DASATINIB SANDOZ 70 MG tbl flm 12x70 mg (blis.Al/OPA/Al/PVC-kalendár.bal.)

U pacientov užívajúcich dasatinib 60 mg alebo 40 mg denne, zvážte prerušenie podávania Dasatinibu Sandoz pokým sa neukončí liečba inhibítorom CYP3A4 alebo prestavenie na nižšiu dávku. Pred opätovným začatím podávania dasatinibu ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Predpokladá sa, že tieto znížené dávky dasatinibu upravia plochu pod krivkou (AUC, area under the curve) na rozsah pozorovaný bez inhibítorov CYP3A4; klinické údaje s týmito úpravami dávok u pacientov, ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4 však nie sú dostupné. Ak po znížení dávky dasatinib nie je tolerovaný, buď ukončite liečbu silným inhibítorom CYP3A4 alebo prerušte liečbu dasatinibom pokým sa neukončí liečba inhibítorom. Pred zvýšením dávky dasatinibu ponechajte po ukončení podávania inhibítora obdobie vyplavenia liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

 Osobit né popul ácie  Starší ľudia
U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom. U starších ľudí nie je potrebné osobitné odporúčanie dávkovania.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Dasatinib sa však musí používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie s dasatinibom u pacientov so zníženou funkciou obličiek (zo štúdie u pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 3-násobok hornej hranice normálneho rozpätia a zo štúdií u pacientov s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 1,5-násobok hornej hranice normálneho rozpätia). Vzhľadom na to, že renálny klírens dasatinibu a jeho metabolitov je < 4 %, u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva pokles celkového telesného klírensu.

Spôsobpodávania
Dasatinib Sandoz sa musí podávať perorálne.
Filmom obalené tablety sa nesmú drviť ani deliť, aby sa minimalizovalo riziko dermálnej expozície, musia sa prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety sa nesmú rozpúšťať, pretože expozícia u pacientov užívajúcich rozpustenú tabletu je nižšia ako u tých, ktorí prehĺtajú celú tabletu. Dasatinib prášok na perorálnu suspenziu je dostupný aj pre pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP a s Ph+ ALL a dospelých pacientov s CML-CP, ktorí nevedia tablety prehĺtať. Dasatinib Sandoz sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa užívať dôsledne buď ráno alebo večer (pozri časť 5.2). Dasatinib Sandoz sa nesmie užívať s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Klinickyvýznamnéinterakcie
Dasatinib je substrátom a inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Z tohto dôvodu existuje možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom
CYP3A4 alebo ktoré modulujú aktivitu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť

expozíciu dasatinibu. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako Ľubovník bodkovaný), môže značne znížiť expozíciu dasatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom má zvoliť súbežné podávanie alternatívnych liekov s menším potenciálom pre indukciu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa dasatinib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, ako sú astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a histamínového-2 (H2) antagonistu (napr. famotidínu), inhibítora protónovej pumpy (napr. omeprazolu) alebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého môže znížiť expozíciu dasatinibu. Preto sa H2-antagonisty a inhibítory protónovej pumpy neodporúčajú a lieky s obsahom hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého sa majú podať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.5).

Osobitnépopulácie
Na základe záverov farmakokinetickej štúdie s jednorazovou dávkou, pacienti s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku (pozri
časť 5.2). Z dôvodu obmedzení klinickej štúdie sa odporúča opatrnosť pri podávaní dasatinibu pacientom s poruchou funkcie pečene .

Významnénežiaducereakcie
Myelosupresia
Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze CML alebo s Ph+ ALL ako u pacientov v chronickej fáze CML. U dospelých pacientov s pokročilou fázou CML alebo s Ph+ ALL liečených dasatinibom v monoterapii sa kontrola kompletného krvného obrazu (complete blood counts, CBC) musí vykonávať raz za týždeň počas prvých 2 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ak je to klinicky indikované.
U dospelých a pediatrických pacientov s chronickou fázou CML sa kontrola kompletného krvného obrazu musí vykonávať raz za 2 týždne počas 12 týždňov, potom raz za 3 mesiace alebo ak je to klinicky indikované . U pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa má kontrola CBCs vykonať pred začatím každého bloku chemoterapie a ak je to klinicky indikované. Počas konsolidačných blokov chemoterapie, sa má kontrola CBCs vykonať každé
2 dni až do zotavenia (pozri časti 4.2 a 4.8). Myelosupresia je spravidla reverzibilná a zvyčajne je
zvládnuteľná dočasným prerušením liečby dasatinibom alebo znížením dávky.
Myelosupresia je obvykle reverzibilná a zvyčajne bola zvládnutá dočasným vysadením dasatinibu
alebo redukciou dávky.

Krvácanie
U pacientov s chronickou fázou CML (n=548) malo 5 pacientov (1 %) užívajúcich dasatinib krvácanie
3. alebo 4. stupňa. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML alebo Ph+ALL, ktorí užívali odporúčanú dávku dasatinibu (n=304) sa u 1 % pacientov vyskytlo ťažké krvácanie do centrálneho nervového systému (CNS). Jeden prípad bol smrteľný a spájal sa s trombocytopéniou 4. stupňa podľa Všeobecných kritérií toxicity (Common Toxicity Criteria, CTC). Gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 6 % pacientov s pokročilou fázou CML a obvykle si vyžadovalo prerušenie liečby a podanie transfúzií. Krvácanie iného druhu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 2 % pacientov s pokročilou fázou CML. Väčšina nežiaducich reakcií spojených s krvácaním u týchto pacientov zvyčajne súvisela s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť
4.8). Okrem toho hodnotenia krvných doštičiek in vitro a in vivo poukázali na to, že liečba
dasatinibom reverzibilne ovplyvňuje aktiváciu krvných doštičiek.

Opatrnosť je potrebná, ak sa u pacientov vyžaduje užívanie liekov, ktoré potláčajú funkciu krvných
doštičiek alebo antikoagulancií.

Retencia tekutín
Používanie dasatinibu sa spája s retenciou tekutín. V klinickej štúdii fázy III u pacientov s novo
diagnostikovanou chronickou fázou CML, sa hlásila retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 13 pacientov (5 %) v skupine liečenej dasatinibom a u 2 pacientov (1 %) v skupine liečenej imatinibom po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.8). Zo všetkých pacientov s chronickou fázou CML liečených dasatinibom sa u 32 pacientov (6 %), ktorí dostávali dasatinib v odporúčanej dávke (n=548) vyskytla závažná retencia tekutín. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL, ktorí dostávali dasatinib v odporúčanej dávke (n=304) sa hlásila retencia tekutín
3. alebo 4. stupňa u 8 % pacientov, zahŕňajúca pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 7 %
pacientov a perikardiálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 1 % pacientov. U týchto pacientov sa
hlásil pľúcny edém 3. alebo 4. stupňa a pľúcna hypertenzia 3. alebo 4. stupňa u 1 % pacientov.

Pacienti, u ktorých vzniknú príznaky svedčiace o pleurálnom výpotku, ako je dyspnoe alebo suchý kašeľ, musia byť vyšetrení pomocou röntgenu hrudníka. Pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa si môže vyžadovať torakocentézu a oxygenoterapiu. Nežiaduce reakcie retencie tekutín boli zvyčajne zvládnuté pomocou podporných opatrení zahŕňajúcich podávanie diuretík a krátkodobé podávanie steroidov (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších je viac pravdepodobný výskyt pleurálneho výpotku, dyspnoe, kašľa, perikardiálneho výpotku a kongestívneho zlyhávania srdca než u mladších pacientov, a preto majú byť starostlivo sledovaní.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s liečbou dasatinibom (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby.

Pacienti majú byť vyšetrení kvôli prejavom a príznakom základného kardiopulmonálneho ochorenia pred začatím liečby dasatinibom. Na začiatku liečby sa má vykonať echokardiografia u každého pacienta s prítomnými príznakmi srdcového ochorenia a má sa zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi srdcového alebo pľúcneho ochorenia. Pacienti, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie dyspnoe a únava, majú byť vyšetrení na vylúčenie bežných etiológií zahŕňajúce pleurálny výpotok, pľúcny edém, anémiu alebo pľúcnu infiltráciu. V súlade s odporúčaniami manažmentu nehematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2) sa má dávka dasatinibu znížiť alebo sa má liečba prerušiť počas tohto vyšetrenia. Ak sa nenájde vysvetlenie alebo ak po znížení dávky alebo prerušení liečby nedôjde
k žiadnemu zlepšeniu, má sa uvažovať o diagnóze PAH. Diagnostický prístup sa má riadiť štandardnými postupmi. Ak sa potvrdí PAH, liečba dasatinibom sa má trvale ukončiť. Monitorovanie
sa má vykonávať podľa štandardných postupov. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov
sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu
Údaje in vitro svedčia o tom, že dasatinib môže predĺžiť repolarizáciu srdcových komôr (QT interval) (pozri časť 5.3). Z 258 pacientov liečených dasatinibom a z 258 pacientov liečených imatinibom s
minimálne 60-mesačným následným sledovaním v štúdii fázy III s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, 1 pacient (<1 %) v každej skupine mal predĺžený QTc ako nežiaducu reakciu. Medián
zmien vo QTcF podľa východiskových hodnôt bol 3,0 ms u pacientov liečených dasatinibom v porovnaní s 8,2 ms u pacientov liečených imatinibom. Jeden pacient (< 1 %) v každej skupine mal QTcF > 500 ms. U 865 pacientov s leukémiou liečených dasatinibom v klinických štúdiách fázy II
boli priemerné zmeny od východiskových hodnôt QTc intervalu s korekciou podľa metódy Fridericia
(QTcF) 4 – 6 ms; horné 95 % intervaly spoľahlivosti pre všetky priemerné zmeny od východiskových hodnôt boli < 7 ms (pozri časť 4.8).

Z 2182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom, ktorí užívali dasatinib v klinických štúdiách malo 15 (1 %) predĺženie QTc hlásené ako nežiaduci účinok. Dvadsaťjeden z týchto pacientov (< 1 %) malo QTcF > 500 ms.
Dasatinib sa musí podávať opatrne pacientom, u ktorých došlo alebo u ktorých môže dôjsť k predĺženiu QTc. Toto zahŕňa pacientov s hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou, pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT, pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT a pacientov liečených vysokými kumulatívnymi dávkami antracyklínu. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa majú pred podaním dasatinibu upraviť.

Nežiaduce reakcie na srdce
Dasatinib sa skúmal v randomizovanej klinickej štúdií s 519 pacientmi s novo diagnostikovanou CML
v chronickej fáze, ktorá zahŕňala pacientov s predošlými srdcovým ochoreniami. Nežiaduce reakcie na srdce z kongestívneho srdcového zlyhávania/srdcovej dysfunkcie, perikardiálneho výpotku, arytmií, palpitácií, predĺženie QT intervalu a infarkt myokardu (vrátane úmrtia) sa hlásili u pacientov užívajúcich dasatinib. Nežiaduce srdcové udalosti boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi alebo so srdcovým ochorením v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktormi (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes) alebo srdcovým ochorením v anamnéze (napr. predošlá perkutánna koronárna intervencia, dokázané ochorenie koronárnych artérií) majú byť starostlivo sledovaní pre klinické prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou, ako je bolesť na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní a potenie.

