CABAZITAXEL MSN cif fol 1x1,5 ml/60 mg konc.+1x4,5 ml solv.(liek.inj.skl.)

Periférna neuropatia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovali prípady periférnej neuropatie, periférnej senzorickej neuropatie (napr. parestézia, dyzestézia) a periférnej motorickej neuropatie. Pacientov liečených kabazitaxelom je potrebné poučiť, aby informovali svojho lekára o výskyte príznakov neuropatie ako je bolesť, pálenie, brnenie, necitlivosť alebo slabosť pred pokračovaním liečby. Lekár musí posúdiť prítomnosť alebo zhoršenie neuropatie pred každou liečbou. Liečba sa musí odložiť, kým sa príznaky nezlepšia. Ak pretrváva periférna neuropatia stupňa  >2, musí sa dávka kabazitaxelu zredukovať z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (pozri časť 4.2).

Anémia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovala anémia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby kabazitaxelom sa musí skontrolovať hemoglobín a hematokrit a zistiť, či pacienti vykazujú prejavy a príznaky anémie alebo straty krvi. U pacientov s hemoglobínom <10 g/dl sa odporúča opatrnosť a v prípade klinickej indikácie je potrebné urobiť vhodné opatrenia.

Rizikorenálnehozlyhania
Prípady poruchy funkcie obličiek boli hlásené v súvislosti so sepsou, ťažkou dehydratáciou spôsobenou hnačkou, vracaním a obštrukčnou uropatiou. Bolo pozorované zlyhanie obličiek, vrátane fatálnych prípadov. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na identifikáciu príčiny a intenzívne liečiť pacientov, ak sa to vyskytne.

Počas liečby kabazitaxelom sa má zabezpečiť adekvátna hydratácia. Pacient musí byť poučený, aby ihneď oznámil výraznú zmenu v dennom objeme moču. Kreatinín v sére je nutné zmerať na začiatku liečby, pri každom krvnom obraze a vždy, keď pacient oznámi zmenu vo vylučovaní moču. Liečbu kabazitaxelom je nutné ukončiť v prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie až zlyhania obličiek ≥ stupeň 3 podľa CTCAE 4.0.

Respiračnéporuchy
Boli hlásené prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8).
Pokiaľ sa rozvinú nové alebo sa zhoršia súčasné pľúcne príznaky, pacienti musia byť starostlivo sledovaní, ihneď vyšetrení a vhodným spôsobom liečení. Odporúča sa prerušiť liečbu kabazitaxelom do tej doby, kým je k dispozícii diagnóza. Včasné použitie podporných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínosy obnovenia liečby kabazitaxelom sa musia starostlivo zhodnotiť.

Riziko srdcovej arytmie
Zaznamenali sa srdcové arytmie, najčastejšie tachykardia a atriálna fibrilácia (pozri časť 4.8).

Staršípacienti
Starší pacienti (≥65 rokov) majú zvýšenú pravdepodobnosť výskytu nežiaducich reakcií vrátane neutropénie a febrilnej neutropénie (pozri časť 4.8).

Pacientispoškodenímpečene
Liečba kabazitaxelom je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín >1,5-krát ULN) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Dávka sa musí znížiť pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín >1 až ≤ 1,5-
krát ULN alebo AST >1,5-krát ULN) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Interakcie
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov, pretože môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silným CYP3A inhibítorom, musí sa zvážiť dôsledné sledovanie toxicity a zníženie dávky kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov, pretože môžu znížiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje 573 mg alkoholu (etanolu) v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom. Množstvo v dávke tohto lieku zodpovedá menej ako 11 ml piva alebo 5 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nebude mať žiadne znateľné účinky. Avšak je potrebné urobiť špeciálne opatrenia u vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene, s epilepsiou a u pacientov s anamnézou alkoholizmu.

Polysorbáty môžu mať vplyv na váš krvný obeh a srdce (napr. nízky krvný tlak, zmeny srdcového
tepu).

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie ukázali, že kabazitaxel je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A (80 % až 90 %) (pozri časť 5.2).

InhibítoryCYP3A
Opakované podávanie ketokonazolu (400 mg raz denne), silného CYP3A inhibítora, viedlo k 20 % zníženiu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 25 % nárastu AUC. Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, vorikonazol), keďže sa môže vyskytnúť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súbežné podávanie aprepitantu, stredne silného CYP3A inhibítora, neovplyvnilo klírens kabazitaxelu.

