1 Overte si, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
 
2 Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, prerušte liečbu až dovtedy, kým nebude ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 20 x 10⁹/l a pokračujte pôvodnou začiatočnou dávkou.

3 Ak dôjde k opakovanej cytopénii, zopakujte krok 1 a pokračujte v liečbe zníženou dávkou 100 mg jedenkrát denne (druhá epizóda) alebo 80 mg jedenkrát denne (tretia epizóda).

4 Ak cytopénia súvisí s leukémiou, zvážte zvýšenie dávky na 180 mg jedenkrát denne.
ANC: absolútny počet neutrofilov

U pediatrických pacientov s ALL s Ph+ sa neodporúča žiadna úprava dávky v prípadoch hematologických toxicít 1. až 4. stupňa. Ak neutropénia a/alebo trombocytopénia majú za následok oddialenie nasledujúceho bloku liečby o dlhšie ako 14 dní, liečba Dasatinibom Krka sa má prerušiť a má pokračovať s rovnakou hladinou dávky po začatí nasledujúceho bloku liečby. Ak neutropénia a/alebo trombocytopénia pretrvávajú a nasledujúci blok liečby sa oddiali o ďalších 7 dní, má sa vykonať vyšetrenie kostnej drene na posúdenie celularity a percenta blastov. Ak je celularita kostnej drene < 10 %, liečba Dasatinibom Krka sa má prerušiť až do ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), pri ktorom možno čas liečby obnoviť s úplnou dávkou. Ak je celularita kostnej drene > 10 %, možno zvážiť obnovenie liečby Dasatinibom Krka.

Nehematologické nežiaduce reakcie
Ak počas liečby dasatinibom vznikne stredne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 2. stupňa, liečba sa má prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie alebo návratu k pôvodným hodnotám. Má sa pokračovať s rovnakou dávkou, ak ide o prvý výskyt a dávka sa má znížiť, ak ide o opakujúcu sa nežiaducu reakciu. Ak počas liečby dasatinibom vznikne závažná nehematologická nežiaduca reakcia 3. alebo 4. stupňa, liečba sa musí prerušiť až do vymiznutia tejto nežiaducej reakcie. Potom sa môže v liečbe pokračovať s použitím redukovanej dávky v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie. U pacientov s Ph+ ALL, ktorí dostávali dávku 140 mg jedenkrát denne sa odporúča dávku znížiť na 100 mg jedenkrát denne, v prípade potreby ďalej znížiť zo 100 mg jedenkrát denne na 50 mg jedenkrát denne. U pediatrických pacientov s ALL s Ph+ s nehematologickými nežiaducimi reakciami, sa má v prípade potreby znížiť dávka o jednu úroveň podľa odporúčaní na zníženie dávky pre hematologické nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie.

Pleurálny výpotok
Ak je diagnostikovaný pleurálny výpotok, liečba dasatinibom sa má prerušiť až kým bude pacient vyšetrený, asymptomatický alebo sa vráti k pôvodným hodnotám. Ak sa udalosť nezlepší približne počas jedného týždňa, má sa zvážiť postup s použitím diuretík alebo kortikosteroidov alebo oboch súčasne (pozri časti 4.4 a 4.8). Po vyjasnení prvej udalosti, sa má zvážiť opätovné začatie liečby dasatinibom v dávke na rovnakej úrovni. Po vyjasnení nasledujúcej udalosti, sa má opätovne začať liečba dasatinibom v zníženej dávke o jednu úroveň. Po vyjasnení závažnej udalosti (stupeň 3. alebo 4.), môže liečba, ak je to vhodné, pokračovať so zníženou dávkou v závislosti od začiatočnej závažnosti nežiaducej reakcie.

Zníženie dávky pri súbežnom používaní silných inhibítorov CYP3A4
Súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP3A4 a grapefruitového džúsu s Dasatinibom Krka sa má vyhnúť (pozri časť 4.5). Ak je to možné, má sa vybrať alternatívna súbežná liečba bez alebo s minimálnym potenciálom enzýmovej inhibície. Ak sa Dasatinib Krka musí podávať so silným inhibítorom CYP3A4, zvážte zníženie dávky na:
• 40 mg denne u pacientov užívajúcich tabletu Dasatinibu Krka 140 mg denne.
• 20 mg denne u pacientov užívajúcich tabletu Dasatinibu Krka 100 mg denne.
• 20 mg denne u pacientov užívajúcich tabletu Dasatinibu Krka 70 mg denne.

U pacientov užívajúcich Dasatinib Krka 60 mg alebo 40 mg denne, zvážte prerušenie podávania Dasatinibu Krka pokým sa neukončí liečba inhibítorom CYP3A4 alebo prestavenie na nižšiu dávku s liekovou formou prášok na perorálnu suspenziu. Pred opätovným začatím podávania Dasatinibu Krka po ukončení podávania inhibítora je potrebné obdobie na elimináciu liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Predpokladá sa, že tieto znížené dávky dasatinibu upravia plochu pod krivkou (AUC, area under the curve) na rozsah pozorovaný bez inhibítorov CYP3A4; klinické údaje s týmito úpravami dávok u pacientov, ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4 však nie sú dostupné. Ak po znížení dávky dasatinib nie je tolerovaný, buď ukončite liečbu silným inhibítorom CYP3A4 alebo prerušte liečbu dasatinibom pokým sa neukončí liečba inhibítorom. Pred zvýšením dávky dasatinibu po ukončení podávania inhibítora je potrebné obdobie na elimináciu liečiva („washout“) približne 1 týždeň.

Osobitné populácie
Starší ľudia
U týchto pacientov sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom. U starších ľudí nie je potrebné osobitné odporúčanie dávkovania.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Dasatinib Krka sa však musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie s dasatinibom u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Vzhľadom na to, že renálny klírens dasatinibu a jeho metabolitov je < 4 %, u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva pokles celkového telesného klírensu.