Ak sa tieto klinické prejavy alebo príznaky vyvinú, lekárom sa odporúča prerušiť podávanie dasatinibu a zvážiť potrebu alternatívnej liečby špecifickej pre CML. Po vyhodnotení má byť pred obnovením liečby dasatinibom vykonané funkčné posúdenie. Dasatinib môže byť znovu nasadený v pôvodnej dávke pri miernych/stredne závažných nežiaducich reakciách (≤ 2. stupeň) a môže pokračovať na úrovni redukovanej dávky pri závažných nežiaducich reakciách (≥ 3. stupeň) (pozri časť 4.2). Pacienti pokračujúci v liečbe majú byť pravidelne monitorovaní.

Pacienti s nekontrolovaným alebo závažným kardiovaskulárnym ochorením neboli zaradení do klinických štúdií.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)
Inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy sa spájali so vznikom trombotickej mikroangiopatie (TMA), čo zahŕňa hlásenia jednotlivých prípadov hlásených pre dasatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta, ktorý
užíva dasatinib, spájajú laboratórne alebo klinické nálezy s výskytom TMA, liečba dasatinibom sa má
prerušiť a má sa vykonať dôkladné vyhodnotenie TMA vrátane aktivity ADAMTS13 a stanovenia protilátok proti ADAMTS13. Ak sú zvýšené protilátky proti ADAMTS13 v kombinácii s nízkou aktivitou ADAMTS13, v liečbe dasatinibom sa nesmie pokračovať.

Reaktivácia hepatitídy B
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.
Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby dasatinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym
ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať
s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu dasatinibom, majú byť pozorne sledovaní pre prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Účinky na rast a vývoj u pediatrických pacientov
V pediatrických klinických skúšaniach s dasatinibom s pediatrickými pacientmi s Ph+ CML-CP rezistentnými/intolerantnými na imatinib a s predtým neliečenými pediatrickými pacientmi s Ph+ CML-CP po minimálne 2 rokoch liečby sa hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené s

rastom kostí a vývojom u 6 (4,6 %) pacientov, jedna z nich bola závažnej intenzity (spomalenie rastu
3. stupňa). Týchto 6 hlásení zahŕňalo hlásenia oneskorenej fúzie epifýz, osteopéniu, spomalenie rastu a gynekomastiu (pozri časť 5.1). Tieto výsledky je ťažké interpretovať v kontexte chronických ochorení, ako je CML a je potrebné dlhodobé následné sledovanie.

V pediatrických skúšaniach s dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa u novo diagnostikovaných pediatrických pacientov s Ph+ ALL po maximálne 2 rokoch liečby hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spájajúce sa s rastom kostí a vývojom u 1 (0,6 %) pacienta. Tento prípad bola osteopénia 1. stupňa.

Dasatinib Sandoz obsahuje laktózu a sodík
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete , t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentráciedasatinibu
Štúdie in vitro poukazujú na to, že dasatinib je substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dasatinibu. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča systémové podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.2).

V klinicky relevantných koncentráciách sa približne 96 % dasatinibu viaže na plazmatické proteíny na základe in vitro experimentov. Neboli vykonané štúdie hodnotiace interakcie dasatinibu s inými liekmi viažucimi sa na proteíny. Potenciál pre zámenu a jej klinická dôležitosť nie je známa.

Liečivá,ktorémôžuznížiťplazmatickékoncentráciedasatinibu
Keď sa dasatinib podával počas 8 dní večer so 600 mg rifampicínu, silným induktorom CYP3A4, hodnota AUC dasatinibu sa znížila o 82 %. Iné lieky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr.
dexametazón, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako Ľubovník bodkovaný), môžu tiež zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické
koncentrácie dasatinibu. Z tohto dôvodu sa neodporúča súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4 s dasatinibom. U pacientov, u ktorých je indikovaný rifampicín alebo iné induktory CYP3A4, sa majú použiť alternatívne lieky s menším potenciálom pre enzýmovú indukciu. Súbežné používanie
dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, s dasatinibom je dovolené; predpokladá sa, že AUC
dasatinibu sa pri súbežnom používaní s dexametazónom zníži približne o 25%, čo pravdepodobne nebude klinicky významné.

Antagonisty H2-hi st amí nového r ece pt ora  a i nhi bí t ory  prot ónovej  pumpy
Dlhodobá supresia sekrécie žalúdočnej kyseliny spôsobená H2-antagonistami alebo inhibítormi protónovej pumpy (napr. famotidínom a omeprazolom) pravdepodobne zníži expozíciu dasatinibu.
V štúdii jednorazovej dávky u zdravých jedincov podanie famotidínu 10 hodín pred jednorazovou dávkou dasatinibu znížilo expozíciu dasatinibu o 61 %. V štúdii so14 zdravými dobrovoľníkmi pri podaní jednorazovej 100 mg dávky dasatinibu 22 hodín počas štvrtého dňa, 40 mg dávka omeprazolu znížila v rovnovážnom stave hodnotu AUC dasatinibu o 43 % a hodnotu Cmax dasatinibu o 42 %.
U pacientov liečených dasatinibom sa má namiesto H2-antagonistov alebo inhibítorov protónovej pumpy zvážiť použitie antacíd (pozri časť 4.4).

 Antaci dá
Predklinické údaje potvrdzujú, že rozpustnosť dasatinibu závisí od pH. U zdravých jedincov súbežné užívanie antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý s dasatinibom znížilo hodnotu

AUC jednorazovej dávky dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Keď však boli antacidá podané 2 hodiny pred jednorazovou dávkou dasatinibu, nepozorovali sa žiadne významné zmeny v koncentrácii ani expozícii dasatinibu. Z tohto dôvodu sa antacidá môžu podať do 2 hodín pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.4).

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžedasatinibovplyvniť
Súbežné užívanie dasatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. V štúdii so zdravými jedincami jednorazová 100 mg dávka dasatinibu zvýšila hodnotu AUC simvastatínu, známeho substrátu CYP3A4, o 20 % a hodnotu Cmax simvastatínu o 37 %. Nie je možné vylúčiť, že účinok je väčší po viacnásobných dávkach dasatinibu. Z tohto dôvodu sa substráty CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), majú podávať opatrne u pacientov liečených dasatinibom (pozri časť 4.4).
In vitro údaje indikujú potenciálne riziko interakcie s CYP2C8 substrátmi ako sú glitazóny.

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien
Sexuálne aktívni muži aj ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú metódu
antikoncepcie.

Gravidita
Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že dasatinib spôsobuje vrodené malformácie vrátane defektov neurálnej trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dasatinib Sandoz sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu
dasatinibom. Ak sa Dasatinib Sandoz použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie
Existujú nedostatočné/obmedzené informácie o vylučovaní dasatinibu do materského mlieka u ľudí alebo zvierat. Fyzikálno-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dasatinibe poukazujú na vylučovanie do materského mlieka a nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby Dasatinibom Sandoz sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nebola fertilita samcov a samíc potkanov ovplyvnená liečbou dasatinibom
(pozri časť 5.3). Lekári a iní zdravotnícki pracovníci majú prekonzultovať s mužmi primeraného veku možné účinky dasatinibu na fertilitu a táto konzultácia môže zahŕňať zváženie konzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dasatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby dasatinibom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je závrat alebo rozmazané videnie. Z tohto dôvodu sa im pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov má odporučiť opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dasatinibu ako liečby jedným liečivom pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách (N=2900) zahŕňajúcich 324 dospelých pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, 2388 dospelých pacientov rezistentných alebo

intolerantných na imatinib s chronickou alebo s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL a 188
pediatrických pacientov.

U 2712 dospelých pacientov buď s chronickou fázou CML, pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). V randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML bol medián trvania liečby približne 60 mesiacov. Medián trvania liečby u 1618 dospelých pacientov s chronickou fázou CML bol 29 mesiacov (rozsah 0 až 92,9 mesiaca). Medián trvania liečby u 1094 dospelých pacientov s
pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol 6,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). U 188 pacientov v pediatrických štúdiách bol medián trvania liečby 26,3 mesiaca (rozsah 0 až 99,6 mesiaca). V podskupine 130 pediatrických pacientov s chronickou fázou CML liečených dasatinibom bol medián trvania liečby 42,3 mesiaca (rozsah 0,1 až 99,6 mesiaca).
U väčšiny pacientov liečených dasatinibom sa vyskytli v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej
populácii 2712 dospelých pacientov liečených dasatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré
mali za následok prerušenie liečby.

Celkový bezpečnostný profil dasatinibu v pediatrickej populácii s Ph+ CML-CP bol podobný tomu, ktorý je v dospelej populácii bez ohľadu na liekovú formu s výnimkou toho, že v pediatrickej
populácii sa nehlásil perikardiány výpotok, pleurálny výpotok, pľúcny edém alebo pľúcna hypertenzia. Zo 130 pediatrických jedincov s CML-CP liečených dasatinibom sa u 2 (1,5%) vyskytli nežiaduce
reakcie, ktoré mali za následok ukončenie liečby.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledovné nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, sa hlásili u pacientov liečených dasatinibom, ktorý sa v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh použil ako liečba jedným liečivom (Tabuľka 5). Tieto reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5: Súhrn nežiaducich reakcií zostavených do tabuľky

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia (vrátane bakteriálnej, vírusovej, plesňovej, nešpecifickej)
Časté	pneumónia (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), infekcia/zápal horných dýchacích ciest, herpetická vírusová infekcia (vrátane cytomegalovírusu - CMV), enterokolitída, sepsa (vrátane menej častých prípadov s fatálnymi následkami)
Neznáme	reaktivácia hepatitídy B
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	myelosupresia (vrátane anémie, neutropénie, trombocytopénie)
Časté	febrilná neutropénia
Menej časté	lymfadenopatia, lymfopénia
Zriedkavé	aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	hypersenzitivita (vrátane erythema nodosum)
Zriedkavé	anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	hypotyreoidizmus
Zriedkavé	hypertyreoidizmus, tyreoiditída
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	poruchy chuti do jedlaa, hyperurikémia
Menej časté	syndróm z rozpadu nádoru, dehydratácia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia

Zriedkavé	diabetes mellitus
P sychické poruchy
Č asté	depresia, insomnia
M enej časté	úzkosť, stav zmätenosti, ovplyvnenie lability, zníženie libida
P oruchy nervového systému
V eľmi časté	bolesť hlavy
Č asté	neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závrat, porucha chuti, spavosť
M enej časté	krvácanie do CNS*b, synkopa, tremor, amnézia, porucha rovnováhy
Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, prechodný ischemický záchvat, kŕč, očná neuritída, paralýza VII. nervu, demencia, ataxia
P oruchy oka
Č asté	poruchy videnia (vrátane zrakovej poruchy, rozmazaného videnia a zníženej zrakovej ostrosti), suchosť očí
M enej časté	porucha zraku, konjunktivitída, fotofóbia, zvýšené slzenie
P oruchy ucha a labyrintu
Č asté	tinitus
M enej časté	strata sluchu, vertigo
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Č asté	kongestívne srdcové zlyhávanie/srdcová dysfunkcia*c, perikardiálny výpotok*, arytmia (vrátane tachykardie), palpitácie
M enej časté	infarkt myokardu (vrátane fatálneho následku)*, QT predĺženie na elektrokardiograme*, perikarditída, ventrikulárna arytmia (vrátane ventrikulárnej tachykardie), angina pectoris, kardiomegália, nezvyčajná T vlna na elektrokardiograme, zvýšená hladina troponínu
Zriedkavé	cor pulmonale, myokarditída, akútny koronárny syndróm, zastavenie srdca, predĺženie PR na elektrokardiograme, koronárne arteriálne ochorenie, pleuroperikarditída
N eznáme	fibrilácia predsiení/ flutter predsiení