Induktory CYP3A
Opakované podávanie rifampicínu (600 mg raz denne), silného CYP3A induktora, viedlo k 21 %
zvýšeniu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 17 % zníženiu AUC.

Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital), keďže sa môže vyskytnúť zníženie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4). Okrem toho sa pacienti taktiež majú vyhnúť užívaniu ľubovníka bodkovaného.

OATP1B1
Kabazitaxel preukázal in vitro inhibíciu transportných proteínov organických aniónových transportných polypeptidov OATP1B1. Riziko interakcie so substrátmi OATP1B1 (napr. statíny, valsartan, repaglinid) existuje najmä v priebehu trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po ukončení infúzie. Pred podaním substrátov OATP1B1 sa odporúča dodržať časový odstup 12 hodín pred podaním infúzie a najmenej 3 hodiny po ukončení infúzie.

Vakcinácie
Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín u pacientov, ktorí sú imunokompromitovaní chemoterapiou, môže mať za následok ťažké alebo fatálne infekcie. U pacientov dostávajúcich kabazitaxel je potrebné zabrániť očkovaniu živými atenuovanými vakcínami. Môžu sa podávať mŕtve alebo inaktivované vakcíny, avšak odpoveď na očkovanie môže byť v tomto prípade znížená.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití kabazitaxelu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri maternotoxických dávkach (pozri časť 5.3), a že kabazitaxel prechádza cez placentárnu bariéru (pozri časť 5.3). Rovnako ako aj iné cytostatiká, kabazitaxel môže poškodiť plod u exponovaných gravidných žien.

Gravidným ženám a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, sa užívanie kabazitaxelu neodporúča.

Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat ukázali, že kabazitaxel a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je možné vylúčiť riziko u dojčených detí.
Kabazitaxel sa nesmie užívať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na zvieratách ukázali, že kabazitaxel postihuje reprodukčný systém samcov potkanov a psov bez akéhokoľvek funkčného účinku na fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak, ak sa vezme do úvahy farmakologická aktivita taxánov, ich genotoxický potenciál a účinok niektorých zlúčenín z tejto triedy na fertilitu v štúdiách na zvieratách, nie je možné vylúčiť účinok na fertilitu mužov u ľudí.

Kvôli potenciálnym účinkom na mužské gaméty a potenciálnej expozícii prostredníctvom spermy majú muži liečení kabazitaxelom počas liečby používať účinnú antikoncepciu a odporúča sa v nej pokračovať ešte 6 mesiacov po podaní poslednej dávky kabazitaxelu. Kvôli potenciálnej expozícii prostredníctvom spermy majú muži liečení kabazitaxelom počas liečby zabrániť kontaktu druhých osôb s ejakulátom. Mužov treba poučiť, aby pred liečbou vyhľadali poradenstvo o konzervácii spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kabazitaxel má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu a závraty. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak pocítia počas liečby tieto nežiaduce účinky.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom bola hodnotená v 3
randomizovaných, otvorených, kontrolovaných štúdiách (TROPIC, PROSELICA a CARD), celkovo u
1092 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli liečení dávkou 25 mg/m2 kabazitaxelu raz za 3 týždne. Pacienti dostávali kabazitaxel v mediáne 6 až 7 cyklov.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií vyplývajúca zo súhrnnej analýzy týchto 3 klinických skúšaní je uvedená nižšie a v tabuľke.
Najčastejšie nežiaduce reakcie vo všetkých stupňoch boli anémia (99,0 %), leukopénia (93,0 %), neutropénia (87,9 %), trombocytopénia (41,1 %), hnačka (42,1 %), únava (25,0 %) a asténia (15,4
%). Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa ≥3 vyskytujúce sa u najmenej 5 % pacientov boli neutropénia (73,1 %), leukopénia (59,5 %), anémia (12,0 %), febrilná neutropénia (8,0 %) a hnačka (4,7 %).

Liečba bola kvôli nežiaducim reakciám ukončená u pacientov dostávajúcich kabazitaxel s podobnou frekvenciou naprieč 3 štúdiami (18,3 % v štúdii TROPIC, 19,5 % v štúdii PROSELICA

a 19,8 % v štúdii CARD). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 1,0 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby kabazitaxelom, boli hematúria, únava a neutropénia.

