acientov s Ph+ ALL liečených v kombinácii s chemoterapiou sú v osobitnom odseku po tabuľkách.

Tabuľka 2: Úprava dávkovania počas neutropénie a trombocytopénie u dospelých

Dospelí s Ph+ ALL (začiatočná dávka 140 mg jedenkrát denne)

ANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l

1 Overte si, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).   2 Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, prerušte liečbu až dovtedy, kým nebude ANC ≥ 1,0 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l a pokračujte pôvodnou začiatočnou dávkou. 3 Ak dôjde k opakovanej cytopénii, zopakujte krok 1 a pokračujte v liečbe zníženou dávkou 100 mg jedenkrát denne (druhá epizóda) alebo 80 mg jedenkrát denne (tretia epizóda). 4 Ak cytopénia súvisí s leukémiou, zvážte zvýšenie dávky na 180 mg jedenkrát denne.

ANC: absolútny počet neutrofilov

U pediatrických pacientov s Ph+ ALL sa neodporúča žiadna úprava dávky v prípadoch
hematologických toxicít 1. až 4. stupňa. Ak neutropénia a/alebo trombocytopénia majú za následok
oddialenie nasledujúceho bloku liečby o dlhšie ako 14 dní, liečba dasatinibom sa má prerušiť a má
pokračovať s rovnakou hladinou dávky po začatí nasledujúceho bloku liečby. Ak neutropénia a/alebo
trombocytopénia pretrvávajú a nasledujúci blok liečby sa oddiali o ďalších 7 dní, má sa vykonať
vyhodnotenie kostnej drene na posúdenie celularity a percenta blastov. Ak je celularita kostnej
drene < 10 %, liečba dasatinibom sa má prerušiť až do ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), pri ktorom možno čas liečby obnoviť s úplnou dávkou. Ak je celularita kostnej drene > 10 %, možno zvážiť obnovenie liečby dasatinibom.

Nehematologické nežiaduce reakcie
Ak počas liečby dasatinibom vznikne stredne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 2. stupňa, liečba sa má prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie alebo návratu k pôvodným hodnotám. Má sa pokračovať s rovnakou dávkou, ak ide o prvý výskyt a dávka sa má znížiť, ak ide o opakujúcu sa nežiaducu reakciu. Ak počas liečby dasatinibom vznikne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 3. alebo 4. stupňa, liečba sa musí prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie. Potom sa môže v liečbe pokračovať s použitím redukovanej dávky v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie. U pacientov s Ph+ ALL, ktorí dostávali dávku 140 mg jedenkrát denne sa odporúča dávku znížiť na 100 mg jedenkrát denne, v prípade potreby ďalej znížiť zo 100 mg jedenkrát denne na 50 mg jedenkrát denne. U pediatrických pacientov s Ph+ ALL s nehematologickými nežiaducimi reakciami, sa má v prípade potreby znížiť dávka o jednu úroveň podľa odporúčaní na zníženie dávky pre hematologické nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie.

Pleurálny výpotok
Ak je diagnostikovaný pleurálny výpotok, liečba dasatinibom sa má prerušiť až kým bude pacient vyšetrený, asymptomatický alebo sa vráti k pôvodným hodnotám. Ak sa udalosť nezlepší približne počas jedného týždňa, má sa zvážiť postup s použitím diuretík alebo kortikosteroidov alebo oboch súčasne (pozri časti 4.4 a 4.8). Po vyriešení prvej udalosti, sa má zvážiť opätovné začatie liečby dasatinibom v dávke na rovnakej úrovni. Po vyriešení nasledujúcej udalosti, sa má opätovne začať liečba dasatinibom v zníženej dávke o jednu úroveň. Po vyriešení závažnej udalosti (stupeň 3. alebo 4.), môže liečba, ak je to vhodné, pokračovať so zníženou dávkou v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie.

Zníženie dávky pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A4
Súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A4 a grapefruitového džúsu s dasatinibom sa má
vyhnúť (pozri časť 4.5). Ak je to možné, má sa vybrať alternatívna súbežná liečba bez alebo s
minimálnym potenciálom enzýmovej inhibície. Ak sa dasatinib musí podávať so silným inhibítorom
CYP3A4, má sa zvážiť zníženie dávky na:
· 40 mg denne u pacientov užívajúcich dasatinib v 140 mg tablete denne.
· 20 mg denne u pacientov užívajúcich dasatinib v 100 mg tablete denne.
· 20 mg denne u pacientov užívajúcich dasatinib v 70 mg tablete denne.

U pacientov užívajúcich dasatinib v dávke 60 mg alebo 40 mg denne, zvážte prerušenie podávania
dasatinibu, pokým sa neukončí liečba inhibítorom CYP3A4 alebo prestavenie na nižšiu dávku v
liekovej forme prášok na perorálnu suspenziu. Pred opätovným začatím podávania dasatinibu
ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne
1 týždeň.

Predpokladá sa, že tieto znížené dávky dasatinibu upravia plochu pod krivkou (AUC) na rozsah pozorovaný bez inhibítorov CYP3A4; klinické údaje s týmito úpravami dávok u pacientov, ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4 však nie sú dostupné. Ak po znížení dávky dasatinib nie je tolerovaný, buď ukončite liečbu silným inhibítorom CYP3A4 alebo prerušte liečbu dasatinibom, pokým sa neukončí liečba inhibítorom. Pred zvýšením dávky dasatinibu ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Osobitné populácie
Starší pacienti
U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom. U starších ľudí nie je potrebné osobitné odporúčanie dávkovania.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Dasatinib sa však musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie s dasatinibom u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Vzhľadom na to, že renálny klírens dasatinibu a jeho metabolitov je < 4 %, u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva pokles celkového telesného klírensu.

Spôsob podávania
Dasatinib sa musí podávať perorálne.
Filmom obalené tablety sa nesmú drviť, deliť ani žuť, aby sa zachovala konzistencia dávkovania a minimalizovalo sa riziko dermálnej expozície, musia sa prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety sa nesmú rozpúšťať, pretože expozícia u pacientov užívajúcich rozpustenú tabletu je nižšia ako u tých, ktorí prehĺtajú celú tabletu. Lieková forma prášok na perorálnu suspenziu je dostupná pre pediatrických pacientov s Ph+ ALL, ktorí nevedia prehĺtať tablety.