P oruchy ciev
Veľmi časté	hemorágia*d
Č asté	hypertenzia, začervenanie
M enej časté	hypotenzia, tromboflebitída, trombóza
Zriedkavé	hlboká žilová trombóza, embólia, livedo reticularis
N eznáme	trombotická mikroangiopatia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	pleurálny výpotok*, dyspnoe
Č asté	pľúcny edém*, pľúcna hypertenzia*, pľúcna infiltrácia, pneumonitída, kašeľ
M enej časté	pľúcna arteriálna hypertenzia, bronchospazmus, astma
Zriedkavé	pľúcna embólia, syndróm akútnej respiračnej tiesne
N eznáme	intersticiálne ochorenie pľúc
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, abdominálna bolesť
Č asté	gastrointestinálne krvácanie*, kolitída (vrátane neutropenickej kolitídy), gastritída, zápal sliznice (vrátane mukozitídy/stomatitídy), dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, porucha mäkkého tkaniva v ústach
M enej časté	pankreatitída (vrátane akútnej pankreatitídy), vred v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ezofagitída, ascites*, análna fisúra, dysfágia, gastroezofágové refluxné ochorenie
Zriedkavé	gastroenteropatia zo straty proteínov, ileus, análna fistula

N eznáme	fatálna gastrointestinálna hemorágia*
P oruchy pečene a žlčových ciest
M enej časté	hepatitída, cholecystitída, cholestáza
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožná vyrážkae
Č asté	alopécia, dermatitída (vrátane ekzému), pruritus, akné, suchá koža, urtikária, hyperhidróza
M enej časté	neutrofilná dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentácie, panikulitída, kožný vred, bulózne ochorenia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, poruchy vlasov
Zriedkavé	leukocytoklastická vaskulitída, fibróza kože
N eznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómf
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesťg
Č asté	artralgia, myalgia, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, svalový kŕč
M enej časté	rabdomyolýza, osteonekróza, zápal svalov, tendonitída, artritída
Zriedkavé	oneskorená fúzia epifýzh , spomalenie rastuh
P oruchy obličiek a močových ciest
M enej časté	poruchy funkcie obličiek (vrátane renálneho zlyhania), časté močenie, proteinúria
N eznáme	nefrotický syndróm
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Zriedkavé	potrat
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
M enej časté	gynekomastia, porucha menštruácie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	periférny edémi, únava, pyrexia, edém tvárej
Č asté	asténia, bolesť, bolesť na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnica
M enej časté	nevoľnosť, iný povrchový edéml
Zriedkavé	porucha chôdze
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Č asté	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
M enej časté	zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie hladiny gama-glutamyltransferázy
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Č asté	kontúzia

a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.
b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.
c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory,
dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhávanie, akútne srdcové zlyhávanie, chronické srdcové zlyhávanie,
kongestívne srdcové zlyhávanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu.
d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy
nervového systému.
e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, potničky, milie, miliariu, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú
kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.
f Po uvedení lieku na trh sa hlásili jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dasatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.

g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.
h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.
i Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém
j. Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre
k Preťaženie tekutinou, retencia tekutín, opuch gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny
opuch, edém,
edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém. l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy

* Ďalšie podrobnosti, pozri časť "Opis vybraných nežiaducich reakcií"

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Myelosupresia
Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze CML alebo s Ph+ ALL ako u pacientov v chronickej fáze CML
(pozri časť 4.4).

 Krv ácani e
U pacientov užívajúcich dasatinib sa hlásili nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liekom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS (pozri
časť 4.4).

 Ret enci a  t ekutí n
Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s
povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako “retenciu tekutiny”. V štúdii s novo
diagnostikovanou chronickou fázou CML po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania zahŕňali nežiaduce reakcie retencie tekutiny súvisiacej s dasatinibom pleurálny výpotok (28 %), povrchový edém (14 %), pľúcnu hypertenziu (5 %) generalizovaný edém (4 %) a perikardiálny výpotok (4 %). Kongestívne srdcové zlyhávanie/dysfunkcia srdca a pľúcny edém sa hlásili u < 2 % pacientov.
V priebehu času bol kumulatívny pomer pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky
stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dasatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. Sedemnásť pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.
Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114
týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažné (3. alebo 4. stupeň) pleurálne výpotky súvisiace s dasatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).

Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby dasatinibom a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dasatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23
(32 %) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. Deväť (12 %)
pacientov podstúpilo terapeutickú torakocentézu.
Šesť percent pacientov liečených dasatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho s liekom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dasatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 aj napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.
Pozri časť 4.4 Ďalšie informácie o pacientoch s chronickou fázou CML a s pokročilou fázou CML
alebo Ph+ ALL.

 Pľúcna art eri álna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katétrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s expozíciou dasatinibom. V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby
dasatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby. Pacienti s PAH hlásili počas liečby dasatinibom
časté užívanie súbežných liekov alebo mali komorbidity, okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených
dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

 Predĺže ni e QT  int erv al u
V štúdii fázy III s pacientmi s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML, jeden pacient (< 1 %) z
pacientov liečených dasatinibom mal QTcF > 500 ms po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.4). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania sa u žiadnych ďalších pacientov nehlásilo, že mali QTcF > 500 ms.
V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, sa vykonalo opakované základné EKG a aj počas liečby vo vopred určených
časových intervaloch a snímané centrálne pre 865 pacientov liečených dasatinibom70 mg dvakrát
denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň boli priemerné zmeny oproti východiskovej
hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, s pridruženým horným 95 % intervalom spoľahlivosti < 7 ms. Z
2182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dasatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc ako nežiaducu reakciu. Dvadsaťjeden pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

 Než i aduce  re akci e  na srdc e
Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze, majú byť starostlivo sledovaní pre prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

 Reakti váci a  hepat it í dy B
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s pacientmi s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom (medián trvania liečby 30 mesiacov) bol výskyt pleurálneho výpotku a kongestívneho srdcového zlyhávania/srdcovej dysfunkcie nižší u pacientov liečených dasatinibom dávkou 100 mg jedenkrát denne ako u pacientov liečených dasatinibom dávkou
70 mg dvakrát denne. Myelosupresia sa vyskytla tiež menej často v skupine liečenej dávkou 100 mg
jedenkrát denne (pozri Abnormality laboratórnych testov nižšie). Medián trvania liečby v skupine so
100 mg jedenkrát denne bol 37 mesiacov (rozsah 1 - 91 mesiacov). Kumulatívny výskyt vybraných nežiaducich reakcií, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne sú uvedené v Tabuľke 6a.

Tabuľka 6a: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené v 3. fáze štúdie optimalizácie dávky

Minimálne 2-ročné následné sledovanie Minimálne 5-ročné následné sledovanie Minimálne 7-ročné následné sledovanie všetky stupne 3./4. stupeň všetky stupne 3./4. stupeň všetky stupne 3./4. stupeň Preferovaný výraz Percento (%) pacientov Hnačka Retencia tekutín Povrchový edém Pleurálny výpotok 27 2 34 4 18 0 18 2 28 2 42 6 21 0 24 4 28 2 48 7 22 0 28 5

(Intolerancia alebo rezistencia na imatinib chronická fáza CML)a

Generalizovaný edém 3 0 4 0 4 0 Perikardiálny výpotok 2 1 2 1 3 1 Pľúcna hypertenzia 0 0 0 0 2 1 K rvácanie 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinálne krvácanie 2 1 2 1 2 1

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené v populácii pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg
jedenkrát denne (n=165)

V štúdii fázy III optimalizácie dávky s pacientmi s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bol medián trvania liečby 14 mesiacov pre akcelerovanú fázu CML, 3 mesiace pre myeloidnú blastovú CML, 4 mesiace pre lymfoidnú blastovú CML a 3 mesiace pre Ph+ ALL. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne sú uvedené v Tabuľke 6b. Schéma dávkovania 70 mg dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 6b: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené zo štúdie fázy III optimalizácie dávky: Pokročilá fáza CML a Ph+ ALLa
140 mg jedenkrát denne
n = 304

28 3 33 7 Povrchový edém 15 < 1 Pleurálny výpotok 20 6 Generalizovaný edém 2 0 Kongestívne srdcové zlyhávanie/ 1 0 srdcová dysfunkciab Perikardiálny výpotok 2 1 Pľúcny edém 1 1 23 8 Gastrointestinálne krvácanie 8 6

všetky stupne 3./4. stupeň Preferovaný výraz Percento (%) pacientov Hnačka
Retencia tekutín








Krvácanie

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg
jedenkrát denne (n=304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.
b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhávania, kongestívneho srdcového zlyhávania, kardiomyopatie,
kongestívnej kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhávania.

Vykonali sa naviac dve štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s Ph+ ALL, ktorým sa dasatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii, 106 pediatrických pacientov dostalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej štúdii s
55 pediatrickými pacientmi, 35 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s prerušovanou schémou podávania (dva týždne liečby po ktorých nasledoval jeden až dva týždne bez liečby) a 20 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. U 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %) vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto dvoch pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥10 % u pacientov s neprerušovanouschémou podávania sú uvedené v tabuľke 7. Poznámka, pleurálna efúzia sa hlásila u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine, a preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10% pediatrických pacientov s Ph+ ALL liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N=126)a

		Percento (%)patientov
Nežiaduca reakcia	Všetky s t upne	3 ./4. stupeň
Febrilná neutropénia	27,0	26,2
Nauzea	20,6	5,6
Vracanie	20,6	4,8
Abdominálna bolesť	14,3	3,2
Hnačka	12,7	4,8
Pyrexia	12,7	5,6
Bolesť hlavy	11,1	4,8
Znížená chuť do jedla	10,3	4,8
Únava	10,3	0

a V pivotnej štúdii, s celkovo 106 pacientmi, 24 pacientov dostalo prášok na perorálnu suspenziu minimálne
jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

 Abnormali ty l aborat órnyc h t est ov

Hematológia
V štúdii fázy III sa u pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML užívajúcich dasatinib
hlásili nasledovné laboratórne abnormality 3. a 4. stupňa po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania: neutropénia (21 %), trombocytopénia (19 %) a anémia (10 %). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania boli kumulatívne výsledky neutropénie, thrombocytopénie a anémie
29 %, 22 % a 13 %, v uvedenom poradí.

U pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML liečených dasatinibom, u ktorých sa vyskytla myelosupresia 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo po krátkom prerušení a/alebo znížení dávky a trvalom prerušení liečby k zotaveniu, ktoré sa vyskytlo u 1,6 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bol kumulatívny pomer trvalého ukončenia liečby z dôvodu myelosupresie 3. alebo 4. stupňa 2,3 %.

U pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom boli cytopénie (trombocytopénia, neutropénia a anémia) trvalý nález. Výskyt cytopénií bol však tiež závislý od stupňa ochorenia. Výskyt hematologických abnormalít 3. a 4. stupňa je uvedený v Tabuľke 8.

