vnené osoby ich môžu prijímať, používať a podávať v určenom zdravotníckom zariadení. Dodávanie, prepravu, príjem, skladovanie, manipuláciu, rozdeľovanie, prípravu a používanie rádiofarmák určujú predpisy a/alebo príslušné povolenia miestnych kompetentných orgánov a organizácií.
Užívateľ musí pripravovať rádiofarmaká spôsobom, ktorý vyhovuje požiadavkám radiačnej bezpečnosti a farmaceutickej kvality. Dodržiavať sa musia aseptické opatrenia vyhovujúce požiadavkám Správnej výrobnej praxe pre liečivá.
Pri príprave a podávaní označených leukocytov sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s prípravkami z krvi.
Pri príprave leukocytov označených technéciom (99mTc) je nevyhnutné, aby pred ich podaním pacientovi boli bunky premytím zbavené látok, používaných na ich sedimentáciu, pretože tieto môžu vyvolať reakcie precitlivenosti.
4.5. Liekové a iné interakcie
Doteraz neboli zaznamenané žiadne liekové interakcie.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
O použití tejto látky u tehotných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie reprodukčnej toxicity s týmto prípravkom neboli na zvieratách uskutočnené.
Ak je nevyhnutné podať rádiofarmakum žene vo fertilnom veku, vždy je nutné presvedčiť sa o tom, či nie je tehotná. Každá žena, ktorej vynechala menštruácia, sa má považovať za tehotnú, pokiaľ sa nepreukáže opak. Dovtedy sa majú používať len metódy bez využitia zdrojov ionizujúceho žiarenia. Rádionuklidové vyšetrenie tehotných žien predstavuje tiež radiačnú dávku na plod. V tehotenstve by sa mali takéto vyšetrenia vykonávať iba v naliehavých situáciách v prípade, ak predpokladaný prínos vyšetrenia preváži možné riziko pre matku a plod.
Pred podaním rádiofarmaka dojčiacej matke je potrebné zvážiť, či vyšetrenie neodložiť, až matka prestane dojčiť a či rozhodnutie vykonať rádionuklidové vyšetrenie je vhodné vzhľadom na možnú sekréciu rádiofarmaka do materského mlieka. Ak je podanie nutné, je potrebné dojčenie najmenej na 12 hodín prerušiť a odsaté mlieko zlikvidovať. Dojčenie môže opäť pokračovať za predpokladu, že rádioaktivita v mlieku nespôsobí radiačné zaťaženie dieťaťa väčšie ako 1 mSv.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Po použití Ceretecu nebolo doteraz popísané žiadne ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Po i.v. podaní exametazímu označeného technéciom (99mTc) boli hlásené ojedinelé prípady urtikárie a ojedinele precitlivenosť anafylaktickej povahy. Po podaní leukocytov označených 99mTc exametazímom boli hlásené ojedinelé reakcie precitlivenosti, eventuálne reakcie anafylaktického rázu.
Vystavenie pacienta účinkom ionizujúceho žiarenia pri rádionuklidových vyšetreniach musí byť opodstatnené na základe ich predpokladaného prínosu. Aplikovaná aktivita musí byť taká, aby pri najmenšej výslednej dávke žiarenia bol dosiahnutý požadovaný diagnostický výsledok.
Expozícia ionizujúcemu žiareniu je spojená s možným zvýšením rizika vzniku onkologických ochorení a dedičných chýb. Dlhoročné používanie rádionuklidových diagnostických vyšetrovacích metód
nukleárnej medicíny ukazuje, že výskyt týchto nežiaducich účinkov je možné vzhľadom na nízke radiačné dávky očakávať len s malou frekvenciou.
Pri väčšine diagnostických vyšetrení v nukleárnej medicíne je efektívny dávkový ekvivalent (EDE) pre vyšetrovaného menší ako 20 mSv. Za niektorých klinických okolností môže byť oprávnené aj použitie väčších dávok.
