DEFERASIROX GLENMARK 360 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x360 mg (fľ.HDPE)

	liečených dávkami > 21 mg/kg/deň	liečených dávkami > 30 mg/kg/deň
	- Pri dosiahnutí cieľového rozpätia			500 - 1 000 µg/l
Maximálna dávka	28 mg/kg/deň	40 mg/kg/deň
Z váženie prerušenia				< 500 µg/l

Začiatočná dávka
Odporúčaná začiatočná denná dávka Deferasiroxu Glenmark filmom obalených tabliet je 14 mg/kg telesnej hmotnosti.

Začiatočná denná dávka 21 mg/kg sa môže zvážiť u pacientov, ktorí potrebujú znížiť zvýšené hladiny železa v organizme a ktorí tiež dostávajú viac ako 14 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu (približne > 4 jednotky/mesiac u dospelého).

Začiatočná denná dávka 7 mg/kg sa môže zvážiť u pacientov, ktorí nepotrebujú znížiť hladiny železa
v organizme a ktorí tiež dostávajú menej ako 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu (približne
< 2 jednotky/mesiac u dospelého). Odpoveď pacienta na liečbu sa musí monitorovať a zvýšenie dávky sa má zvážiť, ak sa nedosiahne dostatočná účinnosť (pozri časť 5.1).

U pacientov, ktorých stav je už dobre zvládnutý liečbou deferoxamínom, sa môže zvážiť začiatočná dávka filmom obalených tabliet Deferasiroxu Glenmark, ktorá je číselne rovná jednej tretine dávky deferoxamínu (napr. u pacienta, ktorý dostáva 40 mg/kg/deň deferoxamínu počas 5 dní v týždni (alebo ekvivalentné množstvo), možno zmeniť začiatočnú dennú dávku filmom obalených tabliet Deferasiroxu Glenmark na 14 mg/kg/deň). Keď je výsledná denná dávka nižšia ako 14 mg/kg telesnej hmotnosti, odpoveď pacienta na liečbu sa musí monitorovať a ak sa nedosiahne dostatočná účinnosť, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky (pozri časť 5.1).

Úprava dávky
Odporúča sa monitorovať hladinu feritínu v sére každý mesiac a dávku deferasiroxu upraviť, ak je to potrebné, každých 3 až 6 mesiacov na základe zmeny hladiny feritínu v sére. Úpravy dávky možno
robiť postupne o 3,5 až 7 mg/kg podľa individuálnej odpovede pacienta a cieľa liečby (zachovanie alebo
zníženie zaťaženia železom). U pacientov, ktorých ochorenie nie je dostatočne zvládnuté dávkami
21 mg/kg (napr. hladiny feritínu v sére pretrvávajú nad 2 500 µg/l a časom nevykazujú klesajúcu tendenciu), možno zvážiť dávky do 28 mg/kg. Dostupnosť údajov o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti
z klinických štúdií vykonaných s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu pri užívaní v dávkach vyšších ako 30 mg/kg je v súčasnosti obmedzená (264 pacientov sledovaných priemerne 1 rok po zvýšení
dávky). Ak sa dávkami do 21 mg/kg dosiahne len veľmi nepodstatné zníženie hemosiderózy, ďalším zvýšením (najviac na 28 mg/kg) sa nemusí dosiahnuť uspokojivé zníženie a môžu sa zvážiť alternatívne
možnosti liečby. Ak sa dávkami vyššími ako 21 mg/kg nedosiahne uspokojivé zníženie, v liečbe takýmito dávkami sa nemá pokračovať a kedykoľvek to je možné, majú sa zvážiť alternatívne možnosti liečby. Dávky vyššie ako 28 mg/kg sa neodporúčajú, pretože s dávkami nad touto hodnotou sú iba obmedzené
skúsenosti (pozri časť 5.1).

U pacientov liečených dávkami vyššími ako 21 mg/kg sa má zvážiť postupné znižovanie dávky o
3,5 až 7 mg/kg, keď sa ochorenie zvládne (napr. hladiny feritínu v sére sú trvalo nižšie ako 2 500 µg/l a časom vykazujú klesajúcu tendenciu). U pacientov, ktorých hladina feritínu v sére dosiahla cieľovú
hodnotu (obvykle medzi 500 a 1 000 µg/l), sa má zvážiť postupné znižovanie dávky o 3,5 až 7 mg/kg,
aby sa hladiny feritínu v sére udržali v cieľovom rozmedzí a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelatačného účinku. Ak hladina feritínu v sére trvale klesá pod 500 µg/l, má sa zvážiť prerušenie
liečby (pozri časť 4.4).

 Talasemické syndrómy nezávi slé od transf úzií

Chelatačná liečba sa má začať len pri preukázanom preťažení železom (koncentrácia železa v pečeni

[LIC] ≥ 5 mg Fe/g sušiny [dry weight, dw] alebo feritín v sére trvale > 800 µg/l). LIC je preferovaná metóda stanovenia preťaženia železom a má sa použiť vždy, keď je to možné. Počas chelatačnej liečby je potrebná opatrnosť, aby sa u všetkých pacientov minimalizovalo riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4).

Deferasirox filmom obalené tablety vykazujú vyššiu biologickú dostupnosť ako deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet (pozri časť 5.2). V prípade zmeny liekovej formy z dispergovateľných tabliet na filmom obalené tablety musí byť dávka filmom obalených tabliet o 30 % nižšia ako dávka dispergovateľných tabliet, so zaokrúhlením na najbližšiu liekovú silu celej tablety.

Zodpovedajúce dávky pre rozdielne liekové formy sú uvedené v tabuľke nižšie.

Tabuľka 2 Odporúčané dávky pri talasemických syndrómoch nezávislých od transfúzií

	Filmom obalené tablety/granulát	Dispergovateľné tablety	Koncentrácia železa v pečeni (LIC)*	Sérový feritín
Začiatočná	7 mg/kg/deň	10 mg/kg/deň	≥ 5 mg Fe/g dw	alebo > 800 µg/l
dávka
Monitoring				Mesačne

Ú prava
dávky
(každých 3 –
6 mesiacov) Maximálna dávka

Zvýšenie ≥ 7 mg Fe/g dw alebo > 2 000 µg/l
3,5 - 7 mg/kg/deň 5 - 10 mg/kg/deň
Zníženie < 7 mg Fe/g dw alebo ≤ 2 000 µg/l
3,5 - 7 mg/kg/deň 5 - 10 mg/kg/deň
14 mg/kg/deň 20 mg/kg/deň
7 mg/kg/deň 10 mg/kg/deň

U dospelých
P ediatrická populácia

nestanovené a ≤ 2 000 µg/l

Prerušenie < 3 mg Fe/g dw alebo < 300 µg/l

O pätovná

N eodporúča sa

 liečba
* LIC je preferenčná metóda pre stanovenie preťaženia železom.

Začiatočná dávka
Odporúčaná začiatočná denná dávka filmom obalených tabliet Deferasiroxu Glenmark u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií je 7 mg/kg telesnej hmotnosti.