Spôsob podávania
Dasatinib Krka sa musí podáva perorálne.
Filmom obalené tablety sa nesmú drviť, deliť ani žuvať, aby sa zachovala konzistencia dávkovania a minimalizovalo sa riziko dermálnej expozície, musia sa prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety sa nesmú rozpúšťať, pretože expozícia u pacientov užívajúcich rozpustenú tabletu je nižšia ako u tých, ktorí prehĺtajú celú tabletu. Dasatinib vo forme prášku na perorálnu suspenziu je dostupný aj pre pediatrických pacientov, ktorí nevedia tablety prehĺtať.
Dasatinib Krka sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa užívať pravidelne buď ráno alebo večer. Dasatinib Krka sa nesmie užívať s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Klinicky významné interakcie
Dasatinib je substrátom a inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Z tohto dôvodu existuje možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP3A4 alebo ktoré modulujú aktivitu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dasatinibu. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môže značne znížiť expozíciu dasatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom má zvoliť súbežné podávanie alternatívnych liekov s menším potenciálom pre indukciu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa dasatinib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom, ako sú astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dasatinibu a antagonistu histamínového receptora (H₂) (napr. famotidínu), inhibítora protónovej pumpy (napr. omeprazolu) alebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého môže znížiť expozíciu dasatinibu. Preto sa H₂-antagonisty a inhibítory protónovej pumpy neodporúčajú a lieky s obsahom hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého sa majú podať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.5).

Osobitné populácie
Na základe záverov farmakokinetickej štúdie s jednorazovou dávkou, pacienti s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku (pozri časť 5.2). Z dôvodu obmedzení klinickej štúdie sa odporúča opatrnosť pri podávaní dasatinibu pacientom s poruchou funkcie pečene.

Významné nežiaduce reakcie
Myelosupresia
Liečba dasatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. U dospelých pacientov s ALL s Ph+ liečených dasatinibom ako monoterapia sa kontrola kompletného krvného obrazu (CBC, complete blood counts) musí vykonávať raz za týždeň počas prvých 2 mesiacov a potom raz za mesiac alebo ak je to klinicky indikované. Myelosupresia je obvykle reverzibilná a zvyčajne bola zvládnutá dočasným prerušením liečby dasatinibom alebo redukciou dávky. U pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa má kontrola CBC vykonať pred začatím každého bloku chemoterapie a ak je to klinicky indikované. Počas konsolidačných blokov chemoterapie, sa má kontrola CBC vykonať každé 2 dni až do zotavenia (pozri časti 4.2 a 4.8).

Krvácanie
Väčšina nežiaducich reakcií spojených s krvácaním pozorovaných u pacientov zvyčajne súvisela s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Okrem toho hodnotenia krvných doštičiek in vitro a in vivo naznačujú, že liečba dasatinibom reverzibilne ovplyvňuje aktiváciu krvných doštičiek.

Opatrnosť je potrebná, ak sa u pacientov vyžaduje užívanie liekov, ktoré potláčajú funkciu krvných doštičiek alebo antikoagulancií.

Retencia tekutín
Používanie dasatinibu sa spája s retenciou tekutín.

Pacienti, u ktorých vzniknú príznaky svedčiace o pleurálnom výpotku, ako je dyspnoe alebo suchý kašeľ, musia byť vyšetrení pomocou röntgenu hrudníka. Pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa si môže vyžadovať torakocentézu a oxygenoterapiu. Nežiaduce reakcie retencie tekutín boli zvyčajne zvládnuté pomocou podporných opatrení zahŕňajúcich podávanie diuretík a krátkodobé podávanie steroidov (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších je viac pravdepodobný výskyt pleurálneho výpotku, dyspnoe, kašľa, perikardiálneho výpotku a kongestívneho zlyhania srdca než u mladších pacientov, a preto majú byť starostlivo sledovaní.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s liečbou dasatinibom (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby.

Pacienti majú byť vyšetrení na prejavy a príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia pred začatím liečby dasatinibom. Na začiatku liečby sa má vykonať echokardiografia u každého pacienta s prítomnými príznakmi srdcového ochorenia a má sa zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi srdcového alebo pľúcneho ochorenia. Pacienti u ktorých sa po začatí liečby vyvinie dyspnoe a únava, majú byť vyšetrení na vylúčenie bežných etiológií zahŕňajúce pleurálny výpotok, pľúcny edém, anémiu alebo pľúcnu infiltráciu. V súlade s odporúčaniami manažmentu nehematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2) sa má dávka dasatinibu znížiť alebo sa má liečba prerušiť počas tohto vyšetrenia. Ak sa nenájde vysvetlenie alebo ak po znížení dávky alebo prerušení liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu, má sa uvažovať o diagnóze PAH. Diagnostický prístup sa má riadiť štandardnými postupmi. Ak sa potvrdí PAH, liečba dasatinibom sa má trvale ukončiť.
Monitorovanie sa má vykonávať podľa štandardných postupov. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu
Údaje in vitro svedčia o tom, že dasatinib môže predĺžiť repolarizáciu srdcových komôr (QT interval) (pozri časť 5.3). U 865 pacientov s leukémiou liečených dasatinibom v klinických štúdiách fázy II boli priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám QTc intervalu s korekciou podľa metódy Fridericia (QTcF) 4 - 6 ms; horné 95 % intervaly spoľahlivosti pre všetky priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám boli < 7 ms (pozri časť 4.8).
Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom, ktorí užívali dasatinib v klinických štúdiách malo 15 (1 %) predĺženie QTc hlásené ako nežiaduci účinok. Dvadsaťjeden z týchto pacientov (< 1 %) malo QTcF > 500 ms.

Dasatinib sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, u ktorých došlo alebo u ktorých môže dôjsť k predĺženiu QTc. Toto zahŕňa pacientov s hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou, pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT, pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT a pacientov liečených vysokými kumulatívnymi dávkami antracyklínu. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa majú pred podaním dasatinibu upraviť.

Nežiaduce reakcie na srdce
Dasatinib sa skúmal v randomizovanej klinickej štúdií s 519 pacientmi, ktorá zahŕňala pacientov s predošlými srdcovým ochoreniami. Nežiaduce reakcie na srdce ako kongestívne srdcové zlyhanie/srdcová dysfunkcia, perikardiálny výpotok, arytmie, palpitácie, predĺženie QT intervalu a infarkt myokardu (vrátane úmrtia) sa hlásili u pacientov užívajúcich dasatinib. Nežiaduce srdcové udalosti boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi alebo so srdcovým ochorením v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktormi (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes) alebo srdcovým ochorením v anamnéze (napr. predošlá perkutánna koronárna intervencia, dokázané ochorenie koronárnych artérií) majú byť starostlivo sledovaní pre klinické prejavy alebo príznaky zhodné so srdcovou dysfunkciou, ako je bolesť na hrudníku, dýchavičnosť a potenie.

