DARZALEX 20 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x5 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

liečte podľa aktuálnych klinických odporúčaní. Ak je to klinicky indikované, poraďte sa s odborníkom na ochorenie hepatitídy.
U pacientov, u ktorých nastane reaktivácia HBV počas liečby DARZALEXOM, liečbu
DARZALEXOM prerušte a začnite s vhodnou liečbou. Pokračovanie v liečbe DARZALEXOM
u pacientov, u ktorých je reaktivácia HBV dostatočne pod kontrolou, sa má konzultovať s lekármi so skúsenosťami s liečbou HBV.

Pomocnélátky
Jedna 5 ml a 20 ml injekčná liekovka DARZALEXU obsahuje 0,4 mmol a 1,6 mmol (9,3 mg a
37,3 mg) sodíka, v tomto poradí. Zodpovedá to 0,46 % a 1,86 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka, ktorý odporúča WHO u dospelých, v tomto poradí.

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologických liekov, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vzhľadom na to, že IgG1қ je monoklonálna protilátka, nie je pravdepodobné, že renálne vylučovanie a metabolizmus intaktného daratumumabu sprostredkovaný hepatálnymi enzýmami budú
predstavovať hlavné cesty eliminácie. V podstate sa neočakáva, že obmeny enzýmov metabolizujúcich
liek ovplyvnia elimináciu daratumumabu. Vďaka vysokej afinite na špecifický epitop na CD38 sa neočakáva, že daratumumab ovplyvní enzýmy metabolizujúce liečivá.

Klinické farmakokinetické hodnotenia daratumumabu v kombinácii s lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom a dexametazónom nepreukázali žiadne klinicky významné liekové interakcie medzi daratumumabom a týmito liekmi s malou molekulou.

Interferenciasnepriamymantiglobulínovýmtestom(nepriamyCoombsovtest)
Daratumumab sa viaže na CD38 na červených krvinkách a interferuje s testovaním kompatibility, vrátane skríningu protilátok a krížovej skúšky (pozri časť 4.4). Metódy zmiernenia interferencie
daratumumabu zahŕňajú pridanie ditiotreitolu (DTT) k reagensu červených krviniek, aby sa
znemožnila väzba daratumumabu, alebo iné lokálne validované metódy. Vzhľadom na to, že systém krvnej skupiny Kell je tiež citlivý na ošetrenie pomocou DTT, po vylúčení alebo identifikácii
alogénnych protilátok pomocou DTT by sa mala podať Kell-negatívna jednotka. Možno tiež zvážiť
fenotypizáciu alebo genotypizáciu (pozri časť 4.4).

Interferenciaselektroforézouaimunofixácioubielkovínséra
Daratumumab môže byť detegovaný elektroforézou (SPE) a imunofixáciou (IFE) bielkovín séra, skúškami používanými na monitorovanie monoklonálnych imunoglobulínov (M proteín) ochorenia. Môže to viesť k falošne pozitívnym výsledkom skúšky SPE a IFE u pacientov s proteínom myelómu IgG kappa, čím sa ovplyvní počiatočné hodnotenie kompletnej odpovede podľa kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). U pacientov s pretrvávajúcou veľmi dobrou čiastočnou odpoveďou, kde je podozrenie na interferenciu s daratumumabom, zvážte použitie validovanej IFE skúšky špecifickej pre daratumumab na rozlíšenie daratumumabu od akéhokoľvek zostávajúceho endogénneho M proteínu v sére pacienta, aby sa uľahčilo stanovenie kompletnej odpovede.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvplodnomveku/Antikoncepcia
Ženy v plodnom veku majú užívať účinnú antikoncepciu počas liečby daratumumabom a 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje získané na ľuďoch alebo zvieratách na posúdenie rizika použitia daratumumabu počas gravidity. Je známe, že monoklonálne protilátky IgG1 prechádzajú placentou po prvom trimestri gravidity. Z toho dôvodu sa nemá daratumumab používať počas gravidity, ak sa nepredpokladá, že prínos liečby pre ženu preváži nad potenciálnym rizikom pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, má byť informovaná o potenciálnych rizikách pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa daratumumab vylučuje do mlieka ľudí alebo zvierat.
Materské IgG sa vylučujú do ľudského mlieka, ale nevstupujú do obehu novorodenca a dojčaťa
vo významných množstvách, pretože sú degradované v gastrointestinálnom trakte a neabsorbujú sa.

Účinky daratumumabu na novorodencov/dojčatá nie je známy. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu DARZALEXOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje, ktoré by stanovili možné účinky daratumumabu na fertilitu u mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DARZALEX nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich daratumumab však bola hlásená únava, čo sa má vziať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli reakcie súvisiace s infúziou, únava, nauzea, hnačka, zápcha, pyrexia, dyspnoe, kašeľ, neutropénia, trombocytopénia, anémia, periférny edém, asténia,
periférna senzorická neuropatia a infekcia horných dýchacích ciest. Závažné nežiaduce reakcie boli
pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, pľúcny edém, chrípka, pyrexia, dehydratácia, diarea a atriálna fibrilácia.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 6 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich
DARZALEX. Údaje reflektujú expozíciu DARZALEXU (16 mg/kg) u 2066 pacientov
s mnohopočetným myelómom vrátane 1910 pacientov, ktorí dostávali DARZALEX v kombinácii so základnými režimami, a 156 pacientov, ktorí dostávali DARZALEX ako monoterapiu. Zahrnuté sú
tiež postmarketingové nežiaduce reakcie.

V štúdii MMY3006 bol počet CD34+ buniek numericky nižší v skupine D-VTd v porovnaní
so skupinou VTd (medián: D-VTd: 6,3 × 106/kg; VTd 8,9 × 106/kg) a medzi tými, ktorí dokončili mobilizáciu, viac pacientov v skupine D-VTd dostalo plerixafor v porovnaní s pacientmi v skupine
VTd (D-VTd: 21,7 %; VTd: 7,9 %). Miera uchytenia štepu a hematopoetickej rekonštitúcie bola medzi transplantovanými pacientmi v skupinách D-VTd a VTd podobná (D-VTd: 99,8 %; VTd:
99,6 %; merané regeneráciou neutrofilov > 0,5 × 109/l, leukocytov > 1,0 × 109/l a doštičiek
> 50 × 109/l bez transfúzie).

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú, ak je to relevantné, nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených
DARZALEXO M 16 mg/kg

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia	Incidencia (%)
			Všetky stupne	3. – 4. stupeň
Infekcie a nákazy	Pneumóniaa	Veľmi časté	16	10
	Bronchitídaa		17	2
	Infekcia horných dýchacích ciesta		41	3
	Infekcia močových ciest	Časté	8	1
	Chrípka		5	1*
	Reaktivácia hepatitídy Bb	Menej časté	-	-
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropéniaa	Veľmi časté	45	39
	Trombocytopéniaa		31	19
	Anémiaa		27	12
	Lymfopéniaa		14	11
	Leukopéniaa		12	6
Poruchy imunitného systému	Anafylaktická reakciab	Zriedkavé	-	-
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Veľmi časté	12	1
	Hyperglykémia	Časté	7	3
	Hypokalciémia		6	1
	Dehydratácia		3	1*
Poruchy nervového systému	Periférna senzorická neuropatia	Veľmi časté	32	3
	Parestézia		11	< 1
	Bolesť hlavy		12	< 1*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Atriálna fibrilácia	Časté	4	1
Poruchy ciev	Hypertenziaa	Veľmi časté	10	5
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľa	Veľmi časté	25	< 1*
	Dyspnoea		21	3
	Pľúcny edéma	Časté	1	1
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté	32	4
	Zápcha		33	1
	Nevoľnosť		26	2*
	Vracanie		16	1*
	Pankreatitídaa	Časté	1	1
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	Veľmi časté	19	2
	Svalové kŕče		14	< 1*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Veľmi časté	26	4
	Periférny edéma		26	1
	Horúčka		23	2
	Asténia		21	2
	Zimnica	Časté	9	< 1*
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Reakcie súvisiace s infúziouc	Veľmi časté	40	4

*  Žiadna reakcia 4. stupňa
a Označuje zoskupenie termínov
b Postmarketingová nežiaduca reakcia
c Reakcia súvisiaca s infúziou zahŕňa termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s infúziou, pozri nižšie

Reakcie súvisiace s infúziou
V klinických štúdiách (monoterapia a kombinované liečby; N = 2066) bola incidencia ktoréhokoľvek stupňa reakcií súvisiacich s infúziou 37 % s prvou (16 mg/kg, 1. týždeň) infúziou DARZALEXU, 2 % s infúziou v 2. týždni a kumulatívne 6 % s nasledujúcimi infúziami. Menej ako 1 % pacientov malo reakciu súvisiacu s infúziou 3./4. stupňa s infúziou v 2. týždni alebo nasledujúcimi infúziami.
Medián času do nástupu reakcie bol 1,5 hodiny (rozpätie: 0 až 72,8 hodín). Výskyt modifikácií bol v dôsledku reakcií 36 %. Medián trvania infúzie 16 mg/kg bol pre 1. týždeň 7 hodín, pre 2. týždeň
4 hodiny a pre následné infúzie 3 hodiny.
Závažné reakcie súvisiace s infúziou zahŕňali bronchospazmus, dyspnoe, laryngeálny edém, pľúcny edém, hypoxiu a hypertenziu. Ďalšie nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou zahŕňali upchatie nosa, kašeľ, triašku, podráždenie hrdla, vracanie a nauzeu (pozri časť 4.4).

Keď bolo dávkovanie DARZALEXU prerušené v súvislosti s ASCT (štúdia MMY3006) s mediánom
3,75 (rozsah: 2,4; 6,9) mesiaca, po opätovnom začatí liečby DARZALEXOM bol výskyt reakcií súvisiacich s infúziou 11 % pri prvej infúzii po ASCT. Rýchlosť infúzie/objem roztoku použité pri opätovnom začatí podávania infúzie boli rovnaké, aké sa použili pri poslednej infúzii DARZALEXU pred prerušením z dôvodu ASCT. Reakcie súvisiace s infúziou, ktoré sa vyskytli pri opätovnom začatí podávania DARZALEXU po ASCT, boli z hľadiska príznakov a závažnosti (3./4. stupeň: < 1 %) konzistentné s tými, ktoré boli hlásené v predchádzajúcich štúdiách pri infúziách v 2. týždni alebo pri nasledujúcich infúziách.

V štúdii MMY1001 sa pacientom, ktorí dostávali kombinovanú liečbu daratumumabom (n = 97), podávala prvá dávka daratumumabu 16 mg/kg v 1. týždni rozdelená na dva dni, t. j. 8 mg/kg v 1. deň a 8 mg/kg v 2. deň. Incidencia ktoréhokoľvek stupňa reakcií súvisiacich s infúziou bola 42 %, pričom
36 % pacientov malo reakcie súvisiace s infúziou v 1. deň 1. týždňa, 4 % v 2. deň 1. týždňa a 8 %
s nasledujúcimi infúziami. Medián času do vzniku reakcie bol 1,8 hodiny (rozsah: 0,1 až 5,4 hodín). Incidencia prerušení infúzie z dôvodu reakcií bola 30 %. Medián trvania infúzie bol 4.2 hodiny
v 1. deň 1. týždňa, 4.2 hodiny v 2. deň 1. týždňa a 3,4 hodiny pre nasledujúce infúzie.

Infekcie
U pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s DARZALEXOM boli hlásené infekcie 3. alebo 4. stupňa nasledovne:
Štúdie s pacientmi s recidivujúcim/refraktérnym ochorením: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd:
23 %; DPd: 28 %
Štúdie s pacientmi s novodiagnostikovaným ochorením: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd:
23 %; D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.
Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou (3. alebo 4. stupeň) infekciou naprieč štúdiami.
V aktívne kontrolovaných štúdiách bolo ukončenie liečby z dôvodu infekcií (1 – 4 %) a fatálnych infekcií spravidla zriedkavé a vyvážené medzi režimami obsahujúcimi DARZALEX a aktívne kontrolovanými skupinami. Fatálne infekcie boli predovšetkým v dôsledku pneumónie a sepsy. Vysvetlivky: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; Pd = pomalidomid- dexametazón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón.

Hemolýza
Existuje teoretické riziko hemolýzy. V klinických štúdiách a postmarketingových údajoch o bezpečnosti sa bude tento bezpečnostný signál neustále sledovať.

Inéosobitnépopulácie
V štúdii fázy III MMY3007, ktorá porovnávala liečbu D-VMP s liečbou VMP u pacientov
s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu autológnych kmeňových buniek, bezpečnostná analýza podskupiny pacientov s výkonnostným skóre
ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) bola v súlade s celkovou populáciou (pozri časť 5.1).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznak y aprejavy
Z klinických štúdií nie sú s predávkovaním žiadne skúsenosti. V klinickej štúdii boli intravenózne podávané dávky až do 24 mg/kg.

Liečba
Proti predávkovaniu daratumumabom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú u pacienta sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich účinkov a ihneď sa musí zaviesť náležitá symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC24

Mechanizmusúčinku
Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka (mAb) IgG1κ, ktorá sa viaže na proteín CD38, ktorý sa exprimuje vo vysokej miere na povrchu nádorových buniek mnohopočetného myelómu, ako aj na iných typoch buniek a tkanív v rôznych mierach. Proteín CD38 má mnohopočetné funkcie, ako napríklad receptorom sprostredkovaná adhézia, prenos signálu a enzýmová aktivita.