Zoznamnežiaducichúčinkovvtabuľkovomformáte
Nežiaduce účinky rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu sú uvedené v tabuľke 2. V rámci každej skupiny s rovnakou frekvenciou sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Intenzita nežiaducich účinkov je odstupňovaná podľa CTCAE 4.0 (stupeň ≥3 = G≥3). Frekvencie výskytu sú určené podľa všetkých stupňov a definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10
000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Hlásené nežiaduce reakcie a hematologické abnormality pri kabazitaxeli v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom zo súhrnnej analýzy (n=1092)

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok	Všetky stupne n (%)			Stupeň>3 n (%)
		Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy	Neutropenická infekcia/sepsa*		48 (4,4)		42 (3,8)
	Septický šok			10 (0,9)	10 (0,9)
	Sepsa		13 (1,2)		13 (1,2)
	Celulitída			8 (0,7)	3 (0,3)
	Infekcie močových ciest		103 (9,4)		19 (1,7)
	Chrípka		22 (2,0)		0
	Cystitída		22 (2,0)		2 (0,2)
	Infekcie horných dýchacích ciest		23 (2,1)		0
	Pásový opar		14 (1,3)		0
	Kandidóza		11 (1,0)		1 (<0,1)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropéniaa*	950 (87,9)			790 (73,1)
	Anémia a	1073 (99,0)			130 (12,0)
	Leukopéniaa	1008 (93.0)			645 (59,5)
	Trombocytopéniaa	478 (44,1)			44 (4,1)
	Febrilná neutropénia		87 (8,0)		87 (8,0)
Poruchy imunitného systému	Hypersenzitivita			7 (0,6)	0
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	192 (17,6)			11 (1,0)
	Dehydratácia		27 (2,5)		11 (1,0)
	Hyperglykémia		11 (1,0)		7 (0,6)
	Hypokaliémia			8 (0,7)	2 (0,2)
Psychické poruchy	Nespavosť		45 (4,1)		0
	Úzkosť		13 (1,2)		0
	Stav zmätenosti		12 (1,1)		2 (0,2)
Poruchy nervového systému	Dysgeúzia		64 (5,9)		0
	Porucha chuti		56 (5,1)		0

T rieda orgánového systému	N ežiaduci účinok	V šetky stupne n (%)			S tupeň>3 n (%)
		V eľmi časté	Č asté	Menej časté
	Periférna neuropatia		40 (3,7)		2 (0,2)
	Periférna senzorická neuropatia		89 (8,2)		6 (0,5)
	Polyneuropatia			9 (0,8)	2 (0,2)
	Parestézia		46 (4,2)		0
	Hypestézia		18 (1,6)		1 (<0,1)
	Závrat		63 (5,8)		0
	Bolesť hlavy		56 (5,1)		1 (<0,1)
	Letargia		15 (1,4)		1 (<0,1)
	Ischias			9 (0,8)	1 (<0,1)
Poruchy oka	Konjunktivitída		11 (1,0)		0
	Zvýšená lakrimácia		22 (2,0)		0
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus			7 (0,6)	0
	Vertigo		15 (1,4)		1 (<0,1)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti*	Atriálna fibrilácia		14 (1,3)		5 (0,5)
	Tachykardia		11 (1,0)		1 (<0,1)
Poruchy ciev	Hypotenzia		38 (3,5)		5 (0,5)
	Hlboká žilová trombóza		12 (1,1)		9 (0,8)
	Hypertenzia		29 (2,7)		12 (1,1)
	Ortostatická hypotenzia			6 (0,5)	1 (<0,1)
	Návaly tepla		23 (2,1)		1 (<0,1)
	Sčervenanie pokožky			9 (0,8)	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe		97 (8,9)		9 (0,8)
	Kašeľ		79 (7,2)		0
	Orofaryngeálna bolesť		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Pneumónia		26 (2,4)		16 (1,5)
	Pľúcna embólia		30 (2,7)		23 (2,1)
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Hnačka	460 (42,1)			51 (4,7)
	Nauzea	347 (31,8)			14 (1,3)
	Vracanie	207 (19,0)			14 (1,3)
	Zápcha	202 (18,5)			8 (0,7)
	Bolesť brucha		105 (9,6)		15 (1,4)
	Dyspepsia		53 (4,9)		0
	Bolesť brucha v hornej časti		46 (4,2)		1 (< 0,1)
	Hemoroidy		22 (2,0)		0
	Gastroezofágová refluxová choroba		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	Krvácanie z konečníka		14 (1,3)		4 (0,4)
	Sucho v ústach		19 (1,7)		2 (0,2)