4.9. Predávkovanie
V prípade aplikácie nadmerného množstva rádioaktivity je možné znížiť radiačné zaťaženie podporou diurézy, častým močením a vylučovaním stolice.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: rádiofarmaká, ATC kód: V09
Exametazím označený technéciom (99mTc) a leukocyty označené technéciom (99mTc) nevykazujú v chemických koncentráciách a aktivitách používaných pre diagnostické vyšetrovania žiadne farmakodynamické účinky.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Priama intravenózna injekcia
Komplex technécia (99mTc) s exametazímom je bez náboja, lipofilný a má dostatočne nízku molekulovú hmotnosť, aby mohol prechádzať hematoencefalickou bariérou. Po intravenóznej injekcii sa rýchlo eliminuje z krvi. Počas jednej minúty po injekcii sa dosiahne maximum vychytania 99mTc exametazímu v mozgu (3,5-7,0 % podanej dávky). Do 2 minút po injekcii sa z tohto množstva vymyje
z mozgu maximálne 15 % aktivity. Počas nasledujúcich 24 hodín je ďalší pokles aktivity malý, ak sa nepočíta fyzikálny rozpad technécia (99mTc). Najväčší podiel aktivity 99mTc exametazímu, distribuovaného mimo mozgové tkanivo, sa vyskytuje vo svaloch a v mäkkých tkanivách. Ihneď po injekcii sa asi 20 % podanej dávky odbúrava pečeňou a vylučuje sa hepatobiliárnym systémom.
Počas 48 hodín po injekcii sa cca 40 % podanej dávky vylúči uropoetickým systémom; tým sa zníži i pozadie aktivity vo svaloch a v mäkkých tkanivách.
Injekcia označených leukocytov
Leukocyty označené 99mTc exametazímom sa počas 5 minút dostávajú do pečene a počas asi 40 minút do sleziny a do cirkulácie, kde reprezentujú asi 50 % leukocytárnej hotovosti. Z cirkulujúcej krvi je možné získať 40 minút po injekcii približne 37 % leukocytov označených technéciom (99mTc). Aktivita technécia (99mTc) sa z krviniek pomaly vymýva a vylučuje sa čiastočne obličkami a čiastočne hepatobiliárnym systémom. Pri rádionuklidovom zobrazovaní je toto zvýšené množstvo aktivity v črevách viditeľné.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Ďalšie údaje o bezpečnosti prípravku, ktoré by boli pre užívateľa dôležité pre posúdenie bezpečnosti prípravku v daných indikáciách, nie sú k dispozícii.
5.4. Radiačná dozimetria
Technécium (99mTc) sa premieňa emisiou žiarenia gama s energiou 140 keV a s fyzikálnym polčasom rozpadu 6 hodín na technécium (99Tc), ktoré sa pre svoj dlhý fyzikálny polčas rozpadu 2,13 x 105 rokov považuje za takmer stabilné.
Scintigrafia mozgu
Odhadovaná radiačná dávka absorbovaná jednotlivými orgánmi po podaní exametazímu označeného technéciom (99mTc) podľa ICRP 62 (Medzinárodnej komisie pre rádiologickú ochranu) je uvedená v tabuľke:
Orgán
| Absorbovaná dávka na jednotku podanej aktivity
(mGy/MBq) Dospelí
|
nadobličky močový mechúr
povrch kostí mozog
prsia žlčník
GI trakt:
žalúdok tenké črevo
hrubé črevo – horná časť
- dolná časť
srdce obličky pečeň pľúca svaly pažerák vaječníky pankreas
červená dreň
koža slezina semenníky týmus
štítna žľaza maternica ostávajúce orgány
| 5,3E-03
2,3E-02
5,1E-03
6,8E-03
2,0E-03
1,8E-02
6,4E-03
1,2E-02
1,8E-02
1,5E-02
3,7E-03
3,4E-02
8,6E-03
1,1E-02
2,8E-03
2,6E-03
6,6E-03
5,1E-03
3,4E-03
1,6E-03
4,3E-03
2,4E-03
2,6E-03
2,6E-02
6,6E-03
3,2E-03
|
Efektívny dávkový ekvivalent
(mSv/MBq)
| 1,1E-02
|
Efektívna dávka (E) je pre človeka s hmotnosťou 70 kg 4,7 mSv/500 MBq.
