bergolínu za týždeň. U pacientov s hyperprolaktinémiou sa použili dávky až do
4,5 mg kabergolínu za týždeň.
Týždenná dávka sa môže podať jednorazovo alebo rozdelená do dvoch alebo viacerých dávok za týždeň v závislosti od pacientovej znášanlivosti. Rozdelenie týždennej dávky na viacero dávok sa odporúča vtedy, ak sa majú používať dávky vyššie ako 1 mg kabergolínu za týždeň, pretože dávky vyššie ako 1 mg kabergolínu podané ako jednorazová týždenná dávka tolerovalo len niekoľko pacientov.
Počas zvyšovania dávky je potrebné pacientov sledovať za účelom stanovenia najnižšej dávky, ktorou je možné zabezpečiť terapeutický účinok.
Inhibícia laktácie:
Kabergolín sa má podať v priebehu prvých 24 hodín po pôrode. Odporúčané terapeutické dávkovanie
je 1 mg kabergolínu podaných ako jednorazová dávka.
Použitie u pacientov s hepatálnou alebo renálnou dysfunkciou:
Použitie u pacientov s hepatálnou insuficienciou a renálnou insuficienciou pozri v častiach 4.3 a 4.4.
Použitie u detí a adolescentov:
Bezpečnosť a účinnosť kabergolínu u jedincov mladších ako 16 rokov nebola stanovená.
Použitie u starších pacientov:
Skúsenosti s použitím kabergolínu v daných indikáciách u starších pacientov sú veľmi obmedzené. Dostupné údaje nenaznačujú špecifické riziko.
4.3 Kontraindikácie
Preeklampsia, eklampsia.
Popôrodná hypertenzia alebo nekontrolovateľná hypertenzia.
Precitlivenosť na kabergolín, iné ergotové alkaloidy alebo na niektorú z pomocných látok. Závažná porucha funkcie pečene.
Nežiaduce pulmonálne reakcie, ako je pleuritída a fibróza v súvislosti s užívaním agonistov dopamínu, v anamnéze.
Psychóza alebo riziko popôrodnej psychózy v anamnéze.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecne:
Hodnotenie bezpečnosti a účinnosti kabergolínu u pacientov s renálnym a hepatálnym ochorením je obmedzené. Tak ako iné ergotové alkaloidy, tak aj kabergolín sa má s opatrnosťou podávať jedincom s kardiovaskulárnym ochorením, hypotenziou, Raynaudovým syndrómom, peptickým vredom alebo gastrointestinálnym krvácaním. Vplyv alkoholu na celkovú znášanlivosť kabergolínu nie je
v súčasnosti známy.
Pri liečbe kabergolínom sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia, najmä ak sa podáva súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú krvný tlak.
Počas prvých 3-4 dní liečby sa odporúča pacienta sledovať a pravidelné kontrolovať krvný tlak.
Liečba hyperprolaktinémie:
Vzhľadom na to, že hyperprolaktinémia s amenoreou a infertilitou môžu súvisieť s hypofyzárnymi tumormi, je potrebné pred začatím liečby kabergolínom prešetriť skryté príčiny hyperprolaktinémie. Odporúča sa sledovať hladiny prolaktínu v sére v mesačných intervaloch, pretože ak sa dosiahne terapeuticky účinný režim dávkovania, k normalizácii hladín prolaktínu v sére dôjde zvyčajne už
v priebehu dvoch až štyroch týždňov.
Po vysadení kabergolínu bol zvyčajne pozorovaný opätovný výskyt hyperprolaktinémie. Supresia hladín prolaktínu však u niektorých pacientov pretrvávala niekoľko mesiacov.
Fibróza/Valvulopatia:
Tak ako u iných ergotových derivátov, bola v dôsledku dlhodobého podávania kabergolínu hlásená
pleurálna efúzia/pulmonálna fibróza a valvulopatia. Niektoré hlásenia sa týkali pacientov, ktorí sa predtým liečili ergotinínovými agonistami dopamínu. V prípade diagnostiky pleurálnej
efúzie/pulmonálnej fibrózy alebo valvulopatie, došlo po vysadení kabergolínu k zlepšeniu príznakov
a symptómov.
V prípade výskytu nových klinických symptómov ochorenia v dýchacej sústave sa odporúča urobiť RTG pľúc. U pacientov s pleurálnou efúziou/fibrózou bola pozorovaná zrýchlená sedimentácia erytrocytov (ESR) a preto sa v prípadoch abnormálneho zvýšenia ESR, ktoré nie je možné jasne klinicky vysvetliť, odporúča urobiť RTG pľúc.
