/kg/hod. (pozri časti 5.2 a 4.4). Novorodenci môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky dexmedetomidínu v prítomnosti hypotermii a pri stavoch tepovej frekvencie závislej od srdcového výdaja.

V dvojito zaslepených komparátorom kontrolovaných štúdiách na JIS bol výskyt supresie kortizolu u pacientov liečených dexmedetomidinom (n=778) 0,5 % v porovnaní s 0 % u pacientov liečených buď midazolamom (n=338) alebo propofolom (n=275). Udalosť sa hlásila ako mierna v 1 prípade a stredne závažná v 3 prípadoch.

Indikácia 2: Procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí

Bezpečnosť a účinnosť dexmedetomidinu na sedáciu neintubovaných pacientov pred a/alebo počas chirurgického výkonu a diagnostickej procedúry sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických klinických skúšaniach.

§ Štúdia 1 hodnotila sedatívne vlastnosti dexmedetomidínu u pacientov, ktorí mali rôzne elektívne chirurgické výkony/procedúry vykonané pri sledovaní anestetickej starostlivosti v porovnaní s percentom pacientov, u ktorých sa nevyžadovala záchranná liečba midazolamom na dosiahnutie špecifikovanej hladiny sedácie použitím štandardizovaného skóre bdelosti/sedácie hodnotené pozorovateľom (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale).
Pacienti boli randomizovaní na užívanie záťažovej infúzie buď dexmedetomidinu 1 µg/kg (n=129), dexmedetomidinu 0,5 µg/kg (n=134) alebo placeba (fyziologický roztok) (n=63) podávanej v priebehu 10 minút a po nej nasledovala udržiavacia infúzia začínajúca dávkou 0,6 µg/kg/hod.. Udržiavacia infúzia skúšaného liečiva sa mohla titrovať od 0,2 mµ/kg/hod. do 1 µg/kg/hod. na dosiahnutie cieľového skóre sedácie (skóre bdelosti/sedácie hodnotené pozorovateľom ≤ 4). Pacientom bolo umožnené užiť záchrannú liečbu midazolamom, ak to bolo potrebné na dosiahnutie a/alebo udržanie skóre bdelosti/sedácie hodnotené pozorovateľom ≤ 4. Po dosiahnutí požadovanej hladiny sedácie sa vykonala lokálna alebo regionálna anestetická blokáda. Demografické charakteristiky boli medzi skupinami s dexmedetomidinom a placebom podobné.
Výsledky účinnosti preukázali, že dexmedetomidín bol účinnejší než skupina s placebom, ak sa použil na sedáciu neintubovaných pacientov. 54 % pacientov dostávalo dexmedetomidín v dávke 1 µg/kg a 40 % pacientov dostávalo 0,5 µg/kg dexmedetomidínu, ktorí si nevyžadovali záchrannú liečbu midazolamom oproti 3 % pacientov, ktorí dostávali placebo.'
§ Štúdia 2 hodnotila dexmedetomidin u pacientov podstupujúcich fibrooptickú intubáciu pri vedomí pred chirurgickým výkonom alebo diagnostickou procedúrou.
Sedatívne vlastnosti dexmedetomidínu sa hodnotili v porovnaní s percentom pacientov, ktorí si vyžadovali záchrannú liečbu midazolamom na dosiahnutie alebo udržanie špecifikovanej hladiny sedácie použitím úrovne sedácie podľa Ramsaya skóre ≥ 2. Pacienti boli randomizovaní na užívanie záťažovej infúzie dexmedetomidinu v dávke 1 µg/kg (n=55) alebo placebo (fyziologický roztok) (n=50) podávanej v priebehu 10 minút a po nej nasledovala fixná udržiavacia infúzia v dávke 0,7 µg/kg/hod. Po dosiahnutí požadovanej hladiny sedácie, došlo ku topikalizácii dýchacích ciest. Pacientom bolo umožnené užiť záchrannú liečbu midazolamom, ak to bolo potrebné na dosiahnutie a/alebo udržanie úrovne sedácie podľa Ramsaya skóre ≥ 2. Demografické charakteristiky boli medzi skupinami s dexmedetomidínom a placebom podobné.
Výsledky účinnosti preukázali, že dexmedetomidín bol účinnejší než skupina s placebom, ak sa použil na sedáciu neintubovaných pacientov. 53 % pacientov dostávalo dexmedetomidín v dávke 1 µg/kg, ktorí si nevyžadovali záchrannú liečbu midazolamom oproti 14 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu sa hodnotila po krátkodobom i.v. podávaní zdravým dobrovoľníkom a po dlhodobej infúzii podanej populácii na JIS.