Úprava dávky
Feritín v sére sa odporúča stanoviť každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu
a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4). Po každých 3 až
6 mesiacoch liečby sa má zvážiť zvýšenie dávky o 3,5 až 7 mg/kg, ak pacientova LIC je ≥ 7 mg Fe/g dw, alebo ak feritín v sére je trvale > 2000 µg/l a nemá tendenciu klesať a ak pacient liek dobre znáša. Dávky vyššie ako 14 mg/kg sa neodporúčajú, pretože nie sú skúsenosti s dávkami nad touto hodnotou
u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií.

U pacientov, ktorým sa nestanovila LIC a feritín v sére je ≤ 2000 µg/l, dávkovanie nemá byť vyššie ako
7 mg/kg.

U pacientov, ktorým sa zvýšila dávka na > 7 mg/kg, sa odporúča zníženie dávky na 7 mg/kg alebo menej,
keď LIC je < 7 mg Fe/g dw alebo feritín v sére je ≤ 2000 µg/l.

Ukončenie liečby
Po dosiahnutí uspokojivej hladiny železa v organizme (LIC < 3 mg Fe/g dw alebo feritín v sére
< 300 µg/l) sa má liečba ukončiť. Nie sú dostupné údaje o opakovaní liečby u pacientov, u ktorých dôjde k opätovnej akumulácii železa po dosiahnutí uspokojivej hladiny železa v organizme, preto opakovanie liečby nemožno odporučiť.

 Osobitné skupiny

S t arš í pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Odporúčané dávkovanie u starších pacientov je rovnaké ako dávkovanie uvedené vyššie. Starší pacienti v klinických štúdiách mali výskyt nežiaducich reakcií vyšší ako mladší pacienti (najmä hnačky) a je
potrebné ich dôsledne sledovať pre nežiaduce reakcie, ktoré si môžu vyžiadať úpravu dávky.

Pediatrická populácia
Preťaženie železom spôsobené transfúziami:
Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 17 rokov s preťažením železom spôsobeným krvnými transfúziami, je rovnaké ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.2). Feritín v sére sa odporúča stanovovať každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu a minimalizovalo sa riziko nadmerného chelatačného účinku (pozri časť 4.4). U pediatrických pacientov sa pri výpočte
dávky musí zohľadňovať zmena telesnej hmotnosti počas rastu.

U detí vo veku 2 až 5 rokov s preťažením železom spôsobeným krvnými transfúziami, je expozícia nižšia ako u dospelých (pozri časť 5.2). V tejto vekovej skupine preto môžu byť potrebné vyššie dávky, než aké sa vyžadujú u dospelých. Začiatočná dávka však má byť rovnaká ako u dospelých
a po nej má nasledovať individuálna titrácia.

Talasemické syndrómy nezávislé od transfúzií:
U pediatrických pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií nemá byť dávkovanie vyššie ako 7 mg/kg. U týchto pacientov je dôležité dôslednejšie sledovať LIC a feritín v sére, aby sa zabránilo nadmernému chelatačnému účinku (pozri časť 4.4). Popri stanovení feritínu v sére každý mesiac sa má každé tri mesiace stanoviť LIC, keď feritín v sére je ≤ 800 µg/l.

Deti od narodenia do 23 mesiacov:
Bezpečnosť a účinnosť deferasiroxu u detí vo veku od narodenia do 23 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Deferasirox Glenmark sa neskúšal u pacientov s poruchou funkcie obličiek a je kontraindikovaný
u pacientov, ktorí majú odhadovaný klírens kreatinínu <60 ml/min (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Použitie Deferasiroxu Glenmark sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda
C podľa Childa-Pugha). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa
Childa- Pugha) sa má dávka podstatne znížiť a potom postupne zvyšovať po hranicu 50 % (pozri časti
4.4 a 5.2), pričom Deferasirox Glenmark sa u takýchto pacientov musí používať opatrne. Funkcia pečene sa má u všetkých pacientov skontrolovať pred liečbou, každé 2 týždne počas prvého mesiaca a
potom každý mesiac (pozri časť 4.4).

Spôsobpodávania
Na perorálne použitie.

Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé s trochou vody. Pacientom, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety celé, možno filmom obalené tablety rozdrviť a podať im celú dávku roztrúsenú do mäkkého jedla, napr. do jogurtu alebo jablčného pyré. Dávku treba ihneď a celú skonzumovať
a neuchovávať na neskoršie užitie.

Filmom obalené tablety sa musia užívať raz denne, pokiaľ možno v ten istý čas každý deň a môžu sa užiť nalačno alebo s ľahkým jedlom (pozri časti 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Kombinácia s liečbou inými chelátormi železa, pretože bezpečnosť takýchto kombinácií sa nestanovila
(pozri časť 4.5).

Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu < 60 ml/min.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia obličiek

Deferasirox sa skúšal len u pacientov, ktorí mali východiskovú hodnotu sérového kreatinínu v
normálnom rozmedzí pre daný vek.

V klinických štúdiách sa zvýšenia sérového kreatinínu o > 33 % pri ≥ 2 po sebe nasledujúcich stanoveniach, niekedy nad hornú hranicu normálneho rozmedzia, vyskytli u približne 36 % pacientov. Tieto zvýšenia záviseli od dávky. Asi dve tretiny pacientov, u ktorých stúpol sérový kreatinín, sa vrátili pod hladinu 33 % bez úpravy dávky. U zvyšnej tretiny zvýšenie sérového kreatinínu nereagovalo vždy na zníženie dávky alebo prerušenie liečby. V niektorých prípadoch sa po znížení dávky pozorovalo len stabilizovanie hodnôt sérového kreatinínu. Prípady akútneho zlyhania obličiek boli hlásené po použití deferasiroxu od jeho uvedenia na trh (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch po uvedení na trh viedlo zhoršenie funkcie obličiek ku zlyhaniu obličiek, ktoré si vyžiadalo dočasnú alebo trvalú dialýzu.

Príčiny zvýšenia sérového kreatinínu sa neobjasnili. Preto sa má venovať mimoriadna pozornosť monitorovaniu sérového kreatinínu u pacientov, ktorí súčasne dostávajú lieky tlmiace funkciu obličiek, a u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky deferasiroxu a/alebo malý počet transfúzií
(< 7 ml/kg/mesiac erytrocytového koncentrátu alebo < 2 jednotky/mesiac u dospelého). Hoci sa nárast nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami v klinických štúdiách nepozoroval po zvýšení dávkovania
dispergovateľných tabliet deferasiroxu na dávky vyššie ako 30 mg/kg, nemožno vylúčiť zväčšenie rizika nežiaducich udalostí súvisiacich s obličkami pri dávkach filmom obalených tabliet vyšších ako
21 mg/kg.

Odporúča sa stanoviť sérový kreatinín dvakrát pred začatím liečby. Sérový kreatinín, klírens kreatinínu (odhad podľa Cockcroftovho-Gaultovho alebo MDRD vzorca u dospelých a Schwartzovho vzorca u detí) a/alebo plazmatické hladiny cystatínu C sa majú kontrolovať pred liečbou, každý týždeň v prvom mesiaci od začatia alebo úpravy liečby Deferasiroxom Glenmark (vrátane zmeny liekovej formy) a následne každý mesiac. U pacientov s už existujúcimi ochoreniami obličiek a u pacientov, ktorí dostávajú lieky tlmiace funkciu obličiek, môže byť väčšie riziko komplikácií. Je potrebné postarať sa o udržanie dostatočnej hydratácie pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka alebo vracanie.

Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o metabolickej acidóze vyskytujúcej sa počas liečby deferasiroxom. Väčšina z týchto pacientov mala poškodenie obličiek, renálnu tubulopatiu (Fanconiho syndróm) alebo hnačku, alebo stavy, pri ktorých je porucha acidobázickej rovnováhy známou komplikáciou. Acidobázickú rovnováhu je u takýchto pacientov potrebné sledovať podľa klinickej potreby. U pacientov so vzniknutou metabolickou acidózou je potrebné zvážiť prerušenie liečby Deferasiroxom Glenmark.

U pacientov liečených deferasiroxom, najmä u detí, boli po uvedení na trh hlásené prípady ťažkej formy renálnej tubulopatie (ako je Fanconiho syndróm) a zlyhanie obličiek spojené so zmenami vedomia
v kontexte hyperamonemickej encefalopatie. Odporúča sa vziať do úvahy hyperamonemickú
encefalopatiu a merať hladiny amoniaku u pacientov, u ktorých sa počas liečby deferasiroxom vyvinuli
nevysvetliteľné zmeny v mentálnom stave.

Tabuľka3 Úprava dávky a prerušenie liečby pri kontrole funkcie obličiek

	Sérový kreatinín		Klírens kreatinínu
Pred začatím liečby	Dvakrát (2x)	a	Raz (1x)
Kontraindikované			< 60 ml/min
Monitoring

- Prvý mesiac po začatí liečby alebo úprave dávky (vrátane zmeny liekovej formy)	Týždenne	a	Týždenne
- Následne	Mesačne	a	Mesačne
Z níženie dennej dávky o 7 mg/kg/deň (vo forme filmom obalených tabliet), ak sa zaznamenajú nasledujúce parametre funkcie obličiek po dvoch po sebe nasledujúcich návštevách u lekára a nemožno ich pripísať inej príčine
Dospelí pacienti	> 33 % nad priemerom pred liečbou	a	Zníženie <LLN* (< 90 ml/min)
Pediatrickí pacienti	> veku primeraná ULN**	a/alebo	Zníženie <LLN* (< 90 ml/min)
P o znížení dávky, prerušení liečby, ak
Dospelí a pediatrickí pacienti	pretrváva > 33 % nad priemerom pred liečbou	a/alebo	Zníženie <LLN* (< 90 ml/min)
*LLN: dolná hranica normálneho rozsahu **ULN: horná hranica normálneho rozsahu

Liečba môže opätovne začať v závislosti od individuálneho klinického obrazu.

Zníženie dávky alebo prerušenie liečby možno zvážiť, ak sa vyskytnú abnormálne hladiny markerov renálnej tubulárnej funkcie a/alebo ak je to klinicky indikované:
• proteinúria (testy sa majú vykonať pred liečbou a potom každý mesiac)
• glykozúria u pacientov bez diabetu a nízke sérové hladiny draslíka, fosfátu, horčíka alebo urátu, fosfatúria, aminoacidúria (sledovanie podľa potreby).
Renálna tubulopatia sa zaznamenala najmä u detí a dospievajúcich s beta-talasémiou liečených
Deferasiroxom Glenmark.

Ak sa napriek zníženiu dávky a prerušeniu liečby vyskytnú nasledovné nálezy, pacienti majú byť odporučení k nefrológovi a môžu sa zvážiť ďalšie špeciálne vyšetrenia (napr. biopsia obličiek):
• sérový kreatinín zostáva významne zvýšený a
• pretrváva abnormalita ďalšieho markera funkcie obličiek (napr. proteinúria, Fanconiho syndróm).

Funkcia pečene

U pacientov liečených deferasiroxom sa pozorovali zvýšené hodnoty testov funkcie pečene. Po uvedení
na trh sa zaznamenali prípady zlyhania pečene, niekedy fatálne. U pacientov liečených deferasiroxom, najmä u detí, sa môžu vyskytnúť ťažké stavy spojené so zmenami vedomia v kontexte
hyperamonemickej encefalopatie. Odporúča sa vziať do úvahy hyperamonemickú encefalopatiu
a merať hladiny amoniaku u pacientov, u ktorých sa počas liečby Deferasiroxom Glenmark vyvinuli
nevysvetliteľné zmeny v mentálnom stave. Je potrebné postarať sa o udržanie dostatočnej hydratácie pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady deplécie objemu (ako je hnačka alebo vracanie), najmä u detí s akútnym ochorením. Väčšina hlásení zlyhania pečene sa týkala pacientov s významnými komorbiditami vrátane už prítomnej cirhózy pečene. Úlohu deferasiroxu ako prispievajúceho alebo priťažujúceho faktora však nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

Odporúča sa skontrolovať sérové aminotransferázy, bilirubín a alkalickú fosfatázu pred začatím liečby, každé 2 týždne počas prvého mesiaca a neskôr každý mesiac. Pri pretrvávajúcom a progredujúcom stúpaní hladín aminotransferáz v sére, ktoré nemožno pripísať iným príčinám, sa má užívanie Deferasiroxu Glenmark prerušiť. Po objasnení príčiny abnormalít testu funkcie pečene alebo po návrate k normálnym hladinám možno zvážiť opatrné opätovné začatie liečby s nižšou dávkou, po ktorom nasleduje postupné zvyšovanie dávky.

Použitie Deferasiroxu Glenmark sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene
(trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).

Tabuľka 4 Súhrn odporúčaní pre monitorovanie bezpečnosti

Test	Frekvencia
Kreatinín v sére	Pred liečbou dvojmo. Počas prvého mesiaca liečby alebo po úprave dávky (vrátane zmeny liekovej formy) týždenne. Následne mesačne.
Klírens kreatinínu a/alebo cystatínu C v plazme	Pred liečbou. Počas prvého mesiaca liečby alebo po úprave dávky (vrátane zmeny liekovej formy) týždenne. Následne mesačne.
Proteinúria	Pred liečbou. Následne mesačne.
Iné ukazovatele funkcie obličkových tubulov (ako sú glykozúria u nediabetických pacientov a nízke hladiny draslíka, fosfátu, horčíka alebo urátu v sére, fosfatúria, aminoacidúria)	Podľa potreby.
Sérové aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza	Pred liečbou. Počas prvého mesiaca liečby každý druhý týždeň. Následne mesačne.
Sluchové a zrakové vyšetrenia	Pred liečbou. Následne ročne.
Telesná hmotnosť, výška, sexuálny vývin	Pred liečbou. Ročne u pediatrických pacientov.

U pacientov s krátkou predpokladanou dĺžkou života (napr. s vysoko rizikovými myelodysplastickými
syndrómami), zvlášť keď sprievodné ochorenia môžu zvýšiť riziko nežiaducich udalostí, prínos
deferasiroxu môže byť obmedzený a môže byť menší ako riziká. Preto sa liečba deferasiroxom u týchto pacientov neodporúča.

U starších pacientov je potrebná opatrnosť pre vyšší výskyt nežiaducich reakcií (najmä hnačky).