Preukázalo sa, že daratumumab silno inhibuje in vivo rast nádorových buniek exprimujúcich CD38. Na základe štúdií in vitro môže daratumumab využívať mnohopočetné efektorové funkcie, čo vedie
k imunitne sprostredkovanej smrti nádorových buniek. Tieto štúdie naznačujú, že daratumumab môže indukovať lýzu nádorových buniek u malignít exprimujúcich CD38 prostredníctvom na komplemente závislej cytotoxicity, na protilátkach závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicite a na protilátkach
závislej bunkovej fagocytóze. Podskupina myeloidných supresorových buniek (CD38 + MDSC), regulačných T buniek (CD38 + Tregs) a B buniek (CD38 + Bregs) je znížená lýzou buniek
sprostredkovanou daratumumabom. Je známe, že v závislosti od štádia vývoja a úrovne aktivácie exprimujú CD38 aj T bunky (CD3+, CD4+ a CD8+). Pri liečbe daratumumabom boli v periférnej krvi a kostnej dreni pozorované významné nárasty absolútnych počtov T buniek CD4+ a CD8+
a percentuálny podiel lymfocytov. Sekvenovanie DNA receptora T buniek navyše potvrdilo, že klonalita T buniek bola pri liečbe daratumumabom zvýšená, čo poukazuje na imunomodulačné účinky,
ktoré môžu prispieť ku klinickej odpovedi.

Daratumumab in vitro indukoval apoptózu po zosieťovaní („cross-linking“) sprostredkovanom Fc fragmentom. Daratumumab navyše moduloval enzýmovú aktivitu CD38 inhibovaním cyklázovej enzýmovej aktivity a stimulovaním hydrolázovej aktivity. Klinický význam týchto in vitro účinkov a dôsledky pre rast nádoru nie sú dobre známe.

Farmakodynamickéúčinky
Počty prirodzených zabijakov (NK, z angl. natural killer) a T buniek
Je známe, že bunky NK exprimujú vysoké hladiny CD38 a sú citlivé na lýzu buniek sprostredkovanú daratumumabom. Pri liečbe daratumumabom sa pozorovalo zníženie absolútneho počtu a percenta všetkých NK buniek (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56dim) NK buniek v periférnej krvi
a kostnej dreni. Východiskové hladiny NK buniek však nepreukázali súvislosť s klinickou odpoveďou.

Imunogenita
Pacienti liečení daratumumabom v monoterapii (n = 199) a kombinovanou liečbou (n = 1051) boli hodnotení s ohľadom na odpoveď anti-terapeutických protilátok proti daratumumabu vo viacerých časových bodoch počas liečby a do 8 týždňov po ukončení liečby. Po začatí liečby daratumumabom nemal ani jeden pacient s monoterapiou a 2 z 1051 pacientov s kombinovanou liečbou mali pozitívny

test na protilátky proti daratumumabu; u 1 pacienta s kombinovanou liečbou sa vyvinuli prechodne neutralizačné protilátky proti daratumumabu.
Použitá skúška však má obmedzenia v detegovaní protilátok proti daratumumabu v prítomnosti
vysokých koncentrácií daratumumabu. Z toho dôvodu nemusela byť spoľahlivo stanovená incidencia rozvoja protilátok.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm
Kombinovaná liečba s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek:
Štúdia MMY3008, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu
DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (DRd)
a liečbu lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (Rd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1 – 21. deň
opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo
intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). V dňoch infúzie DARZALEXU bola dávka dexametazónu podaná ako liek pred infúziou. Úpravy dávky lenalidomidu
a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 737 pacientov: 368 do skupiny DRd a 369 do skupiny Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 73 rokov (rozpätie: 45 – 90) rokov, pričom 44 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (92 %), muži (52 %), 34 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0; 49,5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2. Dvadsaťsedem percent malo štádium podľa medzinárodného prognostického indexu (ISS,International Staging System) I, 43 % malo ISS štádium II a 29 % malo ISS štádium III.
Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS, progression free survival) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (IMWG, International
Myeloma Working Group).

Štúdia MMY3008 preukázala zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v skupine DRd
v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 31,9
mesiaca (pomer rizika [HR] = 0,56, 95 % IS: 0,43; 0,73; p < 0,0001), čo predstavuje 44-percentné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených DRd. Výsledky aktualizovanej
analýzy PFS približne 9 mesiacov po pôvodnom klinickom ukončení zberu údajov naďalej vykazovali
zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 33,8 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,44; 0,71; p < 0,0001).

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3008



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008 sú uvedené v tabuľke 7 nižšie.

DRd (n = 368) Rd (n = 369) Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a Hodnota pb Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR) 342 (92,9 %) 300 (81,3 %) < 0,0001 112 (30,4 %) 46 (12,5 %) 63 (17,1 %) 46 (12,5 %) 117 (31,8 %) 104 (28,2 %) 50 (13,6 %) 104 (28,2 %) CR alebo lepšie (sCR + CR) Hodnota pb VGPR alebo lepšie (sCR + CR + VGPR) Hodnota pb 175 (47,6 %) 92 (24,9 %) < 0,0001 292 (79,3 %) 196 (53,1 %) < 0,0001 Miera negativity MRDa,c n (%) 89 (24,2 %) 27 (7,3 %) 95 % IS (%) (19,9 %; 28,9 %) (4,9 %; 10,5 %) Pomer šancí s 95 % ISd 4,04 (2,55; 6,39) Hodnota pe < 0,0001

Tabuľka 7: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008a

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad pomeru šancí pre tabuľky so zrušením stratifikácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre DRd.
e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,2 až 12,1 mesiaca)
v skupine DRd a 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,3 až 15,3 mesiaca) v skupine Rd. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine DRd a bola 34,7 mesiaca (95 % IS: 30,8, nie je možné odhadnúť)
v skupine Rd.

Kombinovaná liečba bortezomibom, melfalanom a prednizónom (VMP) u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek:
Štúdia MMY3007, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu
DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP)
oproti liečbe VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Bortezomib bol podávaný subkutánne (SC) injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2.,
4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (cyklus 1; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie
jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (cykly 2 - 9, 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m2 a prednizón v dávke 60 mg/m2 sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (cykly 1 - 9). Liečba DARZALEXOM pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Celkovo bolo randomizovaných 706 pacientov: 350 do skupiny D-VMP a 356 do skupiny VMP. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými
skupinami podobné. Stredný vek bol 71 rokov (rozpätie: 40 - 93) rokov, pričom 30 % pacientov bolo
vo veku ≥75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (85 %), ženy (54 %), 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 50 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ ľahkých reťazcov v 64 %/22 %/10 % prípadov v uvedenom poradí, 19 % malo ISS štádium I, 42 % malo ISS štádium II, 38 % malo ISS štádium III a 84 % malo štandardnú rizikovú cytogenetiku. Účinnosť bola hodnotená podľa PFS na základe kritérií IMWG a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 16,5 mesiaca ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3007 zlepšenie
v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VMP a bol 18,1 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,5, 95 % IS: 0,38; 0,65; p <0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 40 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov
v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP. Medián PFS bol 36,4 mesiaca v skupine D-VMP a
19,3 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,42; 95 % IS: 0,34; 0,51; p < 0,0001), čo predstavuje 58 %
zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených D-VMP.

Obrázo k 2:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3007



Po mediáne sledovania 40 mesiacov preukázal D-VMP výhodu celkového prežívania (OS) oproti skupine VMP (HR = 0,60; 95 % IS: 0,46; 0,80; p = 0,0003), čo predstavuje 40 % zníženie rizika smrti u pacientov liečených v skupine D-VMP. Medián OS nebol dosiahnutý ani pre jednu skupinu.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3007



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007 sú uvedené v Tabuľke 8 nižšie.

Tabuľka 8: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007a

	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] Hodnota pb Striktná kompletná odpoveď (sCR) [n (%)] Kompletná odpoveď (CR) [n (%)] Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) [n (%)] Čiastočná odpoveď (PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
	< 0,0001
	63 (18,0)	25 (7,0)
	86 (24,6)	62 (17,4)
	100 (28,6)	90 (25,3)
	69 (19,7)	86 (24,2)
Miera negativity MRD (95 % IS) c (%) Pomer šancí s 95 % ISd Hodnota pe	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
	4,36 (2,64; 7,21)
	< 0,0001

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; MRD = minimálna
reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VMP.
e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 0,79 mesiaca (rozpätie: 0,4 až 15,5 mesiaca)
v skupine D-VMP a 0,82 mesiaca (rozpätie: 0,7 – 12,6 mesiaca) v skupine VMP. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine D-VMP a bola 21,3 mesiaca (rozpätie: 18,4, nie je možné odhadnúť) v skupine VMP.

Analýza podskupín bola vykonaná na pacientoch vo veku najmenej 70 rokov alebo u pacientov vo veku 65 až 69 rokov s výkonnostným skóre ECOG 2 alebo vo veku menej ako 65 rokov s významnou komorbiditou alebo s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Výsledky účinnosti v tejto podskupine boli v súlade s celkovou populáciou. V tejto podskupine nebol medián PFS v skupine D-VMP dosiahnutý a v skupine s VMP bol 17,9 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,42;
0,75; p < 0,0001). Celková miera odpovede bola 90 % v skupine D-VMP a 74 % v skupine s VMP (miera VGPR: 29 % v skupine D-VMP a 26 % v skupine VMP, CR: 22 % v skupine D-VMP a 18 %
v skupine VMP; hodnota sCR: 20 % v skupine D-VMP a 7 % v skupine VMP). Výsledky bezpečnosti
tejto podskupiny boli tiež v súlade s celkovou populáciou. Okrem toho boli bezpečnostné analýzy podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) v súlade
s celkovou populáciou.

Kombinovaná liečba bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov vhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT):
Štúdia MMY3006 je otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III pozostávajúca z 2
častí. 1. časť porovnávala indukčnú a konsolidačnú liečbu DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (D-VTd) s liečbou bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT. Konsolidačná fáza liečby sa začala minimálne 30 dní po ASCT, keď sa pacient dostatočne zotavil a prijatie štepu bolo kompletné. V 2. časti boli pacienti s minimálne čiastočnou odpoveďou (PR, partial response) deň 100 po transplantácii randomizovaní v pomere 1:1 na udržiavaciu liečbu daratumumabom alebo len na pozorovanie. Ďalej sa uvádzajú iba výsledky z 1. časti.

Bortezomib sa podával s.c. injekciou alebo i.v. injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28-dňových (4-týždňových) cyklov indukčnej liečby (cykly 1–4) a dvoch konsolidačných cyklov (cykly 5 a 6) po ASCT po cykle
4. Talidomid sa podával perorálne v dávke 100 mg denne počas šiestich cyklov bortezomibu. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22.
a 23. deň cyklov 1 a 2 a v dávke 40 mg v 1.–2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9.,
15., 16. deň) cyklov 3–4. Dexametazón 20 mg sa podával v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň cyklov 5 a 6.
V dňoch infúzie DARZALEXU sa dávka dexametazónu podávala intravenózne ako liek pred infúziou. Úpravy dávky bortezomibu, talidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 1085 pacientov: 543 do skupiny D- VTd a 542 do skupiny VTd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 58 (rozpätie: 22 až 65) rokov. Všetci pacienti boli vo veku ≤ 65 rokov: 43 % bolo vo vekovej skupine ≥ 60–65 rokov, 41 % bolo vo vekovej skupine ≥ 50–60 rokov
a 16 % pod 50 rokov. Väčšinu tvorili muži (59 %), 48 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0,
42 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 10 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Štyridsať percent malo ISS štádium I, 45 % malo ISS štádium II a 15 % malo ISS štádium III.

Účinnosť bola hodnotená podľa miery striktnej kompletnej odpovede (sCR, stringent Complete
Response) v deň 100 po transplantácii a podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS).

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3006 a

	D- VTd (n = 543)	Vtd (n = 542)	Hodnota pb
Hodnotenie odpovede v deň 100 po transplantácii
Striktná kompletná odpoveď (sCR)	157 (28,9 %)	110 (20,3 %)	0,0010
CR alebo lepšie (sCR + CR)	211 (38,9 %)	141 (26,0 %)	< 0,0001
Veľmi dobrá čiastočná odpoveď alebo lepšia (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4 %)	423 (78,0 %)
Negativita MRDc, d n (%)	346 (63,7 %)	236 (43,5 %)	< 0,0001
95 % IS (%)	(59,5 %; 67,8 %)	(39,3 %; 47,8 %)
Pomer šancí s 95 % ISe	2,27 (1,78; 2,90)
Negativita MRD v kombinácii s CR alebo lepšiec n (%)	183 (33,7 %)	108 (19,9 %)	< 0,0001
95 % IS (%)	(29,7 %; 37,9 %)	(16,6 %; 23,5 %)
Pomer šancí s 95 % ISe	2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; MRD =
minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Bez ohľadu na odpoveď podľa IMWG
e Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

Výsledky analýzy PFS cenzúrovaním pacientov, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu
daratumumabom v druhej randomizácii, preukázali v čase druhej randomizácie HR = 0,50; 95 % IS:
0,34; 0,75; p = 0,0005.

Recidivujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm
Monoterapia:
Klinická účinnosť a bezpečnosť DARZALEXU v monoterapii pri liečbe dospelých pacientov
s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor a ktorí preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe, bola preukázaná v dvoch otvorených štúdiách.

V štúdii MMY2002 dostávalo 106 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg DARZALEXU až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol
63,5 rokov (rozpätie 31 až 84 rokov), 11 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 49 % bolo mužov
a 79 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 5. Osemdesiat percent pacientov podstúpilo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Predchádzajúce
liečby zahŕňali bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a carfilzomib (50 %). Na
začiatku bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % bolo refraktérnych na proteazómový inhibítor (PI) a súčasne imunomodulátor (IMiD), 77 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 63 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 48 % pacientov bolo refraktérnych na carfilzomib.