T rieda orgánového systému	N ežiaduci účinok	V šetky stupne n (%)			S tupeň>3 n (%)
		V eľmi časté	Č asté	Menej časté
	Abdominálna distenzia		14 (1,3)		1 (< 0,1)
	Stomatitída		46 (4,2)		2 (0,2)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia		80 (7,3)		0
	Suchá koža		23 (2,1)		0
	Erytém			8 (0,7)	0
	Poruchy nechtov			8 (0,7)	0
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	166 (15,2)			24 (2,2)
	Artralgia		88 (8,1)		9 (0,8)
	Bolesť v končatinách		76 (7,0)		9 (0,8)
	Svalové kŕče		51 (4,7)		0
	Myalgia		40 (3,7)		2 (0,2)
	Muskuloskeletálna bolesť na hrudníku		34 (3,1)		3 (0,3)
	Svalová slabosť		31 (2,8)		1 (0,2)
	Bolesť v slabinách		17 (1,6)		5 (0,5)
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne zlyhanie obličiek		21 (1,9)		14 (1,3)
	Zlyhanie obličiek			8 (0,7)	6 (0,5)
	Dysúria		52 (4,8)		0
	Obličková kolika		14 (1,3)		2 (0,2)
	Hematúria	205 (18,8)			33 (3,0)
	Polakizúria		26 (2,4)		2 (0,2)
	Hydronefróza		25 (2,3)		13 (1,2)
	Retencia moču		36 (3,3)		4 (0,4)
	Inkontinencia moču		22 (2,0)		0
	Obštrukcia močovodov			8 (0,7)	6 (0,5)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť panvy		20 (1,8)		5 (0,5)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	333 (30,5)			42 (3,8)
	Asténia	227 (20,8)			32 (2,9)
	Pyrexia		90 (8,2)		5 (0,5)
	Periférny edém		96 (8,8)		2 (0,2)
	Zápal slizníc		23 (2,1)		1 (<0,1)
	Bolesť		36 (3,3)		7 (0,6)
	Bolesť na hrudníku		11 (1,0)		2 (0,2)
	Edém			8 (0,7)	1 (<0,1)
	Zimnica		12 (1,1)		0
	Malátnosť		21 (1,9)		0

T rieda orgánového systému	N ežiaduci účinok	V šetky stupne n (%)			S tupeň>3 n (%)
		V eľmi časté	Č asté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti		81 (7,4)		0
	Zvýšená hladina aspartátamino- transferázy		13 (1,2)		1 (<0,1)
	Zvýšená hladina transamináz			7 (0,6)	1 (<0,1)0

a na základe laboratórnych hodnôt
* podrobnejšie informácie v časti dolu

Opis vybranýchnežiaducichúčinkov


Neutropénia a pridružené klinické udalosti
Ukázalo sa, že užívanie G-CSF limituje výskyt a závažnosť neutropénie (pozri časti 4.2 a 4.4).
Na základe laboratórnych údajov sa výskyt neutropénie stupňa ≥ 3 pohyboval v závislosti od použitia G-CSF od 44,7 % do 76,7 %, pričom najnižší výskyt bol hlásený pri použití profylaxie G-CSF. Podobne sa výskyt febrilnej neutropénie stupňa ≥ 3 pohyboval od 3,2 % do 8,6 %.
Neutropenické komplikácie (vrátane febrilnej neutropénie, neutropenickej infekcie/sepsy a neutropenickej kolitídy), ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnemu koncu, boli hlásené u 4,0 % pacientov, keď sa použila primárna profylaxia G-CSF a inak u 12,8 % pacientov.

Poruchy srdca a arytmie
V súhrnnej analýze boli udalosti spojené so srdcom hlásené u 5,5 % pacientov, z ktorých 1,1 %
malo srdcové arytmie stupňa ≥ 3. Výskyt tachykardie s kabazitaxelom bol 1,0 %, u menej ako 0,1 % bol stupeň ≥ 3. Výskyt atriálnej fibrilácie bol 1,3 %. Udalosti srdcového zlyhania boli hlásené u 2 pacientov (0,2 %), jeden z nich zomrel. Fatálna ventrikulárna fibrilácia bola zaznamenaná u 1 pacienta (0,3 %) a zástava srdca u 3 pacientov (0,5 %). Žiadna nebola investigátorom posúdená ako súvisiaca s liekom.