Ak sa tieto klinické prejavy alebo príznaky vyvinú, lekárom sa odporúča prerušiť podávanie dasatinibu. Po ich vymiznutí, má byť pred obnovením liečby dasatinibom vykonané funkčné posúdenie. Dasatinib môže byť znovu podávaný v pôvodnej dávke pri miernych/stredne závažných nežiaducich reakciách (≤ 2. stupeň) a znova podávaný na úrovni redukovanej dávky pri závažných nežiaducich reakciách (≥ 3. stupeň) (pozri časť 4.2). Pacienti pokračujúci v liečbe, majú byť pravidelne monitorovaní.

Pacienti s nekontrolovaným alebo závažným kardiovaskulárnym ochorením neboli zaradení do klinických štúdií.

Trombotická mikroangiopatia (TMA)
Inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy sa spájali so vznikom trombotickej mikroangiopatie (TMA), čo zahŕňa hlásenia jednotlivých prípadov hlásených pre dasatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta, ktorý užíva dasatinib, spájajú laboratórne alebo klinické nálezy s výskytom TMA, liečba dasatinibom sa má prerušiť a má sa vykonať dôkladné vyhodnotenie TMA vrátane aktivity ADAMTS13 a stanovenia protilátok proti ADAMTS13. Ak sú zvýšené protilátky proti ADAMTS13 v kombinácii s nízkou aktivitou ADAMTS13, v liečbe dasatinibom sa nesmie pokračovať.

Reaktivácia hepatitídy B
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.
Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby Dasatinibom Krka. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebná konzultácia s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu Dasatinibom Krka, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Účinky na rast a vývin u pediatrických pacientov
V pediatrických klinických skúšaniach s dasatinibom pri iných indikáciách po minimálne 2 rokoch liečby sa hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené s rastom kostí a vývojom u 6 (4,6 %) pacientov, jedna z nich bola závažnej intenzity (spomalenie rastu 3. stupňa). Týchto 6 hlásení zahŕňalo hlásenia oneskorenej fúzie epifýz, osteopéniu, spomalenie rastu a gynekomastiu. Tieto výsledky je ťažké interpretovať v kontexte chronických ochorení a je potrebné dlhodobé následné sledovanie.

V pediatrických skúšaniach s dasatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s ALL s Ph+ po maximálne 2 rokoch liečby hlásili nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spájajúce sa s rastom kostí a vývojom u 1 (0,6 %) pacienta. Tento prípad bola osteopénia 1. stupňa.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Každá filmom obalená tableta obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie dasatinibu
Štúdie in vitro poukazujú na to, že dasatinib je substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie dasatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús) môže zvýšiť expozíciu dasatinibu. Preto sa u pacientov liečených dasatinibom neodporúča systémové podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.2).

V klinicky relevantných koncentráciách sa v priemere 96 % dasatinibu viaže na plazmatické proteíny na základe in vitro experimentov. Neboli vykonané štúdie hodnotiace interakcie dasatinibu s inými liekmi viažucimi sa na proteíny. Potenciál pre vytesňovanie a jeho klinická dôležitosť nie je známa.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie dasatinibu
Keď sa dasatinib podával po 8 dňoch, kedy sa raz denne večer podával v dávke 600 mg rifampicín, silný induktor CYP3A4, hodnota AUC dasatinibu sa znížila o 82 %. Iné lieky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môžu tiež zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatické koncentrácie dasatinibu. Z tohto dôvodu sa neodporúča súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4 s dasatinibom. U pacientov, u ktorých je indikovaný rifampicín alebo iné induktory CYP3A4, sa majú použiť alternatívne lieky s menším potenciálom pre enzýmovú indukciu. Súbežné používanie dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, s dasatinibom je dovolené; predpokladá sa, že AUC dasatinibu sa pri súbežnom používaní s dexametazónom zníži približne o 25 %, čo pravdepodobne nie je klinicky významné.

Antagonisty H2-histamínového receptora a inhibítory protónovej pumpy
Dlhodobá supresia sekrécie žalúdočnej kyseliny spôsobená H₂-antagonistami alebo inhibítormi protónovej pumpy (napr. famotidínom a omeprazolom) pravdepodobne zníži expozíciu dasatinibu. V štúdii jednorazovej dávky u zdravých jedincov podanie famotidínu 10 hodín pred jednorazovou dávkou dasatinibu znížilo expozíciu dasatinibu o 61 %. V štúdii so 14 zdravými jedincami sa pri podaní jednorazovej 100 mg dávky dasatinibu 22 hodín po štyroch dňoch podávania 40 mg dávky omeprazolu v rovnovážnom stave znížila hodnota AUC dasatinibu o 43 % a hodnota C_max dasatinibu o 42 %. U pacientov liečených dasatinibom sa má namiesto H₂-antagonistov alebo inhibítorov protónovej pumpy zvážiť použitie antacíd (pozri časť 4.4).

Antacidá
Predklinické údaje potvrdzujú, že rozpustnosť dasatinibu závisí od pH. U zdravých jedincov súbežné užívanie antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý s dasatinibom znížilo hodnotu AUC jednorazovej dávky dasatinibu o 55 % a C_max o 58 %. Keď však boli antacidá podané 2 hodiny pred jednorazovou dávkou dasatinibu, nepozorovali sa žiadne významné zmeny v koncentrácii ani expozícii dasatinibu. Z tohto dôvodu sa antacidá môžu podať 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dasatinibu (pozri časť 4.4).

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže dasatinib ovplyvniť
Súbežné užívanie dasatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. V štúdii so zdravými jedincami jednorazová 100 mg dávka dasatinibu zvýšila hodnotu AUC simvastatínu, známeho substrátu CYP3A4, o 20 % a hodnotu C_max simvastatínu o 37 %. Nie je možné vylúčiť, že účinok je väčší po viacnásobných dávkach dasatinibu. Z tohto dôvodu sa substráty CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), majú podávať s opatrnosťou u pacientov liečených dasatinibom (pozri časť 4.4).
In vitro údaje indikujú potenciálne riziko interakcie s CYP2C8 substrátmi ako sú glitazóny.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívni muži aj ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú metódu antikoncepcie.