Výsledky účinnosti vopred plánovanej predbežnej analýzy založené na vyhodnotení nezávislou posudkovou komisiou sú uvedené v Tabuľke 10 nižšie.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti vyhodnotené nezávislou posudkovou komisiou v štúdii

Kritérium účinnosti DARZALEX 16 mg/kg N = 106 Miera celkovej odpovede1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95 % IS (%) 31 (29,2) (20,8, 38,9) Striktná kompletná odpoveď (sCR) [n (%)] 3 (2,8) Kompletná odpoveď (CR) [n] 0 Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) [n (%)] 10 (9,4) Čiastočná odpoveď (PR) [n (%)] 18 (17,0)

MMY2002

Miera klinického prínosu (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)]	7,4 (5,5, NE)
Medián doby do odpovede [mesiace (rozpätie)]	1 (0,9; 5,6)

1 Primárne kritérium účinnosti (kritériá International Myeloma Working Group)
IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); MR = minimálna odpoveď (z angl. minimal response)

Miera celkovej odpovede (ORR, Overall Response Rate) v štúdii MMY2002 bola podobná bez ohľadu
na typ predchádzajúcej liečby myelómu.
Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián celkového prežívania (OS, Overall Survival) 17,5 mesiaca (95 % IS: 13,7; nedá sa odhadnúť).

V štúdii GEN501 dostávalo 42 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom
16 mg/kg DARZALEXU až do progresie ochorenia. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 44
až 76 rokov), 64 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby bol 4. Sedemdesiatštyri percent pacientov absolvovalo predtým ASCT. Predchádzajúca liečba zahŕňala bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %) a carfilzomib (19 %). Na začiatku bolo
76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % bolo refraktérnych PI a súčasne IMiD,
60 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 36 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 17 % bolo refraktérnych na carfilzomib.

Vopred plánovaná predbežná analýza ukázala, že liečba daratumumabom v dávke 16 mg/kg viedla k 36 % miere celkovej odpovede s 5 % kompletných odpovedí a 5 % veľmi dobrých čiastočných odpovedí. Medián doby do odpovede bol 1 (rozpätie: 0,5 až 3,2) mesiac. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý (95 % IS: 5,6 mesiacov, nedá sa odhadnúť).

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 15,2 mesiacov nebol medián OS dosiahnutý (95 % IS: 19,9 mesiacov, nedá sa odhadnúť), pričom 74 % jedincov bolo stále nažive.

Kombinovaná liečba s lenalidomidom:
Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu
DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd)
s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4- týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s BMI < 18,5). V dňoch podania infúzie DARZALEXU sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do skupiny s kombináciou DRd a 283 do skupiny s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli
v skupine s DARZALEXOM a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov
(rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %) dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych
na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 13,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3003 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a bol
18,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,37; 95 % IS: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 55 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v
skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 45,0 mesiaca v skupine DRd a 17,5
mesiaca v skupine Rd (HR = 0,44; 95 % IS: 0,35; 0,54; p < 0,0001), čo predstavuje 56 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DRd (pozri Obrázok 4).

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3003



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003 sú uvedené nižšie v Tabuľke 11.

Počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou DRd (n = 281) Rd (n = 276) Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) p-hodnotaa Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR) 261 (92,9) < 0,0001 51 (18,1) 70 (24,9) 92 (32,7) 48 (17,1) 211 (76,4) 20 (7,2) 33 (12,0) 69 (25,0) 89 (32,2) Medián doby do odpovede [mesiace (95 % IS)] 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9) Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)] NE (NE, NE) 17,4 (17,4; NE) Negatívna miera MRD (95 % IS) b (%) Pomer šancí (odds ratio) s 95 % ISc p-hodnotad 21,0 (16,4; 26,2) 9,31 (4,31; 20,09) < 0,0001 2,8 (1,2; 5,5)

Tabuľka 11: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba
(z angl. minimal residual disease); IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable).
a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
b Založené na populácii s úmyslom liečby (z angl. Intent-to-treat population) a hranici 10-5
c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí (OR; odds ratio). OR > 1 poukazuje na výhodu pre
DRd.
d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. S celkovým mediánom sledovania
13,5 mesiacov bol pomer rizík (hazard ratio) pre OS 0,64 (95 % IS: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Kombinovaná liečba s bortezomibom:
Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu
DARZALEXOM 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd) s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným
myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný s.c. injekciou
alebo i.v. infúziou v dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a
11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8
cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej
dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov, s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi. V dňoch podania infúzie
DARZALEXU sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba DARZALEXOM
pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine
s DARZALEXOM a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 30
až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatdeväť percent (69 %) pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 7,4 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3004 zlepšenie v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DVd a bol
7,2 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 50 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u
pacientov v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd. Medián PFS bol 16,7 mesiaca v skupine DVd a 7,1 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo predstavuje
69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DVd oproti Vd (pozri
Obrázok 5).

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3004



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004 sú uvedené nižšie v Tabuľke 12.

Počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou DVd (n = 240) Vd (n = 234) Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) p-hodnotaa Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR) 199 (82,9) < 0,0001 11 (4,6) 35 (14,6) 96 (40,0) 57 (23,8) 148 (63,2) 5 (2,1) 16 (6,8) 47 (20,1) 80 (34,2) Medián doby do odpovede [mesiace (rozpätie)] 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1) Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)] NE (11,5; NE) 7,9 (6,7; 11,3) Negatívna miera MRD (95 % IS)b Odds ratio s 95 % ISc p-hodnotad 8,8 % (5,6 %, 13,0 %) 9,04 (2,53; 32,21) 0,0001 1,2 % (0,3 %, 3,5 %)

Tabuľka 12: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004

DVd = daratumumab- bortezomib-dexametazón; Vd = bortezomib-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť.
a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
b Založené na populácii s úmyslom liečby a hranici 10-5
c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio. Odds ratio > 1 poukazuje na výhodu pre DVd.
d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. S celkovým mediánom sledovania
7,4 mesiacov (95 % IS: 0,0; 14,9) bol pomer rizík (hazard ratio) pre OS 0,77 (95 % IS: 0,47; 1,26;
p = 0,2975).

Elektrofyziológiasrdca
Daratumumab, ako veľký proteín, má nízku pravdepodobnosť priamych interakcií s iónovými kanálmi. Vplyv daratumumabu na QTc interval bol hodnotený v otvorenej štúdii s 83 pacientmi
(štúdia GEN501) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po infúziách
daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineárne zmiešané FK-FD analýzy nenaznačili žiadne väčšie
zvýšenie v priemernom QTcF intervale (t. j., väčšie ako 20 ms) pri Cmax daratumumabu.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s DARZALEXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika daratumumabu po intravenóznom podaní monoterapie daratumumabom bola hodnotená u pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom pri dávkovacích hladinách od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

V kohortách s dávkami 1 až 24 mg/kg sa maximálne koncentrácie v sére (Cmax) po prvej dávke zvýšili približne priamoúmerne k dávke a distribučný objem zodpovedal počiatočnej distribúcii do kompartmentu plazmy. Po poslednej infúzii podanej raz za týždeň bolo zvýšenie Cmax väčšie ako priamoúmerné dávke, pričom bolo zhodné s cieľom sprostredkovanou farmakokinetikou lieku. Zvýšenia AUC boli viac ako priamoúmerné dávke a klírens sa so zvyšujúcou dávkou znižoval. Tieto pozorovania naznačujú, že CD38 môže byť saturovaný pri vyšších dávkach, po ktorých je vplyv klírensu spôsobeného väzbou na cieľovú molekulu minimalizovaný a klírens daratumumabu sa približuje k lineárnemu klírensu endogénneho IgG1. Klírens sa tiež znižuje pri opakovaných dávkach, čo môže súvisieť so znížením nádorovej záťaže.

Terminálny polčas sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou a s opakovaným dávkovaním. Stredná hodnota
(štandardná odchýlka [SD]) odhadovaného terminálneho polčasu daratumumabu po prvej dávke
16 mg/kg bola 9 (4,3) dní. Odhadovaný terminálny polčas daratumumabu po poslednej 16 mg/kg dávke sa zvýšil, ale k dispozícii nie sú dostatočné údaje pre spoľahlivý odhad. Na základe analýzy
populačnej farmakokinetiky bola stredná hodnota (SD) polčasu súvisiaceho s nešpecifickou lineárnou elimináciou približne 18 (9) dní; toto je terminálny polčas, ktorý možno očakávať po úplnej saturácii
cieľového sprostredkovaného klírensu a opakovanom podávaní daratumumabu.

Na konci dávkovania jedenkrát týždenne pri odporúčanej schéme pre monoterapiu a dávke 16 mg/kg bola stredná hodnota (SD) sérovej hodnoty Cmax 915 (410,3) mikrogramov/ml, približne 2,9-násobne vyššia ako po prvej infúzii. Stredná hodnota (SD) sérových koncentrácií pred dávkou (minimum) na konci dávkovania jedenkrát týždenne bola 573 (331,5) mikrogramov/ml.

Boli vykonané štyri analýzy populačnej farmakokinetiky na opis farmakokinetických charakteristík daratumumabu a na vyhodnotenie vplyvu kovariancií na dispozíciu daratumumabu u pacientov
s mnohopočetným myelómom; Analýza 1 (n = 223) u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu
DARZALEXOM, zatiaľ čo Analýza 2 (n = 694), Analýza 3 (n = 352) a Analýza 4 (n = 355) boli vykonané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali kombinovanú liečbu

daratumumabom. Analýza 2 zahŕňala 694 pacientov (n = 326 pre lenalidomid-dexametazón, n = 246 pre bortezomib-dexametazón, n = 99 pre pomalidomid-dexametazón, n = 11 pre bortezomib-melfalan- prednizón a n = 12 pre bortezomib-talidomid-dexametazón), Analýza 3 zahŕňala 352 pacientov (bortezomib-melfalan-prednizón) a Analýza 4 zahŕňala 355 pacientov (lenalidomid-dexametazón).

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky monoterapie daratumumabom (Analýza 1) je rovnovážny stav daratumumabu dosiahnutý približne 5 mesiacov po začatí dávkovania každé 4 týždne (pri 21. infúzii) a stredná hodnota (SD) pomeru Cmax v rovnovážnom stave k Cmax po prvej dávke bola
1,6 (0,5). Stredná hodnota (SD) centrálneho distribučného objemu je 56,98 (18,07) ml/kg.

Ďalšie tri analýzy populačnej farmakokinetiky (Analýza 2, Analýza 3 a Analýza 4) sa uskutočnili
u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali daratumumab v kombinovaných liečbach. Profily koncentrácie daratumumabu v čase boli po monoterapii a kombinovaných liečbach podobné.
Stredná hodnota odhadovaného terminálneho polčasu súvisiaceho s lineárnym klírensom v kombinovanej liečbe bola približne 15 – 23 dní.

Na základe štyroch analýz populačnej farmakokinetiky (Analýza 1 - 4) bola telesná hmotnosť identifikovaná ako štatisticky významná kovarianta pre klírens daratumumabu. Preto je dávkovanie na základe telesnej hmotnosti vhodnou stratégiou dávkovania pre pacientov s mnohopočetným myelómom.

Simulácia farmakokinetiky daratumumabu bola vykonaná pre všetky odporúčané dávkovacie schémy u 1 309 pacientov s mnohopočetným myelómom. Výsledky simulácie potvrdili, že rozdelená a nerozdelená prvá dávka poskytne podobnú farmakokinetiku s výnimkou farmakokinetického profilu
v prvý deň liečby.

Osobitnépopulácie
Vek a pohlavie
Na základe štyroch individuálnych analýz populačnej farmakokinetiky (1 - 4) u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (Analýza 1 - 4) nemal
vek (rozpätie: 31 - 84 rokov) klinicky významný vplyv na farmakokinetiku daratumumabu a expozícia daratumumabu bola podobná medzi mladšími (vo veku < 65 rokov, n = 518) a staršími (vo veku ≥ 65
až < 75 rokov, n = 761, vo veku ≥ 75 rokov, n = 334) pacientmi.

Pohlavie nemalo v analýzach populačnej farmakokinetiky vplyv na expozíciu daratumumabu v klinicky relevantnej miere.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Štyri individuálne analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili na základe existujúcich údajov
o funkcii obličiek u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (Analýza 1-4) a zahŕňali celkovo 441 pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu [CrCl] ≥ 90 ml/min), 621 s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 90 a ≥ 60 ml/min),
523 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 60 a ≥ 30 ml/min) a 27 s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 30 ml/min). Medzi
pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Je málo pravdepodobné, že by mali zmeny funkcie pečene nejaký účinok na elimináciu daratumumabu,
pretože molekuly IgG1 ako daratumumab nie sú metabolizované prostredníctvom hepatálnych dráh.
Štyri individuálne analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili u pacientov dostávajúcich monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (Analýza 1 - 4) a zahŕňali celkovo
1404 pacientov s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín [TB, total bilirubin] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ horný limit normy [HLN]), 189 s miernou poruchou funkcie pečene (TB 1,0 x až 1,5 x HLN alebo AST > HLN) a 8 pacientov so stredne ťažkou (TB > 1,5 x až

3,0 x HLN, n = 7) alebo ťažkou (TB > 3,0 x HLN, n = 1) poruchou funkcie pečene. Medzi pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Rasa
Na základe štyroch individuálnych analýz populačnej farmakokinetiky u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu daratumumabom alebo rôzne kombinované terapie (Analýzy 1 - 4), bola expozícia daratumumabu tiež podobná medzi belochmi (n = 1371) a inými rasami (n = 242).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické údaje boli odvodené zo štúdií s daratumumabom na šimpanzoch a so zástupnou protilátkou proti CD38 na makakoch jávskych (rod Cynomolgus). Nevykonali sa testy chronickej toxicity.

Karcinogenitaamutagenita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu daratumumabu.

Reprodukčnátoxikológia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách hodnotiace potenciálne účinky daratumumabu na reprodukciu alebo vývoj.

Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie potenciálnych účinkov na fertilitu u mužov alebo žien.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ľadová kyselina octová Manitol (E421) Polysorbát 20
Trihydrát octanu sodného
Chlorid sodný
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéliekovky
24 mesiacov

Pozriedení
Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvorenia/riedenia nevylučuje riziko kontaminácie mikróbmi, liek sa má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je
zodpovedný používateľ a nesmie presiahnuť 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 °C-8 °C) a ochrane pred svetlom, následne 15 hodín (vrátane času podania infúzie) pri izbovej teplote
(15 °C-25 °C) a dennom svetle.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom obsahujúceho 100 mg daratumumabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
20 ml koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom obsahujúci 400 mg daratumumabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou. DARZALEX je tiež dodávaný ako iniciačné balenie obsahujúce 11 injekčných liekoviek:
(6 injekčných liekoviek á 5 ml + 5 injekčných liekoviek á 20 ml).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený len na jednorazové použitie.
Pripravte roztok na infúziu použitím aseptickej techniky nasledovne:

· Na základe hmotnosti pacienta vypočítajte dávku (mg), celkový objem (ml) potrebného roztoku
DARZALEXU a potrebný počet injekčných liekoviek DARZALEXU.
· Skontrolujte, že roztok DARZALEXU je bezfarebný až žltý. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriesvitné častice, má zmenenú farbu alebo sú v ňom iné častice.
· Použitím aseptickej techniky odoberte z infúzneho vaku/nádoby taký objem 0,9 % roztoku chloridu sodného, ktorý zodpovedá požadovanému objemu roztoku DARZALEXU.
· Odoberte potrebné množstvo roztoku DARZALEXU a zrieďte ho na príslušný objem pridaním do infúzneho vaku/nádoby obsahujúcej 0,9 % roztok chloridu sodného (pozri časť 4.2). Infúzne vaky/nádoby musia byť vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polypropylénu (PP), polyetylénu (PE) alebo zmesi polyolefínov (PP+PE). Zrieďte za príslušných aseptických podmienok. Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke.
· Opatrne obracajte vak/nádobu za účelom premiešania roztoku. Nepretrepávajte.
· Pred podaním parenterálne lieky vizuálne skontrolujte, či neobsahujú pevné častice a nemajú zmenenú farbu. Zriedený roztok môže obsahovať veľmi malé, priesvitné až biele proteínové
častice, pretože daratumumab je proteín. Nepoužívajte, ak spozorujete viditeľne nepriesvitné častice, zmenu farby alebo cudzorodé častice.
· Vzhľadom na to, že DARZALEX neobsahuje konzervačnú látku, zriedený roztok sa má podať do 15 hodín (vrátane času podania infúzie) pri izbovej teplote (15 °C-25 °C) a dennom svetle.
· Ak sa nepoužije ihneď, zriedený roztok môže byť pred podaním uchovávaný do 24 hodín v chladničke (2 ºC-8 ºC) a chránený pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
· Zriedený roztok podajte intravenóznou infúziou použitím infúznej súpravy s regulátorom prietoku a in-line, sterilným, nepyrogénnym, proteíny málo viažucim polyetersulfónovým (PES)
filtrom (veľkosť pórov 0,22 alebo 0,2 mikrometra). Musia sa použiť súpravy z polyuretánu
(PU), polybutadiénu (PBD), PVC, PP alebo PE.
· Nepodávajte infúziu DARZALEXU súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými látkami.
· Neuchovávajte žiadnu nepoužitú časť infúzneho roztoku pre opakované použitie. Akýkoľvek nepoužitý liek a odpad z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. máj 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia
na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

DARZALEX 1 800 mg injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 15 ml injekčná liekovka s injekčným roztokom obsahuje 1 800 mg daratumumabu (120 mg daratumumabu na ml).

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG1κ proti antigénu CD38, ktorá sa tvorí v bunkovej línii cicavcov (Chinese Hamster Ovary [CHO]) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jedna 15 ml injekčná liekovka s injekčným roztokom obsahuje 735,1 mg sorbitolu (E 420). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.
Roztok je číry až opalizujúci, bezfarebný až žltý.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

DARZALEX je indikovaný:
· v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo s bortezomibom, melfalanom
a prednizónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
· v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.
· v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom, alebo bortezomibom a dexametazónom na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.
· v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, u ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor
a imunomodulátor, a ktorí pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Subkutánna forma DARZALEXU nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou s použitím určených dávok.

DARZALEX má podávať zdravotnícky pracovník a prvá dávka sa má podať v zariadení, kde je k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Je dôležité skontrolovať označenie injekčnej liekovky, aby sa zabezpečilo, že sa pacientovi podáva predpísaná forma (intravenózna alebo subkutánna forma) a dávka.

U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú intravenóznu formu daratumamabu, sa DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu môže použiť ako alternatíva intravenóznej formy daratumumabu počnúc nasledujúcou plánovanou dávkou.

Pred injekciou a po nej sa majú podať lieky na zníženie rizika reakcií súvisiacich s infúziou daratumumabu. Pozri nižšie „Odporúčané súbežné podávanie liekov“ a časť 4.4.

Dávkovanie

Dávkovacia schéma v kombinácii s lenalidomidom (dávkovací režim 4-týždňového cyklu)
a v monoterapii
Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v Tabuľke 1.

Týždne Rozvrh 1. až 8. týždeň jedenkrát za týždeň (celkovo 8 dávok) 9. až 24. týždeňa každé dva týždne (celkovo 8 dávok) Od 25. týždňa do progresie ochoreniab každé štyri týždne

Tabuľka 1: Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s lenalidomidom (dávkovací režim 4-týždňového cyklu) a v monoterapii





a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni
b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 25. týždni

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu,
pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (dávkovací režim 6- týždňového cyklu)
Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v Tabuľke 2.

Týždne Rozvrh 1. až 6. týždeň jedenkrát za týždeň (celkovo 6 dávok) 7. až 54. týždeňa každé tri týždne (celkovo 16 dávok) Od 55. týždňa do progresie ochoreniab každé štyri týždne

Tabuľka 2: Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom ([VMP], dávkovací režim 6-týždňového cyklu)





a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 3 týždne sa podáva v 7. týždni
b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 4 týždne sa podáva v 55. týždni

Bortezomib sa podáva dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle a následne
jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch. Informácie o dávke VMP a dávkovacej schéme pri podávaní s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu
injekciu, pozri časť 5.1.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (dávkovacie režimy
4-týždňového cyklu) pre liečbu novodiagnostikovaných pacientov, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, z angl. autologous stem cell transplant)
Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne
počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v Tabuľke 3.

Liečebná fáza Týždne Rozvrh Indukcia 1. až 8. týždeň jedenkrát za týždeň (celkovo 8 dávok) 9. až 16. týždeňa každé dva týždne (celkovo 4 dávky) Zastaviť pre vysokodávkovú chemoterapiu a ASCT Konsolidácia 1. až 8. týždeňb každé dva týždne (celkovo 4 dávky)

Tabuľka 3: Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom ([VTd], dávkovací režim 4-týždňového cyklu)







a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 9. týždni
b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé 2 týždne sa podáva v 1. týždni po opätovnom začatí liečby po ASCT

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu,
pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Dávkovacia schéma v kombinácii s bortezomibom (3-týždňový cyklus)
Odporúčaná dávka je 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu podávaná približne počas 3 – 5 minút podľa nasledujúcej dávkovacej schémy v Tabuľke 4.

Týždne Rozvrh 1. až 9. týždeň jedenkrát za týždeň (celkovo 9 dávok) 10. až 24. týždeňa každé tri týždne (celkovo 5 dávok) Od 25. týždňa do progresie ochoreniab každé štyri týždne

Tabuľka 4: Dávkovacia schéma DARZALEXU v kombinácii s bortezomibom (dávkovací režim 3-týždňového cyklu)





a Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé tri týždne sa podáva v 10. týždni
b Prvá dávka dávkovacieho rozvrhu každé štyri týždne sa podáva v 25. týždni

Dávku a dávkovaciu schému liekov podávaných s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu,
pozri časť 5.1 a príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Vynechaná dávka
Ak sa vynechá plánovaná dávka DARZALEXU, dávka sa má podať čím skôr a dávkovacia schéma sa má následne upraviť tak, aby bol dodržaný interval liečby.

Úpravy dávky
Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky DARZALEXU. Môže sa vyžadovať oddialenie dávky, aby sa umožnilo obnovenie počtu krviniek v prípade hematologickej toxicity (pozri časť 4.4). Informácie
ohľadom liekov podávaných v kombinácii s DARZALEXOM, pozri príslušný Súhrn
charakteristických vlastností lieku.

V klinických štúdiách nebola potrebná žiadna úprava rýchlosti podávania alebo dávky DARZALEXU
roztoku na subkutánnu injekciu na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou.

Odporúčané súbežnépodávanieliekov

Podávanie liekov pred injekciou
Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, 1 – 3 hodiny pred každým podaním DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa majú všetkým pacientom podať lieky (perorálne alebo intravenózne) nasledovne:

· Kortikosteroid (dlhodobo alebo strednodobo pôsobiaci)
- Monoterapia:
Metylprednizolón 100 mg alebo ekvivalent. Po druhej injekcii môže byť dávka kortikosteroidu znížená na metylprednizolón 60 mg.
- Kombinovaná liečba:
Dexametazón 20 mg (alebo ekvivalent), podávaný pred každou dávkou DARZALEXU
roztoku na subkutánnu injekciu.

Ak je dexametazón kortikosteroidom špecifickým pre základný režim, liečebná dávka dexametazónu bude namiesto toho slúžiť ako premedikácia v dňoch podania DARZALEXU (pozri časť 5.1).
Ďalšie kortikosteroidy (napr. prednizón) špecifické pre základný režim sa nemajú užívať v dňoch podania DARZALEXU, ak pacienti dostali dexametazón (alebo ekvivalent) ako premedikáciu.
· Antipyretiká (paracetamol 650 až 1 000 mg)
· Antihistaminikum (perorálny alebo intravenózny difenhydramín 25 až 50 mg alebo ekvivalent).

Podávanie liekov po injekcii
Lieky po injekcii sa majú podať na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou nasledovne:
- Monoterapia:
Perorálny kortikosteroid sa má podať (20 mg metylprednizolónu alebo ekvivalentná dávka strednodobo alebo dlhodobo pôsobiaceho kortikosteroidu v súlade s miestnymi
štandardmi) počas každého z dvoch dní po všetkých injekciách (počnúc dňom po injekcii).
- Kombinovaná liečba:
Zvážte podávanie nízkej dávky perorálneho metylprednizolónu (≤ 20 mg) alebo ekvivalentu deň po injekcii DARZALEXU. Ak sa však kortikosteroid (napr.
dexametazón, prednizón) špecifický pre základný režim podáva deň po injekcii
DARZALEXU, ďalšie lieky po infúzii nemusia byť potrebné (pozri časť 5.1).

Ak u pacienta nedôjde po prvých troch injekciách k žiadnym závažným reakciám súvisiacim
s infúziou, môže sa podávanie kortikosteroidov po injekcii (s výnimkou kortikosteroidov, ktoré sú súčasťou základného režimu) ukončiť.

U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má navyše zvážiť použitie liekov po injekcii vrátane krátko a dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a inhalačných kortikosteroidov.
Po prvých štyroch injekciách, ak pacient nezaznamená žiadnu vážnejšiu reakciu súvisiacu s infúziou,
sa podľa uváženia lekára podávanie týchto inhalačných liekov po injekcii môže ukončiť.

Profylaxia pred reaktiváciou vírusu herpes zoster
Na prevenciu reaktivácie vírusu herpes zoster sa má zvážiť antivírusová profylaxia.

Osobitnépopulácie
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe analýz populačnej farmakokinetiky nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s daratumumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Starší ľudia
Úpravy dávky sa nepovažujú za potrebné (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť DARZALEXU u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť (> 120 kg)
Skúmal sa len obmedzený počet pacientov s telesnou hmotnosťou > 120 kg používajúcich konštantnú dávku (1 800 mg) DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu a účinnosť u týchto pacientov
nebola stanovená. V súčasnosti nemôže byť odporučená úprava dávky na základe telesnej hmotnosti
(pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Subkutánna forma DARZALEXU nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba
subkutánnou injekciou s použitím určených dávok. Osobitné opatrenia pred podaním, pozri časť 6.6.

Hypodermickú injekčnú ihlu alebo subkutánnu infúznu súpravu pripojte k injekčnej striekačke tesne pred podaním injekcie, aby sa predišlo možnému upchatiu ihly.

Podajte 15 ml DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu do podkožného tkaniva brucha približne 7,5 cm napravo alebo naľavo od pupka počas približne 3 – 5 minút. Nepodávajte DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu do iných častí tela, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Miesta podania injekcie sa majú pri nasledujúcich injekciách striedať.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu sa nikdy nemá podávať do oblastí, kde je koža červená, s podliatinami, citlivá, tvrdá, ani do oblastí, kde sú jazvy.

Ak pacient pociťuje bolesť, zastavte alebo spomaľte rýchlosť podávania. V prípade, že sa bolesť nezmierni spomalením rýchlosti podávania injekcie, môže sa na podanie zvyšnej dávky zvoliť druhé miesto na opačnej strane brucha.

Počas liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu nepodávajte iné lieky na subkutánne použitie do rovnakého miesta ako DARZALEX.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologických liekov, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakciesúvisiacesinfúziou
DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu môže spôsobiť silné a/alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií. V klinických štúdiách sa reakcie súvisiace s infúziou
vyskytli približne u 11 % (52/490) pacientov. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou sa vyskytla po
prvej injekcii a bola 1. až 2. stupňa. Reakcie súvisiace s infúziou vyskytujúce sa pri následných injekciách boli pozorované u menej ako 1 % pacientov (pozri časť 4.8).

Medián času do nástupu reakcií súvisiacich s infúziou po injekcii DARZALEXU bol 3,7 hodiny (rozsah 0,15 – 83 hodín). Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou sa vyskytla v deň liečby. Oneskorené reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov.