Údaje u detí s talasémiou nezávislou od transfúzií sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Vzhľadom na to sa má liečba deferasiroxom dôsledne sledovať, aby sa zistili jej nežiaduce reakcie, a aby sa sledovala záťaž železom v pediatrickej populácii. U detí s talasémiou nezávislou od transfúzií a s ťažkým preťažením železom, si má byť lekár pred liečbou Deferasiroxom Glenmark navyše vedomý, že následky dlhodobej expozície u takýchto pacientov v súčasnosti nie sú známe.

Gastrointestinálneporuchy
U pacientov, ktorí dostávali deferasirox, vrátane detí a dospievajúcich, sa zaznamenala ulcerácia
a krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu. U niektorých pacientov sa pozorovali mnohopočetné vredy (pozri časť 4.8). Zaznamenali sa prípady komplikácie vredov s digestívnou perforáciou. Tiež boli hlásené fatálne gastrointestinálne krvácania, najmä u starších pacientov, ktorí mali hematologické malignity a/alebo nízky počet trombocytov. Lekári a pacienti majú dávať pozor na prejavy a príznaky gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania počas liečby deferasiroxom. V prípade výskytu gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania sa má podávanie deferasiroxu prerušiť a je potrebné urýchlene zahájiť ďalšie vyšetrenia a liečbu. Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú deferasirox v kombinácii s látkami, ktoré majú známy ulcerogénny potenciál, napr. NSAID, kortikosteroidy alebo perorálne bisfosfonáty, u pacientov, ktorí dostávajú antikoagulanciá a u pacientov

s počtom trombocytov nižším ako 50 000/mm3 (50 x 109/l) (pozri časť 4.5).

Poruchykože
Počas liečby deferasiroxom sa môžu objaviť kožné vyrážky. Vyrážky vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Keď je potrebné liečbu prerušiť, možno po vymiznutí vyrážok liečbu znova začať s nižšou
dávkou, po ktorej nasleduje postupné zvyšovanie dávky. V závažných prípadoch možno opätovne začať
liečbu v kombinácii s krátkym obdobím podávania perorálnych steroidov. Boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej
nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ktoré môžu
ohrozovať život alebo byť fatálne. V prípade podozrenia na akúkoľvek SCAR sa má deferasirox
okamžite vysadiť a nemá sa znova podať. V čase predpísania lieku majú byť pacienti poučení
o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôsledne sledovaní.

Reakcie z precitlivenosti
Prípady závažných reakcií z precitlivenosti (napr. anafylaxie a angioedému) boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali deferasirox, pričom k nástupu reakcie došlo vo väčšine prípadov počas prvého mesiaca liečby (pozri časť 4.8). Ak sa takéto reakcie vyskytnú, deferasirox sa má vysadiť a má sa začať primeraná lekárska intervencia. Pre riziko anafylaktického šoku sa deferasirox nesmie znovu podať pacientom, ktorí mali reakciu z precitlivenosti (pozri časť 4.3).

Zrak a sluch
Boli hlásené poruchy sluchu (zhoršené počutie) a zraku (zákal očnej šošovky) (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby a následne v pravidelných intervaloch (každých 12 mesiacov) sa odporúčajú testy sluchu a zraku (vrátane fundoskopie). Ak sa zaznamenajú poruchy počas liečby, možno zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Poruchy krvi
Po uvedení na trh sa vyskytli hlásenia o leukopénii, trombocytopénii alebo pancytopénii (alebo zhoršení týchto cytopénií) a o zhoršení anémie u pacientov liečených deferasiroxom. Väčšina týchto
pacientov už mala hematologické poruchy, ktoré sa často spájajú so zlyhaním kostnej drene. Nemožno však vylúčiť, že k nim prispieva alebo ich zhoršuje. Prerušenie liečby sa má zvážiť u pacientov,
u ktorých vznikne nevysvetlená cytopénia.

Ďalšieopatrenia
Hladinu feritínu v sére sa odporúča stanovovať každý mesiac, aby sa posúdila odpoveď pacienta na liečbu, a aby sa zabránilo nadmernému chelatačnému účinku (pozri časť 4.2). Zníženie dávky alebo podrobnejšie monitorovanie funkcií obličiek a pečene a hladín sérového feritínu sa odporúča v čase liečby vysokými dávkami, a keď sú hladiny sérového feritínu blízko cieľového rozmedzia. Ak feritín v sére trvale klesá pod 500 µg/l (pri preťažení železom spôsobenom transfúziami) alebo pod 300 µg/l (pri talasemických syndrómoch nezávislých od transfúzií), má sa zvážiť prerušenie liečby.

Výsledky stanovenia sérového kreatinínu, sérového feritínu a sérových aminotransferáz sa majú zaznamenávať a pravidelne sa má hodnotiť ich vývoj.

V dvoch klinických štúdiách u pediatrických pacientov liečených deferasiroxom počas až 5 rokov nebol ovplyvnený rast a pohlavný vývin (pozri časť 4.8). Ako všeobecné preventívne opatrenie pri liečbe pediatrických pacientov s preťažením železom spôsobeným transfúziami, sa však majú pred liečbou
a v pravidelných intervaloch (každých 12 mesiacov) kontrolovať telesná hmotnosť, výška a pohlavný vývin.

Známa komplikácia závažného preťaženia železom je porucha funkcie srdca. U pacientov so závažným preťažením železom, sa má počas dlhodobej liečby Deferasiroxom Glenmark kontrolovať funkcia srdca.

Dôležitéinformácieopomocnýchlátkach
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť deferasiroxu v kombinácii s inými chelátormi železa sa nestanovila. Preto sa nesmie
kombinovať s liečbou inými chelátormi železa (pozri časť 4.3).

Interakcie s jedlom
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) deferasiroxu vo forme filmom obalených tabliet sa zvyšovala (o 29 %), keď sa užíval spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov. Filmom obalené tablety
Deferasiroxu Glenmark sa musia užívať buď nalačno alebo s ľahkým jedlom, pokiaľ možno v ten istý čas každý deň (pozri časti 4.2 a 5.2).

Látky,ktorémôžuznížiťsystémovúexpozíciuDeferasiroxu Glenmark
Metabolizmus deferasiroxu závisí od enzýmov UGT. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie deferasiroxu (jednorazová dávka 30 mg/kg vo forme dispergovateľnej tablety)
a silného induktora UGT rifampicínu (opakované dávky 600 mg/deň) pokles expozície deferasiroxu
o 44 % (90 % IS: 37 % - 51 %). Preto súbežné použitie deferasiroxu so silnými induktormi UGT (napr. rifampicínom, karbamazepínom, fenytoínom, fenobarbitalom, ritonavirom) môže mať za následok
zníženie účinnosti deferasiroxu. Počas kombinácie a po tejto kombinácii sa má monitorovať hladina feritínu v sére pacienta a ak je to potrebné, dávka deferasiroxu sa má upraviť.

Cholestyramín výrazne znížil expozíciu deferasiroxu v mechanistickej štúdii na stanovenie rozsahu enterohepatálneho recyklovania (pozri časť 5.2).