In vivo lokalizácia leukocytov označených technéciom (99mTc)Odhadovaná radiačná dávka absorbovaná jednotlivými orgánmi po intravenóznom podaní leukocytov označených 99mTc exametazímom podľa ICRP 62 (Medzinárodnej komisie pre rádiologickú ochranu)
je uvedená v tabuľke:
Orgán
| Absorbovaná dávka na jednotku podanej aktivity
(mGy/MBq) Dospelí
|
nadobličky močový mechúr
povrch kostí prsia
GI trakt:
žalúdok – stena tenké črevo
| 8,9E-03
2,6E-02
1,3E-03
3,1E-03
8,0E-03
4,9E-03
|
hrubé črevo – horná časť
- dolná časť
srdce obličky pečeň pľúca vaječníky pankreas
červená dreň slezina semenníky štítna žľaza maternica ostatné tkanivo
|
4,9E-03
3,9E-03
9,0E-03
9,9E-02
2,0E-02
6,9E-03
4,2E-03
1,4E-02
2,2E-02
1,5E-01
1,7E-03
2,4E-03
3,8E-03
3,4E-03
|
Efektívny dávkový ekvivalent
(mSv/MBq)
|
1,7E-02
|
Efektívna dávka (E) je pre človeka s hmotnosťou 70 kg 2,2 mSv/200 MBq.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1. Zoznam pomocných látokNatrii chloridum (chlorid sodný), BP
Stannosi chloridum dihydricum (dihydrát chloridu cínatého), DAB Nitrogenium (dusík), USP
6.2. InkompatibilityNie sú známe.
6.3. Čas použiteľnostiČas použiteľnosti prípravku je 26 týždňov od dátumu výroby. Označený Ceretec musí byť použitý počas 30 minút od označenia.
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovaniaPred označením sa prípravok uchováva pri teplote 2 - 25 0C. Označený prípravok sa uchováva pri teplote 15 - 25 0C v súlade s národnými predpismi pre rádioaktívne látky.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť baleniaPrípravok je dodávaný v sklenenej injekčnej liekovke z číreho skla, uzatvorenej zátkou na opakovaný odber z chlórbutylkaučuku a kovovou objímkou. Injekčná liekovka je uložená vo vonkajšom tvarovanom papierovom obale. Veľkosti balenia: 2 alebo 5 injekčných liekoviek v jednom balení.
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekomPostup prípravy exametazímu označeného technéciom (99mTc) na intravenózne podanie alebo preoznačenie leukocytov in vitro.Celá príprava sa robí asepticky.
1. Injekčná liekovka sa vloží do tieniaceho kontajnera a zátka sa potrie dezinfekčným tampónom, ktorý je súčasťou kitu.
2. Injekčnou striekačkou o objeme 10 ml sa do tienenej injekčnej liekovky pridá 5 ml sterilného eluátu z generátora (99mTc) (pozri poznámku, body 1 až 6). Pred vytiahnutím striekačky z injekčnej liekovky sa odoberie 5 ml plynu z priestoru nad tekutinou, aby sa vyrovnal tlak v injekčnej liekovke.
Tienená injekčná liekovka sa pretrepáva 10 sekúnd, aby sa lyofilizát celkom rozpustil.
3. Odmeria sa celková aktivita a vypočíta sa objem, ktorý má byť podaný alebo použitý pre in vitro
označenie leukocytov technéciom (99mTc).
4. Vyplní sa štítok a nalepí na injekčnú liekovku.
5. Použije sa najneskôr do 30 minút po označení. Nepoužitý materiál sa odstráni. Poznámka:
1. Pre dosiahnutie najvyššej rádiochemickej čistoty sa pre označenie použije eluát čerstvo získaný z
(99mTc) generátora.
2. Použije sa len eluát, získaný najneskôr pred 2 hodinami z generátora, ktorý bol eluovaný najneskôr pred 24 hodinami.
3. Do injekčnej liekovky sa môže pridať 0,37 -1,11 GBq 99mTc.
4. Pred označením môže byť eluát z generátora upravený na požadovanú rádioaktívnu koncentráciu
(0,37 - 1,11 GBq v 5 ml) zriedením injekčným roztokom chloridu sodného.
5. Použitý eluát vyhovuje požiadavkám uvedeným v článku Sodium Pertechnate (99mTc) Injection v USP a BP/Ph.Eur.
6. pH pripravenej injekcie označenej látky je v rozsahu 9,0 - 9,8.
Postup pre separáciu leukocytov a ich následné in vitro označenie 99mTc-exametazímom.
Celá príprava sa robí asepticky.
1. Do dvoch 60 ml plastických striekačiek bez heparínu sa natiahne 9 ml ACD roztoku(a).
2. Do každej striekačky sa ihlou infúzneho setu 19G s krídelkami odoberie 51 ml krvi pacienta.
Striekačky sa zakryjú sterilným krytom.