Distribúcia

Dexmedetomidín vykazuje dvojkompartmentový dispozičný model. U zdravých dobrovoľníkov vykazoval rýchlu distribučnú fázu s centrálnym odhadom polčasu distribúcie (t_1/2α) asi 6 minút. Priemerný odhad polčasu konečnej eliminácie (t_1/2) je približne 1,9 až 2,5 hod. (min. 1,35; max. 3,68 hod.) a priemerný odhad objemu distribúcie v rovnovážnom stave (Vss) je približne 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrov). Plazmatický klírens (Cl) má priemernú odhadovanú hodnotu 0,46 až 0,73 l/hod./kg (35,7 až 51,1 l/hod.). Priemerná telesná hmotnosť súvisiaca s týmito odhadmi Vss a Cl bola 69 kg. Farmakokinetika dexmedetomidínu v plazme je podobná populácii pacientov na JIS po > 24 hod. infúzii. Odhadované farmakokinetické parametre sú: t_1/2 približne 1,5 hodín, Vss približne 93 litrov a Cl približne 43 l/hod. Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineárna v rozmedzí dávkovania od 0,2 do 1,4 µg/kg/hod. a pri liečbe trvajúcej až do 14 dní sa nekumuluje. 94 % dexmedetomidinu sa viaže na bielkoviny v plazme. Väzba na bielkoviny v plazme je konštantná v rozmedzí koncentrácie 0,85 až 85 ng/ml. Dexmedetomidín sa viaže na albumín v ľudskom sére aj na alfa-1-kyslý glykoproteín s albumínom v sére, ako hlavný väzobný proteín dexmedetomidínu v plazme.

Biotransformácia a eliminácia
Dexmedetomidín sa eliminuje extenzívnym metabolizmom v pečeni. Existujú tri typy začiatočných metabolických reakcií; priama N-glukuronidácia, priama N-metylácia a cytochrómom P450 katalyzovaná oxidácia. Najpočetnejšími cirkulujúcimi metabolitmi dexmedetomidínu sú dva izomérne N-glukuronidy. Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyl-dexmedetomidin- O-glukuronid je tiež hlavným cirkulujúcim produktom biotransformácie dexmedetomidinu. Cytochróm P-450 katalyzuje tvorbu dvoch vedľajších cirkulujúcich metabolitov, 3-hydroxymetyldexmedetomidinu, ktorý vznikol hydroxyláciou na 3-metylovej skupine dexmedetomidinu a H-3, ktorý vznikol oxidáciou imidazolového prstenca. Dostupné údaje naznačujú, že vznik oxidovaných metabolitov je sprostredkovaný niekoľkými formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tieto metabolity majú zanedbateľnú farmakologickú aktivitu.

Po i.v. podaní rádioaktívne značeného dexmedetomidínu sa v priemere 95 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 4 % v stolici po deviatich dňoch. Hlavnými metabolitmi v moči sú dva izomérne N-glukuronidy, ktoré spolu tvorili približne 34 % dávky a N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid, ktorý tvoril 14,51 % dávky. Vedľajšie metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymetyl-dexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálne tvorili 1,11 až 7,66 % dávky. V moči sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného východiskového liečiva. Približne 28 % metabolitov v moči sú neidentifikované vedľajšie metabolity.

Špeciálne populácie

Na základe pohlavia alebo veku sa nepozorovali žiadne významné farmakokinetické rozdiely.

Väzba dexmedetomidínu na plazmatické bielkoviny je znížená u jedincov s poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami. Priemerný percentuálny podiel neviazaného dexmedetomidinu v plazme sa pohyboval od 8,5 % u zdravých jedincov do 17,9 % u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U jedincov s rôznymi stupňami porúch funkcie pečene (Child-Pughova trieda A, B alebo C) bol hepatický klírens dexmedetomidinu znížený a mali predĺženú elimináciu z plazmy t_1/2. Priemerné hodnoty klírensu neviazaného dexmedetomidínu z plazmy u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene boli 59 %, 51 % a 32 % (v uvedenom poradí) hodnôt pozorovaných u normálnych zdravých jedincov. Priemerný t_1/2 u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene sa predĺžil na 3,9; 5,4 a 7,4 (v uvedenom poradí) hodín. Aj ak sa dexmedetomidin podáva podľa účinku, možno zvážiť zníženie začiatočnej/udržiavacej dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene v závislosti od stupňa poškodenia a od reakcie.

Farmakokinetika dexmedetomidínu u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) nie je zmenená v porovnaní so zdravými jedincami.