InterakciasmidazolamomainýmilátkamimetabolizovanýmiprostredníctvomCYP3A4
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie dispergovateľných tabliet deferasiroxu
a midazolamu (testovacieho substrátu CYP3A4) zníženie expozície midazolamu o 17 % (90 % IS: 8 % -
26 %). V podmienkach klinickej praxe môže byť tento účinok výraznejší. Vzhľadom na možný pokles účinnosti je preto potrebná opatrnosť, keď sa deferasirox kombinuje s látkami metabolizovanými
prostredníctvom CYP3A4 (napr. cyklosporínom, simvastatínom, hormonálnymi kontraceptívami,
bepridilom, ergotamínom).

InterakciasrepaglinidomainýmilátkamimetabolizovanýmiprostredníctvomCYP2C8
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi spôsobilo súbežné podanie deferasiroxu ako stredne silného inhibítora CYP2C8 (30 mg/kg denne vo forme dispergovateľnej tablety) s repaglinidom, substrátom CYP2C8, podaným ako jednorazová dávka 0,5 mg, približne 2,3-násobné zvýšenie AUC (90 % IS [2,03
- 2,63]) a 1,6-násobné zvýšenie Cmax repaglinidu (90 % IS [1,42-1,84]). Pretože sa interakcia nezisťovala pri vyšších dávkach ako 0,5 mg repaglinidu, je potrebné vyvarovať sa súbežnému použitiu deferasiroxu
a repaglinidu. Ak sa táto kombinácia zdá nevyhnutná, je potrebné starostlivé klinické sledovanie
a monitorovanie glukózy v krvi (pozri časť 4.4). Interakciu medzi deferasiroxom a inými substrátmi
CYP2C8, ako je paklitaxel, nemožno vylúčiť.

InterakciasteofylínomainýmilátkamimetabolizovanýmiprostredníctvomCYP1A2
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podávanie deferasiroxu ako inhibítora CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/deň vo forme dispergovateľnej tablety) a substrátu CYP1A2 teofylínu
(jednorazová dávka 120 mg) malo za následok zvýšenie AUC teofylínu o 84 % (90 % IS: 73 % až
95 %). Cmax sa po jednorazovom podaní nezmenila, ale pri chronickom podávaní sa očakáva zvýšenie
Cmax teofylínu. Preto sa súbežné použitie deferasiroxu s teofylínom neodporúča. Ak sa deferasirox a teofylín podávajú súbežne, má sa zvážiť monitorovanie koncentrácie teofylínu a zníženie dávky teofylínu. Interakciu medzi deferasiroxom a inými substrátmi CYP1A2 nemožno vylúčiť. Pre látky, ktoré sa metabolizujú prevažne prostredníctvom CYP1A2, a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. klozapín, tizanidín), platia rovnaké odporúčania ako pre teofylín.

Ďalšieinformácie
Súbežné podávanie deferasiroxu a antacíd obsahujúcich hliník sa formálne nesledovalo. Hoci
deferasirox má nižšiu afinitu k hliníku ako k železu, neodporúča sa užívať tablety deferasiroxu

s antacidami obsahujúcimi hliník.

Súbežné podávanie deferasiroxu s látkami, ktoré majú známy ulcerogénny potenciál, napr. NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej vo vysokých dávkach), kortikosteroidmi alebo perorálnymi bisfosfonátmi, môže zvýšiť riziko gastrointestinálnych toxických účinkov (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie deferasiroxu s antikoagulanciami tiež môže zvýšiť riziko gastrointestinálneho krvácania. Keď sa deferasirox kombinuje s týmito látkami, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie.

Súbežné podávanie deferasiroxu a busulfánu malo za následok zvýšenie expozície busulfánu (AUC), ale mechanizmus tejto interakcie nie je jasný. Ak je to možné, je potrebné vykonať hodnotenie farmakokinetiky (AUC, klírens) skúšobnej dávky busulfánu, aby sa dávka prispôsobila.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku deferasiroxu. Štúdie
na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu pri dávkach toxických pre matky (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Ako preventívne opatrenie sa odporúča užívať Deferasirox Glenmark počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.

Deferasirox Glenmark môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív (pozri časť 4.5). Ženám v plodnom veku sa počas užívania Deferasiroxu Glenmark odporúča používať aj ďalšiu alebo alternatívnu metódu nehormonálnej antikoncepcie.

Dojčenie
V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že deferasirox sa rýchlo a vo veľkej miere vylučuje do materského mlieka. Nepozoroval sa žiadny účinok na potomstvo. Nie je známe, či sa deferasirox vylučuje do
ľudského mlieka. Dojčenie počas užívania Deferasirox Glenmark sa neodporúča.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite u ľudí. U zvierat sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Deferasirox Glenmark má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti,
u ktorých sa ako menej častá nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, majú byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Najčastejšie reakcie hlásené počas chronickej liečby z klinických štúdií vykonaných s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu u dospelých a pediatrických pacientov zahŕňajú
gastrointestinálne poruchy (hlavne nauzea, vracanie, hnačka alebo bolesť brucha) a kožný exantém. Hnačka je hlásená častejšie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov a u starších pacientov.
Tieto reakcie závisia od dávky, sú zväčša mierne až stredne silné, spravidla prechodné a zväčša vymiznú dokonca aj pri pokračujúcej liečbe.

Počas klinických štúdií sa približne u 36 % pacientov vyskytlo zvýšenie sérového kreatinínu závislé od dávky, hoci väčšina hodnôt zostala v normálnom rozmedzí. Pokles priemerného klírensu kreatinínu sa pozoroval u pediatrických aj dospelých pacientov s beta talasémiou a preťažením železom počas
prvého roka liečby, ale sú dôkazy, že k ďalšiemu poklesu v nasledujúcich rokoch liečby nedochádza. Zaznamenalo sa zvýšenie pečeňových aminotransferáz. Odporúčajú sa časové plány monitorovania
bezpečnosti pre obličkové a pečeňové parametre. Poruchy sluchu (zhoršenie počutia) a zraku (zákal

šošovky) sú menej časté, a tiež sa odporúčajú každoročné vyšetrenia (pozri časť 4.4).

Pri použití Deferasiroxu Glenmark boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú zoradené podľa nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka5
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme: Pancytopénia1, trombocytopénia1, zhoršená anémia1,
neutropénia1

Poruchy imunitného systému
Neznáme: Reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktickej reakcie a
angioedému)1

Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: Metabolická acidóza1
Psychické poruchy
Menej časté: Úzkosť, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závrat
Poruchy oka
Menej časté: Katarakta, makulopatia
Zriedkavé: Optická neuritída
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Hluchota
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Laryngeálna bolesť


Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Hnačka, zápcha, vracanie, nauzea, bolesť brucha,
abdominálna distenzia, dyspepsia
Menej časté: Gastrointestinálne krvácanie, vred žalúdka (vrátane
mnohopočetných vredov), vred dvanástnika, gastritída
Zriedkavé: Ezofagitída
Neznáme: Gastrointestinálna perforácia1, akútna pankreatitída1
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Zvýšenie aminotransferáz Menej časté: Hepatitída, cholelitiáza Neznáme: Zlyhanie pečene1,2
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Exantém, svrbenie
Menej časté: Porucha pigmentácie
Zriedkavé: Reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Neznáme: Stevensov-Johnsonov syndróm1, precitlivenosť, vaskulitída1, urtikária1,
multiformný erytém1, alopécia1, toxická epidermálna nekrolýza
(TEN)1
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie kreatinínu v krvi
Časté: Proteinúria

Menej časté: Porucha obličkových tubulov2  (získaný Fanconiho syndróm), glykozúria
Neznáme: Akútne zlyhanie obličiek1,2, tubulointersticiálna nefritída1,'
nefrolitiáza1,  renálna tubulárna nekróza1
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Pyrexia, edém, únava
1 Nežiaduce reakcie hlásené z praxe od uvedenia na trh. Sú získané zo spontánnych hlásení, pri ktorých nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť frekvenciu alebo príčinný vzťah k expozícii lieku.
2 Boli hlásené ťažké stavy spojené so zmenami vedomia v kontexte hyperamonemickej encefalopatie.