Gravidita
Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že dasatinib spôsobuje vrodené malformácie vrátane defektov neurálnej trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dasatinib Krka sa nemá používať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dasatinibom. Ak sa Dasatinib Krka použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie
Existujú nedostatočné/obmedzené informácie o vylučovaní dasatinibu do materského mlieka u ľudí alebo zvierat. Fyzikálno-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dasatinibe poukazujú na vylučovanie do materského mlieka a nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.
Počas liečby Dasatinibom Krka sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nebola fertilita samcov a samíc potkanov ovplyvnená liečbou dasatinibom (pozri časť 5.3). Lekári a iní zdravotnícki pracovníci majú prekonzultovať s pacientmi mužského pohlavia primeraného veku možné účinky Dasatinibu Krka na fertilitu a táto konzultácia môže zahŕňať zváženie konzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dasatinib Krka má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby dasatinibom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je závrat alebo rozmazané videnie. Z tohto dôvodu sa im pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov má odporučiť opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu
Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dasatinibu v monoterapii pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách u 2 900 pacientov. U 2 712 dospelých pacientov bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca).

Medián trvania liečby pri Ph+ ALL bol 6,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca).

Väčšina pacientov liečených dasatinibom mala v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej populácii 2 712 dospelých jedincov liečených dasatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok prerušenie liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledovné nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, sa hlásili u pacientov liečených dasatinibom, ktorý sa v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh použil ako monoterapia (Tabuľka 3). Tieto reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Súhrn nežiaducich reakcií zostavených do tabuľky

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia (vrátane bakteriálnej, vírusovej, plesňovej, nešpecifickej)
Časté	pneumónia (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), infekcia/zápal horných dýchacích ciest, herpetická vírusová infekcia (vrátane cytomegalovírusu - CMV), infekčná enterokolitída, sepsa (vrátane menej častých prípadov s fatálnymi následkami)
Neznáme	reaktivácia hepatitídy B
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	myelosupresia (vrátane anémie, neutropénie, trombocytopénie)
Časté	febrilná neutropénia
Menej časté	lymfadenopatia, lymfopénia
Zriedkavé	aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	hypersenzitivita (vrátane erythema nodosum)
Zriedkavé	anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	hypotyreoidizmus
Zriedkavé	hypertyreoidizmus, tyreoiditída
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	poruchy chuti do jedlaa, hyperurikémia
Menej časté	syndróm z rozpadu nádoru, dehydratácia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia
Zriedkavé	diabetes mellitus
Psychické poruchy
Časté	depresia, insomnia
Menej časté	úzkosť, stav zmätenosti, afektívna labilita, zníženie libida
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Časté	neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závrat, porucha chuti, spavosť
Menej časté	krvácanie do CNS*b, synkopa, tremor, amnézia, porucha rovnováhy
Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, prechodný ischemický záchvat, kŕč, očná neuritída, paralýza VII. nervu, demencia, ataxia
Poruchy oka
Časté	poruchy videnia (vrátane zrakovej poruchy, rozmazaného videnia a zníženej zrakovej ostrosti), suchosť očí
Menej časté	porucha zraku, konjunktivitída, fotofóbia, zvýšené slzenie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	tinitus
Menej časté	strata sluchu, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	kongestívne srdcové zlyhanie/srdcová dysfunkcia*c, perikardiálny výpotok*, arytmia (vrátane tachykardie), palpitácie
Menej časté	infarkt myokardu (vrátane fatálneho následku)*, QT predĺženie na elektrokardiograme*, perikarditída, ventrikulárna arytmia (vrátane ventrikulárnej tachykardie), angina pectoris, kardiomegália, nezvyčajná T vlna na elektrokardiograme, zvýšený troponín
Zriedkavé	cor pulmonale, myokarditída, akútny koronárny syndróm, zastavenie srdca, predĺženie PR na elektrokardiograme, koronárne arteriálne ochorenie, pleuroperikarditída
Neznáme	fibrilácia predsiení/ flutter predsiení
Poruchy ciev
Veľmi časté	hemorágia*d
Časté	hypertenzia, začervenanie
Menej časté	hypotenzia, tromboflebitída, trombóza
Zriedkavé	hlboká žilová trombóza, embólia, livedo reticularis
Neznáme	trombotická mikroangiopatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	pleurálny výpotok*, dyspnoe
Časté	pľúcny edém*, pľúcna hypertenzia*, pľúcna infiltrácia, pneumonitída, kašeľ
Menej časté	pľúcna arteriálna hypertenzia, bronchospazmus, astma
Zriedkavé	pľúcna embólia, syndróm akútnej respiračnej tiesne
Neznáme	intersticiálne ochorenie pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, abdominálna bolesť
Časté	gastrointestinálne krvácanie*, kolitída (vrátane neutropenickej kolitídy), gastritída, zápal sliznice (vrátane mukozitídy/stomatitídy), dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, porucha mäkkého tkaniva v ústach
Menej časté	pankreatitída (vrátane akútnej pankreatitídy), vred v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ezofagitída, ascites*, análna fisúra, dysfágia, gastroezofágové refluxné ochorenie
Zriedkavé	gastroenteropatia zo straty proteínov, ileus, análna fistula
Neznáme	fatálna gastrointestinálna hemorágia*
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	hepatitída, cholecystitída, cholestáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožná vyrážkae
Časté	alopécia, dermatitída (vrátane ekzému), pruritus, akné, suchá koža, urtikária, hyperhidróza
Menej časté	neutrofilná dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentácie, panikulitída, kožný vred, bulózne ochorenia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, porucha vlasov
Zriedkavé	leukocytoklastická vaskulitída, fibróza kože
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómf
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesť g
Časté	artralgia, myalgia, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, svalový kŕč
Menej časté	rabdomyolýza, osteonekróza, svalový zápal, tendonitída, artritída
Zriedkavé	oneskorená fúzia epifýzh, spomalenie rastuh
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	poruchy funkcie obličiek (vrátane renálneho zlyhania), časté močenie, proteinúria
Neznáme	nefrotický syndróm
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Zriedkavé	potrat
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	gynekomastia, porucha menštruácie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	periférny edémi, únava, pyrexia, edém tvárej
Časté	asténia, bolesť, bolesť na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnica
Menej časté	malátnosť, iný povrchový edém*l
Zriedkavé	porucha chôdze
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté	zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie gama-glutamyltransferázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté	kontúzia