Somnolencia
Kabergolín bol spájaný s výskytom somnolencie a epizód náhleho nástupu spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol hlásený náhly nástup spánku v priebehu denných aktivít, v niektorých prípadoch bez predchádzajúcich varovných signálov. Pacienti musia byť o tomto informovaní a musí sa im odporúčať, aby boli počas liečby kabergolínom pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrní.
Pacienti, ktorí už majú skúsenosti so somnolenciou a/alebo epizódami náhleho nástupu spánku sa musia počas liečby kabergolínom vyhýbať vedeniu vozidiel a obsluhe strojov (pozri časť 4.7). Navyše je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.
Renálna insuficiencia: Pri stredne závažnom až závažnom renálnom ochorení neboli pozorované rozdiely vo farmakokinetike kabergolínu. U pacientov v terminálnom štádiu renálneho zlyhania alebo
u pacientov podstupujúcich hemodialýzu sa farmakokinetika kabergolínu neštudovala a preto sa musia títo pacienti liečiť s opatrnosťou.
Iné
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu, vrátane kabergolínu, boli hlásené prípady patologického hazardovania, zvýšené libido a hypersexualita.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné užívanie sa neodporúča:
Pri kombinácii s makrolidovými antibiotikami (ako je erytromycín) sa pozorovali zvýšené plazmatické hladiny bromokryptínu. Vplyv makrolidových antibiotík na plazmatické hladiny kabergolínu pri
súbežnom podávaní sa neštudoval. Táto kombinácia môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín kabergolínu a preto je potrebné sa jej vyhnúť.
Účinok kabergolínu je sprostredkovaný priamou stimuláciou dopamínových receptorov a preto sa nemá kombinovať s liekmi, ktoré vykazujú antagonistický účinok na dopamín (ako sú fenotiazíny, butyrofenóny, tioxantény, metoklopramid).
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o možných interakciách medzi kabergolínom a inými ergotovými alkaloidmi a preto sa dlhodobá liečba kabergolínom v kombinácii s týmito liečivami neodporúča.
Opatrenia:
Je potrebné brať do úvahy interakcie s inými liekmi, ktoré znižujú krvný tlak.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou neboli v štúdiách pozorované žiadne farmakokinetické interakcie s levodopou alebo selegilínom. Na základe dostupných informácií o metabolizme kabergolínu nie je možné predpokladať farmakokinetické interakcie s inými liekmi.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Pred začatím liečby kabergolínom je potrebné vylúčiť možnosť už existujúcej gravidity a po ukončení liečby je potrebné minimálne počas jedného mesiaca možnosti gravidity zabrániť.
U potkanov kabergolín prechádza cez placentu. Nie je známe, či prechádza placentou aj u ľudí. Údaje o obmedzenom počte gravidných žien (n=100), získané zvyčajne počas prvých 8 týždňov po
otehotnení, nenaznačujú, že by kabergolín zvyšoval riziko potratu, predčasného pôrodu, mnohopočetnej gravidity alebo kongenitálnych abnormalít. V súčasnosti, nie sú dostupné žiadne
ďalšie významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Vzhľadom k tomu, že skúsenosti s používaním kabergolínu počas gravidity sú obmedzené, liečbu kabergolínom je potrebné pred plánovanou graviditou ukončiť. Ak pacientka otehotnie počas liečby, kabergolín sa musí okamžite vysadiť. Počas gravidity musia byť tieto pacientky starostlivo sledované z dôvodu možného zväčšenia hypofýzy indukovaného graviditou.
Po ukončení liečby kabergolínom je potrebné zabrániť otehotneniu ešte minimálne 4 týždne. Kabergolín obnovuje ovuláciu a fertilitu u žien s hyperprolaktinemickým hypogonadizmom:
k otehotneniu môže dôjsť ešte pred prvým nástupom menštruačného krvácania a preto sa odporúča
vykonávať testy gravidity už počas amenorey a v prípade, že už došlo k obnoveniu menštruačného krvácania, vždy keď sa nástup menštruácie oneskorí o viac ako tri dni. Ženám, ktoré neplánujú graviditu, sa odporúča počas liečby a po ukončení liečby kabergolínom používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu. Vzhľadom k tomu, že skúsenosti s bezpečnosťou vystavenia plodu
kabergolínu sú obmedzené, odporúča sa plánovať graviditu s odstupom minimálne jedného mesiaca po ukončení liečby kabergolínom, pretože ovulačné cykly u niektorých pacientiek pretrvávajú 6 mesiacov po ukončení liečby. Ak dôjde k otehotneniu počas liečby, používanie kabergolínu sa musí ukončiť.