3. Do každej z piatich skúmaviek sa rozdelí po 2 ml sedimentačnej látky (b).
4. Striekačkou bez ihly sa do každej z piatich skúmaviek rozdelí po 20 ml krvi. Zostávajúcich 20 ml krvi sa dá do skúmavky bez sedimentačnej látky.
Rada: aby nedošlo k tvorbe bublín a peny, krv sa spúšťa pomaly po stene skúmavky.
5. Krv sa zmieša so sedimentačnou látkou tak, že sa skúmavka raz mierne prevráti. Zo skúmavky sa odstráni viečko a sterilnou ihlou sa prepichne vzniknutá bublina. Viečko sa opäť nasadí a skúmavky sa nechajú stáť 30-60 minút, aby erytrocyty sedimentovali.
Rada: doba sedimentácie erytrocytov závisí od zdravotného stavu pacienta. Podľa návodu sa sedimentácia môže ukončiť, keď erytrocyty sedimentovali asi do polovice objemu vzorky krvi.'
6. Medzitým sa odstredí vzorka s 20 ml krvi, ktorá bola v skúmavke bez sedimentačnej látky (centrifugácia 10 minút pri 2000 G). Tým sa získa supernatant s plazmou bez krviniek, ktorý obsahuje ACD. Vzorka sa uschová pri teplote miestnosti pre použitie pri označení a reinjekcii pacientovi.
7. Po dostatočnej sedimentácii erytrocytov (pozri bod 5.) sa do čistej skúmavky opatrne prenesú 15 ml podiely zakaleného, slamovo zafarbeného supernatantu. Nesmú sa natiahnuť sedimentované erytrocyty. Supernatant obsahuje plazmu s leukocytmi a doštičkami.
Rada: pri rozdeľovaní nepoužívať na striekačkách injekčné ihly, aby sa bunky nepoškodili.
8. Plazma s leukocytmi a doštičkami sa odstreďuje 5 minút pri 150 G. Tým sa získa supernatant s plazmou bohatou na doštičky a peleta „zmiešaných“ leukocytov.
9. Do čistej skúmavky sa odstráni čo najviac supernatantu plazmy bohatej na doštičky a ďalším odstredením 10 minút pri 2000 G sa získa viac supernatantu plazmy bez krviniek, obsahujúceho sedimentačnú látku. Ten sa použije na premytie krviniek po ich označení.
10. Medzitým sa resuspenduje peleta „zmiešaných“ leukocytov pomocou veľmi jemného poklepávania a premiešavania skúmavky. Použitím striekačky bez injekčnej ihly sa všetky krvinky prenesú rovnakou striekačkou do jednej skúmavky, pridá sa 1 ml plazmy bez krviniek obsahujúci ACD roztok (pozri bod 6.) a jemným vírením sa resuspendujú.
11. Obsah injekčnej liekovky s Ceretecom sa rozpustí v 5 ml eluátu z generátora, obsahujúceho asi
500 MBq 99mTcO - (podľa vyššie popísaného postupu).
12. Bezprostredne po rozpustení sa pridajú 4 ml výsledného roztoku technéciom (99mTc) označeného exametazímu k „zmiešaným“ leukocytom v plazme bez krviniek (pozri bod 10.).
13. Suspenzia sa jemne zvíri a inkubuje 10 minút pri teplote miestnosti.
14. Na zistenie rádiochemickej čistoty exametazímu označeného technéciom (99mTc) sa, ak je to potrebné, ihneď urobí chromatografia podľa návodu, popísaného v príbalovej informácii.
15. Po inkubácii sa opatrne pridá ku krvinkám 10 ml plazmy bez krviniek obsahujúcej sedimentačnú látku (pozri bod 9.). Tým sa označenie ukončí. Vzorka sa jemne prevráti, aby sa krvinky premiešali.
16. Odstreďuje sa 5 minút pri 150 G.
17. Odstráni sa všetok supernatant a uschová sa.
Rada: je nutné, aby všetok supernatant, ktorý obsahuje nenaviazaný 99mTc-exametazím, bol teraz odstránený. To sa najlepšie dosiahne použitím striekačka s hrubou ihlou (19 G).
18. Zmes leukocytov označených 99mTc-exametazímom sa mierne resuspenduje v 5-10 ml plazmy bez krviniek, obsahujúcej ACD (pozri bod 6.). Vzorka sa miernym zvírením premieša.