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Žlčové kamene a s nimi súvisiace poruchy žlčových ciest boli hlásené asi u 2 % pacientov. Zvýšenie pečeňových aminotransferáz bolo hlásené ako nežiaduca reakcia na liek u 2 % pacientov. Zvýšenie
aminotransferáz na viac ako 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, naznačujúce hepatitídu, bolo menej časté (0,3 %). V rámci skúseností po uvedení na trh sa pri deferasiroxe, zaznamenalo
zlyhanie pečene, niekedy fatálne (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané hlásenia o metabolickej acidóze. Väčšina z týchto pacientov mala poškodenie obličiek, renálnu tubulopatiu (Fanconiho syndróm) alebo hnačku, alebo stavy, pri ktorých je porucha acidobázickej rovnováhy
známou komplikáciou (pozri časť 4.4). Pozorovali sa prípady závažnej akútnej pankreatitídy bez zdokumentovaného základného ochorenia žlčových ciest. Tak ako pri liečbe inými chelátormi železa,
bola u pacientov liečených deferasiroxom menej často pozorovaná strata sluchu pri vysokých frekvenciách a zákaly očnej šošovky (začínajúce katarakty) (pozri časť 4.4).

Klírenskreatinínupripreťaženíželezomspôsobenomtransfúziami
V retrospektívnej metaanalýze údajov 2 102 dospelých a pediatrických pacientov s beta talasémiou
s preťažením železom spôsobeným transfúziami, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami deferasiroxu v dvoch randomizovaných a štyroch otvorených štúdiách trvajúcich až päť rokov, sa počas prvého roku liečby pozoroval priemerný pokles klírensu kreatinínu o 13,2 % u dospelých pacientov (95 % IS: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a o 9,9 % u pediatrických pacientov (95 % IS: -11,1 % až -8,6 %;
n=1 142). Ďalší pokles priemerných hodnôt klírensu kreatinínu sa nepozoroval u 250 pacientov, ktorí sa sledovali až do piatich rokov.

Klinickáštúdiaupacientovstalasemickýmisyndrómaminezávislýmiodtransfúzií
V štúdii trvajúcej 1 rok u pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií a preťažením železom (dispergovateľné tablety v dávke 10 mg/kg/deň) boli hnačka (9,1 %), exantém (9,1 %) a nauzea (7,3 %) najčastejšími nežiaducimi udalosťami súvisiacimi so skúšaným liekom. Abnormálne hodnoty kreatinínu v sére sa zaznamenali u 5,5 % a klírensu kreatinínu u 1,8 % pacientov. Zvýšenie pečeňových aminotransferáz na viac ako 2-násobok východiskovej hodnoty a 5- násobok hornej hranice normálnych hodnôt sa zaznamenalo u 1,8 % pacientov.

 Pedi atrická  popul ácia
V dvoch klinických štúdiách u pediatrických pacientov liečených deferasiroxom počas až 5 rokov nebol
ovplyvnený rast a pohlavný vývin (pozri časť 4.4).

Hnačka je hlásená častejšie u pediatrických pacientov vo veku 2 až 5 rokov, ako u starších pacientov.

Obličková tubulopatia sa zaznamenala hlavne u detí a dospievajúcich s beta talasémiou liečených deferasiroxom. V hláseniach po uvedení lieku na trh sa vyskytla veľká časť prípadov metabolickej acidózy u detí v spojitosti s Fanconiho syndrómom.

Bola hlásená akútna pankreatitída, obzvlášť u detí a dospievajúcich.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Včasné prejavy akútneho predávkovania sú tráviace problémy ako bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť
a vracanie. Boli hlásené i poruchy obličiek a pečene vrátane prípadov zvýšených pečeňových enzýmov a kreatinínu, ktoré sa znormalizovali po ukončení liečby. Jednorazovo chybne podaná dávka 90 mg/kg deferasiroxu viedla k Fanconiho syndrómu, ktorý ustúpil po liečbe.

Špecifické antidotum pre deferasirox neexistuje. Môžu byť indikované štandardné postupy liečby predávkovania, ako aj symptomatická liečba, podľa toho, ako je to z lekárskeho hľadiska vhodné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvoriace cheláty so železom, ATC kód: V03AC03

Mechanizmusúčinku
Deferasirox je perorálne účinný chelátor, ktorý je vysoko selektívny pre železo (III). Je to trojdonorový ligand, ktorý viaže železo s vysokou afinitou v pomere 2:1. Deferasirox podporuje vylučovanie
železa, primárne stolicou. Deferasirox má nízku afinitu k zinku a medi, a preto nevyvoláva trvalý pokles hladín týchto kovov v sére.

Farmakodynamickéúčinky
V metabolickej štúdii bilancie železa u dospelých pacientov s preťažením železom pri talasémii, deferasirox v denných dávkach 10, 20 a 40 mg/kg (vo forme dispergovateľných tabliet), vyvolával
v priemere čisté vylučovanie 0,119, 0,329 a 0,445 mg Fe/kg telesnej hmotnosti/deň, v uvedenom poradí.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Štúdie klinickej účinnosti sa vykonali s deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet.

Deferasirox sa skúšal u 411 dospelých (vek ≥ 16 rokov) a 292 pediatrických pacientov (vo veku 2 až
< 16 rokov) s chronickým preťažením železom spôsobeným krvnými transfúziami. Z pediatrických pacientov 52 bolo vo veku 2 až 5 rokov. Základné ochorenia vyžadujúce transfúzie zahŕňali beta talasémiu, kosáčikovitú anémiu a iné vrodené a získané anémie (myelodysplastické syndrómy [MDS], Diamondov-Blackfanov syndróm, aplastickú anémiu a iné veľmi zriedkavé anémie).