Medzi prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu patriť respiračné príznaky, ako je upchatý nos, kašeľ, podráždenie hrdla, alergická rinitída, sipot pri dýchaní, ako aj pyrexia, bolesť na hrudi, svrbenie, triaška, vracanie, nevoľnosť a hypotenzia. Vyskytli sa aj závažné reakcie vrátane bronchospazmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenzie a tachykardie (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť liečení antihistaminikami, antipyretikami a kortikosteroidmi a majú byť monitorovaní a poučení v súvislosti s reakciami súvisiacimi s infúziou, najmä počas podávania prvej a druhej injekcie a po ich podaní. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo život ohrozujúca (4. stupeň) reakcia, má sa ihneď začať s poskytovaním vhodnej zdravotnej starostlivosti. Liečba DARZALEXOM sa má ihneď a natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2 a 4.3).

Na zníženie rizika oneskorených reakcií súvisiacich s infúziou sa majú po injekcii DARZALEXU podať všetkým pacientom perorálne kortikosteroidy (pozri časť 4.2). U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze môže byť potrebné po injekcii použiť ďalšie lieky na liečbu respiračných komplikácií. U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc sa má zvážiť použitie liekov po injekcii (napr. bronchodilatanciá s krátkodobým a dlhodobým účinkom a inhalačné kortikosteroidy) (pozri časť 4.2).

Neutropénia/Trombocytopénia
DARZALEX môže zvýšiť neutropéniu a trombocytopéniu indukovanú základnou liečbou (pozri časť 4.8).
Počas liečby sa má pravidelne monitorovať počet krviniek podľa výrobcom uvádzanej informácie
o predpisovaní lieku v základnom režime. U pacientov s neutropéniou sa majú monitorovať prejavy infekcie. Môže sa vyžadovať oddialenie podávania DARZALEXU, aby sa umožnilo obnovenie počtu
krviniek. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou, ktorí dostávali subkutánnu formu
DARZALEXU, bola pozorovaná vyššia miera výskytu neutropénie; to však nebolo spojené s vyššou mierou výskytu závažných infekcií. Neodporúča sa zníženie dávky DARZALEXU. Zvážte podpornú
liečbu transfúziami alebo rastovými faktormi.

Interferenciasnepriamymantiglobulínovýmtestom(nepriamyCoombsovtest)
Daratumumab sa viaže na CD38, ktorý sa v nízkych hladinách nachádza na červených krvinkách a môže viesť k pozitívnemu nepriamemu Coombsovmu testu. Daratumumabom sprostredkovaný
pozitívny nepriamy Coombsov test môže pretrvávať po dobu až 6 mesiacov po poslednom podaní
daratumumabu. Je potrebné vedieť, že daratumumab naviazaný na červené krvinky môže maskovať detekciu protilátok proti menším antigénom v sére pacienta. Stanovenie pacientovej krvnej skupiny
AB0 a Rh nie je ovplyvnené.

Pred začatím liečby daratumumabom sa má urobiť typizácia a skríning pacienta. Pred začatím liečby daratumumabom možno podľa miestnej praxe zvážiť fenotypizáciu. Genotypizácia červených krviniek nie je ovplyvnená daratumumabom a môže sa uskutočniť kedykoľvek.

V prípade plánovanej transfúzie krvi sa má transfúzne centrum upovedomiť o tejto interferencii
s nepriamym antiglobulínovým testom (pozri časť 4.5). Ak je potrebná urgentná transfúzia, môže sa podať „non-cross-matched“, AB0/RhD kompatibilná krv podľa praxe miestnej krvnej banky.

Interferenciasostanovenímkompletnejodpovede
Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG kappa, ktorú možno detegovať elektroforézou (SPE) aj imunofixáciou (IFE) bielkovín séra používanými pri klinickom monitorovaní endogénneho M-proteínu (pozri časť 4.5). Táto interferencia môže ovplyvniť stanovenie kompletnej odpovede a progresie ochorenia u niektorých pacientov s proteínom myelómu IgG kappa.

ReaktiváciavírusuhepatitídyB(HBV)
U pacientov liečených DARZALEXOM bola hlásená reaktivácia vírusu hepatitídy B, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami. Pred začatím liečby DARZALEXOM sa má u všetkých
pacientov urobiť vyšetrenie na HBV.
U pacientov s výsledkom pozitívnej sérológie na HBV sledujte klinické a laboratórne prejavy reaktivácie HBV počas liečby DARZALEXOM a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení. Pacientov
liečte podľa aktuálnych klinických odporúčaní. Ak je to klinicky indikované, poraďte sa s odborníkom
na ochorenie hepatitídy.
U pacientov, u ktorých nastane reaktivácia HBV počas liečby DARZALEXOM, liečbu
DARZALEXOM prerušte a začnite s vhodnou liečbou. Pokračovanie v liečbe DARZALEXOM
u pacientov, u ktorých je reaktivácia HBV dostatočne pod kontrolou, sa má konzultovať s lekármi so skúsenosťami s liečbou HBV.

Telesnáhmotnosť(>120kg)
Existuje možnosť zníženej účinnosti DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu u pacientov s telesnou hmotnosťou > 120 kg (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavou hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek (pozri časť 2).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vzhľadom na to, že IgG1қ je monoklonálna protilátka, nie je pravdepodobné, že renálne vylučovanie a metabolizmus intaktného daratumumabu sprostredkovaný hepatálnymi enzýmami budú
predstavovať hlavné cesty eliminácie. V podstate sa neočakáva, že obmeny enzýmov metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu daratumumabu. Vďaka vysokej afinite na špecifický epitop na CD38 sa
neočakáva, že daratumumab ovplyvní enzýmy metabolizujúce liečivá.

Klinické farmakokinetické hodnotenia s daratumumabom a lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom, melfalanom, prednizónom, karfilzomibom a dexametazónom nepreukázali žiadne klinicky významné liekové interakcie medzi daratumumabom a týmito liekmi s malou molekulou.

Interferenciasnepriamymantiglobulínovýmtestom(nepriamyCoombsovtest)
Daratumumab sa viaže na CD38 na červených krvinkách a interferuje s testovaním kompatibility, vrátane skríningu protilátok a krížovej skúšky (pozri časť 4.4). Metódy zmiernenia interferencie daratumumabu zahŕňajú pridanie ditiotreitolu (DTT) k reagensu červených krviniek, aby sa znemožnila väzba daratumumabu, alebo iné lokálne validované metódy. Vzhľadom na to, že systém krvnej skupiny Kell je tiež citlivý na ošetrenie pomocou DTT, po vylúčení alebo identifikácii alogénnych protilátok pomocou DTT by sa mala podať Kell-negatívna jednotka. Možno tiež zvážiť fenotypizáciu alebo genotypizáciu (pozri časť 4.4).

Interferenciaselektroforézouaimunofixácioubielkovínséra
Daratumumab môže byť detegovaný elektroforézou (SPE) a imunofixáciou (IFE) bielkovín séra, skúškami používanými na monitorovanie monoklonálnych imunoglobulínov (M proteín) ochorenia. Môže to viesť k falošne pozitívnym výsledkom skúšky SPE a IFE u pacientov s proteínom myelómu IgG kappa, čím sa ovplyvní počiatočné hodnotenie kompletnej odpovede podľa kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). U pacientov s pretrvávajúcou veľmi dobrou čiastočnou odpoveďou, kde je podozrenie na interferenciu s daratumumabom, zvážte použitie validovanej IFE skúšky špecifickej pre daratumumab na rozlíšenie daratumumabu od akéhokoľvek zostávajúceho endogénneho M proteínu v sére pacienta, aby sa uľahčilo stanovenie kompletnej odpovede.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvplodnomveku/Antikoncepcia
Ženy v plodnom veku majú užívať účinnú antikoncepciu počas liečby daratumumabom a 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje získané na ľuďoch alebo zvieratách na posúdenie rizika použitia daratumumabu počas gravidity. Je známe, že monoklonálne protilátky IgG1 prechádzajú placentou po
prvom trimestri gravidity. Z toho dôvodu sa nemá daratumumab používať počas gravidity, ak sa nepredpokladá, že prínos liečby pre ženu preváži nad potenciálnym rizikom pre plod. Ak pacientka
otehotnie počas užívania tohto lieku, má byť informovaná o potenciálnych rizikách pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa daratumumab vylučuje do mlieka ľudí alebo zvierat.

Materské IgG sa vylučujú do ľudského mlieka, ale nevstupujú do obehu novorodenca/dojčaťa
vo významných množstvách, pretože sú degradované v gastrointestinálnom trakte a neabsorbujú sa.

Účinky daratumumabu na novorodencov/dojčatá nie je známy. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu DARZALEXOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje, ktoré by stanovili možné účinky daratumumabu na fertilitu u mužov alebo žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DARZALEX nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich daratumumab však bola hlásená únava, čo sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie daratumumabu (intravenózna alebo subkutánna forma) akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) podávaného ako monoterapia alebo kombinovaná liečba, boli reakcie súvisiace s infúziou, únava, nauzea, hnačka, zápcha, pyrexia, kašeľ, neutropénia, trombocytopénia, anémia, periférny edém, periférna senzorická neuropatia a infekcia horných dýchacích ciest. Závažné nežiaduce reakcie boli pneumónia, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, pľúcny edém, chrípka, pyrexia, dehydratácia, diarea a atriálna fibrilácia.

S výnimkou reakcií súvisiacich s infúziou (pozri Tabuľku 5 nižšie) bol bezpečnostný profil subkutánnej formy DARZALEXU (hodnotený u 260 pacientov liečených subkutánnou formou a 258 pacientov liečených intravenóznou formou) zo štúdie fázy III MMY3012 podobný známemu bezpečnostnému profilu intravenóznej formy. Neutropénia je jediná nežiaduca reakcia hlásená s ≥ 5 % vyššou frekvenciou pre subkutánnu formu DARZALEXU v porovnaní s intravenóznym daratumumabom (3. alebo 4. stupeň: 13 % verzus 8 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU alebo intravenóznu formu daratumumabu.

Údaje reflektujú expozíciu subkutánnej forme DARZALEXU (1 800 mg) u 490 pacientov
s mnohopočetným myelómom (MM) vrátane 260 pacientov z aktívne kontrolovanej štúdie fázy III (štúdia MMY3012), ktorí dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v monoterapii,
a z troch otvorených klinických štúdií, v ktorých pacienti dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu
injekciu v monoterapii (N = 31, MMY1004 a MMY1008), a MMY2040, v ktorej pacienti dostávali
DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v kombinácii s bortezomibom, melfalanom
a prednizónom (D-VMP, n = 67), lenalidomidom a dexametazónom (D-Rd, n = 65) alebo bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd, n = 67).

Údaje o bezpečnosti reflektujú aj expozíciu intravenóznemu daratumumabu (16 mg/kg) u 2 324 pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane 1 910 pacientov, ktorí dostávali intravenózny daratumumab v kombinácii so základnými režimami, a 414 pacientov, ktorí dostávali daratumumab ako monoterapiu. Zahrnuté sú tiež postmarketingové nežiaduce reakcie.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú, ak je to relevantné, nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia Incidencia (%) Všetky stupne 3. – 4. stupeň Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciesta Veľmi časté 38 % 2 % Bronchitídaa Veľmi časté 14 % 2 % Pneumóniaa Veľmi časté 14 % 9 % Infekcia močových ciest Časté 7 % 1 % Chrípka Časté 4 % 1 %# Reaktivácia hepatitídy Ba Menej časté < 1 % < 1 % Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropéniaa Veľmi časté 40 % 33 % Trombocytopéniaa Veľmi časté 30 % 18 % Anémiaa Veľmi časté 27 % 12 % Lymfopéniaa Veľmi časté 13 % 11 % Leukopéniaa Veľmi časté 11 % 6 % Poruchy imunitného systému Anafylaktická reakciab Zriedkavé - - Poruchy metabolizmu a výživy Znížená chuť do jedla Veľmi časté 10 % 1 % Hyperglykémia Časté 6 % 3 % Hypokalciémia Časté 5 % 1 % Dehydratácia Časté 2 % 1 %# Psychické poruchy Nespavosť Veľmi časté 14 % 1 %# Poruchy nervového systému Periférna senzorická neuropatia Veľmi časté 26 % 3 % Bolesť hlavy Veľmi časté 11 % < 1 %# Závrat Časté 9 % < 1 %# Parestézia Časté 9 % < 1 % Poruchy srdca a srdcovej činnosti Atriálna fibrilácia Časté 3 % 1 % Poruchy ciev Hypertenziaa Veľmi časté 10 % 5 % Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Kašeľa Veľmi časté 22 % < 1 %# Dyspnoea Veľmi časté 18 % 2 % Pľúcny edéma Časté 1 % < 1 % Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka Veľmi časté 29 % 3 % Zápcha Veľmi časté 28 % 1 % Nevoľnosť Veľmi časté 23 % 1 %# Vracanie Veľmi časté 14 % 1 %# Pankreatitídaa Časté 1 % < 1 % Poruchy kože a podkožného tkaniva Vyrážka Časté 9 % < 1 %# Svrbenie Časté 5 % < 1 %# Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť chrbta Veľmi časté 17 % 2 % Svalové kŕče Veľmi časté 12 % < 1 %# Artralgia Veľmi časté 10 % 1 %# Muskuloskeletálna bolesť na hrudi Časté 6 % < 1 %# Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Únava Veľmi časté 23 % 3 % Periférny edéma Veľmi časté 22 % 1 % Horúčka Veľmi časté 22 % 1 % Asténia Veľmi časté 18 % 2 % Zimnica Časté 9 % < 1 %# Erytém v mieste podania injekciee Časté 4 % 0

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených intravenóznym daratumumabom alebo subkutánnym daratumumabom

	Reakcie v mieste podania injekcied,e	Časté	8 %	0
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Reakcie súvisiace s infúziouc
	Daratumumab intravenóznyf	Veľmi časté	39 %	5 %
	Daratumumab subkutánnye	Veľmi časté	11 %	1 %#

# Žiadna reakcia 4. stupňa
a Označuje zoskupenie termínov.
b Na základe postmarketingových nežiaducich reakcií.
c Reakcie súvisiace s infúziou zahŕňajú termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s infúziou/injekciou daratumumabu.
d Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňajú termíny určené skúšajúcimi za súvisiace s injekciou daratumumabu.
e Frekvencia založená iba na štúdiách so subkutánnym daratumumabom (N = 490).
f Frekvencia založená iba na štúdiách s intravenóznym daratumumabom (N = 2 324).
Poznámka: Na základe výsledkov 2 814 pacientov s mnohopočetným myelómom liečených intravenóznym daratumumabom alebo subkutánnym daratumumabom.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Reakcie súvisiace s infúziou
V klinických štúdiách (monoterapia a kombinované terapie; N = 490) so subkutánnou formou
DARZALEXU bola incidencia reakcií súvisiacich s infúziou akéhokoľvek stupňa 10,2 % pri prvej injekcii DARZALEXU (1 800 mg, 1. týždeň); 0,2 % pri injekcii v 2. týždni a 0,8 % pri nasledujúcich injekciách. Reakcie súvisiace s infúziou 3. stupňa boli pozorované u 1,4 % pacientov. Žiadni pacienti nemali reakcie súvisiace s infúziou 4. stupňa.