Hematúria
Frekvencia výskytu hematúrie všetkých stupňov závažnosti bola v súhrnnej analýze 18,8 % pri dávke
25 mg/m2 (pozri časť 5.1). Zavádzajúce príčiny, ak sú zdokumentované, ako napríklad progresia ochorenia, prístrojové vyšetrenie, infekcia alebo antikoagulačná liečba/liečba NSAID/liečba kyselinou acetylsalicylovou, boli identifikované v takmer polovici prípadov.

Ďalšie laboratórne abnormality
Na základe laboratórnych abnormalít bol výskyt anémie stupňa ≥ 3 12,0 %, zvýšené hladiny AST 1,3
%, ALT 1,0 % a bilirubínu 0,5 %.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Bola pozorovaná kolitída, enterokolitída, gastritída, neutropenická enterokolitída. Ďalej bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a perforácia, ileus a intestinálna obštrukcia (pozri časť 4.4).

Respiračné poruchy
Prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, niekedy fatálne, boli hlásené s neznámou frekvenciou výskytu (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov) (pozri časť 4.4).

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej často bola hlásená cystitída, vrátane hemoragickej cystitídy, spôsobená recall fenoménom po liečbe ožarovaním.

Pediatrickápopulácia
Pozri časť 4.2

Iné špeciálneskupinypacientov


Starší pacienti

Z 1092 pacientov, ktorí boli v štúdiách karcinómu prostaty liečení kabazitaxelom 25 mg/m2, bolo 755 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a z nich 238 starších ako 75 rokov. Nasledujúce nehematologické nežiaduce reakcie boli hlásené v pomere ≥ 5 % vyššom u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších v porovnaní s mladšími pacientmi: únava (33,5 % oproti 23,7 %), asténia (23,7
% oproti 14,2 %), zápcha (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %) v uvedenom
poradí. Výskyt neutropénie (90,9 % oproti 81,2 %) a trombocytopénie (48,8 % oproti 36,1 %) bol taktiež vyšší o 5 % u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších v porovnaní s mladšími pacientmi. Neutropénia ≥ 3 stupňa a febrilná neutropénia boli hlásené s najvyššou mierou rozdielov medzi obidvomi vekovými skupinami  (o 14 % a 4 % v uvedenom poradí vyššie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi < 65 rokov) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pre kabazitaxel. Predpokladané komplikácie z predávkovania sú exacerbácia nežiaducich účinkov ako útlm kostnej drene a gastrointestinálne poruchy. V prípade predávkovania musí pacient zostať na špecializovanom pracovisku a byť pozorne monitorovaný. Ihneď po zistení, že došlo k predávkovaniu, musí pacient dostávať terapeutické dávky G-CSF. Podľa okolností treba začať ďalšie vhodné symptomatické opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, taxány, ATC kód: L01CD04

Mechanizmusúčinku
Kabazitaxel je antineoplastická látka, ktorá narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť. Kabazitaxel sa viaže na tubulín a podporuje zabudovávanie tubulínu do mikrotubulov a zároveň inhibuje ich depolymerizáciu. Toto vedie k stabilizácii mikrotubulov a výsledkom je inhibícia mitotických a medzifázových bunkových funkcií.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel preukázal široké spektrum protinádorovej aktivity voči pokročilým ľudským nádorom xenotransplantovaným myšiam. Kabazitaxel je aktívny v nádoroch senzitívnych na docetaxel. Navyše kabazitaxel preukázal aktivitu v tumorových modeloch nesenzitívnych na chemoterapiu vrátane docetaxelu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom boli vyhodnotené v randomizovanej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrickej štúdii fázy III (štúdia EFC6193) na pacientoch s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli v predchádzajúcom období liečení režimom obsahujúcim docetaxel.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS).
Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas prežívania bez progresie [Progression Free Survival, PFS, (definovaný ako čas od randomizácie do progresie tumoru, progresie prostatického špecifického antigénu (Prostatic Specific Antigen, PSA), progresie bolesti alebo do úmrtia z rôznych príčin, podľa toho, čo sa objavilo skôr)], mieru odpovede nádoru (Tumour Response Rate) podľa kritérií
hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST),
progresiu PSA (definovaná ako ≥ 25 % nárast u PSA bez odpovede alebo > 50 % u PSA s
odpoveďou), PSA odpoveď (pokles hladiny PSA v sére aspoň o 50 %), progresiu bolesti
[vyhodnotené podľa škály intenzity prítomnej bolesti (Present Pain Intensity, PPI) z McGillovho-
Melzackovho dotazníka bolesti a podľa analgetického skóre (Analgesic Score, AS)] a odpoveď
bolesti (definovaná ako viac ako 2-bodový pokles zo vstupného mediánu PPI bez súčasného zvýšenia v AS, alebo pokles ≥ 50 % v užívaní analgetík z priemernej počiatočnej hodnoty AS bez súčasného zvýšenia bolesti).

