DARUPH 79 MG tbl flm 30x79 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Pacienti s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku. Dasatinib sa však musí používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie s dazatinibom u pacientov so zníženou funkciou obličiek (zo štúdie u pacientov s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 3-násobok hornej hranice normálneho rozpätia a zo štúdií u pacientov s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom boli vylúčení pacienti s koncentráciou kreatinínu v sére > 1,5-násobok hornej hranice normálneho rozpätia). Vzhľadom na to, že renálny klírens dazatinibu a jeho metabolitov je < 4 %, u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva pokles celkového telesného klírensu.

 Achl órhydri a/ hypochlórhydri a
Plazmatická koncentrácia dazatinibu môže byť znížená u pacientov so zníženou kyslosťou žalúdka
(pozri časť 4.5). V takýchto situáciách môže byť potrebná úprava dávky.

Spôsobpodávania
Daruph sa musí podávať perorálne.
Filmom obalené tablety sa nesmú drviť, deliť ani žuvať, aby sa zachovala konzistencia dávkovania
a minimalizovalo sa riziko dermálnej expozície, musia sa prehltnúť vcelku. Filmom obalené tablety sa nesmú rozpúšťať, pretože expozícia u pacientov užívajúcich rozpustenú tabletu je nižšia ako u tých, ktorí prehĺtajú celú tabletu. Dasatinib vo forme prášku na perorálnu suspenziu je tiež dostupný pre pediatrických pacientov s Ph+ CML-CP a ALL s Ph+ a dospelých pacientov s CML-CP, ktorí nevedia tablety prehĺtať.
Daruph sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa užívať pravidelne buď ráno alebo večer (pozri
časť 5.2). Daruph sa nesmie užívať s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Daruph má vyššiu biologickú dostupnosť ako iné lieky obsahujúce dazatinib a nemožno ho zamieňať s inými liekovými formami dazatinibu. V prípade prechodu medzi liekmi obsahujúcimi dazatinib je potrebné dodržať odporúčania pre dávkovanie zamýšľaného lieku (pozri časť 4.2).

Klinickyvýznamnéinterakcie
Dasatinib je substrátom a inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Z tohto dôvodu existuje možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom
CYP3A4 alebo ktoré modulujú aktivitu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús), môže zvýšiť expozíciu dazatinibu. Z tohto dôvodu sa u pacientov liečených dazatinibom neodporúča súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môže značne znížiť expozíciu dazatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto sa u pacientov liečených dazatinibom má zvoliť súbežné podávanie alternatívnych liekov s menším potenciálom pre indukciu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie dazatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť, ak sa dazatinib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 s úzkym

terapeutickým indexom, ako sú astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín) (pozri časť 4.5).

Zníženákyslosťžalúdka
U pacientov užívajúcich Daruph môžu byť plazmatické koncentrácie dazatinibu ovplyvnené pH
žalúdka. Farmakokinetické údaje ukazujú, že na uvoľnenie liečiva z lieku je potrebné kyslé prostredie, a preto môže byť absorpcia znížená u pacientov s vysokým pH v žalúdku alebo s achlórhydriou, ako napríklad po použití určitých liekov (antacidá, H2-antihistaminiká, inhibítory protónovej pumpy), pri určitých ochoreniach (napr. atrofická gastritída, perniciózna anémia, chronická infekcia Helicobacter pylori) a po chirurgických zákrokoch (vagotómia, gastrektómia). Pri zmene liekovej formy dazatinibu je potrebné vziať do úvahy závislosť na pH (napr. plazmatická koncentrácia dazatinibu sa môže znížiť po prechode z lieku Daruph na iné liekové formy dazatinibu u pacientov s vysokým pH v žalúdku). Aby sa minimalizoval vplyv zníženia expozície dazatinibu, odporúča sa užívať H2 antagonisty a inhibítory protónovej pumpy 2 hodiny po podaní lieku Daruph (pozri časť 4.5). Lieky s obsahom hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého sa majú podávať maximálne 2 hodiny pred alebo 2 hodiny po podaní dazatinibu (pozri časť 4.5).

Osobitnépopulácie
 Porucha  f unkc ie peče ne
Na základe záverov farmakokinetickej štúdie s jednorazovou dávkou pacienti s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene môžu dostávať odporúčanú začiatočnú dávku
(pozri časť 5.2). Z dôvodu obmedzení klinickej štúdie sa odporúča opatrnosť pri podávaní dazatinibu
pacientom s poruchou funkcie pečene.

Významnénežiaducereakcie
Myelosupresia
Liečba dazatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze chronickej myeloidnej leukémie (CML) alebo s ALL s Ph+ ako u
pacientov v chronickej fáze CML. U dospelých pacientov s pokročilou fázou CML alebo s ALL s Ph+
liečených dazatinibom v monoterapii sa kontrola kompletného krvného obrazu (CBC, complete blood counts) musí vykonávať raz za týždeň počas prvých 2 mesiacov a potom raz za mesiac, alebo ak je to
klinicky indikované. U dospelých a pediatrických pacientov s chronickou fázou CML sa kontrola
kompletného krvného obrazu musí vykonávať raz za 2 týždne počas 12 týždňov, potom raz za 3 mesiace, alebo ak je to klinicky indikované. U pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dazatinibom v kombinácii s chemoterapiou sa má kontrola CBC vykonať pred začatím každého bloku chemoterapie a ak je to klinicky indikované. Počas konsolidačných blokov chemoterapie sa má kontrola CBC vykonať každé 2 dni až do zotavenia (pozri časti 4.2 a 4.8). Myelosupresia je obvykle reverzibilná a zvyčajne bola zvládnutá dočasným prerušením liečby dazatinibom alebo redukciou dávky.

 Krv ácani e
U pacientov s chronickou fázou CML (n = 548) malo 5 pacientov (1 %) užívajúcich dazatinib
krvácanie 3. alebo 4. stupňa. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML, ktorí užívali odporúčanú dávku dazatinibu (n = 304), sa u 1 % pacientov vyskytlo ťažké krvácanie do centrálneho nervového systému (CNS). 1 prípad bol smrteľný a spájal sa s trombocytopéniou 4. stupňa podľa Všeobecných kritérií toxicity (Common Toxicity Criteria, CTC). Gastrointestinálne krvácanie 3. alebo
4. stupňa sa vyskytlo u 6 % pacientov s pokročilou fázou CML a obvykle si vyžadovalo prerušenie liečby a podanie transfúzií. Krvácanie iného druhu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u 2 % pacientov s
pokročilou fázou CML. Väčšina nežiaducich reakcií spojených s krvácaním u týchto pacientov
zvyčajne súvisela s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Okrem toho naznačujú hodnotenia krvných doštičiek in vitro a in vivo, že liečba dazatinibom reverzibilne ovplyvňuje
aktiváciu krvných doštičiek.

Opatrnosť je potrebná, ak sa u pacientov vyžaduje užívanie liekov, ktoré potláčajú funkciu krvných doštičiek, alebo antikoagulancií.

 Retencia  tekutín
Používanie dazatinibu sa spája s retenciou tekutín. V klinickej štúdii fázy III u pacientov s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML bola hlásená retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 13
pacientov (5 %) v skupine liečenej dazatinibom a u 2 pacientov (1 %) v skupine liečenej imatinibom po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.8). Zo všetkých pacientov s
chronickou fázou CML liečených dazatinibom sa u 32 pacientov (6 %), ktorí dostávali dazatinib v odporúčanej dávke (n = 548), vyskytla závažná retencia tekutín. V klinických štúdiách s pacientmi s pokročilou fázou CML alebo ALL s Ph+, ktorí dostávali dazatinib v odporúčanej dávke (n = 304),
bola hlásená retencia tekutín 3. alebo 4. stupňa u 8 % pacientov, zahŕňajúca pleurálny výpotok 3. alebo
4. stupňa hlásený u 7 % pacientov a perikardiálny výpotok 3. alebo 4. stupňa hlásený u 1 % pacientov.
U týchto pacientov boli hlásené pľúcny edém 3. alebo 4. stupňa u 1 % pacientov a pľúcna hypertenzia
3. alebo 4. stupňa u 1 % pacientov.

Pacienti, u ktorých vzniknú príznaky svedčiace o pleurálnom výpotku, ako je dyspnoe alebo suchý kašeľ, musia byť vyšetrení pomocou röntgenu hrudníka. Pleurálny výpotok 3. alebo 4. stupňa môže vyžadovať torakocentézu a oxygenoterapiu. Nežiaduce reakcie retencie tekutín boli zvyčajne zvládnuté pomocou podporných opatrení zahŕňajúcich podávanie diuretík a krátkodobého podávania steroidov (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších je viac pravdepodobný výskyt pleurálneho výpotku, dyspnoe, kašľa, perikardiálneho výpotku a kongestívneho zlyhania srdca než u mladších pacientov, a preto majú byť starostlivo sledovaní.

 Pľúcna art eri álna hypert enzi a  (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) bola
hlásená v súvislosti s liečbou dazatinibom (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch bola hlásená PAH po
začatí liečby dazatinibom, a to aj po viac ako 1 roku liečby.

Pacienti majú byť vyšetrení na prejavy a príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia pred začatím liečby dazatinibom. Na začiatku liečby sa má vykonať echokardiografia u každého pacienta s prítomnými príznakmi srdcového ochorenia a má sa zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi srdcového alebo pľúcneho ochorenia. Pacienti, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie dyspnoe a únava, majú byť vyšetrení na vylúčenie bežných etiológií zahŕňajúcich pleurálny výpotok, pľúcny edém, anémiu alebo pľúcnu infiltráciu. V súlade s odporúčaniami pre zvládanie nehematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2) sa má dávka dazatinibu znížiť alebo sa má liečba prerušiť počas tohto vyšetrenia. Ak sa nenájde vysvetlenie alebo ak po znížení dávky alebo prerušení liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu, má sa uvažovať o diagnóze PAH. Diagnostický prístup sa má riadiť štandardnými postupmi. Ak sa potvrdí PAH, liečba dazatinibom sa má trvale ukončiť.
Monitorovanie sa má vykonávať podľa štandardných postupov. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dazatinibom s PAH po ukončení liečby
dazatinibom.

 Predĺže nie QT intervalu
Údaje in vitro svedčia o tom, že dazatinib môže predĺžiť repolarizáciu srdcových komôr (QT interval) (pozri časť 5.3). Z 258 pacientov liečených dazatinibom a z 258 pacientov liečených imatinibom s
minimálne 60 mesačným následným sledovaním v štúdii fázy III s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML mal 1 pacient (< 1 %) v každej skupine hlásený predĺžený QTc ako nežiaducu reakciu.
Medián zmien v QTcF oproti východiskovým hodnotám bol 3,0 ms u pacientov liečených dazatinibom
v porovnaní s 8,2 ms u pacientov liečených imatinibom. 1 pacient (< 1 %) v každej skupine mal QTcF
> 500 ms. U 865 pacientov s leukémiou liečených dazatinibom v klinických štúdiách fázy II boli priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám QTc intervalu s korekciou podľa metódy Fridericia (QTcF) 4 – 6 ms; horné 95 % intervaly spoľahlivosti pre všetky priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám boli < 7 ms (pozri časť 4.8).
Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom, ktorí užívali
dazatinib v klinických štúdiách, malo 15 (1 %) predĺženie QTc hlásené ako nežiaduci účinok. 21 z
týchto pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms.

Dasatinib sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, u ktorých došlo alebo u ktorých môže dôjsť k predĺženiu QTc. Patria k nim pacienti s hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou, pacienti s vrodeným

syndrómom dlhého QT, pacienti užívajúci antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT, a pacienti liečení vysokými kumulatívnymi dávkami antracyklínu. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa majú pred podaním dazatinibu upraviť.

 Srdc ové  neži aduce  re akcie
Dasatinib sa skúmal v randomizovanej klinickej štúdii s 519 pacientmi s novodiagnostikovanou CML v chronickej fáze, ktorá zahŕňala pacientov s predošlými srdcovým ochoreniami. Srdcové nežiaduce reakcie – kongestívne srdcové zlyhanie/srdcová dysfunkcia, perikardiálny výpotok, arytmie, palpitácie, predĺženie QT intervalu a infarkt myokardu (vrátane úmrtia) – boli hlásené u pacientov užívajúcich dazatinib. Srdcové nežiaduce reakcie boli častejšie u pacientov s rizikovými faktormi alebo so srdcovým ochorením v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktormi (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes) alebo srdcovým ochorením v anamnéze (napr. predošlá perkutánna koronárna intervencia, dokázané ochorenie koronárnych artérií) majú byť starostlivo sledovaní na klinické prejavy alebo príznaky zodpovedajúce srdcovej dysfunkcii, ako sú bolesť na hrudníku, dýchavičnosť a potenie.

Ak sa tieto klinické prejavy alebo príznaky vyvinú, lekárom sa odporúča prerušiť podávanie dazatinibu a zvážiť potrebu alternatívnej liečby špecifickej pre CML. Po ich vymiznutí má byť pred obnovením liečby dazatinibom vykonané funkčné posúdenie. Dasatinib môže byť znovu podávaný v pôvodnej dávke pri miernych/stredne závažných nežiaducich reakciách (≤ 2. stupeň) a znovu podávaný v redukovanej dávke pri závažných nežiaducich reakciách (≥ 3. stupeň) (pozri časť 4.2). Pacienti pokračujúci v liečbe majú byť pravidelne monitorovaní.