Dasatinib sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa užívať dôsledne buď ráno alebo večer. Dasatinib sa nesmie užívať s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Klinicky významné interakcie
Dasatinib je substrátom a inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Z tohto dôvodu existuje možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP3A4 alebo ktoré modulujú aktivitu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dasatinibu. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môže výrazne znížiť expozíciu dasatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom má zvoliť súbežné podávanie alternatívnych liekov s menším potenciálom indukcie CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a substrátov CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátov CYP3A4. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa dasatinib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, ako sú astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a antagonistu histamínového receptora typu 2 (H₂) (napr. famotidínu), inhibítora protónovej pumpy (napr. omeprazolu) alebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého môže znížiť expozíciu dasatinibu. Preto sa H₂-antagonisty a inhibítory protónovej pumpy neodporúčajú a lieky s obsahom hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého sa majú podať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.5).
 
Osobitné populácie
Na základe záverov farmakokinetickej štúdie s jednorazovou dávkou, pacienti s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku (pozri časť 5.2). Z dôvodu obmedzení klinickej štúdie sa odporúča opatrnosť pri podávaní dasatinibu pacientom s poruchou funkcie pečene.

Významné nežiaduce reakcie
Myelosupresia
Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. U dospelých pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom v monoterapii sa kontrola kompletného krvného obrazu (complete blood counts, CBCs) musí vykonávať raz za týždeň počas prvých 2 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ak je to klinicky indikované. Myelosupresia je obvykle reverzibilná a zvyčajne bola zvládnutá dočasným prerušením podávania dasatinibu alebo redukciou dávky. U pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa má kontrola CBCs vykonať pred začatím každého bloku chemoterapie a ak je to klinicky indikované. Počas konsolidačných blokov chemoterapie, sa má kontrola CBCs vykonať každé 2 dni až do zotavenia (pozri časti 4.2 a 4.8).

Krvácanie
Hodnotenia krvných doštičiek in vitro a in vivo naznačujú, že liečba dasatinibom reverzibilne ovplyvňuje aktiváciu krvných doštičiek.

Opatrnosť je potrebná, ak sa u pacientov vyžaduje užívanie liekov, ktoré inhibujú funkciu krvných doštičiek alebo antikoagulancií.

Retencia tekutín
Používanie dasatinibu sa spája s retenciou tekutín. V klinických štúdiách s pacientmi s Ph+ ALL, ktorí dostávali dasatinib v odporúčanej dávke (n=304) sa hlásila retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 8 % pacientov, zahŕňajúca pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 7 % pacientov a perikardiálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 1 % pacientov. U týchto pacientov sa hlásil pľúcny edém 3. alebo 4. stupňa a pľúcna hypertenzia 3. alebo 4. stupňa u 1 % pacientov pre oba stavy.

Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky svedčiace o pleurálnom výpotku, ako je dyspnoe alebo suchý kašeľ, musia byť vyšetrení pomocou röntgenu hrudníka. Pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa môže vyžadovať torakocentézu a oxygenoterapiu. Nežiaduce reakcie retencie tekutín boli zvyčajne zvládnuté pomocou podporných opatrení zahŕňajúcich podávanie diuretík a krátkodobé podávanie steroidov (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších je viac pravdepodobný výskyt pleurálneho výpotku, dyspnoe, kašľa, perikardiálneho výpotku a kongestívneho zlyhávania srdca ako u mladších pacientov, a preto majú byť starostlivo sledovaní.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s liečbou dasatinibom (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to aj po viac ako jednom roku liečby.

Pacienti majú byť vyšetrení na prejavy a príznaky primárneho kardiopulmonálneho ochorenia pred začatím liečby dasatinibom. Na začiatku liečby sa má vykonať echokardiografia u každého pacienta s prítomnými príznakmi srdcového ochorenia a má sa zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi srdcového alebo pľúcneho ochorenia. Pacienti, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie dyspnoe a únava, majú byť vyšetrení na vylúčenie bežných etiológií zahŕňajúcich pleurálny výpotok, pľúcny edém, anémiu alebo pľúcnu infiltráciu. V súlade s odporúčaniami zvládania nehematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2) sa má dávka dasatinibu znížiť alebo sa má liečba prerušiť počas tohto vyšetrenia. Ak sa nenájde vysvetlenie alebo ak po znížení dávky alebo prerušení liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu, má sa uvažovať o diagnóze PAH. Diagnostický prístup sa má riadiť štandardnými postupmi. Ak sa potvrdí PAH, liečba dasatinibom sa má trvale ukončiť. Monitorovanie sa má vykonávať podľa štandardných postupov. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu
Údaje in vitro svedčia o tom, že dasatinib môže predĺžiť repolarizáciu srdcových komôr (QT interval) (pozri časť 5.3).
Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom, ktorí užívali dasatinib v klinických štúdiách malo 15 (1 %) predĺženie QTc hlásené ako nežiaduci účinok. Dvadsaťjeden z týchto pacientov (< 1 %) malo QTcF > 500 ms.

Dasatinib sa musí podávať opatrne pacientom, u ktorých došlo alebo u ktorých môže dôjsť k predĺženiu QTc. Toto zahŕňa pacientov s hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou, pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT, pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT a pacientov liečených vysokými kumulatívnymi dávkami antracyklínu. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa majú pred podaním dasatinibu upraviť.

Nežiaduce reakcie na srdce
Nežiaduce reakcie týkajúce sa srdca, kongestívne zlyhávanie srdca/srdcová dysfunkcia, perikardiálny výpotok, arytmie, palpitácie, predĺženie QT intervalu a infarkt myokardu (vrátane úmrtia) sa hlásili u pacientov užívajúcich dasatinib. Nežiaduce srdcové udalosti boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi alebo so srdcovým ochorením v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktormi (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes) alebo srdcovým ochorením v anamnéze (napr. predošlá perkutánna koronárna intervencia, dokázané ochorenie koronárnych artérií) majú byť starostlivo sledovaní pre klinické prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou, ako je bolesť na hrudníku, dýchavičnosť a potenie.

