COTRIMOXAZOL AL FORTE tbl 10 (blis.Al/PVC)

Klírens kreatinínu Dávka
viac ako 30 ml/min štandardná dávka
15 až 30 ml/min polovica štandardnej dávky menej ako 15 ml/min použitie je kontraindikované

Pri porušenej funkcii obličiek je potrebné sledovať plazmatické koncentrácie sulfametoxazolu. Odber vzorky prebieha 12 hodín po podaní poslednej dávky každý tretí deň liečby. Liečbu treba prerušiť, ak plazmatická koncentrácia celkového sulfametoxazolu stúpne na viac ako 150 μg/ml. V prípade, že napr. po hemodialýze klesne plazmatická koncentrácia pod túto hodnotu, liečba môže pokračovať.

Tablety sa užívajú nerozhryzené a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Pri vážnom priebehu ochorenia treba uprednostniť parenterálnu aplikáciu, predovšetkým i.v. podanie.
Dĺžka liečby závisí od primárneho ochorenia a od priebehu choroby. Orientačne platí:
akútne infekcie
minimálne 5 dní alebo dovtedy, pokiaľ sú posledné 2 dni bez príznakov
pneumónie spôsobené Pneumocystis carinii
minimálne 14 dní
dlhodobá profylaxia pri infekciách močových ciest
3 až 12 mesiacov, v prípade potreby dlhšie

4.3. Kontraindikácie
Liek sa nesmie použiť:
- pri precitlivenosti na sulfonamidy, trimetoprim a príbuzné látky (trimetoprim – analogá, napr. tetroxoprim) alebo na niektorú z ostatných zložiek lieku
- pri erythema exsudativum multiforme (aj v anamnéze)
- pri patologických zmenách krvného obrazu (trombocytopénia, granulocytopénia, megaloblastická anémia)
- pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy a pri hemoglobínovej anomálii ako sú Hb Köln a Hb Zürich
- pri funkčnej poruche alebo insuficiencii obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min)
- pri vážnom poškodení alebo poruchách pečene (napr. akútna hepatitída)
- pri akútnej porfýrii
- u nedonosených novorodencov
- u novorodencov s hyperbilirubinémiou alebo nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy

Kotrimoxazol by sa nemal použiť:
- pri menej závažných poruchách funkcie obličiek alebo pečene
- pri poruchách funkcie štítnej žľazy
- pri precitlivenosti na antidiabetiká na báze sulfonylmočoviny a diuretiká na sulfonamidovom základe
- pri nedostatku kyseliny listovej
- pri fragilnom X-chromozóme v kombinácii s duševnou retardáciou u detí
- u novorodencov do 5 týždňov veku

4.4. Špeciálne upozornenia
Počas liečby treba dbať na dostatočný prísun tekutín (u dospelých musí byť minimálne 1200 ml vylúčeného moču denne).
Pri streptokokovej angíne nie je kotrimoxazol účinný, lebo nepôsobí na streptokoky. Pri syfilise nie je kotrimoxazol účinný ani v inkubačnej dobe, ani po manifestácii ochorenia.
Osteomyelitídy sú zväčša spôsobené stafylokokmi, proti ktorým kotrimoxazol nie je účinný. Preto sa
pri tejto indikácii nemá použiť.
Pyodermie, furunkuly, abscesy a infekcie rán sú vo väčšine prípadov spôsobené streptokokmi
a stafylokokmi, proti ktorým nie je kotrimoxazol účinný. Kotrimoxazol nie je vhodný na liečbu týchto infekcií.
Pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy alebo pri hemoglobínových anomáliách ako
Hb Köln a Hb Zürich sa môže vyskytnúť cyanóza na podklade sulfhemoglobinémie alebo methemoglobinémie. Pri nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy môže dôjsť u citlivých pacientov nezávisle od dávky k hemolýze.