Medzi prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu patriť respiračné príznaky, ako je upchatý nos, kašeľ, podráždenie hrdla, alergická rinitída, sipot pri dýchaní, ako aj pyrexia, bolesť na hrudi, svrbenie, triaška, vracanie, nevoľnosť a hypotenzia. Vyskytli sa aj závažné reakcie vrátane bronchospazmu, hypoxie, dyspnoe, hypertenzie a tachykardie (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie
V klinických štúdiách (N = 490) so subkutánnou formou DARZALEXU bola incidencia reakcie
v mieste podania injekcie akéhokoľvek stupňa 8,2 %. Nevyskytli sa žiadne reakcie v mieste podania injkecie 3. alebo 4. stupňa. Najčastejšie (≥ 1 %) reakcie v mieste podania injekcie boli erytém, indurácia v mieste podania injekcie, svrbenie.

Infekcie
U pacientov, ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU v monoterapii, bola incidencia infekcií v skupine so subkutánnou formou DARZALEXU (52,9 %) a v skupine s intravenóznym daratumumabom (50,0 %) podobná. Okrem toho sa infekcie 3. alebo 4. stupňa vyskytovali medzi subkutánnou formou DARZALEXU (11,7 %) a intravenóznym daratumumabom (14,3 %) s podobnou frekvenciou. Väčšina infekcií bola zvládnuteľná a zriedkavo viedli k prerušeniu liečby. Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou (3. alebo 4. stupeň) infekciou naprieč štúdiami.

U pacientov, ktorí dostávali intravenóznu kombinovanú terapiu daratumumabom, boli hlásené infekcie
3. alebo 4. stupňa pri intravenóznych kombináciách daratumumabu a základných liečebných režimoch
(DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 27 %, Rd: 23 %; D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DPd: 28 %). Pneumónia bola najčastejšie hlásenou závažnou (3. alebo 4. stupeň) infekciou naprieč štúdiami. Ukončenia liečby
pre infekcie boli hlásené u 1 % až 5 % pacientov. Fatálne infekcie boli v kontrolovaných štúdiách vo
všeobecnosti vyvážené medzi režimami obsahujúcimi intravenózny daratumumab a skupinami s aktívnou kontrolou (< 2 %) a boli predovšetkým v dôsledku pneumónie a sepsy.
Vysvetlivky: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; Pd = pomalidomid-
dexametazón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón.

Hemolýza
Existuje teoretické riziko hemolýzy. V klinických štúdiách a postmarketingových údajoch o bezpečnosti sa bude tento bezpečnostný signál neustále sledovať.

Iné osobitné populácie
V štúdii fázy III MMY3007, ktorá porovnávala liečbu D-VMP s liečbou VMP u pacientov
s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu autológnych kmeňových buniek, bezpečnostná analýza podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) bola v súlade s celkovou populáciou (pozri časť 5.1).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznakyaprejavy
Z klinických štúdií nie sú s predávkovaním žiadne skúsenosti.

Liečba
Proti predávkovaniu daratumumabom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú u pacienta sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich účinkov a ihneď sa musí zaviesť náležitá symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC24

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). rHuPH20 účinkuje lokálne a prechodne a spôsobuje degradáciu hyaluronanu ((HA), prírodne sa vyskytujúceho glykoaminoglykánu, ktorý sa nachádza v tele) v extracelulárnej matrix subkutánneho priestoru štiepením väzby medzi dvoma cukrami (N-acetylglukozamín a kyselina glukurónová), ktoré obsahujú HA. rHuPH20 má eliminačný polčas na pokožke menej ako 30 minút. Hladiny hyaluronanu v subkutánnom tkanive sa vrátia do normálu do 24 až 48 hodín vďaka rýchlej biosyntéze hyaluronanu.'

Mechanizmusúčinku
Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka (mAb) IgG1κ, ktorá sa viaže na proteín CD38, ktorý sa exprimuje vo vysokej miere na povrchu nádorových buniek mnohopočetného myelómu, ako aj na
iných typoch buniek a tkanív v rôznych mierach. Proteín CD38 má mnohopočetné funkcie, ako napríklad receptorom sprostredkovaná adhézia, prenos signálu a enzýmová aktivita.

Preukázalo sa, že daratumumab silno inhibuje in vivo rast nádorových buniek exprimujúcich CD38. Na základe štúdií in vitro môže daratumumab využívať mnohopočetné efektorové funkcie, čo vedie
k imunitne sprostredkovanej smrti nádorových buniek. Tieto štúdie naznačujú, že daratumumab môže indukovať lýzu nádorových buniek u malignít exprimujúcich CD38 prostredníctvom na komplemente
závislej cytotoxicite, na protilátkach závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicite a na protilátkach závislej bunkovej fagocytóze. Podskupina myeloidných supresorových buniek (CD38 + MDSC),
regulačných T buniek (CD38 + Tregs) a B buniek (CD38 + Bregs) je znížená lýzou buniek sprostredkovanou daratumumabom. Je známe, že v závislosti od štádia vývoja a úrovne aktivácie
exprimujú CD38 aj T bunky (CD3+, CD4+ a CD8+). Pri liečbe daratumumabom boli v periférnej krvi a kostnej dreni pozorované významné nárasty absolútnych počtov T buniek CD4+ a CD8+
a percentuálny podiel lymfocytov. Sekvenovanie DNA receptora T buniek navyše potvrdilo, že
klonalita T buniek bola pri liečbe daratumumabom zvýšená, čo poukazuje na imunomodulačné účinky, ktoré môžu prispieť ku klinickej odpovedi.

Daratumumab in vitro indukoval apoptózu po zosieťovaní („cross-linking“) sprostredkovanom Fc fragmentom. Daratumumab navyše moduloval enzýmovú aktivitu CD38 inhibovaním cyklázovej enzýmovej aktivity a stimulovaním hydrolázovej aktivity. Klinický význam týchto in vitro účinkov a dôsledky pre rast nádoru nie sú dobre známe.

Farmakodynamickéúčinky
Počty prirodzených zabijakov (NK, z angl. natural killer) a T buniek
Je známe, že bunky NK exprimujú vysoké hladiny CD38 a sú citlivé na lýzu buniek sprostredkovanú daratumumabom. Pri liečbe daratumumabom sa pozorovalo zníženie absolútneho počtu a percenta všetkých NK buniek (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56dim) NK buniek v periférnej krvi
a kostnej dreni. Východiskové hladiny NK buniek však nepreukázali súvislosť s klinickou odpoveďou.

Imunogenita
Incidencia protilátok proti daratumumabu vznikajúcich počas liečby bola pre subkutánnu liečbu DARZALEXOM nízka; na prítomnosť protilátok proti lieku bol pozitívne testovaný 1 zo 451 pacientov. Pacient v monoterapii, ktorý bol pozitívne testovaný na antidaratumumabové protilátky, mal aj prechodné neutralizačné protilátky. V štúdii s kombinovanými režimami liečby sa nevyskytli žiadni pacienti pozitívne testovaní na protilátky proti daratumumabu vznikajúce počas liečby. Zdá sa, že protilátky proti daratumumabu a neutralizačné protilátky neovplyvňujú expozície daratumumabu.

Použitá skúška však má obmedzenia v detegovaní protilátok proti daratumumabu v prítomnosti vysokých koncentrácií daratumumabu. Z toho dôvodu nemusela byť spoľahlivo stanovená incidencia rozvoja protilátok.

Incidencia non-neutralizačných anti-HuPH20 protilátok vznikajúcich počas liečby bola 7,8 % (35/447); 7,5 % (19/255) v skupinách liečených subkutánnou formou DARZALEXU v monoterapii a 8,3 % (16/192) v súhrnných skupinách liečených kombinovanou liečbou so subkutánnou formou
DARZALEXU. Zdá sa, že anti-rHuPH20 protilátky neovplyvňujú expozície daratumumabu. Klinický význam vývoja antidaratumumabových alebo anti-rHuPH20 protilátok po liečbe subkutánnou formou DARZALEXU nie je známy.

KlinickéskúsenostisDARZALEXOMroztokomnasubkutánnuinjekciu(subkutánnaforma)
Monoterapia – recidivujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm
MMY3012, otvorená, randomizovaná štúdia noninferiority fázy III, porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu (1 800 mg) oproti
intravenóznemu (16 mg/kg) daratumumabu u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej 3 predchádzajúce línie liečby vrátane
proteazómového inhibítora a imunomodulátora alebo ktorí boli refraktérni na proteazómový inhibítor (PI) aj na imunomodulátor (IMiD). Liečba pokračovala až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia.

Celkovo bolo randomizovaných 522 pacientov: 263 do skupiny so subkutánnou formou DARZALEXU a 259 do skupiny s intravenóznym daratumumabom. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek pacientov bol 67 rokov (rozpätie: 33 – 92 rokov); 55 % boli muži a 78 % boli belosi. Stredná hmotnosť pacienta bola 73 kg (rozpätie: 29 – 138 kg). Stredná hodnota počtu predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bola 4. Celkovo 51 % pacientov malo predchádzajúcu autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, autologuous stem cell transplant), 100 % pacientov bolo predtým liečených PI aj IMiD a väčšina pacientov bola refraktérna na predchádzajúcu systémovú liečbu, vrátane PI aj IMiD (49 %).

Štúdia splnila svoje koprimárne cieľové ukazovatele celkovej miery odpovede (ORR, overall response rate) podľa kritérií odpovede IMWG (tabuľka 6) a maximálnej hodnoty Ctrough v 1. deň 3. cyklu pred podaním dávky (pozri časť 5.2).

Tabuľka 6: Kľúčové výsledky štúdie MMY3012

	Subkutánny daratumumab (N = 263)	Intravenózny daratumumab (N = 259)
Primárny cieľový ukazovateľ
Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	108 (41,1 %)	96 (37,1 %)
95 % IS (%)	(35,1 %; 47,3 %)	(31,2 %; 43,3 %)
Pomer miery odpovedí (95 % IS)b		1,11 (0,89; 1,37)
CR alebo lepšie, n (%)	5 (1,9 %)	7 (2,7 %)
Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR)	45 (17,1 %)	37 (14,3 %)
Čiastočná odpoveď (PR)	58 (22,1 %)	52 (20,1 %)
Sekundárny cieľový ukazovateľ
Miera reakcie súvisiacej s infúziou, n (%)c	33 (12,7 %)	89 (34,5 %)
Prežitie bez progresie, mesiace
Medián (95 % IS)	5,59 (4,67; 7,56)	6,08 (4,67; 8,31)
Pomer rizika (95 % IS)		0,99 (0,78; 1,26)

a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b p-hodnota < 0,0001 z Farringtonovho-Manningovho testu pre hypotézu non-inferiority.
c Založené na populácii na hodnotenie bezpečnosti. p-hodnota < 0,0001 z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí- kvadrát testu.

Výsledky bezpečnosti a znášanlivosti, a to aj u pacientov s nižšou hmotnosťou, boli v súlade so
známym bezpečnostným profilom pre subkutánnu formu DARZALEXU a intravenózny daratumumab.

Výsledky z modifikovaného CTSQ dotazníka, čo je dotazník o výsledkoch hlásaných pacientom, ktorým sa hodnotí spokojnosť pacienta s liečbou, preukázali, že pacienti, ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU, boli s liečbou spokojnejší v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali intravenózny daratumumab. Otvorené štúdie však podliehajú zaujatosti.

Kombinované terapie pri mnohopočetnom myelóme
MMY2040 bola otvorená štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť subkutánnej formy DARZALEXU
1 800 mg:
- v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) u pacientov
s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (MM), ktorí nie sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle
(1. cyklus; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (2. – 9. cyklus; 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m2 a prednizón v dávke 60 mg/m2 sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (1. – 9. cyklus). Liečba DARZALEXOM
v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
- v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (D-Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MM. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). Liečba DARZALEXOM v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
- v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd) u pacientov
s novodiagnostikovaným MM, ktorí sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1. a 2. týždni. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg jedenkrát denne v 1. – 14. deň; nízka dávka dexametazónu sa podávala 40 mg/týždeň v 3-týždňových cykloch. Celkové trvanie liečby bolo 4 cykly.