Pacienti s nekontrolovaným alebo závažným kardiovaskulárnym ochorením neboli zaradení do klinických štúdií.

 Tromboti ck á mi kroangi opat i a  (TMA)
Inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy sa spájajú so vznikom trombotickej mikroangiopatie (TMA), čo zahŕňa hlásenia jednotlivých prípadov pre dazatinib (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta, ktorý užíva dazatinib, vyskytnú laboratórne alebo klinické nálezy spájané s TMA, liečba dazatinibom sa má prerušiť a má sa vykonať dôkladné vyhodnotenie TMA vrátane aktivity ADAMTS13 a stanovenia protilátok proti ADAMTS13. Ak sú zvýšené protilátky proti ADAMTS13 v kombinácii s nízkou aktivitou ADAMTS13, v liečbe dazatinibom sa nesmie pokračovať.

 Reakti váci a  hepat it í dy B
Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali inhibítory BCR-ABL-tyrozínkinázy. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie.
Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby dazatinibom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym
ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebná konzultácia s
odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu dazatinibom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

 Úči nky  na  rast  a  vývoj  u  pedi atrick ých paci ent ov
V pediatrických klinických skúšaniach s dazatinibom u pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) rezistentnými/intolerantnými na imatinib a s predtým neliečenými pediatrickými pacientmi s Ph+ CML-CP po minimálne 2 rokoch liečby boli hlásené nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené s rastom kostí a vývojom u 6 (4,6 %) pacientov, jedna z nich bola závažnej intenzity (spomalenie rastu 3. stupňa). Týchto 6 prípadov zahŕňalo prípady oneskorenej fúzie epifýz, osteopénie, spomalenia rastu a gynekomastie (pozri časť 5.1). Tieto výsledky je ťažké interpretovať v kontexte chronických ochorení, ako je CML, a je potrebné dlhodobé následné sledovanie.

V pediatrických skúšaniach s dazatinibom v kombinácii s chemoterapiou boli u
novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s ALL s Ph+ po maximálne 2 rokoch liečby hlásené

nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené s rastom kostí a vývojom u 1 (0,6 %) pacienta. Týmto prípadom bola osteopénia 1. stupňa.
U pediatrických pacientov liečených dazatinibom sa v klinických skúšaniach pozorovalo spomalenie
rastu (pozri časť 4.8). Odporúča sa monitorovanie rastu kostí a vývoja u pediatrických pacientov.

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať
tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5  Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácie  dazatinibu
Štúdie in vitro poukazujú na to, že dazatinib je substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie dazatinibu a liekov alebo látok, ktoré silne inhibujú CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, ritonavir, telitromycín, grapefruitový džús), môže zvýšiť expozíciu dazatinibu. Preto sa u pacientov liečených dazatinibom neodporúča systémové podávanie silného inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.2).

V klinicky relevantných koncentráciách sa v priemere 96 % dazatinibu viaže na plazmatické proteíny na základe in vitro experimentov. Neboli vykonané štúdie hodnotiace interakcie dazatinibu s inými liekmi viažucimi sa na proteíny. Potenciál pre vytesňovanie a jeho klinická dôležitosť nie sú známe.

Liečivá,ktorémôžuznížiťplazmatickékoncentrácie  dazatinibu
Keď sa dazatinib podával po 8 dňoch, kedy sa raz denne večer podával v dávke 600 mg rifampicín, silný induktor CYP3A4, hodnota AUC dazatinibu sa znížila o 82 %. Iné lieky, ktoré indukujú aktivitu
CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo rastlinné lieky obsahujúce
Hypericum perforatum, známy aj ako ľubovník bodkovaný), môžu tiež zvýšiť metabolizmus a znížiť
plazmatické koncentrácie dazatinibu. Z tohto dôvodu sa neodporúča súbežné užívanie silných induktorov CYP3A4 s dazatinibom. U pacientov, u ktorých je indikovaný rifampicín alebo iné induktory CYP3A4, sa majú použiť alternatívne lieky s menším potenciálom pre enzýmovú indukciu. Súbežné podávanie dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, s dazatinibom je dovolené; predpokladá sa, že AUC dazatinibu sa pri súbežnom podávaní s dexametazónom zníži približne
o 25 %, čo pravdepodobne nie je klinicky významné.

Antagonisty H2-h i s t a m í n o vé h o  r e ce p t o r a  a  i n h i b ít o r y  pr o t ó n o v e j  p u m p y
V štúdii s podaním jednorazovej dávky 111 mg lieku Daruph 22 hodín po štyroch dňoch
podávania 40 mg omeprazolu v rovnovážnom stave znížila hodnota AUC dazatinibu o 20 % a hodnota Cmax dazatinibu o 38 %. Za účelom minimalizovania vplyvu zníženia expozície
dazatinibu sa odporúča užívať H2 antagonisty a inhibítory protónovej pumpy 2 hodiny po podaní
lieku Daruph (pozri časť 4.4).

V štúdii napodobňujúcej stav achlórhydrie opakovanými dávkami omeprazolu (40 mg denne) u zdravých dobrovoľníkov nalačno, podanie jednorazovej 140 mg dávky lieku Daruph 10,5 hodiny po poslednej dávke omeprazolu znížilo priemernú expozíciu (AUC) lieku Daruph o 46%.

Antacidá
Predklinické údaje potvrdzujú, že rozpustnosť dazatinibu závisí od pH. U zdravých jedincov súbežné užívanie antacíd obsahujúcich hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý s dazatinibom znížilo hodnotu
AUC jednorazovej dávky dazatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Keď však boli antacidá podané 2 hodiny pred jednorazovou dávkou dazatinibu, nepozorovali sa žiadne významné zmeny v koncentrácii ani expozícii dazatinibu. Z tohto dôvodu sa antacidá môžu podať do 2 hodín pred alebo 2 hodiny po
podaní dazatinibu (pozri časť 4.4).

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôže  dazatinib ovplyvniť

Súbežné užívanie dazatinibu a substrátu CYP3A4 môže zvýšiť expozíciu substrátu CYP3A4. V štúdii so zdravými jedincami jednorazová 100 mg dávka dazatinibu (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) zvýšila hodnotu AUC simvastatínu, známeho substrátu CYP3A4, o 20 % a hodnotu Cmax  simvastatínu o 37 %. Nie je možné vylúčiť, že účinok je väčší po viacerých dávkach dazatinibu. Z tohto dôvodu sa substráty CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil alebo námeľové alkaloidy [ergotamín, dihydroergotamín]), majú podávať s opatrnosťou u pacientov liečených dazatinibom (pozri časť 4.4).
In vitro údaje poukazujú na potenciálne riziko interakcie s CYP2C8 substrátmi, ako sú glitazóny.

Pediatrická  populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien
Sexuálne aktívni muži aj ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú metódu
antikoncepcie.

Gravidita
Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že dazatinib spôsobuje vrodené malformácie vrátane defektov neurálnej trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod, ak sa podáva počas
gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dasatinib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dazatinibom. Ak sa dazatinib použije počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie
Existujú nedostatočné/obmedzené informácie o vylučovaní dazatinibu do materského mlieka u ľudí alebo zvierat. Fyzikálno-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dazatinibe poukazujú na vylučovanie do materského mlieka a nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby dazatinibom sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nebola fertilita samcov a samíc potkanov ovplyvnená liečbou dazatinibom
(pozri časť 5.3). Lekári a iní zdravotnícki pracovníci majú prekonzultovať s pacientmi mužského
pohlavia primeraného veku možné účinky dazatinibu na fertilitu a táto konzultácia môže zahŕňať zváženie konzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dasatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť informovaní, že počas liečby dazatinibom sa u nich môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, ako sú závrat alebo rozmazané videnie. Z tohto dôvodu sa im pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov má odporučiť opatrnosť.

4.8  Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Údaje opísané nižšie vyjadrujú expozíciu dazatinibu v monoterapii pri všetkých dávkach testovaných v klinických štúdiách (N = 2 900) zahŕňajúcich 324 dospelých pacientov s novodiagnostikovanou
chronickou fázou CML, 2 388 dospelých pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib s
chronickou alebo s pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientov.
U 2 712 dospelých pacientov buď s chronickou fázou CML, pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol medián trvania liečby 19,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca).V randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML bol medián trvania liečby približne 60 mesiacov. Medián trvania liečby u 1 618 dospelých pacientov s chronickou fázou CML bol 29 mesiacov (rozsah 0 až 92,9 mesiaca). Medián trvania liečby u 1 094 dospelých pacientov s

pokročilou fázou CML alebo Ph+ ALL bol 6,2 mesiaca (rozsah 0 až 93,2 mesiaca). U 188 pacientov v pediatrických štúdiách bol medián trvania liečby 26,3 mesiaca (rozsah 0 až 99,6 mesiaca). V podskupine 130 pediatrických pacientov s chronickou fázou CML liečených dazatinibom bol medián trvania liečby 42,3 mesiaca (rozsah 0,1 až 99,6 mesiaca).

Väčšina pacientov liečených dazatinibom mala v určitom čase nežiaduce reakcie. V celkovej populácii
2 712 dospelých jedincov liečených dazatinibom malo 520 (19 %) nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok prerušenie liečby.

Celkový bezpečnostný profil dazatinibu v pediatrickej populácii s Ph+ CML-CP bol podobný tomu, ktorý je v dospelej populácii, bez ohľadu na liekovú formu s výnimkou toho, že v pediatrickej populácii nebol hlásený perikardiány výpotok, pleurálny výpotok, pľúcny edém alebo pľúcna hypertenzia. Zo 130 pediatrických jedincov s CML-CP liečených dazatinibom sa u 2 (1,5 %) vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré mali za následok ukončenie liečby.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie, s výnimkou laboratórnych anomálií, boli hlásené u pacientov
liečených dazatinibom v monoterapii v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh (tabuľka 5). Tieto
reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov po uvedení lieku na trh).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5: Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	infekcia (vrátane bakteriálnej, vírusovej, plesňovej, nešpecifickej)
Časté	pneumónia (vrátane bakteriálnej, vírusovej a plesňovej), infekcia/zápal horných dýchacích ciest, herpetická vírusová infekcia (vrátane cytomegalovírusu - CMV), infekčná enterokolitída, sepsa (vrátane menej častých prípadov s fatálnymi následkami)
Neznáme	reaktivácia hepatitídy B
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	myelosupresia (vrátane anémie, neutropénie, trombocytopénie)
Časté	febrilná neutropénia
Menej časté	lymfadenopatia, lymfopénia
Zriedkavé	aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému
Menej časté	hypersenzitivita (vrátane erythema nodosum)
Zriedkavé	anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	hypotyreoidizmus
Zriedkavé	hypertyreoidizmus, tyreoiditída
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	poruchy chuti do jedlaa, hyperurikémia
Menej časté	syndróm z rozpadu nádoru, dehydratácia, hypoalbuminémia, hypercholesterolémia
Zriedkavé	diabetes mellitus
Psychické poruchy
Časté	depresia, insomnia
Menej časté	úzkosť, stav zmätenosti, afektívna labilita, zníženie libida
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Časté	neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závrat, porucha chuti, spavosť
Menej časté	krvácanie do CNS*b, synkopa, tremor, amnézia, porucha rovnováhy

Zriedkavé	cerebrovaskulárna príhoda, prechodný ischemický záchvat, kŕč, očná neuritída, paralýza VII. nervu, demencia, ataxia
P oruchy oka
Č asté	poruchy videnia (vrátane zrakovej poruchy, rozmazaného videnia a zníženej zrakovej ostrosti), suchosť očí
M enej časté	porucha zraku, konjunktivitída, fotofóbia, zvýšené slzenie
P oruchy ucha a labyrintu
Č asté	tinitus
M enej časté	strata sluchu, vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Č asté	kongestívne srdcové zlyhanie/srdcová dysfunkcia*c, perikardiálny výpotok*, arytmia (vrátane tachykardie), palpitácie
M enej časté	infarkt myokardu (vrátane fatálneho následku)*, QT predĺženie na elektrokardiograme*, perikarditída, ventrikulárna arytmia (vrátane ventrikulárnej tachykardie), angina pectoris, kardiomegália, nezvyčajná T vlna na elektrokardiograme, zvýšený troponín
Zriedkavé	cor pulmonale, myokarditída, akútny koronárny syndróm, zastavenie srdca, predĺženie PR na elektrokardiograme, ischemická choroba srdca, pleuroperikarditída
N eznáme	fibrilácia predsiení / flutter predsiení
Poruchy ciev
Veľmi časté	hemorágia*d
Č asté	hypertenzia, začervenanie
M enej časté	hypotenzia, tromboflebitída, trombóza
Zriedkavé	hlboká žilová trombóza, embólia, livedo reticularis
N eznáme	trombotická mikroangiopatia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	pleurálny výpotok*, dyspnoe
Č asté	pľúcny edém*, pľúcna hypertenzia*, pľúcna infiltrácia, pneumonitída, kašeľ
M enej časté	pľúcna arteriálna hypertenzia, bronchospazmus, astma
Zriedkavé	pľúcna embólia, syndróm akútnej respiračnej tiesne
N eznáme	intersticiálne ochorenie pľúc
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	hnačka, vracanie, nauzea, abdominálna bolesť
Č asté	gastrointestinálne krvácanie*, kolitída (vrátane neutropenickej kolitídy), gastritída, zápal sliznice (vrátane mukozitídy/stomatitídy), dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, porucha mäkkého tkaniva v ústach
M enej časté	pankreatitída (vrátane akútnej pankreatitídy), vred v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ezofagitída, ascites*, análna fisúra, dysfágia, gastroezofágová refluxná choroba
Zriedkavé	gastroenteropatia zo straty proteínov, ileus, análna fistula
N eznáme	fatálna gastrointestinálna hemorágia*
P oruchy pečene a žlčových ciest
M enej časté	hepatitída, cholecystitída, cholestáza
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožná vyrážkae
Č asté	alopécia, dermatitída (vrátane ekzému), pruritus, akné, suchá koža, urtikária, hyperhidróza
M enej časté	neutrofilná dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentácie, panikulitída, kožný vred, bulózne ochorenia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, porucha vlasov
Zriedkavé	leukocytoklastická vaskulitída, fibróza kože
N eznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómf

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	muskuloskeletálna bolesťg
Č asté	artralgia, myalgia, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť, svalový kŕč
M enej časté	rabdomyolýza, osteonekróza, svalový zápal, tendonitída, artritída
Zriedkavé	oneskorená fúzia epifýzh, spomalenie rastuh
P oruchy obličiek a močových ciest
M enej časté	poruchy funkcie obličiek (vrátane renálneho zlyhania), časté močenie, proteinúria
N eznáme	nefrotický syndróm
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Zriedkavé	potrat
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
M enej časté	gynekomastia, porucha menštruácie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	periférny edémi, únava, pyrexia, edém tvárej
Č asté	asténia, bolesť, bolesť na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnica
M enej časté	malátnosť, iný povrchový edéml
Zriedkavé	porucha chôdze
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Č asté	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
M enej časté	zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie gama-glutamyltransferázy
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Č asté	kontúzia

a Zahŕňa zníženú chuť do jedla, predčasnú sýtosť, zvýšenú chuť do jedla.
b Zahŕňa krvácanie do centrálneho nervového systému, cerebrálny hematóm, cerebrálne krvácanie, extradurálny hematóm, intrakraniálne krvácanie, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, subdurálny hematóm a subdurálne krvácanie.

c Zahŕňa zvýšený mozgový natriuretický peptid, ventrikulárnu dysfunkciu, dysfunkciu ľavej komory, dysfunkciu pravej komory, srdcové zlyhanie, akútne srdcové zlyhanie, chronické srdcové zlyhanie, kongestívne srdcové zlyhanie, kardiomyopatiu, kongestívnu kardiomyopatiu, diastolickú dysfunkciu, zníženú ejekčnú frakciu a ventrikulárne zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, zlyhanie pravej komory a ventrikulárnu hypokinézu..

d Okrem gastrointestinálneho krvácania a krvácania do CNS; tieto nežiaduce reakcie sú hlásené pod triedou orgánového systému poruchy gastrointestinálneho traktu alebo pod triedou orgánového systému poruchy nervového systému.

e Zahŕňa liekovú erupciu, erytém, multiformný erytém, erytrózu, exfoliatívnu vyrážku, generalizovaný erytém, genitálnu vyrážku, vyrážky z tepla, mílie, potničky, pustulárnu psoriázu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, vezikulárnu vyrážku, kožnú exfoliáciu, kožné podráždenie, toxickú kožnú erupciu, vezikulóznu urtikáriu a vaskulitickú vyrážku.

f Po uvedení lieku na trh boli hlásené jednotlivé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nebolo možné určiť, či tieto mukokutánne nežiaduce reakcie priamo súviseli s dazatinibom alebo so súbežne podávaným liekom.

g Muskuloskeletálna bolesť hlásená počas alebo po ukončení liečby.
h Frekvencie hlásené ako časté v pediatrických štúdiách.
i Gravitačný edém, lokalizovaný edém, periférny edém.
j Konjunktiválny edém, edém oka, opuch oka, edém očného viečka, edém tváre, edém pier, makulárny edém, edém úst, orbitálny edém, periorbitálny edém, opuch tváre.

k Nahromadenie tekutín, retencia tekutín, opuch gastrointestinálneho traktu, generalizovaný edém, periférny opuch, edém, edém z dôvodu ochorenia srdca, perinefrický výpotok, edém po chirurgickom výkone, viscerálny edém.

l Opuch genitálií, edém v mieste incízie, genitálny edém, edém pohlavného údu, opuch pohlavného údu, skrotálny edém, opuch kože, opuch semenníkov, opuchy vagíny a pošvy.

*  Ďalšie podrobnosti pozri v časti „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
Myelosupresia
Liečba dazatinibom sa spája s anémiou, neutropéniou a trombocytopéniou. Ich výskyt je skorší a častejší u pacientov v pokročilej fáze CML alebo s Ph+ ALL ako u pacientov v chronickej fáze CML (pozri časť 4.4).

 Krv ácani e
U pacientov užívajúcich dazatinib boli hlásené nežiaduce reakcie krvácaní súvisiacich s liekom v rozsahu od petechie a epistaxy po gastrointestinálne krvácanie 3. alebo 4. stupňa a krvácanie do CNS
(pozri časť 4.4).

 Ret enci a  t ekutí n
Rôzne nežiaduce reakcie, ako sú pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a perikardiálny výpotok s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „retenciu tekutín“. V štúdii s
novodiagnostikovanou chronickou fázou CML po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania
zahŕňali nežiaduce reakcie retencie tekutín súvisiace s dazatinibom pleurálny výpotok (28 %), povrchový edém (14 %), pľúcnu hypertenziu (5 %), generalizovaný edém (4 %) a perikardiálny výpotok (4 %). Kongestívne srdcové zlyhanie/dysfunkcia srdca a pľúcny edém boli hlásené u < 2 % pacientov.
V priebehu času bola kumulatívna miera výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom
(všetky stupne) 10 % po 12 mesiacoch, 14 % po 24 mesiacoch, 19 % po 36 mesiacoch, 24 % po 48 mesiacoch a 28 % po 60 mesiacoch. Celkovo 46 pacientov liečených dazatinibom malo rekurentný pleurálny výpotok. 17 pacientov malo 2 samostatné nežiaduce reakcie, 6 malo 3 nežiaduce reakcie, 18 malo 4 až 8 nežiaducich reakcií a 5 malo > 8 epizód pleurálneho výpotku.
Medián času do prvého pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom 1. alebo 2. stupňa bol 114
týždňov (rozsah: 4 až 299 týždňov). Menej než 10 % pacientov s pleurálnym výpotkom malo závažný (3. alebo 4. stupeň) pleurálny výpotok súvisiaci s dazatinibom. Medián času do prvého výskytu pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom ≥ 3. stupňa bol 175 týždňov (rozsah: 114 až 274 týždňov). Medián trvania pleurálneho výpotku súvisiaceho s dazatinibom (všetky stupne) bol 283 dní (~40 týždňov).
Pleurálny výpotok bol zvyčajne vratný a bol zvládnutý prerušením liečby dazatinibom a použitím diuretík alebo iných vhodných podporných ošetrovacích opatrení (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi pacientmi liečenými dazatinibom s pleurálnym výpotkom súvisiacim s liekom (n=73) malo 45 (62 %) prerušenie liečby a 30 (41 %) malo zníženie dávky. Okrem toho 34 (47 %) dostalo diuretiká, 23 (32
%) dostalo kortikosteroidy a 20 (27 %) dostalo kortikosteroidy aj diuretiká. 9 (12 %) pacientov
podstúpilo terapeutickú torakocentézu.
6 % pacientov liečených dazatinibom prerušilo liečbu z dôvodu pleurálneho výpotku súvisiaceho
s liekom. Pleurálny výpotok nezhoršil schopnosť pacienta dosiahnuť odpoveď. Medzi pacientmi s pleurálnym výpotkom liečenými dazatinibom dosiahlo 96 % cCCyR, 82 % dosiahlo MMR a 50 % dosiahlo MR4.5 i napriek prerušeniam liečby alebo úprave dávky.
Pozri v časti 4.4 ďalšie informácie o pacientoch s chronickou fázou CML a s pokročilou fázou CML
alebo Ph+ ALL.

 Pľúcna art eri álna hypert enzi a (PAH)
PAH (prekapilárna pľúcna arteriálna hypertenzia potvrdená pravostrannou katetrizáciou srdca) bola
hlásená v súvislosti s expozíciou dazatinibom. V týchto prípadoch bola hlásená PAH po začatí liečby dazatinibom, a to aj po viac ako 1 roku liečby. Pacienti s PAH hlásenou počas liečby dazatinibom často užívali súbežné lieky alebo mali komorbidity okrem základného nádorového ochorenia. Zlepšenie hemodynamických a klinických parametrov sa pozorovalo u pacientov liečených dazatinibom s PAH po ukončení liečby dazatinibom.

 Predĺženie  Q T intervalu
V štúdii fázy III s pacientmi s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML 1 pacient (< 1 %) z pacientov liečených dazatinibom mal QTcF > 500 ms po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania (pozri časť 4.4). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania nebol u žiadnych ďalších pacientov hlásený QTcF > 500 ms.
V 5 klinických štúdiách fázy II s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom sa vykonalo opakované EKG na začiatku liečby aj počas nej vo vopred určených časových intervaloch, vyhodnotené centrálne pre 865 pacientov liečených dazatinibom 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Interval QT bol korigovaný podľa srdcovej frekvencie pomocou Fridericiovej metódy. Vo všetkých časových intervaloch po dávke na 8. deň boli priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote intervalu QTcF 4 – 6 ms, so súvisiacim horným 95 % intervalom

spoľahlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientov s rezistenciou alebo intoleranciou na predchádzajúcu liečbu imatinibom, ktorí v klinických štúdiách užívali dazatinib, 15 (1 %) pacientov hlásilo predĺženie QTc ako nežiaducu reakciu. 21 pacientov (1 %) malo QTcF > 500 ms (pozri časť 4.4).

 Srdcové nežiaduce reakcie
Pacienti s rizikovými faktormi alebo srdcovým ochorením v anamnéze majú byť starostlivo sledovaní na prejavy alebo príznaky zodpovedajúce srdcovej dysfunkcii a majú byť posúdení a primerane liečení (pozri časť 4.4).

 Reaktivácia hepatitídy B
V súvislosti s inhibítormi BCR-ABL-tyrozínkinázy bola hlásená reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii fázy III na optimalizáciu dávky u pacientov s chronickou fázou CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom (medián trvania liečby 30 mesiacov) bol výskyt pleurálneho výpotku a kongestívneho srdcového zlyhania/srdcovej dysfunkcie nižší u pacientov liečených dazatinibom dávkou 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne ako u pacientov liečených dazatinibom dávkou 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Myelosupresia sa vyskytla tiež menej často v skupine liečenej dávkou 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne (pozri Abnormality laboratórnych testov nižšie). Medián trvania liečby v skupine so 100 mg jedenkrát denne bol 37 mesiacov (rozsah 1 až 91 mesiacov). Kumulatívna miera výskytu vybraných nežiaducich reakcií, ktorá bola hlásená pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, je uvedená v tabuľke 6a.

Tabuľka 6a: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené v štúdii fázy III na optimalizáciu dávky
a
(chronická fáza CML s intoleranciou alebo rezistenciou na imatinib)

	Minimálne 2-ročné následné sledovanie	Minimálne 5-ročné následné sledovanie	Minimálne 7-ročné následné sledovanie
	Všetky 3./4. stupne stupeň	Všetky 3./4. stupne stupeň	Všetky 3./4. stupne stupeň
Preferovaný výraz	Percento (%) pacientov
Hnačka Retencia tekutín Povrchový edém Pleurálny výpotok Generalizovaný edém Perikardiálny výpotok Pľúcna hypertenzia Krvácanie Gastrointestinálne krvácanie	27 2 34 4 18 0 18 2 3 0 2 1 0 0 11 1 2 1	28 2 42 6 21 0 24 4 4 0 2 1 0 0 11 1 2 1	28 2 48 7 22 0 28 5 4 0 3 1 2 1 12 1 2 1

a Výsledky štúdie fázy III na optimalizáciu dávky hlásené v populácii pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne (n = 165).

V štúdii fázy III na optimalizáciu dávky s pacientmi s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bol medián trvania liečby 14 mesiacov pre akcelerovanú fázu CML, 3 mesiace pre myeloidnú blastovú CML, 4 mesiace pre lymfoidnú blastovú CML a 3 mesiace pre Ph+ ALL. Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré
boli hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát
denne, sú uvedené v tabuľke 6b. Schéma dávkovania 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph)
dvakrát denne sa tiež skúmala. Schéma dávkovania 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne preukázala porovnateľný profil účinnosti voči schéme dávkovania 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne, no s priaznivejším profilom bezpečnosti.