Celkovo bolo randomizovaných 755 pacientov dostávajúcich buď intravenózne kabazitaxel 25 mg/m2
každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n=378), alebo dostávajúcich intravenózne mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n=377).

Do štúdie boli zaradení pacienti starší ako 18 rokov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty buď merateľným prostredníctvom kritérií RECIST alebo nemerateľným typom so zvýšenými hladinami PSA, alebo vznikom nových lézií a výkonnostným stavom 0 až 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti museli mať hladinu neutrofilov > 1500/mm3, krvných doštičiek > 100 000/mm3, hemoglobínu > 10 g/dl, kreatinínu < 1,5-krát ULN, celkového bilirubínu < 1-krát ULN, AST a ALT < 1,5-krát ULN.

Pacienti s osobnou anamnézou kongestívneho zlyhania srdca alebo infarktu myokardu počas posledných 6 mesiacov, alebo pacienti s nekontrolovanou srdcovou arytmiou, anginou pectoris, a/alebo hypertenziou neboli zaradení do štúdie.

Demografické charakteristiky vrátane veku, rasy a výkonnostného stavu ECOG (0 až 2), boli vyvážené medzi obidvomi liečebnými ramenami štúdie. V skupine s kabazitaxelom bol priemerný vek 68 rokov (rozsah 46-92) a rasové zastúpenie bolo 83,9 % belochov, 6,9 % aziatov/orientálcov,
5,3 % černochov a 4 % iných.

V skupine s kabazitaxelom bol medián počtu cyklov 6 a v skupine s mitoxantrónom 4. Počet pacientov, ktorí dokončili liečbu v rámci štúdie (10 cyklov) bol 29,4 % v skupine s kabazitaxelom a 13,5 % v porovnávacej skupine.

Celkové prežívanie bolo významne dlhšie pri kabazitaxele (15,1 mesiacov) v porovnaní s mitoxantrónom (12,7 mesiaca), s 30 % znížením rizika smrti v porovnaní s mitoxantrónom (pozri tabuľku 3 a obrázok 1).

Podskupina 59 pacientov dostávala predtým kumulatívnu dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientov v ramene s kabazitaxelom, 30 pacientov v ramene s mitoxantrónom). V tejto skupine pacientov nebol žiadny významný rozdiel v celkovom prežívaní pacientov (HR (95 %CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabuľka 3 - Účinnosť kabazitaxelu v štúdii EFC6193 v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty

C elkový čas prežívania

kabazitaxel + prednizón
n=378

m i t oxantrón + prednizón
n=377

Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián prežívania (mesiace) (95 % CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)

Miera rizika (Hazard Ratio, HR)1 (95 % CI)

0,70 (0,59-0,83)

p-hodnota <0,0001
1HR hodnota vypočítaná podľa Coxovho modelu; hodnota HR menšia ako 1 je v prospech kabazitaxelu

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (EFC6193)


















40

30

0	6	12 18	24	30
Počet rizikových pacientov mitoxantrón 377 +prednizón kabazitaxel 378 +prednizón	300 321	Čas (mesiace) 188 67 231 90	11 28	1 4

V ramene s kabazitaxelom bolo zlepšenie prežívania bez progresie v porovnaní s ramenom s
mitoxantrónom, 2,8 (2,4–3,0) mesiaca oproti 1,4 (1,4–1,7) mesiaca v uvedenom poradí, HR (95 % CI)
0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

U pacientov v ramene s kabazitaxelom bola významne vyššia miera odpovede tumoru, a to 14,4 % (95
% CI: 9,6-19,3) v porovnaní so 4,4 % (95 % CI: 1,6-7,2) u pacientov v ramene s mitoxantrónom,
p=0,0005.