^a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.
^b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.
^c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory, dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhanie, akútne srdcové zlyhanie, chronické srdcové zlyhanie, kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu.
^d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy nervového systému, v uvedenom poradí.
^e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, vyrážky z tepla, mílie, potničky, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.
^f Po uvedení lieku na trh sa hlásili jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dasatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.
^g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.
^h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.
ⁱ Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém.
^j Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre.
^k Nahromadenie tekutín, retencia tekutín, edém gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny opuch, edém, edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém.
^l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy.
^* Ďalšie podrobnosti, pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Myelosupresia
Liečba Dasatinibom Krka sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou.

Krvácanie
U pacientov užívajúcich dasatinib sa hlásili nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liekom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS (pozri časť 4.4).

Retencia tekutín
Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „retenciu tekutín“. V štúdii po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania zahŕňali nežiaduce reakcie retencie tekutín súvisiace s dasatinibom pleurálny výpotok (28 %), povrchový edém (14 %), pľúcnu hypertenziu (5 %) generalizovaný edém (4 %) a perikardiálny výpotok (4 %). Kongestívne srdcové zlyhanie/dysfunkcia srdca a pľúcny edém sa hlásili u < 2 % pacientov.
V priebehu času bola kumulatívna miera výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dasatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. Sedemnásť pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.
Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114 týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažný (3. alebo 4. stupeň) pleurálny výpotok súvisiaci s dasatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dasatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).
Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby Dasatinibom Krka a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dasatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23 (32 %) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. Deväť (12 %) pacientov podstúpilo terapeutickú torakocentézu.
Šesť percent pacientov liečených dasatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho s liekom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dasatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 i napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.
Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) sa hlásila v súvislosti s expozíciou dasatinibu. V týchto prípadoch sa hlásila PAH po začatí liečby dasatinibom, a to po viac ako jednom roku liečby. Pacienti s PAH hlásenou počas liečby dasatinibom často súbežne užívali lieky alebo mali komorbidity, okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dasatinibom s PAH po ukončení liečby dasatinibom.

Predĺženie QT intervalu
V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, sa vykonalo opakované EKG na začiatku liečby a aj počas liečby vo vopred určených časových intervaloch, vyhodnotené centrálne pre 865 pacientov liečených dasatinibom 70 mg dvakrát denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň, boli priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, so súvisiacim horným 95 % intervalom spoľahlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dasatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc, ako nežiaducu reakciu. Dvadsaťjeden pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie na srdce
Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze, majú byť starostlivo sledovaní pre prejavy alebo príznaky zodpovedajúce srdcovej dysfunkcii a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

Reaktivácia hepatitídy B
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

V štúdii fázy III optimalizácie dávky bol medián trvania liečby 3 mesiace pre Ph+ ALL. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne sú uvedené v tabuľke 4. Schéma dávkovania 70 mg dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 4: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené zo štúdie fázy III optimalizácie dávky:

	140 mg jedenkrát denne n = 304
	Všetky stupne	3./4. stupeň
Preferovaný výraz	Percento (%) pacientov
Hnačka	28	3
Retencia tekutín	33	7
Povrchový edém	15	<1
Pleurálny výpotok	20	6
Generalizovaný edém	2	0
Kongestívne srdcové zlyhanie / srdcová dysfunkciab	1	0
Perikardiálny výpotok	2	1
Pľúcny edém	1	1
Krvácanie	23	8
Gastrointestinálne krvácanie	8	6

^a Výsledky štúdie fázy 3 optimalizácie dávky hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg jedenkrát denne (n=304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.
^b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhania, kongestívneho srdcového zlyhania, kardiomyopatie, kongestívnej kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhania

Vykonali sa naviac dve štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s ALL s Ph+, ktorým sa dasatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii, 106 pediatrických pacientov dostalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej štúdii s 55 pediatrickými pacientmi, 35 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s prerušovanou schémou podávania (dva týždne liečby po ktorých nasledoval jeden až dva týždne bez liečby) a 20 dostávalo dasatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. U 126 pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %) vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto dvoch pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥10 % u pacientov s neprerušovanou schémou podávania sú uvedené v tabuľke 5. Poznámka, pleurálny výpotok sa hlásil u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine, a preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10 % pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dasatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N=126)<sup>a

a</sup> V pivotnej štúdii, s celkovo 106 pacientmi, 24 pacientov dostalo prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

Abnormality laboratórnych testov
Hematológia
V klinických štúdiách sa hlásili nasledovné laboratórne abnormality 3. a 4. stupňa po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania: neutropénia, trombocytopénia a anémia.

U pacientov, ktorí mali myelosupresiu 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo k zotaveniu po krátkom prerušení liečby a/alebo znížení dávky a trvalé ukončenie liečby bolo potrebné u 5 % pacientov. Väčšina pacientov pokračovala v liečbe bez ďalších dôkazov o myelosupresii.

Biochemické vyšetrenia
V jednej štúdii sa hlásila hypofosfatémia 3. a 4. stupňa u 4 % pacientov liečených dasatinibom a zvýšenie hladín transamináz, kreatinínu a bilirubínu sa hlásilo u ≤ 1 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bola kumulatívna miera výskytu hypofosfatémie 3. alebo 4. stupňa 7 %, zvýšenia hladín kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa 1 % a zvýšenia hladín transamináz 3. alebo 4. stupňa zostali 1 %. Nedošlo k žiadnemu prerušeniu liečby dasatinibom v dôsledku týchto biochemických laboratórnych parametrov.

2-ročné následné sledovanie
Zvýšenie hladín transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u pacientov s Ph+ ALL so zvýšenou 1 až 7 % frekvenciou. Zvyčajne sa zvládli znížením dávky alebo prerušením liečby. V štúdii fázy III optimalizácie dávky s Ph+ALL sa vyskytlo zvýšenie hladín transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov v jednotlivých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dasatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa. Obvykle nebola žiadna súvislosť medzi zníženými hladinami vápnika a klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika.
Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli so zvýšenou frekvenciou u pacientov s Ph+ ALL.

Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil dasatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s ALL s Ph+ bol zhodný so známym bezpečnostným profilom dasatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálneho výpotku u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu laboratórnych abnormalít zhodné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v rámci kontextu pacienta s akútnou leukémiou, ktorý dostával základný režim chemoterapie.

Osobitné populácie
Hoci bol bezpečnostný profil dasatinibu u starších ľudí podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií, ako je únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu a porucha chuti a pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako sú distenzia brucha, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne srdcové zlyhanie a pokles telesnej hmotnosti a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním dasatinibom v klinických štúdiách sú limitované z dôvodu ojedinelých prípadov. Najväčšie predávkovanie 280 mg denne počas jedného týždňa sa vyskytlo u dvoch pacientov a u oboch došlo k signifikantnému zníženiu počtu trombocytov. Pretože sa dasatinib spája s myelosupresiou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4), pacienti, ktorí užili vyššiu ako odporúčanú dávku, majú byť dôkladne sledovaní na myelosupresiu a má im byť poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE06

Farmakodynamické účinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL-kinázy a kináz rodiny SRC, ako aj niekoľkých ďalších vybraných onkogénnych kináz zahŕňajúcich kinázy c-KIT receptora, efrínového (EPH) receptora a PDGFβ receptora. Dasatinib je silným, subnanomolárnym inhibítorom BCR-ABL-kinázy s účinnosťou pri koncentrácii 0,6‑0,8 nmol/l. Viaže sa na inaktívne aj aktívne konformácie enzýmu BCR-ABL.

Mechanizmus účinku
V podmienkach in vitro je dasatinib aktívny v leukemických bunkových líniách predstavujúcich varianty ochorenia citlivého a rezistentného na imatinib. Tieto predklinické štúdie ukazujú, že dasatinib môže prekonať rezistenciu na imatinib, ktorá je dôsledkom nadmernej expresie BCR-ABL, mutácií BCR-ABL-kinázovej domény, aktivácie alternatívnych signálnych dráh zahŕňajúcich kinázy rodiny SRC (LYN, HCK) a nadmernej expresie génu pre rezistenciu na viaceré lieky. Dasatinib okrem toho inhibuje kinázy rodiny SCR pri subnanomolárnej koncentrácii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V štúdii fázy I. bola hematologická a cytogenetická odpoveď pozorovaná u Ph+ ALL pacientov liečených a následne sledovaných počas doby 27 mesiacov. Odpovede mali trvalý charakter u pacientov s Ph+ ALL.

Účinnosť dasatinibu sa zakladá na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede.
Trvalý charakter odpovede a odhadovaná miera prežitia poukazujú na ďalší dôkaz o klinickom prínose dasatinibu.

V klinických štúdiách sa hodnotil celkový počet 2 712 pacientov, z ktorých 23 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 5 % bolo vo veku ≥ 75 rokov.

Ph+ ALL
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala vrátane pacientov s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na predošlú liečbu imatinibom.
Dasatinib 70 mg dvakrát denne užívalo 46 pacientov s Ph+ ALL (44 rezistentní a 2 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 18 mesiacov. Medián trvania liečby dasatinibom bol 3 mesiace, pričom dosiaľ bolo 7 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 25 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 52 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 6. Za zmienku stojí, že veľká hematologická odpoveď (MaHR) bola dosiahnutá rýchlo (väčšinou do 55 dní u pacientov s Ph+ ALL).

Tabuľka 6: : Účinnosť dasatinibu v klinických štúdiách fázy II s jednou skupinou^a

	Ph+ALL (n= 46)
Pomer hematologickej odpovedeb (%)
MaHR (95% IS)	41% (27-57)
CHR (95% IS)	35% (21-50)
NEL (95% IS)	7% (1-18)
Trvanie MaHR (%; Kaplanov-Meierov odhad)
1 rok	32% (8-56)
2 roky	24% (2-47)
Cytogenetická odpoveďc (%)
MCyR (95% IS)	57% (41-71)
CCyR (95% IS)	54% (39-69)
Prežívanie (%; Kaplanov-Meierov odhad)
Bez progresie 1 rok	21% (9-34)
2 roky	12% (2-23)
Celkové
1 rok	35% (20-51)
2 roky	31% (16-47)

Údaje uvedené v tabuľke sú zo štúdií s užívanou úvodnou dávkou 70 mg dvakrát denne. Pozri časť 4.2 pre odporučenú úvodnú dávku.
^a Čísla uvedené tučným písmom sú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.
^b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR (Ph+ ALL): WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty ≥ 100 000/mm³, bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, blasty kostnej drene ≤ 5%, < 5% myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20% a žiadne extramedulárne postihnutie.
NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³, alebo trombocyty ≥ 20 000/mm³ a ≤ 100 000/mm³.
^c Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 %-35 %). MCyR (0 %-35 %) zahŕňa úplnú a čiastočnú odpoveď.
n/a = neaplikovateľný; IS = interval spoľahlivosti; ULN = horný limit normálneho rozpätia.

Výsledok u pacientov s transplantáciou kostnej drene po liečbe dasatinibom nie je úplne zhodnotený.

Klinické štúdie fázy III vrátane pacientov s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali imatinib
Jedna randomizovaná, otvorená štúdia sa vykonala na zhodnotenie účinnosti dasatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dasatinibom podávaným dvakrát denne. Výsledky uvedené nižšie sú založené na minimálne 2-ročnom následnom sledovaní po začatí liečby dasatinibom.

V štúdii vrátane Ph+ ALL bola MaHR primárnym koncovým ukazovateľom. Celkovo 611 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s dasatinibom buď v dávke 140 mg jedenkrát denne alebo 70 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby bol približne 6 mesiacov (rozpätie 0,03 – 31 mesiacov).