Po vymiznutí, má byť pred obnovením liečby dasatinibom vykonané funkčné posúdenie. Liečba dasatinibom sa môže znovu začať v pôvodnej dávke pri miernych/stredne závažných nežiaducich reakciách (≤ 2. stupeň) a môže znovu začať na úrovni redukovanej dávky pri závažných nežiaducich reakciách (≥ 3. stupeň) (pozri časť 4.2). Pacienti pokračujúci v liečbe, majú byť pravidelne monitorovaní.

Pacienti s nekontrolovaným alebo závažným kardiovaskulárnym ochorením neboli zaradení do klinických štúdií.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)
Inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy sa spájali so vznikom trombotickej mikroangiopatie (TMA), čo
zahŕňa hlásenia jednotlivých prípadov hlásených pre dasatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta,
ktorý užíva dasatinib, spájajú laboratórne alebo klinické nálezy s výskytom TMA, liečba
dasatinibom sa má prerušiť a má sa vykonať dôkladné vyhodnotenie TMA vrátane aktivity
ADAMTS13 a stanovenia protilátok proti ADAMTS13. Ak sú zvýšené protilátky proti ADAMTS13 v
kombinácii s nízkou aktivitou ADAMTS13, v liečbe dasatinibom sa nesmie pokračovať.

Reaktivácia hepatitídy B
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.
Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby dasatinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu dasatinibom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Účinky na rast a vývin u pediatrických pacientov
V pediatrických skúšaniach s dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s Ph+ ALL po maximálne 2 rokoch liečby hlásili
nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spájajúce sa s rastom kostí a vývinom u 1 (0,6 %) pacienta.
Tento prípad bola osteopénia 1. stupňa.

Pomocné látky

Laktóza
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík
Tento liek obsahuje sodík (ako soľ kroskaramelózy):
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie dasatinibu
Štúdie in vitro poukazujú na to, že dasatinib je substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dasatinibu. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča systémové podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.2).

V klinicky relevantných koncentráciách sa v priemere 96 % dasatinibu viaže na plazmatické proteíny
na základe in vitro experimentov. Neboli vykonané štúdie hodnotiace interakcie dasatinibu s inými liekmi viažucimi sa na proteíny. Potenciál vytesnenenia a jeho klinická dôležitosť nie je známa.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie dasatinibu
Ak sa dasatinib podával po 8 dňoch, keď sa raz denne večer podával v dávke 600 mg rifampicín, silný induktor CYP3A4, hodnota AUC dasatinibu sa znížila o 82 %. Iné lieky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môžu tiež zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické koncentrácie dasatinibu. Z tohto dôvodu sa neodporúča súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4 s dasatinibom. U pacientov, u ktorých je indikovaný rifampicín alebo iné induktory CYP3A4, sa majú použiť alternatívne lieky s menším potenciálom pre enzýmovú indukciu. Súbežné používanie dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, s dasatinibom je dovolené; predpokladá sa, že AUC dasatinibu sa pri súbežnom používaní s dexametazónom zníži približne o 25 %, čo pravdepodobne nebude klinicky významné.

Antagonisty H₂-histamínového receptora a inhibítory protónovej pumpy
Dlhodobá supresia sekrécie žalúdočnej kyseliny spôsobená H₂-antagonistami alebo inhibítormi protónovej pumpy (napr. famotidínom a omeprazolom) pravdepodobne zníži expozíciu dasatinibu. V štúdii jednorazovej dávky u zdravých účastníkov podanie famotidínu 10 hodín pred jednorazovou dávkou dasatinibu znížilo expozíciu dasatinibu o 61 %. V štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi pri podaní jednorazovej dávky 100 mg dasatinibu 22 hodín po 4-dňovom podávaní 40 mg dávky omeprazolu v rovnovážnom stave sa znížila hodnota AUC dasatinibu o 43 % a hodnota C_max dasatinibu o 42 %. U pacientov liečených dasatinibom sa má namiesto H₂-antagonistov alebo inhibítorov protónovej pumpy zvážiť použitie antacíd (pozri časť 4.4).

Antacidá
Predklinické údaje potvrdzujú, že rozpustnosť dasatinibu závisí od pH. U zdravých osôb súbežné užívanie antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý s dasatinibom znížilo hodnotu AUC jednorazovej dávky dasatinibu o 55 % a C_max o 58 %. Keď však boli antacidá podané 2 hodiny pred jednorazovou dávkou dasatinibu, nepozorovali sa žiadne významné zmeny v koncentrácii ani expozícii dasatinibu. Z tohto dôvodu sa antacidá môžu podať 2 hodín pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.4).

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže dasatinib ovplyvniť
Súbežné užívanie dasatinibu a substrátov CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátov CYP3A4. V štúdii so zdravými účastníkmi jednorazová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila hodnotu AUC simvastatínu, známeho substrátu CYP3A4, o 20 % a hodnotu C_max o 37 %. Nie je možné vylúčiť, že účinok je väčší po viacnásobných dávkach dasatinibu. Z tohto dôvodu sa substráty CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), majú podávať s opatrnosťou u pacientov liečených dasatinibom (pozri časť 4.4).
In vitro údaje indikujú potenciálne riziko interakcie so substrátmi CYP2C8 ako sú glitazóny.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívni muži aj ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú metódu antikoncepcie.

Gravidita
Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že dasatinib spôsobuje vrodené malformácie vrátane defektov neurálnej trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dasatinib sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dasatinibom. Ak sa dasatinib použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie
Existujú nedostatočné/obmedzené informácie o vylučovaní dasatinibu do materského mlieka u ľudí alebo zvierat. Fyzikálno-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dasatinibe poukazujú na vylučovanie do materského mlieka a nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby dasatinibom sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nebola fertilita samcov a samíc potkanov ovplyvnená liečbou dasatinibom (pozri časť 5.3). Lekári a iní zdravotnícki pracovníci majú prekonzultovať s mužmi primeraného veku možné účinky dasatinibu na fertilitu a táto konzultácia môže zahŕňať zváženie konzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dasatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby dasatinibom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je závrat alebo rozmazané videnie. Z tohto dôvodu sa im pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov má odporučiť, aby boli opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu
Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dasatinibu v monoterapii pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách (N=2 900) zahŕňajúcich 188 pediatrických pacientov.