Tabuľka 8: CTC hematologických laboratórnych abnormalít 3./4. stupňa v klinických štúdiách s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu
imatiniboma

Chronická fáza
( n= 165) b


A k celerovaná fáza
( n= 157) c

My eloidná blastová fáza
( n= 74) c

Lymfoidná blastová
f áza a Ph+ ALL
( n= 168) c

H ematologické
parametre

Percento (%) pacientov

neutropénia 36 58 77 76 trombocytopénia 23 63 78 74 anémia 13 47 74 44

a Výsledky štúdie 3. fázy optimalizácie dávky hlásené po 2-ročnej štúdii následného sledovania.
b Vsledky štúdie CA180-034 pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne.
c Výsledky štúdie CA180-035 pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne.
CTC stupne: neutropénia (3. stupňa ≥ 0,5– < 1,0 x 109/l, 4. stupňa < 0,5 x 109/l); trombocytopénia (3. stupňa
≥ 25–< 50 x 109/l, 4. stupňa < 25 x 109/l); anémia (hemoglobín 3. stupňa ≥ 65– < 80 g/l, 4. stupňa < 65 g/l).

Kumulatívne cytopénie 3. alebo 4. stupňa u pacientov liečených dávkou 100 mg jedenkrát denne boli podobné v 2. a 5. roku, zahŕňajúce: neutropénie (35 % oproti 36 %), trombocytopénie (23 % oproti
24 %) a anémie (13 % oproti 13 %).
U pacientov, ktorí mali myelosupresiu 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo k zotaveniu po krátkom prerušení liečby a/alebo znížení dávky a trvalé ukončenie liečby bolo potrebné u 5 % pacientov. Väčšina pacientov pokračovala v liečbe bez ďalších dôkazov o myelosupresii.

Biochemické vyšetrenia
V štúdii s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML sa hlásila hypofosfatémia 3. alebo 4. stupňa u 4 % pacientov liečených dasatinibom a vzostupy transamináz, kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u ≤ 1 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne
60 mesiacoch následného sledovania bol kumulatívny pomer hypofosfatémie 3. alebo 4. stupňa 7 %, vzostupu kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa 1 % a vzostupu transamináz 3. alebo 4. stupňa
zostal 1 %.
Nezistili sa žiadne prerušenia liečby dasatinibom v dôsledku týchto biochemických laboratórnych
parametrov.

2-ročné následné sledovanie
Vzostupy transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u 1 % pacientov v chronickej fáze CML (rezistentných alebo intolerantných na imatinib), ale u pacientov v pokročilej fáze CML a u pacientov s Ph+ ALL sa vzostupy hlásili so zvýšenou 1 až 7 % frekvenciou. Zvyčajne sa zvládli znížením dávky alebo prerušením liečby. V štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s chronickou fázou CML sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u ≤ 1 % pacientov s podobným nízkym výskytom vo všetkých štyroch skupinách. V štúdii dávkovej optimalizácie fázy III s pokročilou fázou CML a Ph+ALL sa vyskytlo zvýšenie transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov v jednotlivých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dasatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika
3. alebo 4. stupňa, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia. Obvykle nebola žiadna súvislosť medzi zníženými hladinami vápnika a klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika. Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli u pacientov vo všetkých fázach CML, ale so zvýšenou frekvenciou u pacientov s myeloidnou alebo lymfoidnou blastovou
fázou CML a Ph+ ALL. Zvýšenie kreatinínu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u < 1 % pacientov s chronickou fázou CML a hlásil sa zvýšený výskyt od 1 do 4 % u pacientov s pokročilou fázou CML.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnostný profil dasatinibu, ktorý sa podával ako liečba jedným liečivom u pediatrických
pacientov s Ph+ CML-CP, bol porovnateľný s bezpečnostným profilom u dospelých. Bezpečnostný profil dasatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s Ph+ ALL bol zhodný so známym bezpečnostným profilom dasatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálnej efúzie u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s CML boli miery výskytu laboratórnych abnormalít zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých.
V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu laboratórnych abnormalít zhodné so známym
profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v rámci kontextu pacienta s akútnou leukémiou, ktorý dostáva základný režim chemoterapie.

Osobitnépopulácie
Zatiaľ čo bezpečnostný profil dasatinibu u starších ľudí bol podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií,
ako je únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu
a porucha vnímania chuti a pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako

sú abdominálna distenzia, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne srdcové zlyhávanie a pokles
telesnej hmotnosti a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním dasatinibom v klinických štúdiách sú limitované z dôvodu ojedinelých prípadov. Najväčšie predávkovanie 280 mg denne počas jedného týždňa sa vyskytlo u dvoch
pacientov a u oboch sa vyvinulo signifikantné zníženie počtu trombocytov. Pretože sa dasatinib spája s
myelosupresiou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4), pacienti, ktorí prijali vyššiu ako odporúčanú dávku, majú byť dôkladne sledovaní kvôli myelosupresii a má im byť poskytnutá podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE06

Farmakodynamickéúčinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL-kinázy a kináz rodiny SRC, ako aj niekoľkých ďalších vybraných onkogénnych kináz zahŕňajúcich kinázy c-KIT receptora, efrínového (EPH) receptora a
PDGFβ receptora. Dasatinib je silným, subnanomolárnym inhibítorom BCR-ABL-kinázy s
účinnosťou pri koncentrácii 0,6-0,8 nM. Viaže sa na inaktívne aj aktívne konformácie enzýmu BCR- ABL.

Mechanizmusúčinku
V podmienkach in vitro je dasatinib aktívny v leukemických bunkových líniách predstavujúcich varianty ochorenia citlivého a rezistentného na imatinib. Tieto predklinické štúdie ukazujú, že
dasatinib môže prekonať rezistenciu na imatinib, ktorá je dôsledkom nadmernej expresie BCR-ABL,
mutácií BCR-ABL-kinázovej domény, aktivácie alternatívnych signálnych dráh zahŕňajúcich kinázy rodiny SRC (LYN, HCK) a nadmernej expresie génu pre rezistenciu na viaceré lieky. Dasatinib okrem
toho inhibuje kinázy rodiny SCR pri subnanomolárnej koncentrácii.

V samostatných experimentoch in vivo využívajúcich myšacie modely CML dasatinib zabránil progresii chronickej fázy CML do blastickej fázy a predĺžil prežívanie myší nesúcich ľudské bunkové línie CML kultivované na rôznych miestach, vrátane centrálneho nervového systému.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V štúdii fázy I. bola hematologická a cytogenetická odpoveď pozorovaná vo všetkých fázach CML a u
Ph+ ALL u prvých 84 pacientov liečených a následne sledovaných počas doby 27 mesiacov.
Odpovede mali trvalý charakter vo všetkých fázach CML a u Ph+ ALL.

Vykonali sa štyri jednoramenné, nekontrolované, otvorené klinické štúdie fazy II hodnotiace bezpečnosť a účinnosť dasatinibu u pacientov s CML v chronickej, akcelerovanej alebo myeloidnej blastickej fáze, ktorí boli buď rezistentní alebo intolerantní na imatinib. Jedna randomizovaná, nekomparatívna štúdia sa vykonala u pacientov v chronickej fáze, u ktorých zlyhala úvodná liečba so
400 alebo 600 mg imatinibu. Začiatočná dávka dasatinibu bola 70 mg dvakrát denne. Úpravy dávky boli povolené na zlepšenie účinnosti alebo zvládnutie toxicity (pozri časť 4.2).
Dve randomizované, otvorené klinické štúdie fázy III sa vykonali s cieľom zhodnotiť účinnosť
dasatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dasatinibom podávaným dvakrát denne. Okrem

toho, jedna otvorená, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III bola vykonaná u dospelých pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML.

Účinnosť dasatinibu sa zakladá na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede.
Stálosť odpovede a odhadovaná miera prežitia poukazuje na ďalší klinický prínos dasatinibu.

V klinických štúdiách sa hodnotil celkový počet 2712 pacientov, z ktorých 23 % bolo vo veku ≥ 65
rokov a 5 % bolo vo veku ≥ 75 rokov.

Chronická fáza CML – novo diagnostikovaná
Medzinárodná otvorená, multicentrická, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III sa vykonala s dospelými pacientmi s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML. Pacienti boli randomizovaní
do skupiny užívajúcich buď dasatinib 100 mg jedenkrát denne alebo imatinib 400 mg jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom bola miera potvrdenej kompletnej cytogenetickej odpovede (cCCyR) počas
12 mesiacov. Sekundárne ukazovatele zahŕňali čas v cCCyR (miera trvania odpovede), čas do cCCyR,
mieru veľkej molekulárnej odpovede (MMR), čas do MMR, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Ostatné relevantné výsledky účinnosti zahŕňali CCyR a mieru kompletnej molekulárnej odpovede (CMR). Štúdia prebieha.

Celkovo 519 pacientov bolo randomizovaných do skupín: 259 do skupiny dasatinibu a 260 k imatinibu. Základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi oboma liečebnými skupinami s ohľadom na vek (medián veku bol 46 rokov pre skupinu s dasatinibom a 49 rokov pre skupinu s imatinibom, 10 % pacientov v skupine s dasatinibom a 11 % pacientov v skupine s imatinibom vo veku 65 rokov alebo starších), pohlavie (ženy 44 % v skupine s dasatinibom a 37 % v skupine s imatinibom), a rasu (kaukazská 51 % v skupine s dasatinibom v a 55 % v skupine s imatinibom, ázijská 42 % v skupine s dasatinibom a 37 % v skupine s imatinibom). Na začiatku bola distribúcia Hasford skóre podobná v dasatinibom a imatinibom liečebnej skupine (nízke riziko: 33 % a 34 %, stredné riziko 48 % a 47 %, vysoké riziko: 19 % a 19 % v skupine s dasatinibom a v skupine s imatinibom v uvedenom poradí).
V minimálne 12-mesačnom následnom sledovaní, 85 % pacientov randomizovaných do skupiny s
dasatinibom a 81 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo najprv prvolíniovú liečbu. Prerušenie počas 12 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 3 % pacientov liečených dasatinibom a u 5 % pacientov liečených imatinibom.

V minimálne 60-mesačnom následnom sledovaní, 60 % pacientov randomizovaných do skupiny s dasatinibom a 63 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo prvolíniovú liečbu. Prerušenie liečby počas 60 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 11 % pacientov liečených dasatinibom a u 14 % pacientov liečených imatinibom.

Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 9. Štatisticky významne väčší podiel pacientov v skupine s dasatinibom dosiahol cCCyR v priebehu prvých 12 mesiacov liečby v porovnaní s pacientmi v skupine s imatinibom. Účinnosť dasatinibu bola dôsledne preukázaná v rôznych podskupinách, zahŕňajúc vek, pohlavie a východiskové Hasford skóre.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti z 3. fázy štúdie s novo diagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML

D asatinib

Imatinib

n=259 n=260 p-hodnota
Miera odpovede (95 % CI)

C ytogenetická odpoveď
v priebehu 12 mesiacov
cCCyRa	76,8% (71,2–81,8)	66,2% (60,1–71,9)	p< 0,007*
cCCyRb	85,3% (80,4-89,4)	73,5% (67,7-78,7)	⎯

v priebehu 24 mesiacov
cCCyRa	80,3%	74,2%	⎯
cCCyRb	87,3%	82,3%	⎯
v priebehu 36 mesiacov
cCCyRa	82,6%	77,3%	⎯
cCCyRb	88,0%	83,5%	⎯
v priebehu 48 mesiacov
cCCyRa	82,6%	78,5%	⎯
cCCyRb	87,6%	83,8%	⎯
v priebehu 60 mesiacov
cCCyRa	83,0%	78,5%	⎯
cCCyRb	88,0%	83,8%	⎯
V eľká molekulárna odpoveď c
12 mesiacov	52,1% (45,9–58,3)	33,8% (28,1–39,9)	p< 0,00003*
24 mesiacov	64,5% (58,3-70,3)	50% (43,8-56,2)	⎯
36 mesiacov	69,1% (63,1-74,7)	56,2% (49,9-62,3)	⎯
48 mesiacov	75,7% (70,0-80,8)	62,7% (56,5-68,6)	⎯
60 mesiacov	76,4% (70,8-81,5)	64,2% (58,1-70,1)	p=0,0021

Pomer rizika (HR)
počas 12 mesiacov (99,99 % CI)

Čas do cCCyR	1,55 (1,0-2,3)	p<0,0001*
Čas do MMR	2,01 (1,2-3,4)	p<0,0001*
Trvania cCCyR	0,7 (0,4-1,4)	p<0,035

počas 24 mesiacov ( 95% CI)

Čas do cCCyR	1,49 (1,22-1,82)	⎯
Čas do MMR	1,69 (1,34-2,12)	⎯
Trvania cCCyR	0,77 (0,55-1,10)	⎯

počas 24 mesiacov ( 95% CI)

Čas do cCCyR	1,48 (1,22-1,80)	⎯
Čas do MMR	1,59 (1,28-1,99)	⎯
Trvania cCCyR	0,77 (0,53-1,11)	⎯

počas 48 mesiacov ( 95% CI)

Čas do cCCyR	1,45 (1,20-1,77)	⎯
Čas do MMR	1,55 (1,26-1,91)	⎯
Trvania cCCyR	0,81 (0,56-1,17)	⎯

počas 60 mesiacov ( 95% CI)

Čas do cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001 Čas do MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001 Trvania cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a Potvrdená kompletná cytogenetická odpoveď (cCCyR) je definovaná ako odpoveď známa z dvoch po sebe
idúcich udalostí (najmenej 28 dní odstup).
b Kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR) je založená na jednom cytogenetickom zhodnotení kostnej drene.
c Veľká molekulová odpoveď (v akomkoľvek čase) bola definovaná ako BCR-ABL podiely ≤ 0,1 % podľa RQ- PCR vo vzorkách periférnej krvi štandardizovaných na Medzinárodnej stupnici. Ide o kumulatívne miery predstavujúce minimálne sledovanie pre stanovený časový rámec.
*Upravené na Hasford skóre a uvedená štatistická významnosť na preddefinovanú nominálnu hodnotu
významnosti.

CI = interval spoľahlivosti

Po 60-mesačnom následnom sledovaní bol medián času do cCCyR 3,1 mesiaca v skupine s dasatinibom a 5,8 mesiaca v skupine s imatinibom u pacientov s potvrdenou CCyR. Medián času do MMR bol po 60-mesačnom následnom sledovaní 9,3 mesiaca v skupine s dasatinibom a 15,0
mesiacov v skupine s imatinibom u pacientov s MMR. Tieto výsledky sú zhodné s tými, ktoré sa zistili
po 12, 24 a 36 mesiacoch.

Čas do MMR je zobrazený graficky na Grafe 1. Čas do MMR bol rovnomerne kratší u pacientov liečených dasatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.

Graf 1: Odhad času veľkej molekulárnej odpovede (MMR) podľa Kaplan-Meiera




MESIACE

Dasatinib ------Imatinib
cenzurovaní cenzurovaní

SKUPINA	#RESPONDÉRI/#RANDOMIZOVANÍ	POMER RIZIKA (95 % CI)
Dasatinib	198/259
Imatinib	167/260
Dasatinib pred imatinibom		1,54 (1,25 – 1,89)

Miery cCCyR v dasatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí, počas 3 mesiacov
(54 % a 30 %), počas 6 mesiacov (70 % a 56 %), počas 9 mesiacov (75 % a 63 %), počas 24 mesiacov
(80 % a 74 %), počas 36 mesiacov (83 % a 77 %), počas 48 mesiacov (83 % a 79 %) a počas 60 mesiacov (83 % a 79 %) boli zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom. Miery MMR v dasatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí, počas 3 mesiacov (8 % a 0,4 %), 6 mesiacov (27 % a 8 %), 9 mesiacov (39 % a 18 %), 12 mesiacov (46 % a 28 %), 24 mesiacov (64 % a
46 %), 36 mesiacov (67 % a 55 %), 48 mesiacov (73 % a 60 %) a počas 60 mesiacov (76 % a 64 %)
boli tiež v zhode s primárnym koncovým ukazovateľom.

Pomery MMR pri špecifických časových bodoch sú zobrazené graficky na Grafe 2. Pomery MMR boli rovnomerne vyššie u pacientov liečených dasatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.

Graf 2: Hodnoty MMR v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v 3. fáze štúdie s novo diagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML

po 2. r o k o c h
64%, p<,0001



po 3. rokoch
67%, p<,0055

po 4. rokoch
73%, p<,0021

po5.rokoch
76%, p<,0022

po 1. r o k u
46%, p<,0001












Mesiace od randomizácie

N
Dasatinib 100 mg jedenkrát denne 259
--------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260

Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,01 % (4-log zníženie) v akomkoľvek čase bol vyšší v dasatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (54,1 % oproti 45 %). Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,032% (4,5-log zníženie) v akomkoľvek čase bol vyšší v dasatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (44 % oproti 34 %).

Pomery MR4.5 v priebehu času sú zobrazené graficky na Grafe 3. Pomery MR4.5 boli v priebehu času rovnomerne vyššie u pacientov liečených dasatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.
















Graf 3: Hodnoty MR4.5 v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v 3. fáze štúdie s novo
diagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML

po 1. roku
5%, p<,2394







po2.rokoch
19%, <,0008





po3.rokoch
24%, p<,0013



po4.rokoch
34%, p<,0055

po5.rokoch
42 %,p<,0251

Mesiace od randomizácie

N
Dasatinib 100 mg jedenkrát denne 259
--------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260

Miera MMR v akomkoľvek čase v každej rizikovej skupine určená Hasfordovým skóre bola vyššia v dasatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (nízke riziko: 90 % a 69 %; stredné riziko: 71 % a 65 %; vysoké riziko: 67 % a 54 %) v uvedenom poradí.

V ďalšej analýze dosiahlo viac pacientov liečených dasatinibom (84 %) skorú molekulárnu odpoveď (definovanú ako hladiny BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (64 %). Pacienti s dosiahnutou skorou molekulárnou odpoveďou mali nižšie riziko transformácie, vyšší pomer prežívania bez progresie (PFS, progression-free survival) a vyšší pomer celkového prežívania (OS, overall survival), ako je uvedené v Tabuľke 10.

Tabuľka 10: Pacienti s dasatinibom s BCR-ABL ≤ 10 % a >10 % po 3 mesiacoch

Dasatinib N=235 Pacienti s BCR-ABL ≤ 10% po 3 mesiacoch Pacienti s BCR-ABL > 10 % po 3 mesiacoch Počet pacientov (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformácia po 60 mesiacoch, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) Pomer PFS po 60 mesiacoch (95 % CI) 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8) Pomer OS po 60 mesiacoch (95 % CI) 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2)

Hodnoty OS pri špecifických časových bodoch sú zobrazené na Grafe 4. Hodnota OS bola
rovnomerne vyššia u pacientov liečených dasatinibom, ktorí dosiahli hladinu BCR-ABL ≤ 10 % po 3
mesiacoch než u tých, ktorí ju nedosiahli.

Graf 4: Grafické znázornenie orientačných bodov celkového prežívania po dasatinibe pomocou hladiny BCR-ABL (≤ 10 % alebo > 10 %) po 3 mesiacoch v 3. fáze štúdie s novo diagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML









PODIEL ŽIJÚCICH

MESIACE'

Rizikoví pacienti
≤ 10% 198  198  197  196  195  193  193  191  191  190  188  187  187  184  182  181  180  179  179  177  171  96  54  29  3  0
>10% 37  37  37 35  34  34 34  33  33  31  30  29  29  29 28 28  28  27  27 27 26  15  10  6 0  0


≤10 % ------>10 %
Cenzurovaní Cenzurovaní

SKUPINA	# ÚMRTIA/# Pacient, ktorý ukončil štúdiu	MEDIÁN (95% CI)	POMER RIZIKA (95% CI)
<10%	14/198	.(.-.)
<10%	8/37	.(.-.)	0,29 (0,12 – 0,69)

Progresia ochorenia bola definovaná ako zvýšenie bielych krviniek napriek zodpovedajúcej liečbe,
strata CHR, čiastočná CyR alebo CCyR, progresia do akcelerovanej fázy alebo blastovej fázy alebo smrť. Odhadovaná miera 60-mesačného PFS bola 88,9 % (CI: 84 % – 92,4 %) v dasatinibom a
imatinibom liečenej skupine. Zmena na akcelerovanú alebo blastovú fázu po 60 mesiacoch sa vyskytla
u niekoľkých dasatinibom liečených pacientov (n=8; 3 %) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (n = 15; 5,8 %). Odhadovaná miera 60-mesačného prežitia pre dasatinibom a imatinibom liečených pacientov bola 90,9 % (CI: 86,6 % – 93,8 %) a 89,6 % (CI: 85,2 % – 92,8 %), v uvedenom poradí. Medzi dasatinibom a imatinibom nebol rozdiel v OS (HR 1,01; 95 % CI: 0,58 – 1,73; p=0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58 – 1,72, p = 0,9998).

U pacientov, u ktorých sa zaznamenala progresia ochorenia alebo ukončenie liečby dasatinibom alebo imatinibom, sa vykonalo sekvenovanie BCR-ABL na krvných vzorkách od pacientov, u ktorých boli dostupné. V obidvoch liečených ramenách sa pozoroval podobný pomer výskytu mutácií. Mutácie detekované u pacientov liečených dasatinibom boli T315I, F317I/L a V299L. V ramene liečenom imatinibom sa detekovalo iné spektrum mutácií. Na základe in vitro údajov sa dasatinib neprejavuje ako účinný voči mutácii T315I.

 Chronick á  f áza CM L  – Rezi stenci a al ebo  i nt oler anci a  na pre došlú li eč bu i mat i ni bom
Vykonali sa dve klinické štúdie s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib; koncovým ukazovateľom primárnej účinnosti v týchto štúdiách bola veľká cytogenetická odpoveď (MCyR).

1. štúdia
Otvorená, randomizovaná, nekomparatívna, multicentrická štúdia sa vykonala s pacientmi, u ktorých zlyhala úvodná liečba so 400 alebo 600 mg imatinibu. Boli randomizovaní (2:1) buď do skupiny s
dasatinibom (70 mg dvakrát denne) alebo s imatinibom (400 mg dvakrát denne). Prechod do alternatívnej liečebnej skupiny bol povolený vtedy, ak pacienti vykazovali známky progresie
ochorenia alebo intoleranciu, ktorú nebolo možné zvládnuť úpravou dávky. Primárny koncový ukazovateľ bol MCyR po 12 týždňoch. Sú dostupné výsledky u 150 pacientov: 101 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s dasatinibom a 49 pacientov do skupiny s imatinibom (všetci pacienti

boli rezistentní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po randomizáciu bol 64 mesiacov v
skupine s dasatinibom a 52 mesiacov v skupine s imatinibom.