Dávkovacia schéma jedenkrát denne preukázala porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) s dávkovacou schémou dvakrát denne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MaHR 0,8 %, 95 % interval spoľahlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); dávkovacia schéma 140 mg jedenkrát denne však preukázala zlepšenie bezpečnosti a znášanlivosti. Pomery odpovede sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Účinnosť dasatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: Ph+ ALL (2-ročné výsledky) ^a

	Ph+ALL (n= 40)
MaHRb (95% IS)	38% (23-54)
CHRb (95% IS)	33% (19-49)
NELb (95% IS)	5% (1-17)
MCyRc (95% IS)	70% (54-83)
CCyR (95% IS)	50% (34-66)

^a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
^b Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR: WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty < 100 000/mm³, žiadne blasty alebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v krvi a v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocyty plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutia.
NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³, alebo trombocyty ≥ 20 000/mm³ a ≤ 100 000/mm³.
^c MCyR zahŕňa úplnú (0 % Ph+ metafáza) aj čiastočnú (> 0 % – 35 %) odpoveď.
IS = interval spoľahlivosti ULN = horný limit normálneho rozpätia.

Medián trvania MaHR u pacientov s Ph+ALL liečených s dávkovacím režimom 140 mg jedenkrát denne bol 5 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 7 mesiacov.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti s ALL
Účinnosť dasatinibu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotila v pivotnej štúdii s pediatrickými pacientmi vo veku starších ako jeden rok s novodiagnostikovanou ALL s Ph+.

V tejto multicentrickej, historicky kontrolovanej štúdii II. fázy s dasatinibom pridaným k štandardnej chemoterapii u 106 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou ALL s Ph+, z ktorých 104 pacientov malo potvrdenú ALL s Ph+, dostávalo dasatinib v dennej dávke 60 mg/m² s nepretržitou schémou podávania až do 24 mesiacov v kombinácii s chemoterapiou. Osemdesiatdva pacientov dostávalo výlučne tablety dasatinibu a 24 pacientov dostalo dasatinib prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostávalo výlučne dasatinib prášok na perorálnu suspenziu. Základný režim chemoterapie bol rovnaký ako sa použil v skúšaní AIEOP-BFM ALL 2000 (protokol chemoterapeutického štandardu chemoterapie s viacerými látkami). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo 3-ročné prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré bolo 65,5 % (55,5; 73,7).

Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) hodnotená pomocou prestavby Ig/TCR bola na konci konsolidácie 71,7 % u všetkých liečených pacientov. Ak sa táto miera zakladala na údajoch o 85 pacientoch s hodnotiteľnými posudkami Ig/TCR, odhad bol 89,4 %. Miery negativity MRD na konci indukcie a konsolidácie podľa meraní pomocou prietokovej cytometrie boli 66,0 % a 84,0 %, v uvedenom poradí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 229 dospelých zdravých jedincov a u 84 pacientov.

Absorpcia
Dasatinib sa u pacientov po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie sa dosiahnu medzi 0,5 – 3 hodinami. Po perorálnom podaní je vzostup priemernej expozície (AUCτ) približne úmerný prírastku dávky v celom rozmedzí dávok od 25 mg do 120 mg dvakrát denne. U pacientov je celkový priemerný terminálny polčas dasatinibu približne 5 – 6 hodín.

Údaje od zdravých jedincov, ktorým sa podala jednorazová 100 mg dávka dasatinibu 30 minút po jedle s vysokým obsahom tuku, poukázali na 14 % zvýšenie priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Požitie jedla s nízkym obsahom tuku 30 minút pred užitím dasatinibu viedlo k 21 % zvýšeniu priemernej hodnoty AUC dasatinibu. Pozorované vplyvy jedla nepredstavujú klinicky významné zmeny v expozícii.

Distribúcia
U pacientov má dasatinib veľký zdanlivý distribučný objem (2 505 l), koeficient zmeny (CV% 93 %), čo svedčí o tom, že liek sa v rozsiahlej miere distribuuje v extravaskulárnom priestore. Pri klinicky významných koncentráciách dasatinibu bola väzba na plazmatické bielkoviny približne 96 % na základe in vitro experimentov.

Biotransformácia
Dasatinib sa u ľudí v rozsiahlej miere metabolizuje, pričom do tvorby metabolitov sú zapojené viaceré enzýmy. U zdravých jedincov, ktorým bolo podaných 100 mg dasatinibu označeného [¹⁴C], predstavoval nezmenený dasatinib 29 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme. Plazmatická koncentrácia a in vitro meraná aktivita svedčia o tom, že nie je pravdepodobné, že metabolity dasatinibu majú významnú úlohu v pozorovanej farmakológii lieku. CYP3A4 je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus dasatinibu.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas dasatinibu je 3 hodiny až 5 hodín. Priemerný zdanlivý perorálny klírens je 363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Prevláda vylučovanie stolicou, prevažne vo forme metabolitov. Po jednorazovej perorálnej dávke dasatinibu označeného [¹⁴C] sa približne 89 % dávky vylúčilo do 10 dní, pričom 4 % rádioaktivity sa zistili v moči a 85 % rádioaktivity sa zistilo v stolici. Nezmenený dasatinib predstavoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky v stolici, pričom zvyšok dávky bol vo forme metabolitov.

Porucha funkcie pečene a obličiek
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku jednorazovej dávky dasatinibu bol hodnotený u 8 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 50 mg a u 5 jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užívali dávku 20 mg v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami, ktorí užívali dávku 70 mg dasatinibu. Priemerná C_max dasatinibu upravená na dávku 70 mg sa znížila o 47 % a AUC o 8 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene sa priemerná C_max upravená na dávku 70 mg znížila o 43 % a AUC o 28 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity sú v minimálnej miere vylučované obličkami.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika dasatinibu sa hodnotila u 104 pediatrických pacientov s leukémiou alebo solídnymi nádormi (72 dostalo tabletovú liekovú formu a 32 dostalo prášok na perorálnu suspenziu).