4.5. Liekové a iné interakcie

Možné sú nasledovné interakcie:
- zosilnený účinok perorálnych antikoagulancií (zosilnený hypoprotrombinemický účinok kumarínov), perorálnych antidiabetík zo skupiny sulfonylmočoviny, difenylhydantoínu (fenytoín), metotrexátu a krátkodobých, intravenózne podávaných barbiturátov (napr.
tiopental), ako aj zvýšená hladina digoxínu u starších pacientov
- zoslabený účinok kotrimoxazolu spôsobený minerálnymi antacidami, paraldehydom a derivátmi kyseliny para-aminobenzoovej (napr. benzokaín, prokaín, tetrakaín)
- zosilnený účinok kotrimoxazolu spôsobený probenecidom, indometacínom, fenylbutazónom, salicylátmi a sulfinpyrazónom
- zvýšené riziko kryštalúrie pri liečbe metenamínom alebo pri okyslení moču, napr. metenamínmandelátom
- zvýšená toxicita kotrimoxazolu pri podaní kyseliny p-aminosalicylovej, barbiturátov alebo primidonu
- zmeny krvného obrazu spôsobené liekmi obsahujúcimi pyrimetamín v týždennej dávke viac
ako 25 mg
- reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek spôsobené cyklosporínom
- zvýšené riziko trombocytopénie u starších pacientov s liečbou diuretikami (hlavne tiazidmi)
- porucha resorpcie 6-merkaptopurínu s obmedzením jeho antileukemického účinku
- vzostup incidencie stavov nedostatku kyseliny listovej spôsobených inými antagonistami kyseliny listovej (napr. metotrexát)

U liekov, ktoré sa tiež vylučujú aktívnou renálnou sekréciou (napr. prokaínamid, amantadín), existuje možnosť kompetitívnej inhibície, čo môže viesť k vzostupu plazmatických koncentrácií jednej alebo oboch účinných látok.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Cotrimoxazol AL by sa v čase gravidity mal užívať len po dôkladnom uvážení potreby a rizika. Hoci doterajšie skúsenosti nepoukazujú na zvýšené riziko vývojových anomálií u ľudí, kvôli účinku na
metabolizmus kyseliny listovej môže však takéto riziko existovať. U novorodencov, ktorí boli vystavení účinkom lieku pred narodením (predovšetkým u nedonosených novorodencov) existuje obzvlášť riziko
hyperbilirubinémie.
Množstvá účinnej látky zistené v materskom mlieku sú nepatrné a spravidla nepredstavujú žiadne nebezpečenstvo pre kojenca. Novorodenci a kojenci, ktorí trpia nedostatkom glukóza-6-fosfát- dehydrogenázy by nemali byť kojení mliekom matky užívajúcej Cotrimoxazol AL.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Veľmi zriedkavo môže dôjsť pri liečbe liekom Cotrimoxazol AL k prechodnej myopii a akútnym psychózam, čím môže byť ovplyvnená schopnosť aktívnej účasti na cestnej premávke alebo schopnosť obsluhy strojov.

4.8. Nežiaduce účinky
Pri liečbe kotrimoxazolom sa môžu vyskytnúť:
- gastrointestinálne príznaky s bolesťami v epigastriu, nechutenstvo, nevoľnosť, zvracanie, hnačka
- glositída, gingivitída, stomatitída, abnormálne chute
- alergické reakcie ako exantém (urtikálny, erymatózny, makulózny, makulopapulózny, morbiliformný), purpura, fotodermatózy, erythema nodosum, horúčka z lieku, bolesti hlavy a kĺbov.

Zriedkavé sú ťažké prípady precitlivenosti na koži ako Stevens-Johnsonov syndróm (erythema exsudativum multiforme), Lyellov syndróm (epidermolysis acuta toxica) a exfoliatívna dermatitída. Medzi zriedkavé nežiaduce účinky tiež patrí cholestatická hepatóza, hypokaliémia a tinitus. Zriedkavo dochádza k zvýšenému výskytu kandidóz a k tranzitórnej myopii.

V ojedinelých prípadoch môže dôjsť k alergickým pulmonálnym reakciám (pľúcne infiltráty, intersticiálne a eozinofilné pneumónie, respiračná insuficiencia). Pacienti s AIDS predstavujú rizikovú skupinu práve pre tieto komplikácie.