Všetci pacienti boli po predošlej intenzívnej liečbe. Predošlá úplná hematologická odpoveď (CHR) na imatinib sa dosiahla u 93 % z celkovej populácie pacientov. Predošlá MCyR na imatinib sa dosiahla
u 28 % pacientov v skupine s dasatinibom a u 29 % pacientov v skupine s imatinibom.
Medián trvania liečby bol 23 mesiacov pre skupinu s dasatinibom (pričom doposiaľ bolo 44 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov) a 3 mesiace pre skupinu s imatinibom (pričom doposiaľ bolo 10 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov). Pred prechodom do druhej skupiny liečby dosiahlo CHR v skupine s dasatinibom deväťdesiattri percent pacientov a v skupine s imatinibom
82 % pacientov.

Počas 3 mesiacov sledovania došlo k MCyR častejšie v skupine s dasatinibom (36 %) ako v skupine s imatinibom (29 %). Pozoruhodné je, že v skupine s dasatinibom hlásilo úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) 22 % pacientov, pričom v skupine s imatinibom dosiahlo CCyR len 8 %. Pri dlhšej liečbe a sledovaní (medián 24 mesiacov) sa MCyR dosiahla u 53 % pacientov liečených dasatinibom (CCyR
u 44 %) a u 33 % pacientov liečených imatinibom (CCyR u 18 %) pred prechodom do druhej skupiny.
Medzi pacientmi, ktorí užívali imatinib v dávke 400 mg pred vstupom do štúdie, MCyR dosiahlo 61 %
pacientov v ramene s dasatinibom a 50 % v ramene s imatinibom.
Na základe Kaplan-Meierových odhadov pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas 1 roka bol
92 % (95 % CI: [85 % – 100 %]) pre dasatinib (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % – 100 ]) a 74 % (95 % CI: [49 % – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %). Pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas 18 mesiacov bol 90 % (95 % CI: [82% – 98%]) pre dasatinib (CCyR 94%, 95 % CI: [87 % – 100 %])
a 74 % (95 % CI: [49 % – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %).

Na základe Kaplan-Meierových odhadov pomer pacientov, ktorí mali prežívanie bez progresie (PFS) počas 1 roka bol 91 % (95 % CI: [85 % – 97 %]) pre dasatinib a 73 % (95 % CI: [54 % – 91 %]) pre imatinib. Pomer pacientov, ktorí mali PFS počas 2 rokov bol 86 % (95 % CI: [78% – 93%]) pre dasatinib a 65% (95 % CI: [43% – 87%]) pre imatinib.

Z celkového počtu 43 % pacientov v skupine s dasatinibom a 82 % pacientov v skupine s imatinibom došlo k zlyhaniu liečby, ktoré bolo definované ako progresia ochorenia alebo prechod do druhej skupiny liečby (nedostatočná odpoveď, intolerancia skúšaného lieku, atď.).

Výskyt veľkej cytogenetickej odpovede (definovaný ako BCR-ABL/kontrola transkriptov ≤ 0,1 % s RQ-PCR vo vzorke periférnej krvi) pred prechodom do druhej skupiny bol 29 % pre dasatinib a 12 % pre imatinib.

2. štúdia
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib (napr. pacienti, ktorí majú skúsenosť so signifikantnou toxicitou počas
liečby imatinibom, ktorý vylučuje ďalšiu liečbu).
Dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo celkovo 387 pacientov (288 rezistentní a 99 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 61 mesiacov. Väčšina pacientov (53 %) dostala predošlú liečbu imatinibom trvajúcu viac ako 3 roky. Väčšina rezistentných pacientov (72 %) užívala > 600 mg imatinibu. Okrem imatinibu dostalo 35 % pacientov aj predošlú cytotoxickú chemoterapiu, 65 % dostalo predošlú liečbu interferónom a 10 % bolo po predošlej transplantácii kmeňových buniek. Tridsaťosem percent pacientov malo na začiatku liečby mutácie, o ktorých je známe, že vyvolávajú rezistenciu na imatinib. Medián trvania liečby dasatinibom bol 24 mesiacov, pričom doposiaľ bolo 51 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené
v Tabuľke 11. MCyR sa dosiahla u 55 % pacientov rezistentných na imatinib a u 82 % pacientov intolerantných na imatinib. Pri minimálne 24-mesačnom sledovaní malo len 21 z 240 pacientov, ktorí dosiahli MCyR, progresiu ochorenia a nedosiahli medián trvania MCyR.

Na základe Kaplan-Meierových odhadov si 95 % (95 % CI: [92 % – 98 %]) pacientov udržalo MCyR počas 1 roka a 88 % (95 % CI: [83 % – 93 %]) si udržalo MCyR počas 2 rokov. Pomer pacientov, ktorí si udržali CCyR počas roka bol 97 % (95 % CI: [94 % – 99 %]) a počas 2 rokov bol 90 % (95 % CI: [86 % – 95 %]). Štyridsaťdva percent pacientov rezistentných na imatinib bez predchádzajúcej MCyR na imatinib (n=188) dosiahlo MCyR s dasatinibom.
Vyskytlo sa 45 odlišných BCR-ABL mutácií u 38 % pacientov zúčastnených v tejto štúdii. Úplná hematologická odpoveď alebo MCyR bola dosiahnutá u pacientov majúcich množstvo BCR-ABL
mutácií súvisiacich s rezistenciou na imatinib okrem T315I. Podiel MCyR v 2. roku bol podobný či
pacienti mali nejakú základnú BCR-ABL mutáciu, P-loop mutáciu alebo nemali mutáciu (63 %, 61 %
a 62 %).

Medzi pacientmi rezistentnými na imatinib bol odhadovaný pomer PFS 88 % (95 % CI: [84 %–92 %]) v 1. roku a 75 % (95 % CI: [69 % – 81 %]) v 2 roku. Medzi pacientmi intolerantnými na imatinib bol odhadovaný pomer PFS 98 % (95 % CI: [95% – 100%]) v 1. roku a 94% (95 % CI: [88% – 99%]) v 2 roku. Pomer veľkej molekulárnej odpovede po 24 mesiacoch bol 45 % (35 % pre imatinib rezistentných pacientov a 74 % pre imatinib intolerantných pacientov).

 Akceler ovaná  f áza CM L
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo celkovo 174 pacientov (161 rezistentní a 13 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol
82 mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 14 mesiacov, pričom doposiaľ bolo 31%
pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 41
pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 46 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 11.

 M yel oidná bl ast ick á f áza CM L
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo celkovo 109 pacientov (99
rezistentní a 10 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol
48 mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 3,5 mesiacov, pričom doposiaľ bolo 12 %
pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 19
pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 68 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 11.

 Lymf oidná bl ast i cká  f áza CM L a Ph+ ALL
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi v lymfoidnej blastickej fáze CML alebo s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na predošlú liečbu imatinibom.
Dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo celkovo 48 pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML (42
rezistentní a 6 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 28
mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 3 mesiace s 2 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 22 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 50 %. Okrem toho dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo 46 pacientov s Ph+ ALL (44 rezistentní a 2 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 18 mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 3 mesiace, pričom doposiaľ bolo 7 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 25 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 52 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 11.
Za zmienku stojí, že veľká hematologická odpoveď (MaHR) bola dosiahnutá rýchlo (väčšinou do 35 dní od prvého podania dasatinibu u pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML, a do 55 dní u pacientov s Ph+ ALL).

Tabuľka 11: Účinnosť dasatinibu vo fáze II klinických štúdií s jednou skupinoua

Chronická
fá za
( n=387)

A k celerovaná
fá za
( n=174)

My eloidná
blastová fáza (n=109)

L y m phoidná
blastová fáza (n=48)

Ph+ ALL
( n=46)

Pomer hematologickej odpovede b ( %)

MaHR (95% CI) CHR (95% CI) NEL (95% CI)


n/a
91% (88-94)
n/a


64% (57-72)
50% (42-58)
14% (10-21)


33% (24-43)
26% (18-35)
7% (3-14)


35% (22-51)
29% (17-44)
6% (1-17)


41% (27-57)
35% (21-50)
7% (1-18)

Trvanie MaHR (%; Kaplan-Meierove odhady)

1. rok	n/a	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2. rok	n/a	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)

Cytogenetická odpoveďc (%)

MCyR (95% CI)
CCyR (95% CI)


62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)


54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Prežívanie (%; Kaplan-Meierove odhady)
Bez progresie

1. rok	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2. rok	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Celková
1. rok	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2. rok	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Údaje uvedené v tabuľke sú zo štúdií s užívanou začiatočnou dávkou 70 mg dvakrát denne. Pozri časť 4.2 pre
odporúčanú začiatočnú dávku.
a Čísla v bold fonte sú výsledky primárneho koncového ukazovateľa.
b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): Veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR (chronická CML): WBC ≤ zdravotníckeho zariadenia ULN, trombocyty < 450 000/mm3, bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, < 5% myelocytov plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20% a žiadne extramedulárne postihnutie.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ zdravotníckeho zariadenia ULN, ANC ≥ 1000/mm3,
trombocyty ≥ 100 000/mm3, bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, blasty kostnej drene
≤ 5%, < 5% myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20% a žiadne extramedulárne postihnutie.
NEL: rovnaké kritéria ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1000/mm3, alebo trombocyty
≥ 20 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 % – 35 %). MCyR (0 % –
35 %) kombinovaná úplná a čiastočná odpoveď.
n/a = neaplikovateľný; CI = interval spoľahlivosti; ULN = horný limit normálneho rozpätia.

Výsledok u pacientov s tranplantáciou kostnej drene po liečbe dasatinibom nie je úplne zhodnotený.

 Kl i ni cké š túdie f ázy I II  u paci ent ov s CML v c hronick ej, akc el erovanej  al ebo myeloi dnej  bl ast ovej  f áze
 a Ph+ ALL, kt orí  bol i re zi stent ní  alebo net ol erov al i imatinib

Dve randomizované, otvorené štúdie sa vykonali na zhodnotenie účinnosti dasatinibu podávaného
jedenkrát denne v porovnaní s dasatinibom podávaným dvakrát denne. Výsledky uvedené nižšie sú založené na minimálne 2-ročnom a 7-ročnom následnom sledovaní po začatí liečby dasatinibom.

1. štúdia
V štúdii s chronickou fázou CML bola MCyR primárnym koncovým ukazovateľom u pacientov rezistentných na imatinib. MCyR bola hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom pri celkovej dennej dávke u pacientov rezistentných na imatinib. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvania MCyR, PFS a celkového prežívania. Z celkového počtu 670 pacientov, z ktorých bolo 497 rezistentných na imatinib, boli pacienti v skupinách randomizovaní na dasatinib v dávke 100 mg

jedenkrát denne, 140 mg jedenkrát denne, 50 mg dvakrát denne alebo 70 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby všetkých pacientov stále liečených s minimálne 5-ročným následným sledovaním (n=205) bol 59 mesiacov (rozpätie 28 – 66 mesiacov). Medián trvania liečby všetkých pacientov po
7-ročnom následnom sledovaní bol 29,8 mesiaca (rozpätie < 1 – 92,9 mesiaca).

Účinnosť sa dosiahla vo všetkých skupinách liečených dasatinibom v dávkovacej schéme jedenkrát denne dokazujúc porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) dávkovacej schémy dvakrát denne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MCyR 1,9 %, 95 % interval spoľahlivosti
[-6,8 % -10,6 %]); schéma dávkovania 100 mg jedenkrát denne však potvrdila zlepšenú bezpečnosť a znášanlivosť. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľkách 12 a 13.