Sekundárne koncové ukazovatele PSA boli pozitívne v ramene s kabazitaxelom. Medián progresie PSA bol 6,4 mesiacov (95 % CI: 5,1-7,3) u pacientov v ramene s kabazitaxelom, v porovnaní s 3,1 mesiacov (95 % CI: 2,2-4,4) v ramene s mitoxantrónom, HR 0,75 mesiaca (95 % CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Odpoveď PSA bola 39,2 % u pacientov v ramene s kabazitaxelom (95 % CI: 33,9-44,5) oproti 17,8 % pacientov, ktorým bol podávaný mitoxantrón (95 % CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

U progresii bolesti a odpovedi bolesti nebol medzi ramenami štatisticky významný rozdiel.

V neinferiórnej, multicentrickej, viacnárodnej, randomizovanej otvorenej štúdii (EFC11785 štúdia) fázy III bolo randomizovaných 1200 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, v minulosti liečených režimom obsahujúcim docetaxel, ktorí dostávali buď dávku

kabazitaxelu 25 mg/m2 (n = 602) alebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS).
Štúdia splnila svoj primárny cieľ preukázania neinferiority kabazitaxelu 20 mg/m2 v porovnaní s
25 mg/m2 (pozri tabuľku 4). Štatisticky významne vyššie percento (p < 0,001) pacientov preukázalo PSA odpoveď v skupine s 25 mg/m2 (42,9 %) oproti skupine s 20 mg/m2 (29,5 %). Bolo pozorované štatisticky významne vyššie riziko progresie PSA u pacientov s dávkou 20 mg/m2, voči dávke 25 mg/m2 (HR 1,195; 95 % CI: 1,025 až 1,393). Neboli zistené žiadne štatistické rozdiely v súvislosti s ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi (PFS, reakcia tumoru a reakcia na bolesť,
progresia tumoru a bolesti a štyri podkategórie FACT-P).

Tabuľka 4 - Celkové prežívanie v EFC11785 štúdii, v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m2 oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m2 (analýza pri zámere liečiť, Intent-to-treat analysis) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti

CBZ20 + PRED n = 598 CBZ25 + PRED n = 602 Celkové prežívanie Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %) Stredná doba prežívania (95 % CI) (mesiace) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28) Miera rizikaa oproti CBZ25 + PRED 1,024 - jednostranná 98,89 % UCI 1,184 - jednostranná 95 % LCI' 0,922 -

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednizón/prednizolón
CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), LCI = dolná hranica intervalu spoľahlivosti (lower bound of the confidence interval), UCI = horná hranica intervalu spoľahlivosti (upper bound of the confidence interval)
a Miera rizika sa odhaduje použitím Coxového regresného modelu pomerného rizika. Miera rizika
< 1 indikuje nižšie riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 oproti 25 mg/m2.

Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m2 pozorovaný v štúdii EFC11785 bol kvalitatívne a kvantitatívne podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v štúdii EFC6193. Štúdia EFC11785 preukázala lepší bezpečnostný profil pre dávku kabazitaxelu 20 mg/m2.

Tabuľka 5 - Súhrn bezpečnostných údajov v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m2  oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m2 v štúdii EFC11785

	CBZ20+PRED n=580	CBZ25+PRED n=595
Priemerný počet cyklov/ priemerná doba trvania liečby	6/18 týždňov	7/21 týždňov
Počet pacientov s redukciou dávky n (%)	Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %) Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)	Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %) Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %) Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

N ežiaduce reakcie všetkých stupňova (%)

Hnačka	30,7	39,8
Nauzea	24,5	32,1
Únava	24,7	27,1
Hematúria	14,1	20,8
Asténia	15,3	19,7
Znížená chuť do jedla	13,1	18,5
Vracanie	14,5	18,2
Zápcha	17,6	18,0
Bolesť chrbta	11,0	13,9
Klinická neutropénia	3,1	10,9
Infekcie močového traktu	6,9	10,8
Periférna senzorická neuropatia	6,6	10,6
Dysgeúzia	7,1	10,6

Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3b (%)

Klinická neutropénia	2,4	9,6
Febrilná neutropénia	2,1	9,2

Hematologické abnormalityc (%)
Neutropénia stupňa ≥ 3	41,8	73,3
Anémia stupňa ≥ 3	9,9	13,7
Trombocytopénia stupňa ≥ 3	2,6	4,2