U 2 712 dospelých pacientov bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). U 188 pacientov v pediatrických štúdiách bol medián trvania liečby 26,3 mesiaca (rozsah 0 až 99,6 mesiaca).

Väčšina pacientov liečených dasatinibom mala v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej populácii 2 712 dospelých pacientov liečených dasatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok prerušenie liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledovné nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, sa hlásili u pacientov v klinických štúdiách s dasatinibom v monoterapii a po uvedení lieku na trh (Tabuľka 3). Tieto reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Súhrn nežiaducich reakcií zostavených do tabuľky

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia (vrátane bakteriálnej, vírusovej, plesňovej, nešpecifickej)
Časté	pneumónia (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), infekcia/zápal horných dýchacích ciest, herpetická vírusová infekcia (vrátane cytomegalovírusu - CMV), infekčná enterokolitída, sepsa (vrátane menej častých prípadov s fatálnymi následkami)
Neznáme	reaktivácia hepatitídy B
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	myelosupresia (vrátane anémie, neutropénie, trombocytopénie)
Časté	febrilná neutropénia
Menej časté	lymfadenopatia, lymfopénia
Zriedkavé	aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	hypersenzitivita (vrátane erythema nodosum)
Zriedkavé	anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	hypotyreoidizmus
Zriedkavé	hypertyreoidizmus, tyreoiditída
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	poruchy chuti do jedlaa, hyperurikémia
Menej časté	syndróm rozpadu nádoru, dehydratácia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia
Zriedkavé	diabetes mellitus
Psychické poruchy
Časté	depresia, insomnia
Menej časté	úzkosť, stav zmätenosti, afektívna labilita, zníženie libida
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Časté	neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závrat, porucha chuti, spavosť
Menej časté	krvácanie do CNS*b, synkopa, tremor, amnézia, porucha rovnováhy
Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórny ischemický atak, kŕč, optická neuritída, paralýza VII. nervu, demencia, ataxia
Poruchy oka
Časté	poruchy videnia (vrátane zrakovej poruchy, rozmazaného videnia a zníženej zrakovej ostrosti), suchosť očí
Menej časté	porucha zraku, konjunktivitída, fotofóbia, zvýšené slzenie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	tinitus
Menej časté	strata sluchu, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	kongestívne zlyhávanie srdca/srdcová dysfunkcia*c, perikardiálny výpotok*, arytmia (vrátane tachykardie), palpitácie
Menej časté	infarkt myokardu (vrátane fatálneho následku)*, predĺženie QT na elektrokardiograme*, perikarditída, ventrikulárna arytmia (vrátane ventrikulárnej tachykardie), angina pectoris, kardiomegália, nezvyčajná T vlna na elektrokardiograme, zvýšený troponín
Zriedkavé	cor pulmonale, myokarditída, akútny koronárny syndróm, zastavenie srdca, predĺženie PR na elektrokardiograme, ischemická choroba srdca, pleuroperikarditída
Neznáme	fibrilácia predsiení/flutter predsiení
Poruchy ciev
Veľmi časté	hemorágia*d
Časté	hypertenzia, návaly tepla
Menej časté	hypotenzia, tromboflebitída, trombóza
Zriedkavé	hlboká žilová trombóza, embólia, livedo reticularis
Neznáme	trombotická mikroangiopatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	pleurálny výpotok*, dyspnoe
Časté	pľúcny edém*, pľúcna hypertenzia*, pľúcna infiltrácia, pneumonitída, kašeľ
Menej časté	pľúcna arteriálna hypertenzia, bronchospazmus, astma
Zriedkavé	pľúcna embólia, syndróm akútnej respiračnej tiesne
Neznáme	intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, abdominálna bolesť
Časté	gastrointestinálne krvácanie*, kolitída (vrátane neutropenickej kolitídy), gastritída, zápal sliznice (vrátane mukozitídy/stomatitídy), dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, porucha mäkkého tkaniva v ústach
Menej časté	pankreatitída (vrátane akútnej pankreatitídy), vred v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ezofagitída, ascites*, análna fisúra, dysfágia, gastroezofágová refluxová choroba
Zriedkavé	gastroenteropatia zo straty proteínov, ileus, análna fistula
Neznáme	fatálna gastrointestinálna hemorágia*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	hepatitída, cholecystitída, cholestáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožná vyrážkae
Časté	alopécia, dermatitída (vrátane ekzému), pruritus, akné, suchá koža, urtikária, hyperhidróza
Menej časté	neutrofilná dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentácie, panikulitída, kožný vred, bulózne ochorenia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, porucha vlasov
Zriedkavé	leukocytoklastická vaskulitída, fibróza kože
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómf
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesťg
Časté	artralgia, myalgia, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, svalový kŕč
Menej časté	rabdomyolýza, osteonekróza, svalový zápal, tendonitída, artritída
Zriedkavé	oneskorená fúzia epifýzh, spomalenie rastuh
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	poruchy funkcie obličiek (vrátane renálneho zlyhania), časté močenie, proteinúria
Neznáme	nefrotický syndróm
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Zriedkavé	potrat
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	gynekomastia, porucha menštruácie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	periférny edémi, únava, pyrexia, edém tvárej
Časté	asténia, bolesť, bolesť na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnica
Menej časté	celkový pocit choroby, iný povrchový edéml
Zriedkavé	porucha chôdze
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté	zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie gama-glutamyltransferázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	kontúzia

^a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.
^b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.
^c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory, dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhanie, akútne srdcové zlyhanie, chronické srdcové zlyhanie, kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu.
^d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy nervového systému, v uvedenom poradí.
^e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, vyrážky z tepla, milie, potničky, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.
^f Po uvedení lieku na trh sa hlásili jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dasatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.
^g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.
^h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.
i Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém.
^j Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre.
^k Nahromadenie tekutín, retencia tekutín, edém gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny opuch, edém, edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém.
^l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy.
^* Ďalšie podrobnosti, pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Myelosupresia
Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou.