Zaradených bolo celkovo 199 pacientov (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Výsledky účinnosti boli stanovené počítačovým algoritmom s použitím kritérií IMWG. Štúdia splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ ORR pre D-VMP a D-Rd a primárny cieľový ukazovateľ VGPR alebo lepší pre D-VRd (pozri Tabuľku 7).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY2040

	D-VMP (n = 67)	D-Rd (n = 65)	D-VRd (n = 67)
Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	60 (89,6 %)	61 (93,8 %)	65 (97,0 %)
90 % IS (%)	(81,3 %; 95,0 %)	(86,5 %; 97,9 %)	(90,9 %; 99,5 %)
Striktná kompletná odpoveď (sCR)	13 (19,4 %)	12 (18,5 %)	6 (9,0 %)
Kompletná odpoveď (CR)	19 (28,4 %)	13 (20,0 %)	5 (7,5 %)
Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR)	20 (29,9 %)	26 (40,0 %)	37 (55,2 %)
Čiastočná odpoveď (PR)	8 (11,9 %)	10 (15,4 %)	17 (25,4 %)
VGPR alebo lepšie (sCR + CR + VGPR)	52 (77,6 %)	51 (78,5 %)	48 (71,6 %)
90 % IS (%)	(67,6 %; 85,7 %)	(68,4 %; 86,5 %)	(61,2 %; 80,6 %)

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; D-VRd =
daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; Daratumumab = subkutánna forma DARZALEXU; IS = interval spoľahlivosti,
a Založené na liečených pacientoch

Klinickéskúsenostisdaratumumabomkoncentrátomnainfúznyroztok(intravenóznaforma)
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm
Kombinovaná liečba s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek:
Štúdia MMY3008, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu
intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (DRd) a liečbu lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (Rd) u pacientov
s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne
v 1 – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou
20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu bola dávka dexametazónu podaná ako liek pred
infúziou. Úpravy dávky lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 737 pacientov: 368 do skupiny DRd a 369 do skupiny Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 73 rokov (rozpätie: 45 – 90) rokov, pričom 44 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (92 %), muži (52 %), 34 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0; 49,5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2. Dvadsaťsedem percent malo štádium podľa medzinárodného prognostického indexu (ISS, International Staging System) I, 43 % malo ISS štádium II a 29 % malo ISS štádium III.
Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS, progression free survival) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (IMWG, International
Myeloma Working Group).

Štúdia MMY3008 preukázala zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v skupine DRd
v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 31,9
mesiaca (pomer rizika [HR] = 0,56, 95 % IS: 0,43; 0,73; p < 0,0001), čo predstavuje 44-percentné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených DRd. Výsledky aktualizovanej
analýzy PFS približne 9 mesiacov po pôvodnom klinickom ukončení zberu údajov naďalej vykazovali

zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 33,8 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,44; 0,71; p < 0,0001).

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3008



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008 sú uvedené v Tabuľke 8 nižšie.

DRd (n = 368) Rd (n = 369) Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a Hodnota pb Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR) 342 (92,9 %) 300 (81,3 %) < 0,0001 112 (30,4 %) 46 (12,5 %) 63 (17,1 %) 46 (12,5 %) 117 (31,8 %) 104 (28,2 %) 50 (13,6 %) 104 (28,2 %) CR alebo lepšie (sCR + CR) Hodnota pb VGPR alebo lepšie (sCR + CR + VGPR) Hodnota pb 175 (47,6 %) 92 (24,9 %) < 0,0001 292 (79,3 %) 196 (53,1 %) < 0,0001 Miera negativity MRDa,c n (%) 89 (24,2 %) 27 (7,3 %) 95 % IS (%) (19,9 %; 28,9 %) (4,9 %; 10,5 %) Pomer šancí s 95 % ISd 4,04 (2,55; 6,39) Hodnota pe < 0,0001

Tabuľka 8: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008a

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad pomeru šancí pre tabuľky so zrušením stratifikácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre DRd.
e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,2 až 12,1 mesiaca)
v skupine DRd a 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,3 až 15,3 mesiaca) v skupine Rd. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine DRd a bola 34,7 mesiaca (95 % IS: 30,8, nie je možné odhadnúť)
v skupine Rd.

Kombinovaná liečba bortezomibom, melfalanom a prednizónom (VMP) u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek:
Štúdia MMY3007, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom
(D-VMP) oproti liečbe VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Bortezomib bol podávaný subkutánne injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (cyklus 1; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (cykly 2 - 9, 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m2 a prednizón v dávke
60 mg/m2 sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (cykly 1 - 9). Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 706 pacientov: 350 do skupiny D-VMP a 356 do skupiny VMP. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 71 rokov (rozpätie: 40 - 93) rokov, pričom 30 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (85 %), ženy (54 %), 25 % malo skóre výkonnostného
stavu ECOG 0, 50 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ ľahkých reťazcov v 64 %/22 %/10 % prípadov
v uvedenom poradí, 19 % malo ISS štádium I, 42 % malo ISS štádium II, 38 % malo ISS štádium III
a 84 % malo štandardnú rizikovú cytogenetiku. Účinnosť bola hodnotená podľa PFS na základe kritérií IMWG a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 16,5 mesiaca ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3007 zlepšenie
v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VMP
a bol 18,1 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,5, 95 % IS: 0,38; 0,65; p <0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 40 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP. Medián PFS bol 36,4 mesiaca
v skupine D-VMP a 19,3 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,42; 95 % IS: 0,34; 0,51; p < 0,0001), čo predstavuje 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených D-VMP.

Obrázo k 2:  Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3007



Po mediáne sledovania 40 mesiacov preukázal D-VMP výhodu celkového prežívania (OS) oproti skupine VMP (HR = 0,60; 95 % IS: 0,46; 0,80; p = 0,0003), čo predstavuje 40 % zníženie rizika smrti u pacientov liečených v skupine D-VMP. Medián OS nebol dosiahnutý ani pre jednu skupinu.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3007



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007 sú uvedené v Tabuľke 9 nižšie.

Tabuľka 9: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007a

	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] Hodnota pb Striktná kompletná odpoveď (sCR) [n (%)] Kompletná odpoveď (CR) [n (%)] Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) [n (%)] Čiastočná odpoveď (PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
	< 0,0001
	63 (18,0)	25 (7,0)
	86 (24,6)	62 (17,4)
	100 (28,6)	90 (25,3)
	69 (19,7)	86 (24,2)
Miera negativity MRD (95 % IS) c (%) Pomer šancí s 95 % ISd Hodnota pe	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
	4,36 (2,64; 7,21)
	< 0,0001

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; MRD = minimálna
reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VMP.
e Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 0,79 mesiaca (rozpätie: 0,4 až 15,5 mesiaca)
v skupine D-VMP a 0,82 mesiaca (rozpätie: 0,7 – 12,6 mesiaca) v skupine VMP. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine D-VMP a bola 21,3 mesiaca (rozpätie: 18,4, nie je možné odhadnúť) v skupine VMP.

Analýza podskupín bola vykonaná na pacientoch vo veku najmenej 70 rokov alebo u pacientov vo veku 65 až 69 rokov s výkonnostným skóre ECOG 2 alebo vo veku menej ako 65 rokov s významnou komorbiditou alebo s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Výsledky účinnosti v tejto podskupine boli v súlade s celkovou populáciou. V tejto podskupine nebol medián PFS v skupine D-VMP dosiahnutý a v skupine s VMP bol 17,9 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,42;
0,75; p < 0,0001). Celková miera odpovede bola 90 % v skupine D-VMP a 74 % v skupine s VMP (miera VGPR: 29 % v skupine D-VMP a 26 % v skupine VMP, CR: 22 % v skupine D-VMP a 18 %
v skupine VMP; hodnota sCR: 20 % v skupine D-VMP a 7 % v skupine VMP). Výsledky bezpečnosti
tejto podskupiny boli tiež v súlade s celkovou populáciou. Okrem toho boli bezpečnostné analýzy podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) v súlade
s celkovou populáciou.

Kombinovaná liečba bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov vhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT):
Štúdia MMY3006 je otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III pozostávajúca
z 2 častí. 1. časť porovnávala indukčnú a konsolidačnú liečbu intravenóznym daratumumabom
16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (D-VTd) s liečbou bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov s novodiagnostikovaným
mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT. Konsolidačná fáza liečby sa začala minimálne 30
dní po ASCT, keď sa pacient dostatočne zotavil a prijatie štepu bolo kompletné. V 2. časti boli pacienti s minimálne čiastočnou odpoveďou (PR, partial response) deň 100 po transplantácii
randomizovaní v pomere 1:1 na udržiavaciu liečbu daratumumabom alebo len na pozorovanie. Ďalej
sa uvádzajú iba výsledky z 1. časti.

Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m2 plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28- dňových (4-týždňových) cyklov indukčnej liečby (cykly 1–4) a dvoch konsolidačných cyklov (cykly 5 a 6) po ASCT po cykle 4. Talidomid sa podával perorálne v dávke 100 mg denne počas šiestich
cyklov bortezomibu. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1., 2.,
8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň cyklov 1 a 2 a v dávke 40 mg v 1.–2. deň a 20 mg v nasledujúcich dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) cyklov 3–4. Dexametazón 20 mg sa podával v 1., 2., 8., 9.,
15., 16. deň cyklov 5 a 6. V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu sa dávka dexametazónu
podávala intravenózne ako liek pred infúziou. Úpravy dávky bortezomibu, talidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 1085 pacientov: 543 do skupiny D- VTd a 542 do skupiny VTd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 58 (rozpätie: 22 až 65) rokov. Všetci pacienti boli vo veku ≤ 65 rokov: 43 % bolo vo vekovej skupine ≥ 60–65 rokov, 41 % bolo vo vekovej skupine ≥ 50–60 rokov
a 16 % pod 50 rokov. Väčšinu tvorili muži (59 %), 48 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0,
42 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 10 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Štyridsať percent malo ISS štádium I, 45 % malo ISS štádium II a 15 % malo ISS štádium III.

Účinnosť bola hodnotená podľa miery striktnej kompletnej odpovede (sCR, stringent Complete
Response) v deň 100 po transplantácii a podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3006 a

	D- VTd (n = 543)	Vtd (n = 542)	Hodnota pb
Hodnotenie odpovede v deň 100 po transplantácii
Striktná kompletná odpoveď (sCR)	157 (28,9 %)	110 (20,3 %)	0,0010
CR alebo lepšie (sCR + CR)	211 (38,9 %)	141 (26,0 %)	< 0,0001
Veľmi dobrá čiastočná odpoveď alebo lepšia (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4 %)	423 (78,0 %)
Negativita MRDc, d n (%)	346 (63,7 %)	236 (43,5 %)	< 0,0001
95 % IS (%)	(59,5 %; 67,8 %)	(39,3 %; 47,8 %)
Pomer šancí s 95 % ISe	2,27 (1,78; 2,90)
Negativita MRD v kombinácii s CR alebo lepšiec n (%)	183 (33,7 %)	108 (19,9 %)	< 0,0001
95 % IS (%)	(29,7 %; 37,9 %)	(16,6 %; 23,5 %)
Pomer šancí s 95 % ISe	2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; MRD =
minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti
a Založené na populácii s úmyslom liečiť
b Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
c Na základe prahovej hodnoty 10-5
d Bez ohľadu na odpoveď podľa IMWG
e Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

Výsledky analýzy PFS cenzúrovaním pacientov, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu
daratumumabom v druhej randomizácii, preukázali v čase druhej randomizácie HR = 0,50; 95 % IS:
0,34; 0,75; p = 0,0005.

Recidivujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm
Monoterapia:
Klinická účinnosť a bezpečnosť intravenózneho daratumumabu v monoterapii pri liečbe dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorých predchádzajúca liečba
zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor a ktorí preukázali progresiu ochorenia pri
poslednej liečbe, bola preukázaná v dvoch otvorených štúdiách.

V štúdii MMY2002 dostávalo 106 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg intravenózny daratumumab až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 rokov (rozpätie 31 až 84 rokov), 11 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 49 % bolo mužov a 79 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 5. Osemdesiat percent pacientov podstúpilo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Predchádzajúce
liečby zahŕňali bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a carfilzomib (50 %). Na začiatku bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % bolo refraktérnych na
proteazómový inhibítor (PI) a súčasne imunomodulátor (IMiD), 77 % bolo refraktérnych na alkylačné
látky, 63 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 48 % pacientov bolo refraktérnych na carfilzomib.

Výsledky účinnosti vopred plánovanej predbežnej analýzy založené na vyhodnotení nezávislou posudkovou komisiou sú uvedené v Tabuľke 11 nižšie.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti vyhodnotené nezávislou posudkovou komisiou v štúdii

Kritérium účinnosti Intravenózny daratumumab 16 mg/kg N = 106 Miera celkovej odpovede1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95 % IS (%) 31 (29,2) (20,8, 38,9) Striktná kompletná odpoveď (sCR) [n (%)] 3 (2,8) Kompletná odpoveď (CR) [n] 0 Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)

MMY2002

Čiastočná odpoveď (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Miera klinického prínosu (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)]	7,4 (5,5, NE)
Medián doby do odpovede [mesiace (rozpätie)]	1 (0,9; 5,6)

1 Primárne kritérium účinnosti (kritériá International Myeloma Working Group)
IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); MR = minimálna odpoveď (z angl. minimal response)

Miera celkovej odpovede (ORR, Overall Response Rate) v štúdii MMY2002 bola podobná bez ohľadu
na typ predchádzajúcej liečby myelómu.
Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián celkového prežívania (OS, Overall Survival) 17,5 mesiaca (95 % IS: 13,7; nedá sa odhadnúť).

V štúdii GEN501 dostávalo 42 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom
16 mg/kg intravenózneho daratumumabu až do progresie ochorenia. Medián veku pacienta bol
64 rokov (rozpätie 44 až 76 rokov), 64 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby bol 4. Sedemdesiatštyri percent pacientov absolvovalo predtým ASCT.
Predchádzajúca liečba zahŕňala bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %)
a carfilzomib (19 %). Na začiatku bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 %
bolo refraktérnych PI a súčasne IMiD, 60 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 36 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 17 % bolo refraktérnych na carfilzomib.