Tabuľka 6b: Vybrané nežiaduce reakcie hlásené v štúdii fázy III na optimalizáciu dávky:
pokročilá fáza CML a Ph+ ALLa

	140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne n = 304
	V šetky stupne	3./4. stupeň
P re f e rovaný výraz	P e rcento (%) pacientov
H načka R etencia tekutín Povrchový edém Pleurálny výpotok Generalizovaný edém Kongestívne srdcové zlyhanie /srdcová dysfunkciab Perikardiálny výpotok Pľúcny edém Krvácanie Gastroinstestinálne krvácanie	28 33 15 20 2 1 2 1 23 8	3 7 < 1 6 0 0 1 1 8 6

a Výsledky štúdie fázy III na optimalizáciu dávky hlásené v populácii s odporúčanou začiatočnou dávkou 140 mg (čo zodpovedá
111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne (n = 304) pri 2-ročnej finálnej štúdii následného sledovania.
b Vrátane komorovej dysfunkcie, srdcového zlyhania, kongestívneho srdcového zlyhania, kardiomyopatie, kongestívnej
kardiomyopatie, diastolickej dysfunkcie, zníženie ejekčnej frakcie a komorového zlyhania.

Vykonali sa naviac 2 štúdie s celkovo 161 pediatrickými pacientmi s ALL s Ph+, ktorým sa dazatinib podával v kombinácii s chemoterapiou. V pivotnej štúdii 106 pediatrických pacientov dostalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou podávania. V podpornej štúdii s
55 pediatrickými pacientmi 35  pacientov dostávalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s prerušovanou schémou podávania (2 týždne liečby, po ktorých nasledoval 1 až 2 týždne bez liečby)
a 20 pacientov dostávalo dazatinib v kombinácii s chemoterapiou s neprerušovanou schémou
podávania. U 126 pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dazatinibom s neprerušovanou schémou podávania bol medián trvania liečby 23,6 mesiaca (rozsah 1,4 až 33 mesiacov).

Zo 126 pediatrických pacientov s Ph+ ALL s neprerušovanou schémou podávania sa u 2 (1,6 %) vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie hlásené v týchto 2 pediatrických štúdiách s frekvenciou ≥ 10 % u pacientov s neprerušovanou schémou podávania sú uvedené v tabuľke 7. Za zmienku stojí, že pleurálna efúzia bola hlásená u 7 (5,6 %) pacientov v tejto skupine a preto nie je zahrnutá v tabuľke.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 10 % pediatrických pacientov s ALL s Ph+ liečených dazatinibom s neprerušovanou schémou podávania v kombinácii s chemoterapiou (N = 126)a

Percento (%) pacientov Nežiaduca reakcia Všetky stupne 3./4. stupeň Febrilná neutropénia 27,0 26,2 Nauzea 20,6 5,6 Vracanie 20,6 4,8 Abdominálna bolesť 14,3 3,2 Hnačka 12,7 4,8 Pyrexia 12,7 5,6 Bolesť hlavy 11,1 4,8 Znížená chuť do jedla 10,3 4,8 Únava 10,3 0

a V pivotnej štúdii s celkovo 106 pacientmi dostalo 24 pacientov prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostalo výlučne liekovú formu prášok na perorálnu suspenziu.

 Abnormali ty l aborat órnyc h t est ov  Hematológia

V štúdii fázy III boli u pacientov s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML užívajúcich dazatinib hlásené tieto laboratórne abnormality 3. a 4. stupňa po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania: neutropénia (21 %), trombocytopénia (19 %) a anémia (10 %). Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania boli kumulatívne miery výskytu neutropénie, trombocytopénie a anémie 29 %, 22 % a 13 %, v uvedenom poradí.

U pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML liečených dazatinibom, u ktorých sa vyskytla myelosupresia 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo po krátkom prerušení a/alebo znížení dávky k zotaveniu, pričom po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania bola liečba trvalo ukončená u
1,6 % pacientov. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bola kumulatívna miera trvalého ukončenia liečby z dôvodu myelosupresie 3. alebo 4. stupňa 2,3 %.

U pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatinibom sa konzistentne vyskytovali cytopénie (trombocytopénia, neutropénia a anémia). Výskyt cytopénií bol však tiež zreteľne závislý od štádia ochorenia. Frekvencia hematologických abnormalít 3. a 4. stupňa je uvedená v tabuľke 8.

Chronická fáza (n = 165)b Akcelerovaná fáza (n = 157)c Myeloidná blastová fáza (n = 74)c Lymfoidná blastová fáza a Ph+ ALL (n = 168)c Percento (%) pacientov Haematologické parametre Neutropénia 36 58 77 76 Trombocytopénia 23 63 78 74 Anémia 13 47 74 44

Tabuľka 8: Hematologické laboratórne abnormality 3./4. stupňa podľa CTC v klinických štúdiách s pacientmi s rezistenciou alebo intoleranciou na predošlú liečbu imatiniboma














a
Výsledky štúdie fázy III na optimalizáciu dávky hlásené počas 2 rokov následného sledovania v rámci štúdie.
b
Výsledky  štúdie  CA180-034  pri  odporúčanej  začiatočnej  dávke  100  mg  (čo  zodpovedá  79  mg  lieku  Daruph)
jedenkrát denne.
c
Výsledky štúdie CA180-035 pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg  (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph)
jedenkrát denne.
Stupne podľa CTC: neutropénia (3. stupňa ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4. stupňa < 0,5 × 109/l);
trombocytopénia (3. stupňa ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4. stupňa < 25 × 109/l);
anémia (hemoglobín 3. stupňa ≥ 65 – < 80 g/l, 4. stupňa < 65 g/l).

Kumulatívne miery výskytu cytopénie 3. alebo 4. stupňa u pacientov liečených dávkou 100 mg (čo
zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne boli podobné v 2. a 5. roku vrátane: neutropénie (35
% oproti 36 %), trombocytopénie (23 % oproti 24 %) a anémie (13 % oproti 13 %).
U pacientov, ktorí mali myelosupresiu 3. alebo 4. stupňa, zvyčajne došlo k zotaveniu po krátkom prerušení liečby a/alebo znížení dávky a trvalé ukončenie liečby bolo potrebné u 5 % pacientov.
Väčšina pacientov pokračovala v liečbe bez ďalších dôkazov o myelosupresii.

Biochemické vyšetrenia
V štúdii s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML bola hlásená hypofosfatémia 3. a 4. stupňa
u 4 % pacientov liečených dazatinibom a zvýšenie hladín transamináz, kreatinínu a bilirubínu bolo hlásené u ≤ 1 % pacientov po minimálne 12 mesiacoch následného sledovania. Po minimálne 60 mesiacoch následného sledovania bola kumulatívna miera výskytu hypofosfatémie 3. alebo 4. stupňa 7
%, kumulatívna miera výskytu zvýšenia hladín kreatinínu a bilirubínu 3. alebo 4. stupňa bola 1 %
a kumulatívna miera výskytu zvýšenia hladín transamináz 3. alebo 4. stupňa zostala na 1 %. Nedošlo k žiadnemu prerušeniu liečby dazatinibom v dôsledku týchto biochemických laboratórnych parametrov.


2-ročné následné sledovanie

Zvýšenie hladín transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa bolo hlásené u 1 % pacientov v chronickej fáze CML (rezistentných alebo intolerantných na imatinib), ale u pacientov v pokročilej fáze CML a u pacientov s Ph+ ALL bolo zvýšenie hladín hlásené so vyššou frekvenciou 1 až 7 %. Zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby. V štúdii fázy III na optimalizáciu dávky u pacientov s chronickou fázou CML sa vyskytlo zvýšenie hladín transamináz alebo bilirubínu 3.
alebo 4. stupňa u ≤ 1 % pacientov, pričom jeho výskyt bol podobne nízky vo všetkých 4 liečených skupinách. V štúdii fázy III na optimalizáciu dávky u pacientov s pokročilou fázou CML a Ph+ALL sa vyskytlo zvýšenie hladín transamináz alebo bilirubínu 3. alebo 4. stupňa u 1 % až 5 % pacientov vo všetkých liečených skupinách.

Približne u 5 % pacientov liečených dazatinibom, ktorí mali normálne východiskové hladiny vápnika, vznikla v určitom čase počas štúdie prechodná hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa. Znížené hladiny vápnika sa obvykle nespájali s klinickými symptómami. Pacienti, u ktorých vznikla hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, sa často zotavili po perorálnej suplementácii vápnika.
Hypokalciémia 3. alebo 4. stupňa, hypokaliémia a hypofosfatémia sa vyskytli u pacientov vo všetkých fázach CML, ale so zvýšenou frekvenciou u pacientov s myeloidnou alebo lymfoidnou blastovou fázou
CML a Ph+ ALL. Zvýšenie hladiny kreatinínu 3. alebo 4. stupňa sa vyskytlo u < 1 % pacientov s
chronickou fázou CML a zvýšený výskyt od 1 do 4 % bol hlásený u pacientov s pokročilou fázou
CML.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnostný profil dazatinibu, ktorý sa podával ako monoterapia u pediatrických pacientov s Ph+
CML-CP, bol porovnateľný s bezpečnostným profilom u dospelých.
Bezpečnostný profil dazatinibu, ktorý sa podával v kombinácii s chemoterapiou pediatrickým pacientom s ALL s Ph+, bol konzistentný so známym bezpečnostným profilom dazatinibu u dospelých a s očakávanými účinkami chemoterapie, s výnimkou nižšieho výskytu pleurálneho výpotku u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

V pediatrických štúdiách s CML boli miery výskytu laboratórnych abnormalít konzistentné so
známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých.

V pediatrických štúdiách s ALL boli miery výskytu laboratórnych abnormalít konzistentné so známym profilom laboratórnych parametrov u dospelých, v kontexte liečby pacienta s akútnou leukémiou,
ktorý dostáva základný režim chemoterapie.

Osobitnépopulácie
Hoci bezpečnostný profil dazatinibu u starších ľudí bol podobný profilu v mladšej populácii, u pacientov vo veku 65 rokov a starších je pravdepodobnejší výskyt často hlásených nežiaducich reakcií,
ako sú únava, pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu
a porucha chuti, a tiež pravdepodobnejší výskyt menej často hlásených nežiaducich reakcií, ako sú abdominálna distenzia, závrat, perikardiálny výpotok, kongestívne srdcové zlyhanie a pokles telesnej
hmotnosti, a majú sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9  Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním dazatinibom v klinických štúdiách sú obmedzené na ojedinelé prípady. Najväčšie predávkovanie zodpovedajúce 221 mg lieku Daruph denne počas 1 týždňa bolo hlásené u 2 pacientov a u oboch došlo k signifikantnému zníženiu počtu trombocytov. Pretože sa dazatinib spája s myelosupresiou 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4), pacienti, ktorí užili vyššiu ako odporúčanú dávku, majú byť dôkladne sledovaní na myelosupresiu a má im byť poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy;
ATC kód: L01EA02

Farmakodynamické účinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL-kinázy a kináz rodiny SRC, ako aj niekoľkých ďalších vybraných onkogénnych kináz zahŕňajúcich kinázy c-KIT receptora, efrínového (EPH) receptora a
PDGFβ receptora. Dasatinib je silným subnanomolárnym inhibítorom BCR-ABL-kinázy s účinnosťou
pri koncentrácii 0,6 - 0,8 nmol/l. Viaže sa na inaktívne aj aktívne konformácie enzýmu BCR-ABL.

Mechanizmusúčinku
V podmienkach in vitro je dazatinib aktívny v leukemických bunkových líniách predstavujúcich varianty ochorenia citlivého a rezistentného na imatinib. Tieto predklinické štúdie ukazujú, že dazatinib môže prekonať rezistenciu na imatinib, ktorá je dôsledkom nadmernej expresie BCR - ABL, mutácií BCR-ABL-kinázovej  domény, aktivácie alternatívnych signálnych dráh zahŕňajúcich kinázy rodiny SRC (LYN, HCK) a nadmernej expresie génu pre rezistenciu na
viaceré lieky. Dasatinib okrem toho inhibuje kinázy rodiny SCR pri subnanomolárnej koncentrácii.

V samostatných experimentoch in vivo využívajúcich myšacie modely CML dazatinib zabránil progresii chronickej fázy CML do blastickej fázy a predĺžil prežívanie myší nesúcich ľudské bunkové línie CML kultivované na rôznych miestach, vrátane centrálneho nervového systému.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V štúdii fázy I bola hematologická a cytogenetická odpoveď pozorovaná pri všetkých fázach CML a Ph+ ALL u prvých 84 pacientov liečených a následne sledovaných až 27 mesiacov. Odpovede mali trvalý charakter vo všetkých fázach CML a pri Ph+ ALL.

Vykonali sa 4 jednoramenné, nekontrolované, otvorené klinické štúdie fázy II hodnotiace bezpečnosť a účinnosť dazatinibu u pacientov s CML v chronickej, akcelerovanej alebo myeloidnej blastickej fáze, ktorí boli buď rezistentní, alebo intolerantní na imatinib. 1 randomizovaná, nekomparatívna štúdia sa vykonala u pacientov v chronickej fáze, u ktorých zlyhala úvodná liečba so 400 alebo
600 mg imatinibu. Počiatočná dávka dazatinibu bola 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Úpravy dávky boli povolené na zlepšenie účinnosti alebo zvládnutie toxicity (pozri časť 4.2).