Krvácanie
U pacientov užívajúcich dasatinib sa hlásili nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liečivom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS (pozri časť 4.4).

Retencia tekutín
Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „retenciu tekutín“. V priebehu času bol kumulatívny pomer pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dasatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. Sedemnásť pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.
Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114 týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažné (3. alebo 4. stupeň) pleurálne výpotky súvisiace s dasatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).
Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby dasatinibom a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dasatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23 (32 %) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. Deväť (12 %) pacientov podstúpilo terapeutickú torakocentézu.
Šesť percent pacientov liečených dasatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho s liečivom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dasatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 i napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.
Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie o pacientoch s Ph+ ALL.
 
Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katétrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s expozíciou dasatinibom. V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to aj po viac ako jednom roku liečby. Pacienti s PAH hlásenou počas liečby dasatinibom často užívali súbežne lieky alebo mali komorbidity, okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu
V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, sa vykonalo opakovane na začiatku liečby a aj počas liečby EKG vo vopred určených časových intervaloch a bolo vyhodnotené centrálne pre 865 pacientov liečených dasatinibom 70 mg dvakrát denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň boli priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, so súvisiacim horným 95 % intervalom spoľahlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dasatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc, ako nežiaducu reakciu. Dvadsaťjeden pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na srdce
Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze, majú byť starostlivo sledovaní pre prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

Reaktivácia hepatitídy B
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

Myelosupresia sa vyskytla tiež menej často v skupine liečenej dávkou 100 mg jedenkrát denne (pozri Odchýlky v laboratórnych testoch nižšie). Medián trvania liečby v skupine so 100 mg jedenkrát denne bol 37 mesiacov (rozmedzie 1 – 91 mesiacov).

V štúdii optimalizácie dávky fázy III s pacientmi s Ph+ ALL bol medián trvania liečby 3 mesiace. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne sú uvedené v tabuľke 4. Schéma dávkovania 70 mg dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 4: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené zo štúdie optimalizácie dávky fázy III: Ph+ALL^a

	140 mg jedenkrát denne n = 304
	Všetky stupne	3./4. stupeň
Preferovaný výraz	Percento (%) pacientov
Hnačka	28	3
Retencia tekutín	33	7
Povrchový edém	15	<1
Pleurálny výpotok	20	6
Generalizovaný edém	2	0
Kongestívne zlyhávanie srdca/srdcová dysfunkciab	1	0
Perikardiálny výpotok	2	1
Pľúcny edém	1	1
Krvácanie	23	8
Gastrointestinálne krvácanie	8	6

^a Výsledky štúdie optimalizácie dávky 3. fázy hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg jedenkrát denne (n=304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.
^b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhania, kongestívneho zlyhávania srdca, kardiomyopatie, kongestívnej kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhania

Vykonali sa naviac dve štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s Ph+ ALL, ktorým sa
dasatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii, 106 pediatrických pacientov
dostalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej
štúdii s 55 pediatrickými pacientmi, 35 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s
prerušovanou schémou podávania (dva týždne liečby po ktorých nasledoval jeden až dva týždne bez
liečby) a 20 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou
podávania. U 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou
schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %)
vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto dvoch
pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥10 % u pacientov s neprerušovanou schémou podávania sú
uvedené v tabuľke 5. Poznámka, pleurálna efúzia sa hlásila u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine, a
preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10 % pediatrických pacientov s Ph +ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N=126)^a

Percento (%) pacientov

Nežiaduca reakcia Všetky stupne 3./4. stupeň

Febrilná neutropénia	27,0	26,2
Nauzea	20,6	5,6
Vracanie	20,6	4,8
Abdominálna bolesť	14,3	3,2
Hnačka	12,7	4,8
Pyrexia	12,7	5,6
Bolesť hlavy	11,1	4,8
Znížená chuť do jedla	10,3	4,8
Únava	10,3	0

a V pivotnej štúdii s celkovo 106 pacientmi, 24 pacientov dostalo prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z
nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

Odchýlky v laboratórnych testoch
2-ročné následné sledovanie
Vzostupy transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u pacientov s Ph+ ALL so zvýšenou 1 až 7 % frekvenciou. Zvyčajne sa zvládli znížením dávky alebo prerušením liečby.'
V štúdii optimalizácie dávky fázy III s Ph+ ALL sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov v jednotlivých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dasatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa. Obvykle nebola žiadna súvislosť medzi zníženými hladinami vápnika a klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika. Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli so zvýšenou frekvenciou u pacientov s Ph+ ALL.

Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil dasatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s Ph +ALL bol zhodný so známym bezpečnostným profilom dasatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálnej efúzie u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu odchýlok v laboratórnych testoch zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v rámci kontextu pacienta s akútnou leukémiou, ktorý dostáva základný režim chemoterapie.

Osobitné populácie
Zatiaľ čo bezpečnostný profil dasatinibu u starších ľudí bol podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií, ako je únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie v dolnej časti gastrointestinálneho traktu a porucha chuti a pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako sú distenzia brucha, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne zlyhávanie srdca a pokles telesnej hmotnosti a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním dasatinibom v klinických štúdiách sú limitované z dôvodu ojedinelých prípadov. Najväčšie predávkovanie 280 mg denne počas jedného týždňa sa vyskytlo u dvoch pacientov a u oboch sa vyvinulo signifikantné zníženie počtu trombocytov. Pretože sa dasatinib spája s myelosupresiou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4), pacienti, ktorí užili vyššiu ako odporúčanú dávku, majú byť dôkladne sledovaní na myelosupresiu a má im byť poskytnutá podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE06

Farmakodynamické účinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz rodiny SRC, ako aj niekoľkých ďalších vybraných onkogénnych kináz zahŕňajúcich kinázy c-KIT receptora, efrínového (EPH) receptora a PDGFβ receptora. Dasatinib je silným, subnanomolárnym inhibítorom BCR-ABL kinázy s účinnosťou pri koncentrácii 0,6-0,8 nmol/l. Viaže sa na inaktívne aj aktívne konformácie enzýmu BCR-ABL.