Ako dôležité preventívne opatrenie musia byť u žien, ktoré otehotnejú, sledované známky zväčšenia hypofýzy, pretože počas gestácie môže dôjsť k rastu preexistujúcich hypofyzárnych tumorov.
Kabergolín sa má užívať počas gravidity len ak je to jasne indikované.
Laktácia
Kabergolín sa nesmie podávať ženám, ktoré sa rozhodnú dojčiť, pretože potláča laktáciu. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní liečiva do materského mlieka, avšak u potkanov sa
kabergolín a/alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka.
Počas užívania kabergolínu sa odporúča vyhnúť laktácii.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Kabergolín znižuje krvný tlak, čo môže u niektorých pacientov zhoršiť ich schopnosť reagovať. Táto skutočnosť sa musí vziať do úvahy v situáciách, ktoré si vyžadujú zvýšenú pozornosť, ako je vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.
Pacienti liečení kabergolínom, u ktorých sa objaví somnolencia a/alebo epizódy náhleho nástupu spánku musia byť poučení, že sa v takom prípade musia vyhnúť vedeniu vozidiel a aktivitám, pri ktorých zhoršená pozornosť môže spôsobiť im alebo ostatným riziko vážneho poranenia alebo smrť, až pokým pacient tieto opakujúce sa epizódy a somnolenciu neprekoná (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sú zvyčajne závislé od dávky a môžu sa redukovať postupným znižovaním dávky. Inhibícia laktácie: Približne u 14% pacientiek sa prejavili nežiaduce účinky. K najčastejším patrí nízky
krvný tlak (12%), závrat (6%) a bolesť hlavy (5%). Dlhodobá liečba zvyšuje frekvenciu nežiaducich účinkov na približne 70%.
Časté (>1/100, <1/10)
Poruchy nervového systému: depresia, bolesť hlavy a závrat, parestézia, únava, somnolencia Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti : nízky krvný tlak, palpitácie a bolesť na hrudníku Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu : nauzea, vomitus, gastrická bolesť, gastritída, konstipácia
Poruchy kože a podkožného tkaniva: zčervenenie tváre
Menej časté (>1/1000, <1/100) Ochorenia oka: hemianopsia Cievne poruchy: krvácanie z nosa
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1000)
Cievne poruchy: bezvedomie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: kŕče v prstoch a lýtku.
Zníženie krvného tlaku (≥20 mmHg systolického a ≥10 mmHg diastolického) bolo hlásené 3-4 dni po pôrode po podaní jednorazovej dávky 1 mg kabergolínu.
Nežiaduce účinky sa objavia zvyčajne v priebehu prvých dvoch týždňov a potom zoslabnú alebo vymiznú. 3% pacientiek prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov.
Postmarketingové sledovanie:
Kabergolín je spájaný so somnolenciou a menej často bol spájaný s nadmernou somnolenciou počas dňa a epizódami náhleho nástupu spánku.
'
U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu, vrátane kabergolínu, bolo najmä pri vysokých dávkach hlásené patologické hazardovanie, zvýšené libido a hypersexualita, všeobecne reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby.
V spojitosti s užívaním kabergolínu boli hlásené nasledujúce udalosti: Valvulopatia a fibróza (pozri časť 4.4 – Fibróza/Valvulopatia). Halucinácie.
4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním, ale na základe pokusov na zvieratách sa predpokladá, že symptómy by mohli zodpovedať prejavom nadmernej stimulácie dopamínových receptorov, ako sú nauzea, vomitus, znížený krvný tlak, zmätenosť/psychóza alebo halucinácie.
V prípade predávkovania sa musí stabilizovať krvný tlak a pri výrazných symptómoch CNS (halucináciách) môže byť nevyhnutné podať antagonistu dopamínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibítor prolaktínu
ATC kód: G02CB03
Kabergolín je syntetický ergotový alkaloid a ergolínový derivát s vlastnosťami dlhodobo pôsobiaceho agonistu dopamínu a inhibítora prolaktínu. Centrálny dopaminergný účinok je vyvolaný stimuláciou D2-receptorov pri vyšších dávkach ako tých, ktoré znižujú hladiny prolaktínu v sére.