Vopred plánovaná predbežná analýza ukázala, že liečba daratumumabom v dávke 16 mg/kg viedla k 36 % miere celkovej odpovede s 5 % kompletných odpovedí a 5 % veľmi dobrých čiastočných odpovedí. Medián doby do odpovede bol 1 (rozpätie: 0,5 až 3,2) mesiac. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý (95 % IS: 5,6 mesiacov, nedá sa odhadnúť).

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 15,2 mesiacov nebol medián OS dosiahnutý (95 % IS: 19,9 mesiacov, nedá sa odhadnúť), pričom 74 % jedincov bolo stále nažive.

Kombinovaná liečba s lenalidomidom:
Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov
s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-
dňových [4-týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s BMI < 18,5). V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou
a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do skupiny s kombináciou DRd a 283 do skupiny s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli
v skupine s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %)
dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 %
pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 13,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3003 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a bol
18,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,37; 95 % IS: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 55 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov
v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 45,0 mesiaca v skupine DRd a 17,5

mesiaca v skupine Rd (HR = 0,44; 95 % IS: 0,35; 0,54; p < 0,0001), čo predstavuje 56 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DRd (pozri Obrázok 4).

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3003



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003 sú uvedené nižšie v Tabuľke 12.

Tabuľka 12: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003

Počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou	DRd (n = 281)	Rd (n = 276)
Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) p-hodnotaa Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR)	261 (92,9) < 0,0001 51 (18,1) 70 (24,9) 92 (32,7) 48 (17,1)	211 (76,4) 20 (7,2) 33 (12,0) 69 (25,0) 89 (32,2)
Medián doby do odpovede [mesiace (95 % IS)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)]	NE (NE, NE)	17,4 (17,4; NE)

Negatívna miera MRD (95 % IS) b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
Pomer šancí (odds ratio) s 95 % ISc	9,31 (4,31; 20,09)
p-hodnotad	< 0,0001

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba
(z angl. minimal residual disease); IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable).
a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
b Založené na populácii s úmyslom liečby (z angl. Intent-to-treat population) a hranici 10-5
c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí (OR; odds ratio). OR > 1 poukazuje na výhodu pre
DRd.
d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. S celkovým mediánom sledovania
13,5 mesiacov bol pomer rizík (hazard ratio) pre OS 0,64 (95 % IS: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Kombinovaná liečba s bortezomibom:
Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd)
s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym
mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný subkutánnou injekciou alebo intravenóznou infúziou v dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových)
liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1.,
2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov,
s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou
na liečbu steroidmi. V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine
s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov
(rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatdeväť percent (69 %) pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo
lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby.
Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 7,4 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3004 zlepšenie v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DVd a bol
7,2 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 50 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd. Medián PFS bol 16,7 mesiaca v skupine
DVd a 7,1 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo
predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DVd oproti Vd
(pozri Obrázok 5).

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3004



Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004 sú uvedené nižšie v Tabuľke 13.

Počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou DVd (n = 240) Vd (n = 234) Celková odpoveď (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) p-hodnotaa Striktná kompletná odpoveď (sCR) Kompletná odpoveď (CR) Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR) Čiastočná odpoveď (PR) 199 (82,9) < 0,0001 11 (4,6) 35 (14,6) 96 (40,0) 57 (23,8) 148 (63,2) 5 (2,1) 16 (6,8) 47 (20,1) 80 (34,2) Medián doby do odpovede [mesiace (rozpätie)] 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1) Medián trvania odpovede [mesiace (95 % IS)] NE (11,5; NE) 7,9 (6,7; 11,3) Negatívna miera MRD (95 % IS)b Odds ratio s 95 % ISc p-hodnotad 8,8 % (5,6 %, 13,0 %) 9,04 (2,53; 32,21) 0,0001 1,2 % (0,3 %, 3,5 %)

Tabuľka 13: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004

DVd = daratumumab- bortezomib-dexametazón; Vd = bortezomib-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť.
a p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.
b Založené na populácii s úmyslom liečby a hranici 10-5
c Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio. Odds ratio > 1 poukazuje na výhodu pre DVd.
d p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej liečebnej skupine. S celkovým mediánom sledovania
7,4 mesiacov (95 % IS: 0,0; 14,9) bol pomer rizík (hazard ratio) pre OS 0,77 (95 % IS: 0,47; 1,26;
p = 0,2975).

Elektrofyziológiasrdca
Daratumumab, ako veľký proteín, má nízku pravdepodobnosť priamych interakcií s iónovými kanálmi. Vplyv daratumumabu na QTc interval bol hodnotený v otvorenej štúdii s 83 pacientmi
(štúdia GEN501) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po infúziách
daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineárne zmiešané FK-FD analýzy nenaznačili žiadne väčšie
zvýšenie v priemernom QTcF intervale (t. j., väčšie ako 20 ms) pri Cmax daratumumabu.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s DARZALEXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia daratumumabu v monoterapeutickej štúdii po odporúčanom 1 800 mg podaní subkutánnej formy DARZALEXU (týždenne počas 8 týždňov, jedenkrát za dva týždne počas 16 týždňov, potom mesačne) v porovnaní so 16 mg/kg intravenózneho daratumumabu v rovnakom dávkovacom režime ukázala non-inferioritu pre koprimárny cieľový ukazovateľ maximálnej hodnoty Ctrough (3. cyklus
1. deň pred podaním dávky), s priemerom ± SD 593 ± 306 µg/ml v porovnaní s 522 ± 226 µg/ml pre
intravenózny daratumumab, s pomerom geometrických priemerov 107,93 % ( 90 % IS: 95,74 –
121,67).

Po odporúčanej dávke 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa maximálne koncentrácie (Cmax) zvýšili 4,8-násobne a celková expozícia (AUC0-7 dní) sa zvýšila 5,4-násobne od prvej dávky po poslednú týždennú dávku (8. dávka). Najvyššie minimálne koncentrácie DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa zvyčajne pozorujú na konci týždňových dávkovacích režimov pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu.

Simulované minimálne koncentrácie po 6 týždenných dávkach 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu pre kombinovanú liečbu boli podobné ako pre 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu v monoterapii.

Absorpciaadistribúcia
Pri odporúčanej dávke 1 800 mg je absolútna biologická dostupnosť DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu 69 %, s rýchlosťou absorpcie 0,012 h-1, pričom maximálne koncentrácie sa dosahujú po 70 až 72 h (Tmax).

Priemerný odhad distribučného objemu na základe modelu pre centrálny kompartment bol 5,25 l (36,9 % CV) a pre periférny kompartment 3,78 l, čo naznačuje, že daratumumab je primárne lokalizovaný v cievnom systéme s obmedzenou distribúciou do extravaskulárneho tkaniva.

Metabolizmusaeliminácia
Daratumumab vykazuje farmakokinetiku závislú od koncentrácie aj od času s paralelnou lineárnou a nelineárnou (saturovateľnou) elimináciou, ktorá je charakteristická pre klírens sprostredkovaný
cieľom. Priemerná hodnota klírensu daratumumabu odhadovaná na základe populačného farmakokinetického modelu je 4,96 ml/h (58,7 % CV). Geometrický priemer pre eliminačný polčas

spojený s lineárnou elimináciou na základe modelu je 20,4 dňa (22,4 % CV). V prípade režimu monoterapie sa rovnovážny stav dosiahne približne o 5 mesiacov s dávkovaním každé 4 týždne pri odporúčanej dávke a schéme (1 800 mg; jedenkrát týždenne počas 8 týždňov, každé 2 týždne počas 16 týždňov a potom každé 4 týždne).

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila s použitím údajov z monoterapie a kombinovanej liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu a predpokladané farmakokinetické expozície sú zhrnuté v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU
(1 800 mg) alebo intravenózneho daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii

Farmakokinetické parametre	Cykly	subkutánny daratumumab Medián (5.; 95. percentil)	intravenózny daratumumab Medián (5.; 95. percentil)
Ctrough (µg/ml)	1. cyklus 1, 1. týždenná dávka	123 (36; 220)	112 (43; 168)
	2. cyklus 2, posledná týždenná dávka ( Ctrough v 1. deň 3. cyklus)	563 (177; 1063)	472 (144; 809)
Cmax (µg/ml)	1. cyklus 1, 1. týždenná dávka	132 (54; 228)	256 (173; 327)
	2. cyklus 2, posledná týždenná dávka	592 (234; 1114)	688 (369; 1061)
AUC0-7 dní (µg/ml•deň)	1. cyklus 1, 1. týždenná dávka	720 (293; 1274)	1187 (773; 1619)
	2. cyklus 2, posledná týždenná dávka	4017 (1515; 7564)	4019 (1740; 6370)

Osobitnépopulácie
Vek a pohlavie
Na základe populačných farmakokinetických analýz u pacientov (33 – 92 rokov) dostávajúcich monoterapiu alebo rôzne kombinované terapie nemal vek štatisticky významný vplyv na
farmakokinetiku daratumumabu. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe veku.

Pohlavie malo štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku s mierne vyššou expozíciou u žien ako mužov, ale rozdiel v expozícii sa nepovažuje za klinicky významný. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe pohlavia.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili na základe
existujúcich údajov o funkcii obličiek u pacientov dostávajúcich monoterapiu subkutánnou formou
DARZALEXU alebo rôzne kombinované terapie zahŕňajúce 220 pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 90 ml/min), 273 s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 90
a ≥ 60 ml/min), 215 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 60 a ≥ 30 ml/min) a 27
s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl
< 30 ml/min). Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu
DARZALEXU v monoterapii alebo rôzne kombinované terapie zahŕňajúce 655 pacientov s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín [TB, total bilirubin] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ horný
limit normy [HLN]), 82 s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ HLN a AST > HLN)
alebo (HLN < celkový bilirubín < 1,5 × HLN)] a 5 pacientov so stredne ťažkou (1,5 × HLN < celkový bilirubín ≤ 3 × HLN) poruchou funkcie pečene. Medzi pacientmi s normálnou funkciou pečene
a pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene neboli pozorované klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu. Bolo len veľmi málo pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene a neboli žiadni pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene na vyvodenie zmysluplných záverov pre tieto populácie.

Rasa
Na základe štyroch populačných farmakokinetických analýz u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU ako monoterapiu, alebo ako rôzne kombinované terapie bola expozícia
daratumumabu medzi rôznymi rasami podobná.

Telesná hmotnosť
Podaním konštantnej dávky 1 800 mg subkutánnej formy DARZALEXU v monoterapii sa dosiahla
primeraná expozícia pre všetky podskupiny telesnej hmotnosti. Priemerná hodnota Ctrough v 1. deň 3. cyklu v podskupine s nižšou telesnou hmotnosťou (< 65 kg) bola o 60 % vyššia a v podskupine
s vyššou telesnou hmotnosťou (> 85 kg) o 12 % nižšia ako v podskupine s intravenóznym podaním daratumumabu. U niektorých pacientov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola pozorovaná nižšia expozícia, čo môže viesť k zníženiu účinnosti. Toto pozorovanie je však založené na obmedzenom počte pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické údaje boli odvodené zo štúdií s daratumumabom na šimpanzoch a so zástupnou protilátkou proti CD38 na makakoch jávskych (rod Cynomolgus). Nevykonali sa testy chronickej toxicity.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu daratumumabu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách hodnotiace potenciálne účinky daratumumabu na
reprodukciu alebo vývin alebo na stanovenie potenciálnych účinkov na fertilitu samcov a samíc.

Pre rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity, genotoxicity ani fertility. U opíc, ktoré dostávali 22 000 U/kg/týždeň subkutánne (12-krát vyššia dávka ako dávka pre človeka) počas 39 týždňov, nedošlo k žiadnym účinkom na reprodukčné tkanivá a funkciu ani
k systémovej expozícii hyaluronidázy. Keďže hyaluronidáza je rekombinantná forma endogénnej ľudskej hyaluronidázy, nepredpokladá sa žiadna karcinogenita, mutagenéza ani účinky na fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20) L-histidín
L-histidín monohydrochlorid monohydrát
L-metionín Polysorbát 20
sorbitol (E420)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie používať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáliekovka
1 rok

V čase použiteľnosti sa liek v neprepichnutých liekovkách môže uchovávať pri izbovej teplote
(≤ 30 °C) počas jedného obdobia až 24 hodín. Po vybratí lieku z chladničky sa liek nesmie vrátiť do chladničky (pozri časť 6.6).

Pripravená injekčná striekačka
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola v prípade injekčnej striekačky preukázaná počas
4 hodín pri izbovej teplote do 30 °C a pri dennom svetle. Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvorenia nevylučuje riziko kontaminácie mikróbmi, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď,
za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie otvoreného lieku (pozri časť 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

15 ml roztoku v sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom obsahujúceho 1 800 mg daratumumabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je určený len na jednorazové použitie a je pripravený na použitie.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu má byť číry až opalizujúci a bezfarebný až žltý roztok. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriehľadné častice, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné iné cudzorodé častice.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je kompatibilný s polypropylénovým alebo polyetylénovým materiálom injekčnej striekačky; so subkutánnymi infúznymi súpravami
z polypropylénu, polyetylénu alebo polyvinylchloridu (PVC) a s ihlami z nehrdzavejúcej ocele na premiestnenie a podanie.

Vyberte injekčnú liekovku DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu z chladničky (2 °C – 8 °C) a nechajte zohriať na izbovú teplotu (15 °C – 30 °C). Neprepichnutá injekčná liekovka sa môže uchovávať pri izbovej teplote a dennom svetle maximálne 24 hodín v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Chráňte pred priamym slnečným svetlom. Nepretrepávajte.

Dávkovaciu striekačku pripravte v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Po premiestnení z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky uchovávajte DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu najviac 4 hodiny pri izbovej teplote a dennom svetle (pozri časť 6.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1101/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. máj 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.