Farmakokinetika tabletovej liekovej formy dasatinibu sa hodnotila u 72 pediatrických pacientov s recidívou leukémie alebo s refraktérnou leukémiou alebo so solídnymi nádormi s perorálnou dávkou v rozsahu od 60 do 120 mg/m² jedenkrát denne a 50 až 110 mg/m² dvakrát denne. Údaje dvoch štúdii boli spojené a potvrdili, že sa dasatinib rýchlo absorboval. Pri všetkých hladinách dávok a vekových skupinách sa pozoroval priemerný T_max medzi 0,5 a 6 hodinami a priemerný polčas v rozsahu od 2 do 5 hodín. PK dasatinibu preukázala proporcionalitu dávky so zvýšením expozície v súvislosti s dávkou, čo sa pozorovalo u pediatrických pacientov. Medzi deťmi a dospievajúcimi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely PK dasatinibu. Pri rôznych hladinách dávok sa geometrické priemery C_max, AUC (0-T) a AUC (INF) normalizovanej dávky dasatinibu zdali byť medzi deťmi a dospievajúcimi podobné. PPK simulácia na základe modelu predpovedala, že odporúčané dávkovanie pre tablety odstupňované podľa telesnej hmotnosti opísané v časti 4.2, poskytne podľa predpokladu expozíciu podobnú tablete s dávkou 60 mg/m². Tieto údaje sa majú zohľadniť, ak pacienti menia liečbu z tabliet na prášok na perorálnu suspenziu alebo naopak.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti dasatinibu sa hodnotil v sérii štúdií in vitro a in vivo na myšiach, potkanoch, opiciach a králikoch.

Primárna toxicita sa vyskytla v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme. Gastrointestinálna toxicita predstavovala toxicitu obmedzujúcu dávku u potkanov a opíc, keďže črevo bolo konzistentne hlavným cieľovým orgánom. U potkanov boli minimálne až mierne poklesy v parametroch erytrocytov sprevádzané zmenami kostnej drene; u opíc sa podobné zmeny vyskytli s nižšou incidenciou. Lymfoidná toxicita u potkanov pozostávala z lymfoidnej deplécie lymfatických uzlín, sleziny a týmusu a zníženej hmotnosti lymfoidných orgánov. Zmeny v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme boli reverzibilné po ukončení liečby.

Obličkové zmeny u opíc liečených počas 9 mesiacov sa obmedzovali na zvýšenie prirodzenej mineralizácie v obličkách. Kožné krvácanie bolo pozorované v štúdii akútnej jednorazovej perorálnej dávky u opíc, ale nebolo pozorované v štúdiách opakovanej dávky ani u opíc ani u potkanov. U potkanov dasatinib inhiboval agregáciu trombocytov in vitro a predĺžil čas krvácania z kutikuly in vivo, ale nevyvolal spontánne krvácanie.
Aktivita dasatinibu in vitro v teste hERG a teste na Purkyňových vláknach svedčí o možnom predĺžení repolarizácie srdcových komôr (QT interval). V štúdii s jednorazovou dávkou in vivo na opiciach, ktoré boli pri vedomí a sledované telemetricky, však neboli žiadne zmeny v QT intervale, ani v tvare vlny na EKG.

Dasatinib nebol mutagénny v testoch in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test) a nebol genotoxický v teste in vivo na potkaních mikronukleoch. Dasatinib mal klastogénny účinok in vitro na deliace sa ovariálne bunky čínskeho škrečka (CHO).

Dasatinib neovplyvnil obvyklú samčiu alebo samičiu fertilitu potkanov v konvenčnej štúdii fertility a v štúdii včasného embryofetálneho vývoja, ale indukoval embryoletalitu v dávkach blížiacich sa klinickej expozícii u ľudí. V štúdiách embryofetálneho vývoja podobne spôsobil dasatinib embryoletalitu, ktorá bola spojená so zníženou veľkosťou vrhu u potkanov ako aj zmeny skeletu plodu u potkanov aj králikov. Tieto účinky sa vyskytovali pri dávkach, ktoré nespôsobovali toxické prejavy u matky naznačujúc, že dasatinib je látka so selektívnou toxicitou na reprodukciu od implementácie až po ukončenie celej organogenézy.

U myší vyvolal dasatinib imunosupresiu, ktorá súvisela s dávkou a bola účinne zvládnutá znížením dávky a/alebo zmenami dávkovacej schémy. Dasatinib mal fototoxický potenciál v teste fototoxicity in vitro zameranom na prenikanie neutrálnej červene do myších fibroblastov. Dasatinib sa považoval za nefototoxický in vivo po jednorazovom perorálnom podaní samiciam bezsrstej myši v expozíciách zodpovedajúcich nanajvýš 3-násobnej expozícii u ľudí po podaní odporúčanej terapeutickej dávky (vychádzajúcej z AUC).

V dvojročnej štúdii karcinogenity sa potkanom podávali perorálne dávky dasatinibu 0,3; 1 a 3 mg/kg/deň. Najvyššia dávka viedla k plazmatickej hladine expozície (AUC) vo všeobecnosti ekvivalentnej expozícii u ľudí pri odporúčanom rozsahu úvodných dávok od 100 mg do 140 mg denne. Zistilo sa štatisticky významné zvýšenie celkovej incidencie karcinómov skvamóznych buniek a papilómov v maternici a krčku maternice u samičiek s vysokou dávkou a adenóm prostaty u samcov s nízkou dávkou. Významnosť nálezov zo štúdie karcinogenity na potkanoch pre ľudí nie je známa.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy (200)
Celulóza, mikrokryštalická (101 a 102)
Sodná soľ kroskarmelózy
Hydroxypropylcelulóza (MW 80 000)
Stearan horečnatý

Obal tablety
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (15 mPas)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC/Al fólia): 30 alebo 60 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Filmom obalené tablety pozostávajú z jadra tablety, ktoré je obklopené filmovým obalom, aby sa zabránilo vystaveniu zdravotníckych pracovníkov liečivu. Pri manipulácii s tabletami, ktoré sú neúmyselne rozdrvené alebo zlomené sa na náležitú likvidáciu odporúča použiť latexové alebo nitrilové rukavice, aby sa minimalizovalo riziko kožnej expozície.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dasatinib Krka 20 mg filmom obalené tablety: 44/0318/19-S
Dasatinib Krka 50 mg filmom obalené tablety: 44/0319/19-S
Dasatinib Krka 70 mg filmom obalené tablety: 44/0320/19-S
Dasatinib Krka 80 mg filmom obalené tablety: 44/0321/19-S
Dasatinib Krka 100 mg filmom obalené tablety: 44/0322/19-S
Dasatinib Krka 140 mg filmom obalené tablety: 44/0323/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2019