2 randomizované, otvorené klinické štúdie fázy III sa vykonali s cieľom zhodnotiť účinnosť dazatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dazatinibom podávaným dvakrát denne. Okrem toho, 1 otvorená, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III bola vykonaná u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML.

Účinnosť dazatinibu sa zakladá na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede.
Trvalý charakter odpovede a odhadovaná miera prežitia poukazujú na ďalší dôkaz o klinickom prínose dazatinibu.

V klinických štúdiách sa hodnotil celkový počet 2 712 pacientov, z ktorých 23 % bolo vo veku ≥ 65
rokov a 5 % bolo vo veku ≥ 75 rokov.

 C h r o n ic k á  f á z a  C M L  –  n o v o d i a g n o st i k o v a n á
Medzinárodná otvorená, multicentrická, randomizovaná, porovnávacia štúdia fázy III sa vykonala s dospelými pacientmi s novodiagnostikovanou chronickou fázou CML. Pacienti boli randomizovaní do skupiny užívajúcich buď dazatinib 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, alebo imatinib 400 mg jedenkrát denne. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera potvrdenej kompletnej cytogenetickej odpovede (cCCyR) počas 12 mesiacov. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas v cCCyR (meranie trvania odpovede), čas do cCCyR, mieru veľkej molekulárnej

odpovede (MMR), čas do MMR, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Ostatné relevantné výsledky účinnosti zahŕňali mieru CCyR a mieru kompletnej molekulárnej odpovede (CMR). Štúdia prebieha.

Celkovo 519 pacientov bolo randomizovaných do skupín: 259 do skupiny dazatinibu a 260 do skupiny imatinibu. Základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi 2 liečebnými skupinami s ohľadom na vek (medián veku bol 46 rokov pre dazatinibovú skupinu a 49 rokov pre imatinibovú skupinu s 10 % pacientov v dazatinibovej skupine a 11 % pacientov v imatinibovej skupine vo veku 65 rokov alebo starších), pohlavie (ženy 44 % v dazatinibovej skupine a 37 % v imatinibovej skupine), a rasu (kaukazská 51 % v dazatinibovej skupine a 55 % v imatinibovej skupine, ázijská 42 % v dazatinibovej skupine a 37 % imatinibovej skupine). Na začiatku bola distribúcia Hasfordovho skóre podobná v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine (nízke riziko: 33 % a 34 %, stredné riziko 48 % a 47 %, vysoké riziko: 19 % a 19 % v dazatinibovej skupine a imatinibovej skupine v uvedenom poradí).
V minimálne 12 mesačnom následnom sledovaní, 85 % pacientov randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 81 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo najprv prvolíniovú liečbu.
Prerušenie počas 12 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 3 % pacientov liečených
dazatinibom a u 5 % pacientov liečených imatinibom.

V minimálne 60 mesačnom následnom sledovaní, 60 % pacientov randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 63 % pacientov randomizovaných do skupiny s imatinibom stále dostávalo prvolíniovú liečbu. Prerušenie liečby počas 60 mesiacov z dôvodu progresie ochorenia sa vyskytlo u 11 % pacientov liečených dazatinibom a u 14 % pacientov liečených imatinibom.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 9. Štatisticky významne väčší podiel pacientov v dazatinibovej skupine dosiahol cCCyR v priebehu prvých 12 mesiacov liečby v porovnaní s pacientmi v imatinibovej skupine. Účinnosť dazatinibu bola konzistentne preukázaná v rôznych podskupinách, zahŕňajúc vek, pohlavie a východiskové Hasfordove skóre.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie fázy III s novodiagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML

Dasatinib
N=259

I m at inib n=260

p-hodnota

Cytogenetická odpoveď
v priebehu 12 mesiacov

M iera odpovede (95% CI)

R

cCCy  a

R

CCy  b

v priebehu 24 mesiacov

76,8% (71,2–81,8)

85,3% (80,4-89,4)

66,2% (60,1–71,9)

73,5% (67,7-78,7)

p< 0,007*
⎯

R

cCCy  a

R

CCy  b

v priebehu 36 mesiacov

R

cCCy  a

R

CCy  b

v priebehu 48 mesiacov

R

cCCy  a

R

CCy  b

80,3% 74,2% ⎯
87,3% 82,3% ⎯
82,6% 77,3% ⎯
88,0% 83,5% ⎯
82,6% 78,5% ⎯
87,6% 83,8% ⎯

v priebehu 60 mesiacov

R

cCCy  a

R

CCy  b

Veľká molekulárna
o dpoveďc

83,0% 78,5% ⎯ 88,0% 83,8% ⎯

12 mesiacov 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) 24 mesiacov 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) 36 mesiacov 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) 48 mesiacov 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) 60 mesiacov 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1)

p< 0,00003*
⎯

⎯
⎯
p=0,0021

	Pomer rizika (HR)
	počas 12 mesiacov (99,99% CI)
Čas do cCCyR	1,55 (1,0-2,3)	p< 0,0001*
Čas do MMR	2,01 (1,2-3,4)	p< 0,0001*

Trvania cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035

	počas 24 mesiacov (95% CI)
Čas do cCCyR	1,49 (1,22-1,82)	⎯
Čas do MMR	1,69 (1,34-2,12)	⎯

Trvania cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯
počas 36 mesiacov (95% CI)
Čas do cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Čas do MMR

Trvania cCCyR


Čas do c CCyR Čas do MMR Trvania cCCyR


Čas do cCCyR
Čas do MMR Trvania cCCyR

1,59 (1,28-1,99)

0,77 (0,53-1,11)

počas 48 mesiacov (95% CI)

1,45 (1,20-1,77)

1,55 (1,26-1,91)

0,81 (0,56-1,17)

počas 60 mesiacov (95% CI)

1,46 (1,20-1,77)

1,54 (1,25-1,89)

0,79 (0,55-1,13)

⎯
⎯
⎯
⎯
⎯
p=0,0001 p<0,0001 p=0,1983

a Potvrdená kompletná cytogenetická odpoveď (cCCyR) je definovaná ako odpoveď známa z 2 po sebe idúcich udalostí
(najmenej 28 dní odstup).
b  Kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR) je založená na jednom cytogenetickom zhodnotení kostnej drene.
c Veľká molekulárna odpoveď (v akomkoľvek čase) bola definovaná ako BCR-ABL podiely ≤ 0,1 % podľa RQ-PCR vo
vzorkách periférnej krvi štandardizovaných na Medzinárodnej stupnici. Ide o kumulatívne miery predstavujúce minimálne sledovanie pre stanovený časový rámec.
*  Upravené na Hasfordovo skóre a uvedená štatistická významnosť na preddefinovanú nominálnu hodnotu významnosti.
CI: interval spoľahlivosti

Po 60 mesačnom následnom sledovaní bol medián času do cCCyR 3,1 mesiaca v dazatinibovej
skupine a 5,8 mesiaca v imatinibovej skupine u pacientov s potvrdenou CCyR. Medián času do MMR

bol po 60 mesačnom následnom sledovaní 9,3 mesiaca v dazatinibovej skupine a 15,0 mesiacov v imatinibovej skupine pacientov s MMR. Tieto výsledky sú zhodné s tými, ktoré sa zistili po 12, 24 a
36 mesiacoch.

Čas do MMR je zobrazený graficky na Grafe 1. Čas do MMR bol rovnomerne kratší u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.

Graf 1: Odhad času veľkej molekulárnej odpovede (MMR) podľa Kaplana-Meiera




MESIACE

 Dasatinib ------ Imatinib
Cenzurovaní Cenzurovaní

SKUPINA	#RESPONDÉRI/ # RANDOMIZOVANÍ	POMER RIZIKA (95% CI)
Dasatinib	198/259
Imatinib	167/260
Dasatinib v porovnaní s imatinibom		1,54 (1,25 – 1,89)

Miery cCCyR v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí, počas 3 mesiacov
(54 % a 30 %), počas 6 mesiacov (70 % a 56 %), počas 9 mesiacov (75 % a 63 %), počas 24 mesiacov
(80 % a 74 %), počas 36 mesiacov (83 % a 77 %), počas 48 mesiacov (83 % a 79 %) a počas
60 mesiacov (83 % a 79 %) boli zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom. Miery MMR v
dazatinibom a imatinibom liečenej skupine, v uvedenom poradí počas 3 mesiacov (8 % a 0,4 %),
6 mesiacov (27 % a 8 %), 9 mesiacov (39 % a 18 %), 12 mesiacov (46 % a 28 %), 24 mesiacov (64 %
a 46 %), 36 mesiacov (67 % a 55 %), 48 mesiacov (73 % a 60 %) a počas 60 mesiacov (76 % a 64 %)
boli tiež zhodné s primárnym koncovým ukazovateľom.

Pomery MMR pri špecifických časových bodoch sú zobrazené graficky na Grafe 2. Pomery MMR boli rovnomerne vyššie u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.

G raf 2: Hodnoty MMR v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v štúdii fázy III s
novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML

po 2 rokoch
64%, p<.0001



 po3 rokoch

67%, p<.0055

po4 rokoch
73%, p<.0021

po 5 rokoch
76%, p<.0022

po 1 roku
46%, p<,0001

N
Dasatinib 100 mg jedenkrát denne 259
--------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260

Mesiace od randomizácie

Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,01 % (4-log zníženie) v akomkoľvek čase bol
vyšší v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (54,1 % proti 45 %).
Podiel pacientov, ktorí dosiahli pomer BCR-ABL ≤0,032 % (4,5-log zníženie) v akomkoľvek čase bol vyšší v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (44 % proti 34 %).

Pomery MR4.5 v priebehu času sú zobrazené graficky na Grafe 3. Pomery MR4.5 boli v priebehu času rovnomerne vyššie u pacientov liečených dazatinibom v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom.

G raf 3:  Hodnoty MR4.5 v priebehu času – všetci randomizovaní pacienti v štúdii fázy III s
novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML



Mesiace od randomizácie


    N_

Dasatinib 100 mg jedenkrát denne 259
--------- Imatinib 400 mg jedenkrát denne 260

Miera MMR v akomkoľvek čase v každej rizikovej skupine určená Hasfordovým skóre bola vyššia
v dazatinibom liečenej skupine v porovnaní s imatinibom liečenej skupine (nízke riziko: 90 % a
69 %; stredné riziko: 71 % a 65 %; vysoké riziko: 67 % a 54 %) v uvedenom poradí.

V ďalšej analýze dosiahlo viac pacientov liečených dazatinibom (84 %) skorú molekulárnu odpoveď (definovanú ako hladiny BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (64 %). Pacienti s dosiahnutou skorou molekulárnou odpoveďou mali nižšie riziko transformácie, vyšší pomer prežívania bez progresie (PFS, progression-free survival) a vyšší pomer celkového prežívania (OS, overall survival), ako je uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Pacienti s dazatinibom s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % po 3 mesiacoch

Dasatinib N = 235	Pacienti s BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch	Pacienti s BCR-ABL > 10 % po 3 mesiacoch
Počet pacientov (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
Transformácia po 60 mesiacoch, n/N (%)	6/198 (3,0)	5/37 (13,5)
Pomer PFS po 60 mesiacoch (95 % CI)	92,0 % (89,6 ‒ 95,2)	73,8 % (52,0 ‒ 86,8)
Pomer OS po 60 mesiacoch (95 % CI)	93,8 % (89,3 ‒ 96,4)	80,6 % (63,5 ‒ 90,2)

Hodnoty OS pri špecifických časových bodoch sú zobrazené na Grafe 4. Hodnota OS bola
rovnomerne vyššia u pacientov liečených dazatinibom, ktorí dosiahli hladinu BCR-ABL ≤ 10 % po
3 mesiacoch než u tých, ktorí ju nedosiahli.

G raf 4: Grafické znázornenie orientačných bodov celkového prežívania pri dazatinibe pomocou hladiny BCR-ABL (≤ 10% alebo > 10%) po 3 mesiacoch v štúdii fázy III snovodiagnostikovanými pacientmi s chronickou fázou CML



M ESIACE

Rizikoví pacienti
≤10%	198	198	197	196	195	193	193	191	191	190	188	187	187	184	182	181	180	179	179	177	171	96	54	29	3	0
>10%	37	37	37	35	34	34	34	33	33	31	30	29	29	29	28	28	28	27	27	27	26	15	10	6	0	0

   ≤10% ------ >10%
Cenzurovaní Cenzurovaní

SKUPINA # ÚMRTIA / # Pacient, ktorý
ukončil štúdiu

MEDIÁN (95% CI) POMER RIZIKA (95% CI)

≤10% 14/198 .(. - .)
>10% 8/37 .(. - .)