Mechanizmus účinku
V podmienkach in vitro je dasatinib aktívny v leukemických bunkových líniách predstavujúcich varianty ochorenia citlivého a rezistentného na imatinib. Tieto predklinické štúdie ukazujú, že dasatinib môže prekonať rezistenciu na imatinib, ktorá je dôsledkom nadmernej expresie BCR-ABL, mutácií BCR-ABL-kinázovej domény, aktivácie alternatívnych signálnych dráh zahŕňajúcich kinázy rodiny SRC (LYN, HCK) a nadmernej expresie génu rezistencie na viaceré lieky. Dasatinib okrem toho inhibuje kinázy rodiny SCR pri subnanomolárnej koncentrácii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V štúdii fázy I bola hematologická a cytogenetická odpoveď pozorovaná u Ph+ ALL u prvých 84 pacientov liečených a následne sledovaných počas doby 27 mesiacov. Odpovede mali trvalý charakter u Ph+ ALL.

Dve randomizované, otvorené klinické štúdie fázy III sa vykonali s cieľom zhodnotiť účinnosť dasatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dasatinibom podávaným dvakrát denne.

Účinnosť dasatinibu sa zakladá na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede.
Stálosť odpovede a odhadovaná miera prežitia poukazuje na ďalší klinický benefit dasatinibu.
 
V klinických štúdiách sa hodnotil celkový počet 2 712 pacientov, z ktorých 23 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 5 % bolo vo veku ≥ 75 rokov.

Ph+ ALL
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na predošlú liečbu imatinibom. Dasatinib v dávke 70 mg dvakrát denne užívalo 46 pacientov s Ph+ ALL (44 rezistentní a 2 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 18 mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 3 mesiace, pričom dosiaľ bolo 7 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 25 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 52 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 6. Za zmienku stojí, že veľká hematologická odpoveď (MaHR) bola dosiahnutá rýchlo (väčšinou do 55 dní od prvého podania dasatinibu u pacientov s Ph+ ALL).

Tabuľka 6: Účinnosť dasatinibu vo fáze II klinických štúdií s jednou skupinou ^a

				Ph+ ALL (n= 46)
Pomer hematologickej odpovede b (%)
MaHR (95 % CI)				41% (27-57)
CHR (95 % CI)				35% (21-50)
NEL (95 % CI)				7% (1-18)
Trvanie MaHR (%; Kaplanove-Meierove odhady)
1. rok				32% (8-56)
2. rok				24% (2-47)
Cytogenetická odpoveď c (%)
MCyR (95 % CI)				57% (41-71)
CCyR (95 % CI)				54% (39-69)
Prežívanie (%; Kaplanove-Meierove odhady)
Bez progresie
1. rok				21% (9-34)
2. rok				12% (2-23)
Celkovo
1. rok				35% (20-51)
2. rok				31% (16-47)

Údaje uvedené v tabuľke sú zo štúdií s užívanou začiatočnou dávkou 70 mg dvakrát denne. Pozri časť 4.2 pre odporúčanú začiatočnú dávku.
^a Čísla uvedené zvýrazneným písmom sú výsledky primárnych cieľových ukazovateľov.
^b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): Veľká hematologická odpoveď (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR (Ph+ ALL): WBC ≤ zdravotníckeho zariadenia ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty ≥ 100 000/mm³, bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, blasty kostnej drene ≤ 5%, < 5% myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20% a žiadne extramedulárne postihnutie.
NEL: rovnaké kritéria ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³, alebo trombocyty ≥ 20 000/mm³ a ≤ 100 000/mm³.
^c Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 % – 35 %). MCyR (0 % – 35 %) zahŕňa úplné aj čiastočné odpovede.
n/a = neaplikovateľný; CI = interval spoľahlivosti; ULN = horný limit normálneho rozpätia.

Výsledok u pacientov s transplantáciou kostnej drene po liečbe dasatinibom nie je úplne zhodnotený.
Klinické štúdie fázy III u pacientov s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na imatinib
Dve randomizované, otvorené štúdie sa vykonali na zhodnotenie účinnosti dasatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dasatinibom podávaným dvakrát denne. Výsledky uvedené nižšie sú založené na minimálne 2-ročnom a 7-ročnom následnom sledovaní po začatí liečby dasatinibom.

Štúdia
V štúdii s Ph+ ALL bola MaHR primárnym cieľovým ukazovateľom. Z celkového počtu 611 pacientov, boli pacienti randomizovaní do skupín s podávaním dasatinibu buď v dávke 140 mg jedenkrát denne alebo 70 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol priemerne 6 mesiacov (rozpätie 0,03 – 31 mesiacov).
Dávkovacia schéma jedenkrát denne poukázala porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) s dávkovacou schémou dvakrát denne primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MaHR 0,8 %, 95 % interval spoľahlivosti [-7,1 % – 8,7 %]); dávkovacia schéma 140 mg jedenkrát denne však potvrdila zlepšenie bezpečnosti a znášanlivosti.

Pomery odpovede sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Účinnosť dasatinibu v štúdii optimalizácie dávky fázy III: Ph+ ALL (2-ročné výsledky)^a

	Ph+ALL (n= 40)
MaHRb (95 % CI)	38 % (23-54)
CHRb (95 % CI)	33 % (19-49)
NELb (95 % CI)	5 % (1-17)
MCyRc (95 % CI)	70 % (54-83)
CCyR (95 % CI)	50 % (34-66)

^a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
^b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): Veľká hematologická odpoveď (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + bez prítomnosti leukémie (NEL).
CHR: WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty ≥ 100 000/mm³, žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutia.
NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³, alebo trombocyty ≥ 20 000/mm³ a ≤ 100 000/mm³.
^c MCyR zahŕňa úplné (0 % Ph+ metafáza) aj čiastočné (> 0 % – 35 %) odpovede.
CI = interval spoľahlivosti; ULN = horný limit normálneho rozpätia.