Prolaktín-znižujúci účinok je závislý od dávky, nastupuje v priebehu 3 hodín a pretrváva 2-3 týždne. Dlhodobý účinok znamená, že jednorazová dávka je vo všeobecnosti postačujúca na zastavenie sekrécie mlieka. Pri liečbe hyperprolaktinémie sa sérové hladiny prolaktínu zvyčajne normalizujú
v priebehu 2-4 týždňov a normalizácia sa dosiahne optimálnou dávkou. Sekrécia prolaktínu môže byť významne znížená ešte niekoľko mesiacov po ukončení liečby.
Pokiaľ ide o iné endokrinologické účinky kabergolínu ako je jeho antiprolaktinemický účinok, dostupné údaje získané od ľudí potvrdili experimentálne nálezy z pokusov na zvieratách, že pôsobenie testovanej látky je veľmi selektívne a nemá žiadny vplyv na bazálnu sekréciu ostatných
hypofyzárnych hormónov alebo kortizolu.
Z farmakodynamických účinkov kabergolínu, ktoré nesúvisia s jeho terapeutickým účinkom, sa uplatňuje iba zníženie krvného tlaku. Maximálny hypotenzívny účinok kabergolínu po jednorazovej dávke sa dosiahne v priebehu prvých 6 hodín po podaní liečiva, pričom maximálne zníženie
a frekvencia sú závislé od dávky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Kabergolín sa po perorálnom podaní rýchle absorbuje z gastrointestinálneho traktu a maximálne
plazmatické koncentrácie sa dosiahnú v priebehu 0,5-4 hodín po podaní.
Predpokladá sa, že príjem potravy neovplyvňuje absorpciu a dispozíciu kabergolínu.
Distribúcia
Experimenty in vitro preukázali, že väzba kabergolínu na plazmatické bielkoviny v koncentráciách
0,1-10 ng/ml je 41-42%.
Biotransformácia
Hlavný metabolit nájdený v moči je 6-allyl-8β-karboxy-ergolín, ktorý predstavuje 4-6% dávky.
V moči boli zistené ešte ďalšie tri metabolity, ktoré predstavujú menej ako 3% dávky. Inhibičný účinok týchto metabolitov na sekréciu prolaktínu in vitro je oveľa slabší.
Eliminácia
Polčas eliminácie kabergolínu je dlhý; 63-68 hodín u zdravých dobrovoľníkov a 79-115 hodín
u pacientov s hyperprolaktinémiou.
Podľa eliminačného polčasu by sa rovnovážny stav mal dosiahnuť po 4 týždňoch, čo potvrdzujú priemerné maximálne plazmatické hladiny kabergolínu dosiahnuté po podaní jednorazovej dávky (37±8 pg/ml) a po 4-týždennom opakovanom podávaní dávky 0,5 mg kabergolínu (101±43 pg/ml).
10 dní po podaní sa približne 18% dávky vylúči močom a 72% stolicou. Nezmenený kabergolín v moči predstavuje 2-3% dávky.
Linearita/Nelinearita
Farmakokinetický profil je lineárny až do dennej dávky 7 mg.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Takmer všetky zistenia zaznamenané počas predklinických štúdií bezpečnosti sú výsledkom centrálneho dopaminergného účinku alebo dlhodobej inhibície prolaktínu u zvieracích druhov (hlodavcov), ktorých špecifická hormonálna fyziológia sa líši od ľudskej.
Predklinické štúdie bezpečnosti naznačujú, že kabergolín vykazuje rozsiahly bezpečnostný interval u hlodavcov a opíc a nevykazuje teratogénny, mutagénny alebo karcinogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Bezvodá laktóza L-leucín Magnéziumstearát (E572)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Kapsuly vysúšadla so silikagélom sa nesmú z fľaše odstrániť.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hnedá sklenená fľaša (typ III) obsahujúca kapsuly vysúšadla so silikagélom. Hnedá sklenená fľaša má tesniacu hliníkovú membránu bezpečnú pred deťmi a HDPE uzáver bezpečný pred deťmi.
Veľkosti balenia: 2, 8, 14, 15, 16, 20, 28, 30, 32, 40, 48, 50, 60, 90, 96, 100 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Drážní 7, 62700 Brno
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
34/0500/06-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
november 2006