Tabuľka 12: Účinnosť dasatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: rezistencia alebo intolerancia na imatinib chronická fáza CML (2-ročné výsledky)a
Všetci pacienti n=167
Pacienti rezistentní na imatinib n=124
Pomer hematologickej odpovedeb (%) (95% CI)
CHR 92% (86–95) Cytogenetická odpoveďc (%) (95% CI)
MCyR

CCyR

všetci pacienti 63% (56–71)
pacienti rezistentní na imatinib 59% (50–68)

všetci pacienti 50% (42–58)
pacienti rezistentní na imatinib 44% (35–53)

V eľká molekulárna odpoveď u pacientov, ktorí dosiahli CCyR d ( %) (95% CI)
všetci pacienti 69% (58–79)
pacienti rezistentní na imatinib 72% (58–83)
a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne.
b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede potvrdené po 4 týždňoch): Kompletná hematologická odpoveď (CHR) (chronická CML): WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, trombocyty < 450,000/mm3, žiadne
blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, <5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutia.
c Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 % – 35 %). MCyR (0 % –
35 %) kombinácie s úplnými a čiastočnými odpoveďami.
d Kritéria veľkej molekulárnej odpovede: Definované ako BCR-ABL/kontrola transkriptorov ≤ 0,1 % pomocou
RQ-PCR vo vzorkách periférnej krvi.

Tabuľka 13: Dlhodobá účinnosť dasatinibu v 3. fáze štúdie optimalizácie dávky: rezistencia
alebo intolerancia na imatinib pacienti s chronickou fázou CMLa
Minimálne obdobie následného sledovania
1 rok 2 roky 5 rokov 7 rokov
Veľká molekulárna odpoveď
všetci pacienti NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

pacienti rezistentní na
imatinib
pacienti intolerantní na
imatinib

Prežívanie bez progresie
ochoreniab


NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

všetci pacienti 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

pacienti rezistentní na
imatinib
pacienti intolerantní na
imatinib


88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)


97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

Celkové prežívanie všetci pacienti 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) pacienti rezistentní na imatinib 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) pacienti intolerantní na imatinib 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg jedenkrát denne.
b Progresia bola definovaná ako zvýšenie počtu WBC, strata CHR alebo MCyR, ≥ 30 % zvýšenie v Ph+ metafáze, potvrdená AP/BP ochorenia alebo smrť. PFS bolo analyzované na princípe úmyslu liečiť (intent-to- treat) a pacienti boli následne sledovaní na udalosti vrátane dodatočnej liečby.

Na základe Kaplan-Meierových odhadov bol pomer pacientov liečených dasatinibom v dávke 100 mg
jedenkrát denne, ktorí si udržali MCyR počas 18 mesiacov 93 % (95 % CI: [88 % – 98 %]).

Účinnosť bola tiež hodnotená u pacientov, ktorí boli intolerantní na imatinib. V tejto populácii pacientov, ktorí užívali 100 mg jedenkrát denne, bola MCyR dosiahnutá u 77 % a CCyR u 67 %.

2. štúdia
V štúdii s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bola MaHR primárnym koncovým ukazovateľom. Z
celkových 611 pacientov boli pacienti v skupinách randomizovaní dasatinibom buď v dávke 140 mg
jedenkrát denne alebo 70 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol priemerne 6 mesiacov (rozpätie
0,03 – 31 mesiacov).

Dávkovacia schéma jedenkrát denne poukázala porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) s dávkovacou schémou dvakrát denne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MaHR 0,8 %, 95 % interval spoľahlivosti [-7,1 % – 8,7 %]); dávkovacia schéma 140 mg jedenkrát denne však potvrdila zlepšenie bezpečnosti a znášanlivosti. Pomery odpovede sú uvedené v Tabuľke 14.

Tabuľka 14: Účinnosť dasatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: Pokročilá fáza CML a Ph+
ALL (2-ročné výsledky)a

Akcelerovaná fáza (n=158) Myeloidná blastová fáza (n=75) Lymfoidná blastová fáza (n=33) Ph+ALL (n=40) MaHRb (95% CI) 66% (59-74) 28% (18-40) 42% (26-61) 38% (23-54) CHRb (95% CI) 47% (40-56) 17% (10-28) 21% (9-39) 33% (19-49) NELb (95% CI) 19% (13-26) 11% (5-20) 21% (9-39) 5% (1-17) MCyRc (95% CI) 39% (31-47) 28% (18-40) 52% (34-69) 70% (54-83) CCyR (95% CI) 32% (25-40) 17% (10-28) 39% (23-58) 50% (34-66)

a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
b Kritéria hematologickej odpovede (všetky kritéria boli potvrdené po 4 týždňoch): Veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + bez prítomnosti leukémie (NEL).
CHR: WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, ANC ≥ 1000/mm3, trombocyty < 100 000/mm3, žiadne
blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutia. NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm3 a <1000/mm3, alebo trombocyty
≥ 20 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c MCyR kombinácie obidvoch úplnej (0 % Ph+ metafáza) a čiastočnej (> 0 % – 35 %) odpovede.
CI = interval spoľahlivosti ULN = horný limit normálneho rozpätia.

U pacientov s akcelerovanou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne sa nedosiahol medián trvania MaHR a medián celkového prežívania a medián PFS bol 25 mesiacov.

U pacientov s myeloidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 8 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 8 mesiacov. U pacientov s lymfoidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 5 mesiacov, medián PFS bol 5 mesiacov a medián celkového prežívania bol 11 mesiacov.
Medián trvania MaHR u pacientov s Ph+ALL liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne bol 5 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 7 mesiacov.

Pediatrickápopulácia
Pediatrickí pacienti s CML
Zo 130 pacientov s chronickou fázou CML (CML-CP) liečených v dvoch pediatrických štúdiách, otvorené, nerandomizované klinické skúšanie s nastavovaním dávky I. fáza a otvorené, nerandomizované klinické skúšanie II. fáza, bolo 84 pacientov (výhradne z klinického skúšania II. fázy) novo diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientov (17 z klinického skúšania I. fázy a 29 z klinického skúšania II. fázy), bolo rezistentných alebo intolerantných na predchádzajúcu liečbu imatinibom. Deväťdesiat sedem zo 130 pediatrických pacientov s CML-CP sa liečilo dasatinibom tabletami v dávke 60 mg/m2 jedenkrát denne (maximálna dávka 100 mg jedenkrát denne u pacientov s vyšším BSA). Pacienti sa liečili až do progresie ochorenia alebo do neakcetovateľnej toxicity.

Kľúčové koncové ukazovatele účinnosti boli: kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR), veľká cytogenetická odpoveď (MCyR) a veľká molekulárna odpoveď (MMR). Výsledky sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Účinnosť dasatinibu u pediatrických pacientov s CML-CP
Kumulatívna odpoveď v priebehu času s obdobím minimálneho následného sledovania.

	3 mesiace	6 mesiacov	12 mesiacov	24 mesiacov
CCyR (95% CI) Novo diagnostikovaní (N = 51)a	43,1% (29,3; 57,8)	66,7% (52,1; 79,2)	96,1% (86,5; 99,5)	96,1% (86,5; 99,5)
Predtým imatinib (N = 46)b	45,7% (30.9, 61.0)	71,7% (56.5, 84.0)	78,3% (63.6, 89.1)	82,6% 92.2)
MCyR (95% CI) Novo diagnostikovaní (N = 51)a	60,8% (46,1; 74,2)	90,2% (78,6; 96,7)	98,0% (89,6; 100)	98,0% (89,6; 100)
Predtým imatinib (N = 46)b	60,9% (45,4; 74,9)	82,6% (68,6; 92,2)	89,1% (76,4; 96,4)	89,1% (76,4; 96,4)
MMR (95% CI) Novo diagnostikovaní (N = 51)a	7,8% (2,2; 18,9)	31,4% (19,1; 45,9)	56,9% (42,2; 70,7)	74,5% (60,4; 85,7)
Predtým imatinib (N = 46)b	15,2% (6,3; 28,9)	26,1% (14,3; 41,1)	39,1% (25,1; 54,6)	52,2% (36,9; 67,1)

a Pacienti z pediatrickej štúdie II. fázy s novo diagnostikovanou CML-CP, ktorí užívali perorálnu tabletovú
formu
b Pacienti z pediatrickej štúdie I. fázy a II. fázy s CML-CP s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib, ktorí užívali perorálnu tabletovú formu

V pediatrickej štúdii I. fázy po minimálne 7 rokoch následného sledovania bol u 17 pacientov s CML-
CP s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib medián trvania PFS 53,6 mesiaca a miera OS bola
82,4 %.

V pediatrickej štúdii II. fázy bola u pacientov, ktorí užívali tabletovú formu odhadnutá 24-mesačná miera PFS u 51 pacientov s novo diagnostikovanou CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) a 81,7% (61,4; 92,0) u 29 pacientov s CML-CP s rezistenciou/intoleranciou na imatinib. Po 24 mesiacoch následného sledovania bolo OS u novo diagnostikovaných pacientov 100% a 96,6 % u pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib. V pediatrickej štúdii II. fázy progredoval do blastovej fázy CML 1 novo diagnostikovaný pacient a 2 pacienti rezistentní alebo intolerantní na imatinib.

33 novo diagnostikovaných pediatrických pacientov s CML-CP dostalo dasatinib prášok na perorálnu suspenziu v dávke 72 mg/m2. Táto dávka predstavuje o 30% nižšiu expozíciu v porovnaní s odporúčanou dávkou. U týchto pacientov, CCyR a MMR po 12 mesiacoch boli CCyR: 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR: 45,5 % [95% CI: (28,1-63,6)].

U pediatrických pacientov s CML-CP liečených dasatinibom predtým exponovaných imatinibu boli na konci liečby detegované mutácie: T315A, E255K a F317L. E255K a F317L však boli detegované aj pred liečbou. Na konci liečby neboli detegované žiadne mutácie u novo diagnostikovaných pacientov s CML-CP.

Pediatrickí pacienti s ALL
Účinnosť dasatinibu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotila v pivotnej štúdii s pediatrickými
pacientmi s novo diagnostikovanou Ph+ ALL počas jedného roka.

V tejto multicentrickej, historicky kontrolovanej štúdii II. fázy s dasatinibom pridaným k štandardnej chemoterapii u 106 pediatrických pacientov s novo diagnostikovanou Ph+ ALL, z nich 104 pacienti mali potvrdenú Ph+ ALL, dostalo dasatinib v dennej dávke 60 mg/m2 s nepretržitou schémou podávania až do 24 mesiacov v kombinácii s chemoterapiou. Osemdesiatdva pacientov dostalo výlučne tablety dasatinibu a 24 pacientov dostalo dasatinib prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne dasatinib prášok na perorálnu suspenziu. Základný režim chemoterapie bol rovnaký ako sa použil v skúšaní AIEOP-BFM ALL 2000 (protokol chemoterapeutického štandardu chemoterapie s viacerými látkami). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo 3-ročné prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré bolo 65,5 % (55,5; 73,7).

Miera minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) negativity hodnotená pomocou prestavby Ig/TCR bola na konci konsolidácie 71,7% u všetkých liečených pacientov. Ak sa táto miera zakladala na 85 pacientoch s hodnotiteľnými posudkami Ig/TCR, odhad bol 89,4%. Miery MRD negativity na konci indukcie a konsolidácie podľa meraní pomocou prietokovej cytometrie boli
66,0% a 84,0%, v uvedenom poradí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 229 dospelých zdravých jedincov a u 84 pacientov.