Medián trvania MaHR u pacientov s Ph+ALL liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne bol 5 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 7 mesiacov.
Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s ALL
Účinnosť dasatinibu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotila v pivotnej štúdii s pediatrickými
pacientmi s novodiagnostikovanou Ph+ ALL počas jedného roka.

V tejto multicentrickej, historicky kontrolovanej štúdii II. fázy s dasatinibom pridaným k štandardnej
chemoterapii u 106 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL, z nich 104 pacienti
mali potvrdenú Ph+ ALL, dostalo dasatinib v dennej dávke 60 mg/m² s nepretržitou schémou
podávania až do 24 mesiacov v kombinácii s chemoterapiou. Osemdesiatdva pacientov dostalo
výlučne tablety dasatinibu a 24 pacientov dostalo dasatinib prášok na perorálnu suspenziu minimálne
jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne dasatinib prášok na perorálnu suspenziu. Základný režim
chemoterapie bol rovnaký ako sa použil v skúšaní AIEOP-BFM ALL 2000 (protokol chemoterapeutického štandardu chemoterapie s viacerými liečivami). Primárnym cieľovým
ukazovateľom účinnosti bolo 3-ročné prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré bolo 65,5 % (55,5; 73,7).

Negatívna miera minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) hodnotená
pomocou prestavby Ig/TCR bola na konci konsolidácie 71,7 % u všetkých liečených pacientov. Ak sa
táto miera zakladala na 85 pacientoch s hodnotiteľnými posudkami Ig/TCR, odhad bol 89,4 %. Miery
MRD negativity na konci indukcie a konsolidácie podľa meraní pomocou prietokovej cytometrie boli
66,0 % a 84,0 %, v uvedenom poradí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 229 dospelých zdravých osôb a u 84 pacientov.

Absorpcia
Dasatinib sa u pacientov po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie sa dosiahnu medzi 0,5 – 3 hodinami. Po perorálnom podaní je vzostup priemernej expozície (AUC_τ) približne úmerný prírastku dávky v celom rozmedzí dávok od 25 mg do 120 mg dvakrát denne. U pacientov je celkový priemerný terminálny polčas dasatinibu približne 5 – 6 hodín.

Údaje od zdravých osôb, ktorým sa podala jednorazová dávka 100 mg dasatinibu po 30 minútach po jedle s vysokým obsahom tuku, poukázali na 14 % zvýšenie priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Požitie jedla s nízkym obsahom tuku 30 minút pred užitím dasatinibu viedlo k 21 % zvýšeniu priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Pozorované vplyvy jedla nepredstavujú klinicky významné zmeny v expozícii.

Distribúcia
U pacientov má dasatinib veľký zdanlivý distribučný objem (2 505 l), koeficient zmeny (CV% 93%) čo svedčí o tom, že liek sa v rozsiahlej miere distribuuje v extravaskulárnom priestore. Pri klinicky významných koncentráciách dasatinibu bola väzba na plazmatické bielkoviny približne 96 % na základe in vitro experimentov.

Biotransformácia
Dasatinib sa u ľudí v rozsiahlej miere metabolizuje, pričom do tvorby metabolitov sú zapojené viaceré enzýmy. U zdravých osôb, ktorým bolo podaných 100 mg dasatinibu značeného [¹⁴C], predstavoval nezmenený dasatinib 29 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme. Plazmatická koncentrácia a in vitro meraná aktivita svedčia o tom, že nie je pravdepodobné, že metabolity dasatinibu majú významnú úlohu v pozorovanej farmakológii liečiva. CYP3A4 je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus dasatinibu.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas dasatinibu je 3 hodiny až 5 hodín. Priemerný zdanlivý perorálny klírens je 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Prevláda vylučovanie stolicou, prevažne vo forme metabolitov. Po jednorazovej perorálnej dávke dasatinibu značeného [¹⁴C] sa približne 89 % dávky vylúčilo do 10 dní, pričom 4 % rádioaktivity sa zistilo v moči a 85 % rádioaktivity sa zistilo v stolici. Nezmenený dasatinib predstavoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky v stolici, pričom zvyšok dávky bol vo forme metabolitov.

Porucha funkcie pečene a obličiek
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku jednorazovej dávky dasatinibu bol hodnotený u 8 osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 50 mg a u 5 osôb so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 20 mg v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými osôb, ktorí užívali dávku 70 mg dasatinibu. Priemerné C_max dasatinibu upravené na dávku 70 mg sa znížili o 47 % a AUC o 8 % u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene sa priemerné C_max upravené na dávku 70 mg znížili o 43 % a AUC o 28 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity sú v minimálnej miere vylučované obličkami.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 104 pediatrických pacientov s leukémiou alebo solídnymi nádormi (72 dostalo tabletovú liekovú formu a 32 dostalo dasatinib prášok na perorálnu suspenziu).

Farmakokinetika tabletovej liekovej formy dasatinibu sa hodnotila u 72 pediatrických pacientov s recidívou leukémie alebo s refraktérnou leukémiou alebo so solídnymi nádormi s perorálnou dávkou v rozsahu od 60 do 120 mg/m² jedenkrát denne a 50 až 110 mg/m² dvakrát denne. Údaje dvoch štúdii boli spojené a potvrdili, že sa dasatinib rýchlo absorboval. Pri všetkých hladinách dávok a vekových skupinách sa pozoroval priemerný T_max medzi 0,5 a 6 hodinami a priemerný polčas v rozsahu od 2 do 5 hodín. FK dasatinibu potvrdila proporcionalitu dávky so zvýšením expozície v súvislosti s dávkou, čo sa pozorovalo u pediatrických pacientov. Medzi deťmi a dospievajúcimi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely vo PK dasatinibu. Pri rôznych hladinách dávok sa geometrické priemery normalizovanej dávky dasatinibu C_max, AUC (0-T) a AUC (INF) ukázali medzi deťmi a dospievajúcimi podobné. Simulácia na základe modelu PPK predpovedala, že odporúčané dávkovanie na základe telesnej hmotnosti opísané pre tablety v časti 4.2 pravdepodobne poskytne podobnú expozíciu pre tabletu v dávke 60 mg/m². Tieto údaje sa majú zohľadniť, ak sa pacienti prechádzajú z tabliet dasatinibu na prášok na perorálnu suspenziu alebo naopak.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti dasatinibu sa hodnotil v sérii štúdií in vitro a in vivo na myšiach, potkanoch, opiciach a králikoch.