V ojedinelých prípadoch sa ďalej vyskytli akútne prejavy precitlivenosti s anafylaktickým šokom, ktoré si vyžadujú okamžitú odbornú pomoc.

Okrem toho sa v jednotlivých prípadoch pozorovali:
Zmeny krvného obrazu s trombocytopéniou a leukocytopéniou, petechie na koži, agranulocytóza, aplastická anémia, akútna hemolytická anémia, akútna megaloblastická anémia, fokálna alebo difúzna nekróza pečene, hypoglykémia, kryštalúria (predovšetkým u kachektických pacientov), akútna intersticiálna nefritída, akútne zlyhanie obličiek, vzostup transamináz, bilirubínu, kreatinínu, močoviny, aseptická meningitída, pseudosepsa, metabolická acidóza, pablanová enterokolitída, akútne
psychózy, halucinácie, periférne neuritídy, ataxie, dysdiadochokinéza ako aj akútna pankreatitída. Vážne a život ohrozujúce nežiaduce účinky sa častejšie vyskytujú u starších pacientov (nad 60 rokov). Nežiaduce účinky na krvotvorný systém a kožné nežiaduce účinky viedli v niektorých prípadoch až
k smrti.

Zvláštne upozornenia pre liečbu:
Pri obmedzenej funkcii obličiek a pečene, pri poruchách funkcie štítnej žľazy, pri nedostatku kyseliny listovej a u starších pacientov podlieha užívanie kotrimoxazolu následnému lekárskemu pozorovaniu. Po viac ako 14-dňovej liečbe kotrimoxazolom sú potrebné pravidelné kontroly krvného obrazu
(predovšetkým počtu trombocytov).
Pri výskyte chrípkových symptómov, zápalov hrdla alebo teploty je treba okamžite vykonať kontrolu krvného obrazu.
Pri výskyte vyrážok treba liečbu okamžite prerušiť.
U pacientov po transplantácii obličiek, ktorí užívajú cyklosporín, je kotrimoxazol nefrotoxický, lebo lieky pôsobia synergicky. Preto by sa kotrimoxazol u pacientov s transplantovanými obličkami a pri infekciách močových ciest nemal použiť ako liek prvej voľby.
U pacientov s AIDS je výskyt nežiaducich účinkov neobyčajne vysoký, čo je podmienené nevyhnutne vysokými dávkami pri liečbe pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii. U týchto pacientov je nutné sledovanie hladiny lieku v sére, lebo napriek normálnej hodnote klírens kreatinínu môže byť klírens kotrimoxazolu obmedzený a ako následok dochádza ku kryštalúrii.
Občas sa vyskytli aj nebezpečné hyperkaliémie, kvôli čomu treba niekoľko dní po začatí liečby robiť
priebežné kontroly draslíka v sére.
U starších pacientov, u pacientov s nedostatkom kyseliny listovej ako aj po podaní vysokých dávok kotrimoxazolu, treba podať kyselinu listovú.
Hoci trimetoprim ovplyvňuje metabolizmus fenylalanínu, môže sa kotrimoxazol podávať aj pacientom, ktorí trpia na fenylketonúriu, a to za predpokladu, že títo pacienti prijímajú stravu chudobnú na
fenylalanín.
Počas užívania kotrimoxazolu môže dôjsť k fotosenzibilite. Na to treba obzvlášť dbať pri silnej expozícii na slnku a UV svetla.