Údaje od novorodencov (28-44 týždňov gestácie) až po deti vo veku 17 rokov sú limitované.
Zdá sa, že je polčas dexmedetomidínu u detí (1 mesiac až 17 rokov) podobný ako sa pozoroval u dospelých, ale u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa zdá byť dlhší. Vo vekových skupinách od 1 mesiaca do 6 rokov sa plazmatický klírens upravený podľa telesnej hmotnosti javil vyšší, ale klesal u starších detí. Plazmatický klírens upravený podľa telesnej hmotnosti u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa kvôli nezrelosti zdal byť nižší (0,91 l/hod./kg) ako u starších skupín. Dostupné údaje sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

		Priemer (95 % CI)
Vek	N	Cl (l/hod./kg)	t1/2 (hod.)
Mladší ako 1 mesiac	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 až < 6 mesiacov	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 až < 12 mesiacov	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 až < 24 mesiacov	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 až < 6 rokov	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 až < 17 rokov	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej toxicity nemal dexmedetomidín žiadny účinok na plodnosť samcov alebo samíc u potkanov a žiadne teratogenné účinky sa nepozorovali na potkanoch ani na králikoch. V štúdii na králikoch viedlo intravenózne podanie maximálnej dávky 96 µg/kg/deň k expozíciám, ktoré sú podobné tým, ktoré sa pozorovali klinicky. U potkanov vyvolalo subkutánne podanie najvyššej dávky 200 µg/kg/deň zvýšenie embryofetálnych úmrtí a pokles telesnej hmotnosti plodov. Tieto účinky sa spájali s výraznou toxicitou matky. Znížená telesná hmotnosť plodov sa pozorovala aj v štúdii fertility na potkanoch pri dávke 18 µg/kg/deň a sprevádzala ju oneskorená osifikácia pri dávke 54 µg/kg/deň. Pozorované hladiny expozície u potkanov sú nižšie ako rozsah klinického pôsobenia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Štúdie kompatibility preukázali potenciálnu adsorpciu dexmedetomidinu určitými typmi prírodnej gumy. I napriek tomu, že sa dexmedetomidín dávkuje podľa účinku, odporúča sa používať komponenty s tesnením zo syntetickej alebo obalenej prírodnej gumy.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po nariedení

Chemická a fyzikálna stabilita nariedenej infúzie (stabilita infúzneho roztoku) sa preukázala na 48 hodín pri teplote 25°C a v podmienkach chladu (2°C – 8°C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovania pred použitím zodpovedá používateľ, a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Ampulky alebo injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml ampulky z bezfarebného skla typu I

2, 5 alebo 10 ml injekčné liekovky z bezfarebného skla typu I (s plniacim objemom 2, 4 a 10 ml), uzáver z brombutylovej gumy s fluorpolymerovým obalom

Veľkosti balenia
5 x 2 ml ampulky
25 x 2 ml ampulky
4 x 4 ml ampulky
5 x 4 ml ampulky
4 x 10 ml ampulky
5 x 10 ml ampulky
5 x 2 ml injekčné liekovky
4 x 4 ml injekčné liekovky
5 x 4 ml injekčné liekovky
4 x 10 ml injekčné liekovky
5 x 10 ml injekčné liekovky

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ampulky a injekčné liekovky sú určené iba pre jediného pacienta.

Príprava roztoku

Dexmedetomidine EVER Pharma možno nariediť v glukóze 50 mg/ml (5 %), Ringerovom roztoku, manitole alebo roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, aby sa pred podaním dosiahla požadovaná koncentrácia buď 4 mikrogramy/ml alebo 8 mikrogramov/ml. Pozri nižšiu tabuľkovú formu objemov potrebných na prípravu infúzie.

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 4 mikrogramy/ml:

Objem infúzneho koncentrátu Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramov/ml	Objem roztoku na riedenie	Celkový objem infúzie
2 ml	48 ml	50 ml
4 ml	96 ml	100 ml
10 ml	240 ml	250 ml
20 ml	480 ml	500 ml

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 8 mikrogramov/ml:

Objem infúzneho koncentrátu Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramov/ml	Objem roztoku na riedenie	Celkový objem infúzie
4 ml	46 ml	50 ml
8 ml	92 ml	100 ml
20 ml	230 ml	250 ml
40 ml	460 ml	500 ml

Roztok sa má zľahka potrepať, aby sa dobre premiešal.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nemá zmenu sfarbenia.

Preukázalo sa, že Dexmedetomidine EVER Pharma je pri podaní kompatibilný s nasledovnými intravenóznymi roztokmi a liekmi:

Laktovaný Ringerov roztok, 5 % roztok glukózy, roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, manitol 200 mg/ml (20 %), tiopental sodný, etomidát, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, sukcinylcholín, atrakuriumbesylát, mivakuriumchlorid, rokuroniumbromid, glykopyrolátbromid, fenylefrín hydrochlorid, atropín sulfát, dopamín, noradrenalín, dobutamín, midazolam, morfín sulfát, fentanylcitrát a náhrada plazmy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 3
4866 Unterach am Attersee
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

57/0207/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. júna 2018


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2020