Denná liečba deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet dávkami 20 a 30 mg/kg počas jedného roka u dospelých a pediatrických pacientov s beta talasémiou, ktorí často dostávali transfúzie, viedla k zníženiu indikátorov celkového obsahu železa v organizme; koncentrácia železa v pečeni sa znížila
v priemere o približne -0,4 a -8,9 mg Fe/g pečene (hmotnosť sušiny získanej biopsiou (dw, dry weight))
a sérový feritín sa znížil v priemere o približne -36 a -926 µg/l. Pri rovnakých dávkach bol pomer vylučovania železa: príjmu železa 1,02 (udávaná čistá bilancia železa) a 1,67 (udávaná čistá hodnota
eliminácie železa). Deferasirox vyvolal podobnú odpoveď u pacientov s preťažením železom pri iných
anémiách. Denné dávky 10 mg/kg (vo forme dispergovateľných tabliet) počas jedného roka by mohli udržať hladinu železa v pečeni a sérového feritínu a indukovať vyrovnanú bilanciu železa u pacientov, ktorí dostávajú občasné transfúzie alebo výmenné transfúzie. Sérový feritín hodnotený pri každej mesačnej kontrole odrážal zmeny koncentrácie železa v pečeni, čo naznačuje, že zmeny hodnôt sérového feritínu sa dajú použiť na sledovanie odpovede na liečbu. Obmedzené klinické údaje
(29 pacientov s normálnou východiskovou funkciou srdca) pri použití NMR ukazujú, že liečba deferasiroxom v dávke 10 - 30 mg/kg/deň (vo forme dispergovateľných tabliet) počas 1 roka tiež môže znížiť hladinu železa v srdci (v priemere sa NMR T2* zvýšil z 18,3 na 23,0 milisekúnd).

Základná analýza pivotnej porovnávacej klinickej štúdie s 586 pacientmi s beta talasémiou
a preťažením železom spôsobeným transfúziami, nepreukázala non-inferioritu dispergovateľných tabliet deferasiroxu oproti deferoxamínu pri analýze celej populácie pacientov. Z následnej analýzy tejto klinickej štúdie vyplynulo, že v podskupine pacientov s koncentráciou železa v pečeni ≥ 7 mg Fe/g dw, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (20 a 30 mg/kg) alebo

deferoxamínom (35 až ≥ 50 mg/kg), sa dosiahli kritériá non-inferiority. Avšak u pacientov
s koncentráciou železa v pečeni < 7 mg Fe/g dw, ktorí boli liečení dispergovateľnými tabletami
deferasiroxu (5 a 10 mg/kg) alebo deferoxamínom (20 až 35 mg/kg), sa non-inferiorita nestanovila pre nepomer v dávkovaní oboch chelátorov. Tento nepomer vznikol, pretože pacienti liečení deferoxamínom smeli zostať na svojej dávke používanej pred klinickou štúdiou, aj keď bola vyššia
ako dávka určená protokolom. Na tejto pivotnej klinickej štúdii sa zúčastnilo 56 pacientov mladších
ako 6 rokov, z ktorých 28 dostávalo dispergovateľné tablety deferasiroxu.

Z predklinických a klinických štúdií vyplynulo, že deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet môže byť rovnako aktívny ako deferoxamín, keď sa používa v pomere dávok 2:1 (t.j. dávka dispergovateľnej tablety deferasiroxu je číselne rovná polovici dávky deferoxamínu). Pre deferasirox vo forme filmom obalených tabliet možno stanoviť pomer dávok 3:1 (t.j. dávka filmom obalenej tablety deferasiroxu je číselne rovná jednej tretine dávky deferoxamínu).Toto odporúčanie pre dávkovanie sa však prospektívne nehodnotilo v klinických štúdiách.

Okrem toho u pacientov s rôznymi zriedkavými anémiami alebo kosáčikovitou anémiou, ktorí mali koncentráciu železa v pečeni ≥ 7 mg Fe/g dw, vyvolal deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet
v dávke do 20 a 30 mg/kg zníženie koncentrácie železa v pečeni a sérového feritínu porovnateľné s tým, ktoré sa dosiahlo u pacientov s beta talasémiou.

Placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia sa uskutočnila u 225 pacientov s MDS (nízke/int.1- riziko) a preťažením železom spôsobeným transfúziami. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že existuje pozitívny vplyv deferasiroxu na prežitie bez udalosti (EFS event-free survival, kompozitný primárny cieľ zahrňujúci nefatálne srdcové alebo hepatálne udalosti) a na hladiny sérového feritínu. Bezpečnostný profil bol konzistentný s predchádzajúcimi štúdiami u dospelých pacientov s MDS.

Počas 5-ročnej observačnej štúdie, v ktorej 267 detí vo veku 2 až < 6 rokov (pri zaradení) s transfúznou hemosiderózou dostávalo deferasirox, neboli klinicky významné rozdiely v profile bezpečnosti
a znášanlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 6 rokov v porovnaní s celkovou
populáciou dospelých a staršou pediatrickou populáciou, vrátane zvýšenia sérového kreatinínu
o > 33 % a nad hornú hranicu normálneho rozmedzia pri ≥2 po sebe nasledujúcich stanoveniach
(3,1 %), a zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (4,3 %). Jednotlivé prípady zvýšenia ALT boli hlásené u 20,0 % a aspartátaminotransferázy u 8,3 % zo 145 pacientov, ktorí ukončili štúdiu.

V štúdii na stanovenie bezpečnosti filmom obalených a dispergovateľných tabliet deferasiroxu sa
173 dospelých a pediatrických pacientov s talasémiou závislou od transfúzií alebo myelodysplastickým syndrómom liečilo 24 týždňov. Pozoroval sa porovnateľný profil bezpečnosti pri filmom obalených
a dispergovateľných tabletách.

U pacientov s talasemickými syndrómami nezávislými od transfúzií a s preťažením železom, sa liečba deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet vyhodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 1 rok. Štúdia porovnala účinnosť dvoch rôznych režimov liečby deferasiroxom vo forme dispergovateľných tabliet (začiatočné dávky 5 a 10 mg/kg/deň,
55 pacientov v každej skupine liečby) a zodpovedajúceho placeba (56 pacientov). Do štúdie bolo zaradených 145 dospelých a 21 pediatrických pacientov. Primárnym parametrom účinnosti bola zmena
koncentrácie železa v pečeni (LIC) po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Jedným zo sekundárnych parametrov účinnosti bol rozdiel feritínu v sére medzi východiskovou hodnotou a
štvrtým kvartálom. Pri začiatočnej dávke 10 mg/kg/deň vyvolal deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet zníženie indikátorov celkového železa v organizme. V priemere sa koncentrácia železa v pečeni znížila o 3,80 mg Fe/g dw u pacientov liečených dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (začiatočná
dávka 10 mg/kg/deň) a zvýšila o 0,38 mg Fe/g dw u pacientov, ktorým bolo podávané placebo
(p < 0,001). V priemere sa feritín v sére znížil o 222,0 µg/l u pacientov liečených dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (začiatočná dávka 10 mg/kg/deň) a zvýšil o 115 µg/l u pacientov, ktorým bolo
podávané placebo (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox filmom obalené tablety vykazujú vyššiu biologickú dostupnosť ako deferasirox vo forme dispergovateľných tabliet. Po úprave liekovej sily boli filmom obalené tablety (360 mg sila) ekvivalentné s dispergovateľnými tabletami deferasiroxu (500 mg sila) s ohľadom na priemernú plochu pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (AUC) v podmienkach na lačno. Cmax sa zvýšila o 30 % (90 % IS: 20,3 % - 40,0 %); avšak analýza pomeru klinickej expozície k odpovedi nepreukázala žiadny dôkaz o klinicky relevantnom účinku takéhoto zvýšenia.