Primárna toxicita sa vyskytla v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme. Gastrointestinálna toxicita bola limitovaná dávkou u potkanov a opíc, keďže črevo bolo hlavným cieľovým orgánom. U potkanov boli minimálne až mierne poklesy v parametroch erytrocytov sprevádzané zmenami kostnej drene; u opíc sa podobné zmeny vyskytli s nižšou incidenciou. Lymfoidná toxicita u potkanov pozostávala z lymfoidnej deplécie lymfatických uzlín, sleziny a týmusu a zníženej hmotnosti lymfoidných orgánov. Zmeny v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme boli reverzibilné po ukončení liečby.

Obličkové zmeny u opíc liečených počas 9 mesiacov sa obmedzovali na zvýšenie prirodzenej mineralizácie v obličkách. Kožné krvácanie bolo pozorované v štúdii akútnej jednorazovej perorálnej dávky u opíc, ale nebolo pozorované v štúdiách opakovanej dávky ani u opíc ani u potkanov. U potkanov dasatinib inhiboval agregáciu trombocytov in vitro a predĺžil čas krvácania z kutikuly in vivo, ale nevyvolal spontánne krvácanie.

Aktivita dasatinibu in vitro v teste hERG a teste na Purkyňových vláknach svedčí o možnom predĺžení repolarizácie srdcových komôr (QT interval). V štúdii s jednorazovou dávkou in vivo na opiciach, ktoré boli pri vedomí a sledované telemetricky, však neboli žiadne zmeny v QT intervale, ani v tvare vlny na EKG.

Dasatinib nebol mutagénny v testoch in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test) a nebol genotoxický v teste in vivo na potkaních mikronukleoch. Dasatinib mal klastogénny účinok in vitro na deliace sa ovariálne bunky čínskeho škrečka (CHO).

Dasatinib neovplyvnil samčiu alebo samičiu fertilitu potkanov v konvenčnej štúdii fertility a štúdii včasného embryofetálneho vývinu, ale indukoval embryoletalitu v dávkach zodpovedajúcich klinickej expozícii u ľudí. V štúdiách embryofetálneho vývoja podobne spôsobil dasatinib embryoletalitu, ktorá bola spojená so zníženou veľkosťou vrhu u potkanov ako aj zmeny skeletu plodu u potkanov aj králikov. Tieto účinky sa vyskytovali pri dávkach, ktoré nespôsobovali toxické prejavy u matky naznačujúc, že dasatinib je liečivo so selektívnou reprodukčnou toxicitou od implementácie až po ukončenie organogenézy.

U myší vyvolal dasatinib imunosupresiu, ktorá súvisela s dávkou a bola účinne zvládnutá znížením dávky a/alebo zmenami dávkovacej schémy. Dasatinib mal fototoxický potenciál v teste fototoxicity in vitro zameranom na prenikanie neutrálnej červene do myších fibroblastov. Dasatinib sa považoval za nefototoxický in vivo po jednorazovom perorálnom podaní samičke myši bez srsti v expozíciách zodpovedajúcich nanajvýš 3-násobnej expozícii u ľudí po podaní odporúčanej terapeutickej dávky (vychádzajúcej z AUC).

V dvojročnej štúdii karcinogenity sa potkanom podávali perorálne dávky dasatinibu 0,3; 1 a 3 mg/kg/deň. Najvyššia dávka viedla k plazmatickej hladine expozície (AUC) vo všeobecnosti ekvivalentnej expozícii u ľudí pri odporúčanom rozsahu začiatočných dávok od 100 mg do 140 mg denne. Zistilo sa štatisticky významné zvýšenie incidencie karcinómov skvamóznych buniek aj papilómov v maternici a krčku maternice u samičiek s vysokou dávkou a adenóm prostaty u samcov s nízkou dávkou. Významnosť nálezov zo štúdie karcinogenity na potkanoch pre ľudí nie je známa.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza (typ 101)
Mikrokryštalická celulóza (typ 102)
Monohydrát laktózy
Hydroxypropylcelulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearan horečnatý

Obal tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
 
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg, 50 mg, 70 mg filmom obalené tablety
oPA/Al/PVC//hliníkové blistre obsahujúce 30, 56 a 60 filmom obalených tabliet.

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahujúce silikagélové vysúšadlo s polypropylénovým skrutkovacím viečkom a detským bezpečnostným uzáverom obsahujúce 60 filmom obalených tabliet.

Dasatinib Vivanta Generics 80 mg, 100 mg, 140 mg filmom obalené tablety
oPA/Al/PVC//hliníkové blistre obsahujúce 30 a 60 filmom obalených tabliet.

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahujúce silikagélové vysúšadlo s polypropylénovým skrutkovacím viečkom s detským bezpečnostným uzáverom obsahujúce 30 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Filmom obalené tablety pozostávajú z jadra tablety, ktoré je obklopené filmovým obalom, aby sa zdravotnícki pracovníci nevystavili pôsobeniu liečiva. Pri manipulácii s filmom obalenými tabletami, ktoré sú neúmyselne rozdrvené alebo zlomené sa na náležitú likvidáciu odporúča použiť latexové alebo nitrilové rukavice, aby sa minimalizovalo riziko kožnej expozície.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 260/1, Čakovice
196 00, Praha 9
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dasatinib Vivanta Generics 20 mg: 44/0006/20-S
Dasatinib Vivanta Generics 50 mg: 44/0007/20-S
Dasatinib Vivanta Generics 70 mg: 44/0008/20-S
Dasatinib Vivanta Generics 80 mg: 44/0009/20-S
Dasatinib Vivanta Generics 100 mg: 44/0010/20-S
Dasatinib Vivanta Generics 140 mg: 44/0011/20-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2020