19. Odmeria sa rádioaktivita krviniek a supernatantu (pozri bod 17.). Vypočíta sa účinnosť označenia, definovaná ako aktivita v krvinkách vyjadrená k súčtu množstva aktivity v krvinkách a aktivity v supernatante.
Rada: účinnosť označenia závisí od počtu leukocytov v krvi pacienta a je rôzna podľa objemu odobratých vzoriek krvi. Ak sa použijú odporúčané objemy (pozri bod 2.), môže sa očakávať účinnosť označenia asi 55%.
20. Bez použitia ihly sa krvinky opatrne natiahnu do plastickej striekačky bez heparínu a striekačka sa uzavrie sterilným krytom. Odmeria sa rádioaktivita.
21. Označené krvinky sú pripravené na injekciu. Podanie má byť realizované okamžite.
Poznámka(a) ACD roztok sa pripravuje nasledovne:
Na 1 liter sa pridá 22 g citrónanu trisodného, 8 g kyseliny citrónovej, 22,4 g dextrózy a doplní sa do 1 litra vodou na injekciu Ph.Eur. Pripravuje sa za aseptických podmienok. Tento roztok sa
vyrába i hromadne. Uchováva sa za podmienok odporúčaných výrobcom a môže byť použitý len do doby exspirácie, uvedenej výrobcom.
(b) 6% hydroxyetylškrob sa pripravuje za aseptických podmienok; vyrába sa i hromadne. Uchováva sa za podmienok odporúčaných výrobcom a môže byť použitý len do doby exspirácie, uvedenej výrobcom.
Meranie rádiochemickej čistoty
V pripravenej injekcii exametazímu môžu byť tri druhy rádiochemických nečistôt. Sú to sekundárny komplex exametazímu s technéciom (99mTc), voľný technecistan a redukované, hydrolyzované technécium (99mTc). Pre určenie rádiochemickej čistoty injekcie je potrebná kombinácia dvoch chromatografických systémov.
Hodnotené vzorky sa nanášajú ihlou na dva prúžky Gelman ITLS/SG (2,5 x 20 cm) približne 2,5 cm od dolného okraja. Prúžky sa okamžite vložia do chromatografických vaní so vzostupným usporiadaním, jedna obsahuje mobilnú fázu 2-butanón, druhá 0,9 % vodný roztok chloridu sodného. Obidve čerstvo pripravené mobilné fázy dosahujú výšku 1cm. Chromatogramy sa vyvinú do vzdialenosti 15 cm, potom sa vyberú, označí sa čelo, prúžky sa usušia a vhodným zariadením sa určí rozdelenie rádioaktivity.
Vyhodnotenie chromatogramov
Systém 1 (ITLC: 2-butanón (MEK) )
Sekundárny komplex exametazímu s technéciom (99mTc) a redukované, hydrolyzované technécium zostávajú na štarte. Lipofilný komplex exametazímu s technéciom (99mTc) a technecistan migrujú do Rf
0,8 - 1,0.
Systém 2 (ITLC: 0,9 % NaCl)
Lipofilný komplex exametazímu s technéciom (99mTc), sekundárny komplex exametazímu s technéciom (99mTc) a redukované, hydrolyzované technécium zostávajú na štarte. Technecistan migruje do Rf 0,8 - 1,0.
1. Vypočíta sa % aktivity sekundárneho komplexu exametazímu s technéciom (99mTc) a redukovaného, hydrolyzovaného technécia (99mTc) zo systému 1 (A %). Vypočíta sa % aktivity technecistanu zo systému 2 (B %).
2. Rádiochemická čistota (vyjadrená percentom lipofilného komplexu exametazímu s technéciom
(99mTc)) je daná:
100 - (A % + B %)
kde:
A % predstavujú množstvo sekundárneho komplexu exametazímu s technéciom (99mTc) a redukovaného, hydrolyzovaného technécia (99mTc),
B % predstavujú množstvo technecistanu
Rádiochemická čistota by mala byť najmenej 80 %, ak sa vzorky odoberú a analyzujú do 30 minút od označenia kitu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Amersham plc Amersham Place Little Chalfont Buckinghamshire HP79NA
Veľká Británia
8.
REGISTRAČNÉ ČÍSLO
88/0158/04-S
9.
DÁTUM REGISTRÁCIE
30. apríla 2004
10.
DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
apríl 2004