0,29 (0,12 – 0,69)

Progresia ochorenia bola definovaná ako zvýšenie bielych krviniek napriek zodpovedajúcej liečbe,
strata CHR, čiastočná CyR alebo CCyR, progresia do akcelerovanej fázy alebo blastovej fázy alebo smrť. Odhadovaná miera 60-mesačného PFS bola 88,9 % (CI: 84 – 92,4 %) v dazatinibom a imatinibom liečenej skupine. Zmena na akcelerovanú alebo blastovú fázu po 60 mesiacoch sa vyskytla u niekoľkých dazatinibom liečených pacientov (n=8; 3 %) v porovnaní s pacientmi liečenými imatinibom (n = 15; 5,8 %). Odhadovaná miera 60-mesačného prežitia pre dazatinibom a imatinibom liečených pacientov bola 90,9 % (CI: 86,6 – 93,8 %) a 89,6 % (CI: 85,2 – 92,8 %), v uvedenom
poradí. Medzi dazatinibom a imatinibom nebol rozdiel v OS (HR 1,01; 95 % CI: 0,58 – 1,73; p=
0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58 – 1,72, p = 0,9998).

U pacientov, u ktorých sa zaznamenala progresia ochorenia alebo ukončenie liečby dazatinibom alebo imatinibom, sa vykonalo sekvenovanie BCR-ABL na krvných vzorkách od pacientov, u ktorých boli dostupné. V obidvoch liečených ramenách sa pozoroval podobný pomer výskytu mutácií. Mutácie detekované u pacientov liečených dazatinibom boli T315I, F317I/L a V299L. V ramene liečenom imatinibom sa detegovalo iné spektrum mutácií. Na základe in vitro údajov sa dazatinib neprejavuje ako účinný voči mutácii T315I.

 Chronick á  f áza CM L – Rezi stenci a al ebo  i nt oler anci a  na pre došlú li eč bu i mat i ni bom
Vykonali sa 2 klinické štúdie s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib; koncovým ukazovateľom primárnej účinnosti v týchto štúdiách bola veľká cytogenetická odpoveď (MCyR).

1. štúdia
Otvorená, randomizovaná, nekomparatívna, multicentrická štúdia sa vykonala s pacientmi, u ktorých zlyhala úvodná liečba so 400 alebo 600 mg imatinibu. Boli randomizovaní (2:1) buď do skupiny s
dazatinibom (70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne) alebo s imatinibom (400 mg

dvakrát denne). Prechod do alternatívnej liečebnej skupiny bol povolený vtedy, ak pacienti vykazovali
prejavy progresie ochorenia alebo intoleranciu, ktorú nebolo možné zvládnuť úpravou dávky. Primárny koncový ukazovateľ bol MCyR po 12 týždňoch. Sú dostupné výsledky u 150 pacientov:
101 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s dazatinibom a 49 pacientov do skupiny s
imatinibom (všetci pacienti boli rezistentní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po randomizáciu bol 64 mesiacov v skupine s dazatinibom a 52 mesiacov v skupine s imatinibom.
Všetci pacienti boli po predošlej intenzívnej liečbe. Predošlá úplná hematologická odpoveď (CHR) na
imatinib sa dosiahla u 93 % z celkovej populácie pacientov. Predošlá MCyR na imatinib sa dosiahla u
28 % pacientov v skupine s dazatinibom a u 29 % pacientov v skupine s imatinibom.
Medián trvania liečby bol 23 mesiacov pre skupinu s dazatinibom (pričom dosiaľ bolo 44 % pacientov
liečených počas > 24 mesiacov) a 3 mesiace pre skupinu s imatinibom (pričom dosiaľ bolo 10 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov). Pred prechodom do druhej skupiny liečby dosiahlo CHR v skupine s dazatinibom 93 % pacientov a v skupine s imatinibom 82 % pacientov.'

Počas 3 mesiacov sledovania došlo k MCyR častejšie v skupine s dazatinibom (36 %) ako v skupine s imatinibom (29 %). Pozoruhodné je, že v skupine s dazatinibom hlásilo úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) 22 % pacientov, pričom v skupine s imatinibom dosiahlo CCyR len 8 %. Pri dlhšej liečbe a sledovaní (medián 24 mesiacov) sa MCyR dosiahla u 53 % pacientov liečených dazatinibom (CCyR
u 44 %) a u 33 % pacientov liečených imatinibom (CCyR u 18 %) pred prechodom do druhej skupiny. Medzi pacientmi, ktorí užívali imatinib v dávke 400 mg pred vstupom do štúdie, MCyR dosiahlo 61 % pacientov v ramene s dazatinibom a 50 % v ramene s imatinibom.
Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas 1
roka 92 % (95 % CI: [85 – 100 %]) pre dazatinib (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 – 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %). Pomer pacientov, ktorí si udržali MCyR počas
18 mesiacov bol 90 % (95 % CI: [82 – 98%]) pre dazatinib (CCyR 94%, 95 % CI: [87 – 100 %])
a 74 % (95 % CI: [49 – 100 %]) pre imatinib (CCyR 100 %).

Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov, ktorí prežívali bez progresie (PFS) počas 1 roka 91 % (95 % CI: [85 – 97 %]) pre dazatinib a 73 % (95 % CI: [54 – 91 %]) pre imatinib. Pomer pacientov, ktorí prežívali bez progresie počas 2 rokov bol 86 % (95 % CI: [78 –
93 %]) pre dazatinib a 65 % (95 % CI: [43 – 87 %]) pre imatinib.

Z celkového počtu 43 % pacientov v skupine s dazatinibom a 82 % pacientov v skupine s imatinibom došlo k zlyhaniu liečby, ktoré bolo definované ako progresia ochorenia alebo prechod do druhej skupiny liečby (nedostatočná odpoveď, intolerancia skúšaného lieku, atď.).

Výskyt veľkej cytogenetickej odpovede (definovaný ako BCR-ABL/kontrola transkriptov ≤ 0,1 % pomocou RQ-PCR vo vzorke periférnej krvi) pred prechodom do druhej skupiny bol 29 % pre dazatinib a 12 % pre imatinib.

2. štúdia
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi rezistentnými alebo intolerantnými na imatinib (napr. pacienti, ktorí majú skúsenosť so signifikantnou toxicitou počas
liečby imatinibom, ktorý vylučuje ďalšiu liečbu).
Dasatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 387 pacientov
(288 rezistentní a 99 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby
bol 61 mesiacov. Väčšina pacientov (53 %) dostala predošlú liečbu imatinibom trvajúcu viac ako
3 roky. Väčšina rezistentných pacientov (72 %) užívala > 600 mg imatinibu. Okrem imatinibu dostalo
35 % pacientov aj predošlú cytotoxickú chemoterapiu, 65 % dostalo predošlú liečbu interferónom
a 10 % bolo po predošlej transplantácii kmeňových buniek. 38 % pacientov malo na začiatku liečby mutácie, o ktorých je známe, že vyvolávajú rezistenciu na imatinib. Medián trvania liečby dazatinibom
bol 24 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 51 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Výsledky
účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. MCyR sa dosiahla u 55 % pacientov rezistentných na imatinib
a 82 % pacientov intolerantných na imatinib. Pri minimálne 24-mesačnom sledovaní malo len 21
z 240 pacientov, ktorí dosiahli MCyR, progresiu ochorenia a nedosiahli medián trvania MCyR.

Na základe Kaplanových-Meierových odhadov si 95 % (95 % CI: [92 – 98 %]) pacientov udržalo MCyR počas 1 roka a 88 % (95 % CI: [83 – 93 %]) si udržalo MCyR počas 2 rokov. Pomer pacientov, ktorí si udržali CCyR počas roka bol 97 % (95 % CI: [94 – 99 %]) a počas 2 rokov bol 90 % (95 % CI:
[86 – 95 %]). 42 % pacientov rezistentných na imatinib bez predchádzajúcej MCyR na imatinib (n=
188) dosiahlo MCyR s dazatinibom.
Vyskytlo sa 45 odlišných BCR-ABL mutácií u 38 % pacientov zaradených do tejto štúdie. Úplná hematologická odpoveď alebo MCyR bola dosiahnutá u pacientov majúcich množstvo BCR-ABL mutácií súvisiacich s rezistenciou na imatinib okrem T315I. Podiel MCyR v 2. roku bol podobný či pacienti mali akúkoľvek základnú BCR-ABL mutáciu, P-loop mutáciu alebo nemali mutáciu (63 %,
61 % a 62 %).

Medzi pacientmi rezistentnými na imatinib bol odhadovaný pomer PFS 88 % (95 % CI: [84 – 92 %]) v
1. roku a 75 % (95 % CI: [69 – 81 %]) v 2 roku. Medzi pacientmi intolerantnými na imatinib bol
odhadovaný pomer PFS 98 % (95 % CI: [95 – 100 %]) v 1. roku a 94 % (95 % CI: [88 – 99 %])
v 2 roku.

Pomer veľkej molekulárnej odpovede po 24 mesiacoch bol 45 % (35 % pre imatinib rezistentných
pacientov a 74 % pre imatinib intolerantných pacientov).

 Akceler ovaná  f áza CM L
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dasatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 174 pacientov (161 rezistentní a 13 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 82 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 14 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 31 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 41 pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 46 %. Ďalšie výsledky účinnosti
sú uvedené v tabuľke 11.

 M yel oidná bl ast ick á  f áza CM L
Otvorená, multicentrická štúdia s jednou skupinou sa vykonala s pacientmi intolerantnými alebo rezistentnými na imatinib. Dasatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo
celkovo 109 pacientov (99 rezistentní a 10 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia
diagnózy po začiatok liečby bol 48 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 3,5 mesiacov, pričom dosiaľ bolo 12 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (hodnotený u 19 pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 68 %. Ďalšie výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11.

 Lymf oidná bl ast i cká f áza CM L a  Ph+ ALL
Otvorená multicentrická štúdia s jedným ramenom sa vykonala s pacientmi v lymfoidnej blastickej
fáze CML alebo s Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo intolerantní na predošlú liečbu imatinibom. Dasatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo celkovo 48 pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML (42 rezistentní a 6 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po začiatok liečby bol 28 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol
3 mesiace, pričom dosiaľ boli 2 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Pomer veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 22 liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bol 50 %. Okrem toho dazatinib 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne užívalo spolu 46 pacientov s Ph+ ALL (44 rezistentní a 2 intolerantní na imatinib). Medián času od stanovenia diagnózy po
začiatok liečby bol 18 mesiacov. Medián trvania liečby dazatinibom bol 3 mesiace, pričom dosiaľ bolo
7 % pacientov liečených počas > 24 mesiacov. Miera veľkej molekulárnej odpovede (všetkých 25
liečených pacientov s CCyR) po 24 mesiacoch bola 52 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke
11. Za zmienku stojí, že veľká hematologická odpoveď (MaHR) bola dosiahnutá rýchlo (väčšinou do
35 dní od prvého podania dazatinibu u pacientov v lymfoidnej blastickej fáze CML, a do 55 dní od prvého podania dazatinibu u pacientov s Ph+ ALL).

a
Tabuľka 11:  Účinnosť dazatinibu v klinickej štúdii fázy II s jedným ramenom

Chronická fáza
( n= 387)


Pomer hematologickej odpovede b ( % )



Akcelerovaná fáza
( n= 174)



M y eloidná blastová fáza
( n= 109)

L y m fo idná blastová
f á z a
( n= 48)



Ph+ ALL (n= 46)

MaHR (95% CI)		n/a	64 % (57-72)	33 % (24-43)	35 % (22-51)	41 % (27-57)
CHR (95% CI)		91 % (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI)		n/a	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)

Trvanie MaHR (%; Kaplanove-Meierove odhady)

1. rok n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56) 2. rok n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Cytogenetická odpoveď c (%)

MCyR (95% CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)

Prežívanie (%; Kaplanove-Meierove odhady)

Bez progresie

1. rok	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2. rok	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Celkovo
1. rok	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2. rok	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Údaje uvedené v tabuľke sú zo štúdií so začiatočnou dávkou 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne.
Informácie o odporúčanej začiatočnej dávke pozri v časti 4.2.
a Čísla uvedené tučným písmom sú výsledky primárnych koncových ukazovateľov.
b Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) =
úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR (chronická CML): WBC ≤ zdravotníckeho zariadenia ULN, trombocyty < 450 000/mm3, bez blastov alebo promyelocytov
v periférnej krvi, < 5% myelocytov plus metamyelocyty v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20% a žiadne extramedulárne postihnutie.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ ULN v danom zariadení, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, bez blastov alebo promyelocytov v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutie.
NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 alebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c Kritériá cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafázy) alebo čiastočná (> 0 – 35 %). MCyR (0 – 35 %) zahŕňa úplné aj
čiastočné odpovede.
n/a: neaplikovateľné; CI: interval spoľahlivosti; ULN: horná hranica referenčného rozpätia.

Výsledok u pacientov s transplantáciou kostnej drene po liečbe dazatinibom nie je úplne zhodnotený.

 Kl i ni cké š túdie f ázy  I II  u paci ent ov  s  CML v chronickej, akcelerovanej alebo myeloidnej blastovej f áz e  a
 Ph+ ALL, ktorí boli  rez istent ní al ebo  int ol erant ní  voči imatinibu
2 randomizované, otvorené štúdie sa vykonali na zhodnotenie účinnosti dazatinibu podávaného jedenkrát denne v porovnaní s dazatinibom podávaným dvakrát denne. Výsledky uvedené nižšie sú založené na minimálne dvojročnom a sedemročnom následnom sledovaní po začatí liečby dazatinibom.