4.9. Predávkovanie
a) Symptómy predávkovania
Prejavujú sa ako kryštalúria, oligoúria, anúria, zvracanie, hnačka, bolesti hlavy a závrat.

b) Opatrenia v prípade predávkovania
Potrebné je vykonať nasledovné opatrenia:
výplach žalúdka, urýchlenie renálneho vylučovania s navodenou diurézou zvýšeným prísunom tekutín, hemodialýza a podanie kyseliny listovej.
Okrem toho sa musí urobiť kontrola krvného obrazu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: chemoterapeutikum ATC kód: J 01 EE 01

Sulfametoxazol je chemoterapeutikum zo skupiny stredne dlho účinných sulfonamidov, ktorý sa používa v kombinácii s trimetoprimom.
Mechanizmus účinku tejto kombinácie spočíva u oboch substancií v blokovaní sekvencie metabolizmu kyseliny listovej v tele baktérií.
Táto kombinácia účinných látok nie je účinná proti Pseudomonas aeruginosa, proti bakteroidom,
spirochétam, mykobaktériám, ricketsiám a mykoplazmám. Nie je dostatočne účinná proti infekciám, ktoré sú spôsobené beta-hemolytickými streptokokmi skupiny A (napr. tonzilitída) a stafylokokmi (napr. osteomyelitída).

Do akej miery sú in vivo citlivé enterokoky, ktoré sú schopné prijímať z okolia preformovanú kyselinu listovú, resp. jej prekurzory, sa musí vyšetriť v klinických štúdiách.
In vitro je táto kombinácia účinných látok účinná proti pneumokokom, enterokokom, Nocardii asteroides, gonokokom, Haemophilus influenzae, väčšine Enterobacteriacae, brucelám, pasteurelám
a yersiniám.
Rovnako sú citlivé Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Pneumocysta carinae a Acinetobacter spp.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti'
Táto kombinácia účinných látok sa po perorálnom podaní rýchle a úplne resorbuje v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Väzba na plazmatické proteíny je u sulfametoxazolu cca 65%
a u trimetoprimu 40%. Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosiahnu po 2 až 4
hodinách. Takmer zodpovedajú hladinám v sére po i.v. a i.m. aplikácii. Obe látky sa metabolizujú v pečeni; sulfametoxazol sa prevažne acyluje a glukuronizuje, trimetoprim sa metabolizuje oxidatívnymi zmenami (napr. O-demetylácia, N-oxidácia a hydroxylácia). Stupeň metabolizácie je pre sulfametoxazol cca 80%. Len 15 až 20% sulfametoxazolu sa vylúči v nezmenenej forme. Z celkového množstva sulfametoxazolu sa 61% vylúči ako najdôležitejší metabolit N4-acetyl-sulfametoxazol. Približne 15% sulfametoxazolu sa metabolizuje N-glukuronizáciou. Stupeň metabolizácie trimetoprimu je cca 20%. Metabolizovaná časť aj časť naviazaná na proteín sú stále antibakteriálne účinné. Eliminácia oboch substancií prebieha prevažne renálne, v nepatrnom rozsahu aj hepatobiliárne. Určenie dávky kotrimoxazolu pri insuficiencii obličiek je síce možné, ale vždy vedie k hromadeniu aktívneho trimetoprimu oproti aktívnemu sulfametoxazolu bez toho, aby bola pri tom dosiahnutá toxická hranica. Naproti tomu produkty metabolizácie sulfametoxazolu
( v podstate N-acetylderivát) sa relatívne rýchlo hromadia napriek prispôsobeniu dávky, a to na základe extrémne dlhého polčasu rozpadu a vedú k neželaným vysokým koncentráciám celkového sulfametoxazolu.
Acetylderiváty sulfametoxazolu sú ťažšie rozpustné vo vode ako nemetabolizovaná substancia. Alkalizácia zvyšuje rozpustnosť.
Pri terminálnej insuficiencii obličiek sa aktívne účinné látky eliminujú s výrazne predĺženým polčasom rozpadu eliminácie cez extrarenálne mechanizmy. Produkty metabolizácie sulfametoxazolu nie sú
eliminované ani renálne, ani extrarenálne.
Sulfametoxazol je dobre dialyzovateľný (hemodialýza a peritoneálna dialýza). Trimetoprim je dobre dialyzovateľný hemodialýzou, peritoneálna dialýza nie je účinná.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
LD50 u myší:
sulfametoxazol perorálne: 5000 mg/kg telesnej hmotnosti trimetoprim perorálne: 2000 mg/kg telesnej hmotnosti
sulfametoxazol / trimetoprim (5 : 1): p.o. 4200 mg/kg a i.v. 500 mg/kg telesnej hmotnosti