Absorpcia

Dasatinib sa u pacientov po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie sa dosiahnu medzi 0,5 – 3 hodinami. Po perorálnom podaní je vzostup priemernej expozície (AUCτ) približne úmerný prírastku dávky v celom rozmedzí dávok od 25 mg do 120 mg dvakrát denne. U pacientov je celkový priemerný konečný polčas dasatinibu približne 5 – 6 hodín.

Údaje od zdravých jedincov, ktorým sa podala jednorazová 100 mg dávka dasatinibu po 30 minútach po jedle s vysokým obsahom tuku, poukázali na 14 % zvýšenie priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Požitie jedla s nízkym obsahom tuku 30 minút pred užitím dasatinibu viedlo k 21 % zvýšeniu priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Pozorované vplyvy jedla nepredstavujú klinicky významné zmeny v expozícii. Variabilita expozície dasatinibu je vyššia v stavoch nalačno (47% CV) v porovnaní so stavmi s nízkotučným jedlom (39% CV) a jedlom s vysokým obsahom tuku (32% CV).

Na základe PK analýzy populácie pacientov, je za odhadovanú variabilitu expozície dasatinibu zodpovedná hlavne variabilita biologickej dostupnosti (44% CV) medzi jednotlivými udalosťami a v menšej miere je zodpovedná variabilita biologickej dostupnosti medzi jednotlivcami a variabilita klírensu medzi jednotlivcami (30% a 32% CV, v uvedenom poradí). Neočakáva sa, že náhodná variabilita expozície medzi jednotlivými udalosťami ovplyvní kumulatívnu expozíciu a účinnosť alebo bezpečnosť.

Distribúcia
U pacientov má dasatinib veľký zdanlivý distribučný objem (2505 l), ), variačný koeficient (CV%
93%), čo svedčí o tom, že liek sa v rozsiahlej miere distribuuje do extravaskulárneho priestoru. Pri
klinicky významných koncentráciách dasatinibu bola väzba na plazmatické bielkoviny približne 96 %
na základe in vitro experimentov.

Biotransformácia
Dasatinib sa u ľudí v rozsiahlej miere metabolizuje, pričom do tvorby metabolitov sú zapojené viaceré enzýmy. U zdravých jedincov, ktorým bolo podaných 100 mg dasatinibu označeného [14C], predstavoval nezmenený dasatinib 29 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme. Plazmatická koncentrácia a in vitro meraná aktivita svedčia o tom, že nie je pravdepodobné, že metabolity dasatinibu majú významnú úlohu v pozorovanej farmakológii lieku. CYP3A4 je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus dasatinibu.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas dasatinibu je 3 hodiny až 5 hodín. Priemerný zdanlivý perorálny klírens
je 363,8 l/hod. (CV% 81,3%).

Prevláda vylučovanie stolicou, prevažne vo forme metabolitov. Po jednorazovej perorálnej dávke dasatinibu označeného [14C] sa približne 89 % dávky vylúčilo do 10 dní, pričom 4 % rádioaktivity sa zistili v moči a 85 % rádioaktivity sa zistilo v stolici. Nezmenený dasatinib predstavoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky v stolici, pričom zvyšok dávky bol vo forme metabolitov.

Poruchafunkciepečeneaobličiek
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku jednorazovej dávky dasatinibu bol hodnotený u 8
jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 50 mg a u 5 jedincov s
ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 20 mg v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami, ktorí užívali dávku 70 mg dasatinibu. Priemerné Cmax dasatinibu upravené na dávku 70 mg sa znížili o 47 % a AUC o 8 % u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa priemerné Cmax upravené na dávku 70 mg znížili o 43 % a AUC o 28 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity sú v minimálnej miere vylučované obličkami.

Pediatrickápopulácia

Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 104 pediatrických pacientov s leukémiou alebo solídnymi nádormi (72 dostalo tabletovú formu a 32 dostalo prášok na perorálnu suspenziu).

V pediatrickej farmakokinetickej štúdii, sa u 21 pacientov s CP-CML a u 16 pacientov s Ph+ ALL zdá podobná expozícia dasatinibu normalizovanej dávky (Cavg, Cmin a Cmax).

Farmakokinetika tabletovej formy dasatinibu sa hodnotila u 72 pediatrických pacientov s recidívou leukémie alebo s refraktérnou leukémiou alebo so solídnymi nádormi s perorálnou dávkou v rozsahu od 60 do 120 mg/m2 jedenkrát denne a 50 až 110 mg/m2 dvakrát denne. Údaje dvoch štúdii boli spojené a potvrdili, že sa dasatinib rýchlo absorboval. Pri všetkých hladinách dávok a vekových
skupinách sa pozoroval priemerný Tmax medzi 0,5 a 6 hodinami a priemerný polčas v rozsahu od 2 do
5 hodín. PK dasatinibu potvrdila proporcionalitu dávky so zvýšením expozície v súvislosti s dávkou, čo sa pozorovalo u pediatrických pacientov. Medzi deťmi a dospievajúcimi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely PK dasatinibu. Pri rôznych hladinách dávok sa geometrické priemery normalizovanej dávky dasatinibu Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) ukázali medzi deťmi a dospievajúcimi podobné. PPK simulácia na základe modelu predpovedala, že telesná hmotnosť odstupňuje odporúčanie na dávkovanie opísané pre tablety v časti 4.2, očakáva sa, že poskytne podobnú expozíciu pre tabletu v dávke 60 mg/m2. Tieto údaje sa majú zohľadniť, ak sa pacienti prestavujú z tabliet na prášok na perorálnu suspenziu alebo naopak.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti dasatinibu sa hodnotil v sérii štúdií in vitro a in vivo na myšiach, potkanoch, opiciach a králikoch.

Primárna toxicita sa vyskytla v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme. Gastrointestinálna toxicita bola limitovaná dávkou u potkanov a opíc, keďže črevo bolo hlavným cieľovým orgánom. U potkanov boli minimálne až mierne poklesy v parametroch erytrocytov sprevádzané zmenami kostnej drene; u opíc sa podobné zmeny vyskytli s nižšou incidenciou. Lymfoidná toxicita u potkanov pozostávala z lymfoidnej deplécie lymfatických uzlín, sleziny a
týmusu a zníženej hmotnosti lymfoidných orgánov. Zmeny v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme boli reverzibilné po ukončení liečby.

Obličkové zmeny u opíc liečených počas 9 mesiacov sa obmedzovali na zvýšenie prirodzenej mineralizácie v obličkách. Kožné krvácanie bolo pozorované v štúdii akútnej jednorazovej perorálnej dávky u opíc, ale nebolo pozorované v štúdiách opakovanej dávky ani u opíc ani u potkanov. U potkanov dasatinib inhiboval agregáciu trombocytov in vitro a predĺžil čas krvácania z kutikuly in vivo, ale nevyvolal spontánne krvácanie.

Aktivita dasatinibu in vitro v teste hERG a teste na Purkyňových vláknach svedčí o možnom predĺžení repolarizácie srdcových komôr (QT interval). V štúdii s jednorazovou dávkou in vivo na opiciach, ktoré boli pri vedomí a sledované telemetricky, však neboli žiadne zmeny v QT intervale, ani v tvare vlny na EKG.

Dasatinib nebol mutagénny v testoch in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test) a nebol genotoxický v teste in vivo na potkaních mikronukleoch. Dasatinib mal klastogénny účinok in vitro na deliace sa ovariálne bunky čínskeho škrečka (CHO).

Dasatinib neovplyvnil obvyklú samčiu alebo samičiu fertilitu potkanov a včasnú štúdiu embryofetálneho vývoja, ale indukoval embryoletalitu v dávkach zodpovedajúcich klinickej expozícii u ľudí. V štúdiách embryofetálneho vývoja podobne spôsobil dasatinib embryoletalitu, ktorá bola spojená so zníženou veľkosťou vrhu u potkanov ako aj zmeny skeletu plodu u potkanov aj králikov. Tieto účinky sa vyskytovali pri dávkach, ktoré nespôsobovali toxické prejavy u matky naznačujúc, že dasatinib je selektívna toxická látka na reprodukciu od implementácie až počas celej organogenézy.

U myší vyvolal dasatinib imunosupresiu, ktorá súvisela s dávkou a bola účinne zvládnutá znížením dávky a/alebo zmenami dávkovacej schémy. Dasatinib mal fototoxický potenciál v teste fototoxicity in vitro zameranom na prenikanie neutrálnej červene do myších fibroblastov. Dasatinib sa považoval za nefototoxický in vivo po jednorazovom perorálnom podaní samičej bezsrstej myši v expozíciách zodpovedajúcich nanajvýš 3-násobnej expozícii u ľudí po podaní odporúčanej terapeutickej dávky (vychádzajúcej z AUC).

V dvojročnej štúdii karcinogenity sa potkanom podávali perorálne dávky dasatinibu 0,3; 1 a
3 mg/kg/deň. Najvyššia dávka viedla k plazmatickej hladine expozície (AUC) vo všeobecnosti ekvivalentnej expozícii u ľudí pri odporúčanom rozsahu začiatočných dávok od 100 mg do 140 mg denne. Zistilo sa štatisticky významné zvýšenie celkovej incidencie karcinómov skvamóznych buniek a papilómov v maternici a krčku maternice u samičiek s vysokou dávkou a adenóm prostaty u samcov s nízkou dávkou. Význam týchto nálezov zo štúdie karcinogenity na potkanoch pre ľudí nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
celulóza, mikrokryštalická (E460) laktóza, monohydrát kroskarmelóza, sodná soľ hydroxypropylcelulóza (E463) stearát horečnatý (E470b)

Filmotvorná vrstva: polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b) glycerolmonostearát (E471) laurylsíran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú balené v hliníkových-OPA/Al/PVC blistroch (kalendárové blistre alebo perforované blistre s jednotlivou dávkou) alebo vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a plastovou (HDPE) nádobou obsahujúcou silikagél.

Veľkosti balenia:
Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg filmom obalené tablety:
Škatuľa obsahujúca 12 filmom obalených tabliet v 1 kalendárovom blistri.

Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet v 4 kalendárových blistroch, každý po 14 filmom obalených tabliet.
Škatuľa obsahujúca 12 x 1 a 60 x 1 filmom obalenú tabletu v perforovanom blistri s jednotlivou
dávkou.
Škatuľa obsahujúca jednu fľašu so 60 filmom obalenými tabletami.

Dasatinib Sandoz 100 mg filmom obalené tablety
Škatuľa obsahujúca 10 filmom obalených tabliet v 1 kalendárovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 10 x 1 a 30 x 1 filmom obalených tabliet v perforovanom blistri s jednotlivou
dávkou.
Škatuľa obsahujúca jednu fľašu s 30 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Filmom obalené tablety obsahujú jadro tablety, okolo ktorého je filmotvorná vrstva na prevenciu zdravotníckych pracovníkov expozícii liečivu. Ak sa však filmom obalené tablety neúmyselne rozdrvia alebo zlomia, zdravotnícki pracovníci majú pri likvidácii použiť jednorazové rukavice používané na prácu s cytostatikami, aby sa minimalizovalo riziko expozície kože.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dasatinib Sandoz 20 mg: 44/0392/18-S Dasatinib Sandoz 50 mg: 44/0393/18-S Dasatinib Sandoz 70 mg: 44/0394/18-S Dasatinib Sandoz 100 mg: 44/0395/18-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. december 2018
Dátum posledného predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2021