1. štúdia
V štúdii s chronickou fázou CML bola MCyR primárnym koncovým ukazovateľom u pacientov
rezistentných na imatinib. MCyR bola hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom pri celkovej dennej dávke u pacientov rezistentných na imatinib. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvania MCyR, PFS a celkového prežitia. Z celkového počtu 670 pacientov, z ktorých bolo
497 rezistentných na imatinib, boli pacienti v skupinách randomizovaní na dazatinib v dávke 100 mg
(čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph)
jedenkrát denne, 50 mg (čo zodpovedá 40 mg lieku Daruph) dvakrát denne alebo 70 mg (čo
zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Medián trvania liečby všetkých pacientov stále

liečených s minimálne 5-ročným následným sledovaním (n=205) bol 59 mesiacov (rozpätie 28 až 66
mesiacov). Medián trvania liečby všetkých pacientov po 7- ročnom následnom sledovaní bol
29,8 mesiaca (rozpätie < 1 až 92,9 mesiaca).

Účinnosť sa dosiahla vo všetkých skupinách liečených dazatinibom v dávkovacej schéme jedenkrát denne dokazujúc porovnateľnú účinnosť (nie horšiu) dávkovacej schémy dvakrát denne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MCyR 1,9 %, 95 % CI [-6,8 – 10,6 %]); schéma dávkovania 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne však potvrdila zlepšenú bezpečnosť a znášanlivosť. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľkách 12 a 13.

Tabuľka 12: Účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: rezistencia alebo intolerancia na imatinib, chronická fáza CML (2-ročné výsledky)a

Všetci pacienti n=167
Pacienti rezistentní na imatinib n=124
Pomer hematologickej odpovedeb (%) (95% CI)
CHR 92% (86–95) Cytogenická odpoveď c (%) (95% CI)

MCyR
Všetci pacienti
Pacienti rezistentní na imatinib
CCyR
Všetci pacienti
Pacienti rezistentní na imatinib


63% (56–71)
59% (50–68)

50% (42–58)
44% (35–53)

Veľká molekulárna odpoveď u pacientov, ktorí dosiahli CCyR d ( %) (95% CI)

Všetci pacienti 69% (58–79)
Pacienti rezistentní na imatinib 72% (58–83)
a
Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne.
b
Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede potvrdené po 4 týždňoch): Kompletná hematologická odpoveď
(CHR) (chronická CML): WBC ≤ ULN zdravotníckeho zariadenia, trombocyty < 450 000/mm3, žiadne blasty alebo
promyelocyty v periférnej krvi, <5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily v periférnej krvi < 20
% a žiadne extramedulárne postihnutia.
c
Kritéria cytogenetickej odpovede: úplná (0 % Ph+ metafáza) alebo čiastočná (> 0 – 35 %). MCyR (0 – 35 %)
zahŕňa úplné aj čiastočné odpovede.
d
Kritéria veľkej molekulárnej odpovede: Definované ako BCR-ABL/kontrola transkriptov ≤ 0,1 % pomocou RQ-PCR
vo vzorkách periférnej krvi.

Tabuľka 13: Dlhodobá účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III optimalizácie dávky: rezistencia
alebo intolerancia na imatinib, pacienti s chronickou fázou CMLa
Minimálne obdobie následného sledovania

Veľká molekulárna odpoveď	1 rok	2 roky	5 rokov	7 rokov
Všetci pacienti	NA	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Pacienti rezistentní na imatinib	NA	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Pacienti intolerantní na imatinib	NA	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)
Prežívanie bez progresie ochoreniab
Všetci pacienti	90% (86; 95)	80% (73; 87)	51% (41; 60)	42% (33; 51)
Pacienti rezistentní na imatinib	88% (82; 94)	77% (68; 85)	49% (39; 59)	39% (29; 49)
Pacienti intolerantní na imatinib	97% (92; 100)	87% (76; 99)	56% (37; 76)	51% (32; 67)
Celkové prežívanie
Všetci pacienti	96% (93; 99)	91% (86; 96)	78% (72; 85)	65% (56; 72)

Pacienti rezistentní na imatinib 94% (90; 98) 89% (84; 95) 77% (69; 85) 63% (53; 71) Pacienti intolerantní na imatinib  100% (100; 100) 95% (88; 100) 82% (70; 94) 70% (52; 82)

a  Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne.
b
Progresia bola definovaná ako zvýšenie počtu WBC, strata CHR alebo MCyR, ≥ 30 % zvýšenie v Ph+ metafáze,
potvrdená AP/BP ochorenia alebo smrť. PFS bolo analyzované na princípe úmyslu liečiť (intent-to-treat) a
pacienti boli následne sledovaní do udalosti vrátane dodatočnej liečby. n/a: neaplikovateľné.

Na základe Kaplanových-Meierových odhadov bol pomer pacientov liečených dazatinibom v dávke
100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne, ktorí si udržali MCyR počas
18 mesiacov 93 % (95 % CI: [88 – 98 %]).

Účinnosť bola tiež hodnotená u pacientov, ktorí boli intolerantní na imatinib. V tejto populácii pacientov, ktorí užívali 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bola MCyR dosiahnutá u 77 % a CCyR u 67 %.

2. štúdia
V štúdii s pokročilou fázou CML a Ph+ ALL bola MaHR primárnym koncovým ukazovateľom. Spolu
611 pacientov bolo randomizovaných buď do skupiny s dazatinibom v dávke 140 mg (čo zodpovedá
111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne alebo do skupiny s dazatinibom 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) dvakrát denne. Medián trvania liečby bol približne 6 mesiacov (rozsah 0,03 až 31
mesiacov).

Dávkovacia schéma jedenkrát denne preukázala porovnateľnú účinnosť (neinferioritu) s dávkovacou schémou dvakrát denne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (rozdiel v MaHR 0,8
%, 95 % CI [-7,1 – 8,7 %]); dávkovacia schéma 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph)
jedenkrát denne však preukázala lepšiu bezpečnosť a znášanlivosť. Miery odpovede sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Účinnosť dazatinibu v štúdii fázy III na optimalizáciu dávky: pokročilá fáza CML a
a
Ph+ ALL (výsledky po 2 rokoch)

	Akcelerovaná fáza (n= 158)	Myeloidná blastová fáza (n= 75)	Lymfoidná blastová fáza (n= 33)	Ph+ALL (n= 40)
MaHRb	66%	28%	42%	38%
(95% CI)	(59-74)	(18-40)	(26-61)	(23-54)
CHRb	47%	17%	21%	33%
(95% CI)	(40-56)	(10-28)	(9-39)	(19-49)
NELb	19%	11%	21%	5%
(95% CI)	(13-26)	(5-20)	(9-39)	(1-17)
MCyRc	39%	28%	52%	70%
(95% CI)	(31-47)	18-40)	(34-69)	(54-83)
CCyR	32%	17%	39%	50%
(95% CI)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)

a Výsledky hlásené pri odporúčanej začiatočnej dávke 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne (pozri časť
4.2).
b Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede boli potvrdené po 4 týždňoch): veľká hematologická odpoveď: (MaHR) = úplná hematologická odpoveď (CHR) + žiadna prítomnosť leukémie (NEL).
CHR: WBC ≤ ULN v danom zariadení, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žiadne blasty alebo
promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov plus metamyelocytov v periférnej krvi,
bazofily v periférnej krvi < 20 % a žiadne extramedulárne postihnutie.
NEL: rovnaké kritériá ako pre CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 alebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤
100 000/mm3.
c MCyR zahŕňa úplné (0 % Ph+ metafáza) aj čiastočné (> 0 – 35 %) odpovede.
CI: interval spoľahlivosti; ULN: horná hranica referenčného rozpätia.

U pacientov s akcelerovanou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá
111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne sa nedosiahol medián trvania MaHR a medián celkového prežívania a medián PFS bol 25 mesiacov.

U pacientov s myeloidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 8 mesiacov, medián PFS bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 8 mesiacov. U pacientov s lymfoidnou blastovou fázou CML liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol medián trvania MaHR 5 mesiacov, medián PFS bol 5 mesiacov a medián celkového prežívania bol 11 mesiacov.

Medián trvania MaHR u pacientov s Ph+ALL liečených s dávkovacím režimom 140 mg (čo zodpovedá 111 mg lieku Daruph) jedenkrát denne bol 5 mesiacov, medián prežívania bez progresie (PFS) bol 4 mesiace a medián celkového prežívania bol 7 mesiacov.

Pediatrickápopulácia
 Pedi at ri ckí  paci ent i  s CML
Zo 130 pacientov s chronickou fázou CML (CML‑CP) liečených v 2 pediatrických štúdiách, v otvorenom, nerandomizovanom klinickom skúšaní s nastavovaním dávky I. fázy a v otvorenom,
nerandomizovanom klinickom skúšaní II. fázy, bolo 84 pacientov (výhradne z klinického skúšania II. fázy) novodiagnostikovaných s CML‑CP a 46 pacientov (17 z klinického skúšania I. fázy a 29 z klinického skúšania II. fázy) bolo rezistentných alebo intolerantných na predchádzajúcu liečbu imatinibom. 97 zo 130 pediatrických pacientov s CML-CP sa liečilo tabletami dazatinibu v dávke
60 mg/m2 (čo zodpovedá 47 mg/m2 lieku Daruph) jedenkrát denne (maximálna dávka 100 mg (čo
zodpovedá 79 mg lieku Daruph) jedenkrát denne u pacientov s vysokým BSA). Pacienti sa liečili až do progresie ochorenia alebo do neakcetovateľnej toxicity.

Kľúčové koncové ukazovatele účinnosti boli: kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR), veľká cytogenetická odpoveď (MCyR) a veľká molekulárna odpoveď (MMR). Výsledky sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Účinnosť dazatinibu u pediatrických pacientov s CML-CP
Kumulatívna odpoveď v priebehu času s obdobím minimálneho následného
sledovania

	3 mesiace	6 mesiacov	12 mesiacov	24 mesiacov
CCyR
(95% CI)
Novodiagnostikovaní	43,1%	66,7%	96,1%	96,1%
(N = 51)a	(29,3 ‒ 57,8)	(52,1 ‒ 79,2)	(86,5 ‒ 99,5)	(86,5 ‒ 99,5)
Predtým imatinib	45,7%	71,7%	78,3%	82,6%
(N = 46)b	(30,9 ‒ 61,0)	(56,5 ‒ 84,0)	(63,6 ‒ 89,1)	(68,6 ‒ 92,2)
MCyR
(95% CI)
Novo diagnostikovaní	60,8%	90,2%	98,0%	98,0%
(N = 51)a	(46,1 ‒ 74,2)	(78,6 ‒ 96;7)	(89,6 ‒ 100)	(89,6 ‒ 100)
Predtým imatinib	60,9%	82,6%	89,1%	89,1%
(N = 46)b	(45,4 ‒ 74.9)	(68,6 ‒ 92,2)	(76,4 ‒ 96,4)	(76,4 ‒ 96,4)
MMR
(95% CI)
Novo diagnostikovaní	7,8%	31,4%	56,9%	74,5%
(N = 51)a	(2,24 ‒ 18,9)	(19,14 ‒ 45,9)	(42,24 ‒ 70,7)	(60,44 ‒ 85,7)
Predtým imatinib	15,2%	26,1%	39,1%	52,2%

(N = 46)b (6,3 ‒ 28,9) (14,3 ‒ 41,1) (25,1 ‒ 54,6) (36,9 ‒ 67,1)

a Pacienti z pediatrickej štúdie II. fázy s novodiagnostikovanou CML-CP, ktorí užívali liekovú formu perorálne tablety.
b Pacienti z pediatrických štúdií I. fázy a II. fázy rezistentní alebo intolerantní na imatinib s CML-CP, ktorí užívali perorálnu tabletovú formu.

V pediatrickej štúdii I. fázy po minimálne 7 rokoch následného sledovania bol u 17 pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib s CML-CP medián trvania PFS 53,6 mesiaca a miera OS bola 82,4 %.

V pediatrickej štúdii II. fázy bola u pacientov, ktorí užívali liekovú formu tablety odhadnutá 24- mesačná miera PFS u 51 pacientov s novodiagnostikovanou CML-CP 94,0 % (82,6 ‒ 98,0) a 81,7 % (61,4 ‒ 92,0) u 29 pacientov s CML-CP s rezistenciou/intoleranciou na imatinib. Po 24 mesiacoch následného sledovania bolo OS u novodiagnostikovaných pacientov 100 % a 96,6 % u pacientov rezistentných alebo intolerantných na imatinib.
V pediatrickej štúdii II. fázy progredoval do blastovej fázy CML 1 novodiagnostikovaný pacient a 2 pacienti rezistentní alebo intolerantní na imatinib. 33 novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML-CP dostalo dazatinib prášok na perorálnu suspenziu v dávke 72 mg/m2 (čo zodpovedá 57 mg/m2 lieku Daruph). Táto dávka predstavuje o 30 % nižšiu expozíciu v porovnaní s odporúčanou dávkou. U týchto pacientov boli po 12 mesiacoch CCyR: 87,9 % [95 % CI: (71,8-96,6)] a MMR: 45,5 % [95 % CI: (28,1 ‒ 63,6)].

U pediatrických pacientov s CML-CP, liečených dazatinibom, predtým vystavených expozícii imatinibu, boli na konci liečby detegované mutácie: T315A, E255K a F317L. E255K a F317L však boli detegované aj pred liečbou. Na konci liečby neboli detegované žiadne mutácie u novodiagnostikovaných pacientov s CML-CP.