Chronická / subchronická toxicita
Sulfametoxazol
Potkany na množstvá do 600 mg/kg hmotnosti nereagujú na liečivo žiadnymi zmenami. U opíc bolo liečivo v dávke 200 mg/kg (7-násobok humánnej dennej dávky) veľmi dobre znášané.
Trimetoprim
Ku chronickej toxicite sa vykonali štúdie na potkanoch a opiciach za obdobie 3 mesiacov až s 50- násobným terapeutickým dávkovaním a za obdobie 1 roka s dávkami, ktoré predstavovali 12 resp. 24- násobok najvyššej terapeutickej dávky. Nepozorovali sa žiadne signifikantné toxické prejavy po trimetoprime.
Naproti tomu pes reagoval citlivejšie. Po perorálnom podaní cca 25-násobku terapeutickej dávky za obdobie 3 mesiacov sa vyskytli toxické prejavy ako úbytok hmotnosti s následnou smrťou, inhibícia hematopoézy a rozklad pečene (u jedného psa).
Sulfametoxazol / trimetoprim
V jednom 90-dňovom pokuse dostávali mladé potkany dennú dávku 258 mg sulfametoxazolu a 129
mg trimetoprimu/kg hmotnosti. V porovnaní s kontrolovanými zvieratami sa spomalil hmotnostný vývoj. Hematologické a biochemické hodnoty ostali nezmenené. Histologicky sa našlo zhrubnutie mikrofolikulov v tyreoidei ako aj hypoplázia hematopoetického tkaniva v kostnej dreni. Zvolená dávka zodpovedá cca 15-násobku dennej dávky sulfametoxazolu a trimetoprimu u človeka.

Mutagénny a onkogénny vplyv
Sulfametoxazol
Pre sulfametoxazol sa nerobili vyšetrenia na mutagénny potenciál.
Sulfametoxazol vytvára u potkanov karcinóm štítnej žľazy. Zdá sa, že tento výsledok je špecifický pre tento druh pokusného zvieraťa a pre človeka to nemá klinický význam.
Trimetoprim
Pre trimetoprim sú v odbornej literatúre popri negatívnych nálezoch aj upozornenia na mutagénne účinky. Trimetoprim sa v zásade zaraďuje do podozrivej triedy látok antagonistov kyseliny listovej. In vivo vyšetrenia na objasnenie jeho klasického klastogénneho účinku pozorovaného vo vysokých koncentráciách in vitro doteraz chýbajú.
Keďže neexistujú žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách, je možné okrem mutagénneho účinku očakávať aj jeho karcinogénny účinok.

Reprodukčná toxicita
U potkanov sa pri vysokých dávkach (nad 180 mg/kg) vyskytli malformácie a embryoletálne účinky. Pozorovalo sa aj ovplyvnenie pôrodnej hmotnosti a životaschopnosti potomkov. U samíc a samcov
potkanov sa nazaznamenali poruchy fertility, avšak sú upozornenia na poruchy spermatogenézy
u mužov po mesačnej liečbe.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Carboxymethylamylum natricum, cellulosum microcristallinum, povidonum, natrii dioctylis sulfosuccinas, crospovidonum, silicii dioxidum colloidalae, magnesii stearas

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti
5 rokov.
Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Bez zvláštnych pokynov.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia Al/PVC blister, príbalová informácia, papierová skladačka Cotrimoxazol AL forte
originálne balenie po 10 tabliet (N1)
originálne balenie po 20 tabliet (N2)

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii ALIUD® PHARMA GmbH & Co. KG Gottlieb-Daimler-Strasse 19
D-89150 Laichingen, Nemecko

8. Registračné číslo
42/0185/95-S

9. Dátum prvej registrácie/Predĺženie registrácie do:
Predĺženie registrácie do: 30. apríla 2005

10. Dátum poslednej revízie textu:
marec 2002