Absorpcia
Deferasirox (vo forme dispergovateľných tabliet) sa absorbuje po perorálnom podaní a medián doby dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) je približne 1,5 až 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť (AUC) deferasiroxu (vo forme dispergovateľných tabliet) je približne 70 %
v porovnaní s intravenóznym podaním. Absolútna biologická dostupnosť filmom obalených tabliet nebola stanovená. Biologická dostupnosť filmom obalených tabliet deferasiroxu je o 36 % vyššia ako u dispergovateľných tabliet.

Štúdia vplyvu jedla u zdravých dobrovoľníkov zahŕňajúca podanie filmom obalených tabliet
v podmienkach na lačno a s jedlom s nízkym obsahom tuku (obsah tuku < 10 % kalórií) alebo
s vysokým obsahom tuku (obsah tuku > 50 % kalórií) preukázala, že hodnoty AUC a Cmax boli po
jedle s nízkym obsahom tuku mierne znížené (o 11 % a 16 %, v uvedenom poradí). Po jedle s vysokým obsahom tuku boli hodnoty AUC a Cmax zvýšené (o 18 % a 29 %, v uvedenom poradí). Zmenou liekovej formy a vplyvom jedla s vysokým obsahom tuku môže dôjsť k prídavnému zvýšeniu Cmax, preto sa odporúča užiť filmom obalené tablety na lačno alebo s ľahkým jedlom.

Distribúcia
Deferasirox sa vo veľkej miere (99 %) viaže na bielkoviny plazmy, takmer výlučne na sérový albumín
a má malý distribučný objem, u dospelých približne 14 litrov.

Biotransformácia
Hlavná metabolická dráha deferasiroxu je glukuronidácia s následným vylučovaním do žlče. Pravdepodobne dochádza k dekonjugácii glukuronidov v čreve a následnej reabsorpcii
(enterohepatálny cyklus): v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi vyvolalo podanie cholestyramínu po
jednorazovej dávke deferasiroxu pokles expozície deferasiroxu (AUC) o 45 %.

Glukuronidácia deferasiroxu prebieha prostredníctvom UGT1A1 a v menšej miere UGT1A3. Zdá sa, že cytochrómom CYP450 katalyzovaný (oxidačný) metabolizmus deferasiroxu je u ľudí menej významný (približne 8 %). Inhibícia metabolizmu deferasiroxu hydroxymočovinou in vitro sa nepozorovala.

Eliminácia
Deferasirox a jeho metabolity sa primárne vylučujú stolicou (84 % dávky). Vylučovanie deferasiroxu
a jeho metabolitov obličkami je minimálne (8 % dávky). Priemerný polčas eliminácie (t1/2) bol
v rozmedzí od 8 do 16 hodín. Na vylučovaní deferasiroxu žlčou sa podieľajú prenášače MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu sa zvyšujú v závislosti od dávky približne lineárne až do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Pri opakovanom podávaní stúpa akumulačný faktor expozície z 1,3 na 2,3.

Charakteristika pacientov
Pediatrickí pacienti
Celková expozícia deferasiroxu u dospievajúcich (12 až ≤ 17 rokov) a detí (2 až < 12 rokov) po
jednorazovom a opakovanom podávaní bola nižšia ako u dospelých pacientov. U detí mladších ako
6 rokov bola expozícia o približne 50 % nižšia ako u dospelých. Keďže dávkovanie sa individuálne upravuje podľa terapeutickej odpovede, nepredpokladá sa, že to bude mať klinické dôsledky.

Pohlavie
Ženy majú mierne nižší zdanlivý klírens (o 17,5 %) deferasiroxu v porovnaní s mužmi. Keďže dávkovanie sa individuálne upravuje podľa terapeutickej odpovede, nepredpokladá sa, že to bude mať
klinické dôsledky.

Starší pacienti
Farmakokinetika deferasiroxu sa nesledovala u starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo viac).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Farmakokinetika  deferasiroxu  sa  nesledovala  u  pacientov  s  poruchou  funkcie  obličiek. Farmakokinetiku deferasiroxu neovplyvnili hladiny pečeňových aminotransferáz do 5-násobku hornej hranice normálneho rozmedzia.

V klinickej štúdii, v ktorej sa použili jednorazové dávky 20 mg/kg dispergovateľných tabliet deferasiroxu, sa priemerná expozícia zvýšila o 16 % u osôb s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a o 76 % u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa
Childa-Pugha) oproti osobám s normálnou funkciou pečene. Priemerná Cmax deferasiroxu u osôb
s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa zvýšila o 22 %. Expozícia sa zvýšila 2,8-
násobne u jednej osoby s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti
4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavnými zisteniami boli toxicita pre obličky a zákal očnej šošovky (katarakta). Podobné zistenia boli pozorované u novorodencov a mláďat zvierat. Toxicita pre obličky sa vysvetľuje najmä depriváciou železa u zvierat, ktoré neboli predtým preťažené železom.

Testy genotoxicity in vitro boli negatívne (Amesov test, test chromozómových aberácií), hoci deferasirox v letálnych dávkach in vivo vyvolal tvorbu mikronukleov v kostnej dreni, ale nie v pečeni potkanov, ktoré neboli zaťažené železom. Žiadne takéto účinky sa nepozorovali u potkanov, ktoré boli vopred zaťažené železom. Deferasirox nebol karcinogénny pri podávaní potkanom v 2-ročnej štúdii
a transgenickým p53+/- heterozygotným myšiam v 6-mesačnej štúdii.

Potenciál pre reprodukčnú toxicitu sa hodnotil u potkanov a králikov. Deferasirox nebol teratogénny, ale pri vysokých dávkach, silno toxických pre matku nepreťaženú železom, vyvolal u potkanov zvýšený výskyt zmien skeletu a mŕtvo narodených mláďat. Deferasirox nemal iné účinky na fertilitu alebo reprodukciu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
celulóza, mikrokryštalická krospovidón
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý povidón
poloxamér
karboxymetylškrob, sodná soľ stearát horečnatý

Obalováhmota: hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171)

makrogol (E1521)
mastenec (E553b)
hliníkový lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrovébalenie
Hliníková a za studena lisovaná blistrová fólia alebo hliníková a priehľadná PVC/PVdC fólia.
Jednotlivé balenia obsahujúce 30 alebo 90 filmom obalených tabliet

Fľaškovébalenie
Biela nepriehľadná okrúhla HDPE fľaša s nádobkou zo silikagélu vo vnútri fľaše a zapečatená detským bezpečnostným uzáverom s indukčným tesnením obsahujúcim 30 filmom obalených
tabliet. Tieto fľaše sú balené do škatúľ.

Multibalenie
Biela nepriehľadná okrúhla HDPE fľaša s nádobkou zo silikagélu vo vnútri fľaše a zapečatená skrutkovým uzáverom s indukčným tesnením obsahujúcim 1 000 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Deferasirox Glenmark 180 mg filmom obalené tablety: 19/0285/21-S Deferasirox Glenmark 360 mg filmom obalené tablety: 19/0286/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2021