 Pedi at ri ckí  paci ent i s  ALL
Účinnosť dazatinibu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotila v pivotnej štúdii s pediatrickými
pacientmi vo veku od 1 roka s novodiagnostikovanou ALL s Ph+.

V tejto multicentrickej, historicky kontrolovanej štúdii fázy II s dazatinibom pridaným k štandardnej
chemoterapii dostávalo 106 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou ALL s Ph+, z ktorých
104 pacientov malo potvrdenú ALL s Ph+, dazatinib v dennej dávke 60 mg/m2 (čo zodpovedá 47
mg/m2 lieku Daruph) s nepretržitou schémou podávania počas až 24 mesiacov v kombinácii s
chemoterapiou. 82 pacientov dostávalo výlučne tablety dazatinibu a 24 pacientov dostalo dazatinib prášok na perorálnu suspenziu minimálne jedenkrát, 8 z nich dostávalo výlučne dazatinib prášok na perorálnu suspenziu. Základný režim chemoterapie bol rovnaký ako v skúšaní AIEOP-BFM ALL
2 000 (protokol chemoterapeutického štandardu chemoterapie s viacerými látkami). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo trojročné prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré bolo 65,5 %
(55,5 ‒ 73,7).

Miera negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) hodnotená pomocou prestavby Ig/TCR bola na konci konsolidácie 71,7 % u všetkých liečených pacientov. Keď táto miera vychádzala z údajov o 85 pacientoch s hodnotiteľnými posudkami Ig/TCR, odhad bol 89,4
%. Miery negativity MRD na konci indukcie a konsolidácie podľa meraní pomocou prietokovej
cytometrie boli 66,0 % a 84,0 %, v uvedenom poradí.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dazatinibu v originálnej forme sa hodnotila u 229 dospelých zdravých jedincov a u
84 pacientov.

Absorpcia
Dasatinib sa u pacientov po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie sa
dosiahnu medzi 0,5 – 3 hodinami. U pacientov je celkový priemerný terminálny polčas dazatinibu

približne 5 – 6 hodín. Po podaní jednorazovej dávky zdravým jedincom preukázal Daruph v rozmedzí dávok od 16 mg do 111 mg úmernosť dávky so zvýšením expozície v závislosti od dávky (AUC).

Údaje od zdravých jedincov, ktorým sa podala jednorazová 111 mg dávka lieku Daruph 30 minút po jedle s vysokým obsahom tuku, poukázali na 11 % zvýšenie priemernej hodnoty AUC dazatinibu.

Pozorované vplyvy jedla nepredstavujú klinicky významné zmeny v expozícii. Variabilita expozície lieku Daruph je vyššia v stavoch nalačno (38 % CV) v porovnaní so stavmi s jedlom s vysokým obsahom tuku (24 % CV).

Na  základe  PK  analýzy  populácie  pacientov,  je  za  odhadovanú  variabilitu  expozície  dazatinibu zodpovedná hlavne variabilita biologickej dostupnosti (44 % CV) medzi jednotlivými udalosťami a v menšej  miere  je  zodpovedná  variabilita  biologickej  dostupnosti  medzi  jednotlivcami  a variabilita klírensu medzi jednotlivcami (30 % a 32 % CV, v uvedenom poradí). Neočakáva sa, že náhodná variabilita expozície medzi jednotlivými udalosťami ovplyvní kumulatívnu expozíciu a účinnosť alebo bezpečnosť.

Distribúcia
U pacientov má dazatinib veľký zdanlivý distribučný objem (2 505 l), koeficient zmeny (CV% 93 %), čo svedčí o tom, že liek sa v rozsiahlej miere distribuuje v extravaskulárnom priestore. Pri klinicky významných koncentráciách dazatinibu bola väzba na plazmatické bielkoviny približne 96 % na základe in vitro experimentov.

Biotransformácia
Dasatinib sa u ľudí v rozsiahlej miere metabolizuje, pričom do tvorby metabolitov sú zapojené viaceré enzýmy. U zdravých jedincov, ktorým bolo podaných 100 mg (čo zodpovedá 79 mg lieku Daruph) dazatinibu označeného [14C], predstavoval nezmenený dazatinib 29 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme. Plazmatická koncentrácia a in vitro meraná aktivita svedčia o tom, že nie je pravdepodobné,
že metabolity dazatinibu majú významnú úlohu v pozorovanej farmakológii lieku. CYP3A4 je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus dazatinibu.

Eliminácia
Priemerný terminálny polčas dazatinibu je 3 hodiny až 5 hodín. Priemerný zdanlivý perorálny klírens je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Prevláda vylučovanie stolicou, prevažne vo forme metabolitov. Po jednorazovej perorálnej dávke dazatinibu označeného [14C] sa približne 89 % dávky vylúčilo do 10 dní, pričom 4 % rádioaktivity sa zistili v moči a 85 % rádioaktivity sa zistilo v stolici. Nezmenený dazatinib predstavoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky v stolici, pričom zvyšok dávky bol vo forme metabolitov.

Poruchafunkciepečeneaobličiek
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku jednorazovej dávky dazatinibu bol hodnotený u 8 jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užili dávku 50 mg (čo zodpovedá 40 mg lieku Daruph), a u 5 jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí užili dávku 20 mg (čo zodpovedá 16 mg lieku Daruph), v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami, ktorí užili dávku 70 mg dazatinibu (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph). Priemerná Cmax dazatinibu upravená na dávku 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) sa znížila o 47 % a AUC o 8 % u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene sa priemerná Cmax upravená na dávku 70 mg (čo zodpovedá 55 mg lieku Daruph) znížila o 43 % a AUC o 28 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity sú v minimálnej miere vylučované obličkami.

Pediatrickápopulácia

Farmakokinetika dazatinibu sa hodnotila u 104 pediatrických pacientov s leukémiou alebo solídnymi nádormi (72 dostalo tabletovú liekovú formu a 32 dostalo prášok na perorálnu suspenziu).

V pediatrickej farmakokinetickej štúdii sa u 21 pacientov s CP-CML a u 16 pacientov s ALL s Ph+
zdá byť expozícia dazatinibu v normalizovanej dávke podobná (Cavg, Cmin a Cmax).

Farmakokinetika tabletovej liekovej formy dazatinibu sa hodnotila u 72 pediatrických pacientov s recidívou leukémie alebo s refraktérnou leukémiou alebo so solídnymi nádormi s perorálnou dávkou v rozsahu 60 - 120 mg/m2 (čo zodpovedá 47 - 95 mg/m2 lieku Daruph) jedenkrát denne a 50 - 110
mg/m2 (čo zodpovedá 40 - 87 mg/m2 lieku Daruph) dvakrát denne. Údaje 2 štúdii boli spojené a potvrdili, že sa dazatinib rýchlo absorboval. Pri všetkých hladinách dávok a vekových skupinách sa
pozoroval priemerný Tmax medzi 0,5 a 6 hodinami a priemerný polčas v rozsahu od 2 do 5 hodín. PK
dazatinibu vykazovala úmernosť k dávke so zvýšením expozície v súvislosti s dávkou, ktorá bola
pozorovaná u pediatrických pacientov. Medzi deťmi a dospievajúcimi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely v PK dazatinibu. Pri rôznych hladinách dávok sa geometrické priemery Cmax normalizovanej dávky dazatinibu, AUC (0-T) a AUC (INF) zdali byť u detí a dospievajúcich podobné. PPK simulácia na základe modelu predpovedala, že odporúčané dávkovanie pre tablety odstupňované podľa telesnej hmotnosti a opísané v časti 4.2 poskytne podľa predpokladu expozíciu podobnú tablete
s dávkou 60 mg/m2 (čo zodpovedá 47 mg/m2 lieku Daruph). Tieto údaje sa majú zohľadniť, ak
pacienti menia liečbu z tabliet na prášok na perorálnu suspenziu alebo naopak.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti dazatinibu sa hodnotil v sérii štúdií in vitro a in vivo na myšiach, potkanoch, opiciach a králikoch.

Primárna toxicita sa vyskytla v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme. Gastrointestinálna toxicita predstavovala obmedzenie pre dávku u potkanov a opíc, keďže črevo bolo stabilne hlavným cieľovým orgánom. U potkanov boli minimálne až mierne poklesy v parametroch erytrocytov sprevádzané zmenami kostnej drene; u opíc sa podobné zmeny vyskytli s nižšou incidenciou. Lymfoidná toxicita u potkanov pozostávala z lymfoidnej deplécie lymfatických uzlín, sleziny a týmusu a zníženej hmotnosti lymfoidných orgánov. Zmeny v gastrointestinálnom, hematopoetickom a lymfoidnom systéme boli reverzibilné po ukončení liečby.

Obličkové zmeny u opíc liečených až 9 mesiacov sa obmedzovali na zvýšenie prirodzenej mineralizácie v obličkách. Kožné krvácanie bolo pozorované v štúdii akútnej jednorazovej perorálnej dávky u opíc, ale nebolo pozorované v štúdiách opakovanej dávky ani u opíc ani u potkanov. U potkanov dazatinib inhiboval agregáciu trombocytov in vitro a predĺžil čas krvácania z kutikuly in vivo, ale nevyvolal spontánne krvácanie.
Aktivita dazatinibu in vitro v teste hERG a teste na Purkyňových vláknach svedčí o možnom predĺžení repolarizácie srdcových komôr (QT interval). V štúdii s jednorazovou dávkou in vivo na opiciach,
ktoré boli pri vedomí a sledované telemetricky, však neboli žiadne zmeny v QT intervale, ani v tvare
vlny na EKG.

Dasatinib nebol mutagénny v testoch in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test) a nebol genotoxický v teste in vivo na potkaních mikronukleoch. Dasatinib mal klastogénny účinok in vitro na deliace sa ovariálne bunky čínskeho škrečka (CHO).

Dasatinib neovplyvnil obvyklú samčiu alebo samičiu fertilitu potkanov v konvenčnej štúdii fertility a v štúdii včasného embryofetálneho vývoja, ale indukoval embryoletalitu v dávkach blížiacich sa klinickej expozícii u ľudí. V štúdiách embryofetálneho vývoja podobne spôsobil dazatinib embryoletalitu, ktorá bola spojená so zníženou veľkosťou vrhu u potkanov, ako aj zmeny skeletu plodu u potkanov aj králikov. Tieto účinky sa vyskytovali pri dávkach, ktoré nespôsobovali toxické prejavy u matky, naznačujúc, že dazatinib je látka so selektívnou toxicitou na reprodukciu od uhniezdenia do dokončenia organogenézy.

U myší vyvolal dazatinib imunosupresiu, ktorá súvisela s dávkou a bola účinne zvládnutá znížením dávky a/alebo zmenami dávkovacej schémy. Dasatinib mal fototoxický potenciál v teste fototoxicity in vitro zameranom na prenikanie neutrálnej červene do myších fibroblastov. Dasatinib sa považoval za nefototoxický in vivo po jednorazovom perorálnom podaní samiciam bezsrstej myši v expozíciách zodpovedajúcich nanajvýš 3-násobnej expozícii u ľudí po podaní odporúčanej terapeutickej dávky (vychádzajúcej z AUC).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity sa potkanom podávali perorálne dávky dazatinibu 0,3; 1 a 3 mg/kg/deň (čo zodpovedá 0,24; 0,79 a 2,37 mg/kg/deň lieku Daruph). Najvyššia dávka viedla k plazmatickej expozícii (AUC) vo všeobecnosti ekvivalentnej expozícii u ľudí pri odporúčanom rozsahu
začiatočných dávok od 100 mg do 140 mg (čo zodpovedá 79 - 111 mg lieku Daruph) denne. Zistilo sa štatisticky významné zvýšenie celkovej incidencie skvamocelulárnych karcinómov a papilómov v maternici a krčku maternice u samičiek s vysokou dávkou a adenómu prostaty u samcov s nízkou dávkou. Významnosť nálezov zo štúdie karcinogenity na potkanoch pre ľudí nie je známa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza hydroxypropylcelulóza sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý

Obal tablety hypromelóza propylénglykol oxid titaničitý
žltý oxid železitý (E172) (len Daruph 55 mg)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister

Veľkosti balenia:
Daruph 16 mg, 40 mg, 55 mg filmom obalené tablety: 56 a 60 filmom obalených tabliet
Daruph 63 mg, 79 mg, 111 mg filmom obalené tablety: 28 a 30 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Filmom obalené tablety pozostávajú z jadra tablety, ktoré je obklopené filmovým obalom, aby sa zabránilo vystaveniu zdravotníckych pracovníkov liečivu. Pri manipulácii s tabletami, ktoré sú neúmyselne rozdrvené alebo zlomené, sa na náležitú likvidáciu odporúča použiť latexové alebo nitrilové rukavice, aby sa minimalizovalo riziko kožnej expozície.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 – Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Daruph 16 mg: 44/0288/22-S Daruph 40 mg: 44/0289/22-S Daruph 55 mg: 44/0290/22-S Daruph 63 mg: 44/0291/22-S Daruph 79 mg: 44/0292/22-S Daruph 111 mg: 44/0293/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2022