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizón/Prednizolón
a Nežiaduce reakcie všetkých stupňov s výskytom vyšším ako 10%
b Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3 s výskytom vyšším ako 5%
c Založené na laboratórnych hodnotách


V prospektívnej, nadnárodnej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej a otvorenej štúdii fázy IV (LPS14201 / CARD štúdia) bolo 255 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (mCRPC), predtým liečených režimom obsahujúcim docetaxel a liekmi zameranými na AR (abiraterón alebo enzalutamid s progresiou ochorenia do 12 mesiacov od začiatku liečby) v akomkoľvek poradí, randomizovaných tak, aby dostávali buď kabazitaxel 25 mg/m2 každé 3 týždne plus prednizón / prednizolón 10 mg denne (n = 129) alebo lieky zamerané na AR (abiraterón 1 000 mg jedenkrát denne plus prednizón / prednizolón 5 mg dvakrát denne alebo enzalutamid 160 mg jedenkrát denne) (n = 126). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo rádiografické prežívanie bez progresie (rPFS), ako ho definovala pracovná skupina 2 pre rakovinu prostaty (Prostate Cancer Working Group2, PCWG2). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie, prežívanie bez progresie, PSA odpoveď a nádorovú odpoveď.
Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Na začiatku bol celkový medián veku 70 rokov, 95 % pacientov malo ECOG PS 0 až 1 a stredné skóre Gleason bolo 8. Šesťdesiatjeden percent (61 %) pacientov malo predchádzajúcu liečbu liekom zameraným na AR po predchádzajúcej liečbe docetaxelom.

Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ: rPFS bol signifikantne dlhší pri liečbe kabazitaxelom v porovnaní s liekom zameraným na AR (8,0 mesiacov oproti 3,7 v uvedenom poradí), so znížením rizika rádiografickej progresie o 46 % v porovnaní s liekom zameraným na AR (pozri tabuľku 6 a obrázok 2).



Tabuľka 6 - Účinnosť kabazitaxelu v štúdii CARD v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (intent-to-treat analýza) - rádiografické prežívanie bez progresie (radiographic Progression Free-Survival, rPFS)

Kabazitaxel
+ prednizón/prednizolón
+ G-CSF

n=129

Liek zameraný na AR: abiraterón + prednizón/prednizolón alebo
enzalutamid n=126

Počet udalostí k dňu ukončenia (%)	95 (73,6 %)	101 (80,2 %)
Medián rPFS (mesiace) (95% CI)	8,0 (5,7 až 9,2)	3,7 (2,8 až 5,1)

Miera rizika (Hazard Ratio, HR) (95 % CI) 0,54 (0.40 až 0,73)
p-hodnota1 < 0,0001
1stratifikovaný long-rank test, prah štatistickej významnosti = 0,05



Obrázok 2 – Primárny koncový ukazovateľ: Kaplanov-Meierov graf rádiografického PFS (populácia
ITT)




Označenie cenzurovaných údajov.

Plánované analýzy rPFS založené na stratifikačných faktoroch pri randomizácii ukázali pomer rizika
0,61 (95 % CI: 0,39 až 0,96) u podskupín pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR pred docetaxelom a pomer rizika 0,48 (95 % CI: 0,32 až 0,70) u pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR po docetaxeli.

Kabazitaxel bol štatisticky lepší ako komparátory zamerané na AR pre každý z alfa-chránených kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov vrátane celkového prežívania (13,6 mesiaca pre rameno s kabazitaxelom oproti 11,0 mesiaca pre rameno s liekom zameraným na AR, HR 0,64, 95 % CI: 0,46 až 0,89; p = 0,008), prežívanie bez progresie (4,4 mesiaca pre rameno s kabazitaxelom oproti
2,7 mesiaca pre rameno s liekom zameraným na AR, HR 0,52; 95 % CI: 0,40 až 0,68), potvrdená
odpoveď PSA (36,3 % pre rameno s kabazitaxelom oproti 14,3 % pre rameno s liekom zameraným na
AR, p = 0,0003) a najlepšia nádorová odpoveď (36,5 % pre rameno s kabazitaxelom oproti 11,5 %
pre rameno s liekom zameraným na AR, p = 0,004).
Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m2 pozorovaný v štúdii CARD bol celkovo v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným v štúdiách TROPIC a PROSELICA (pozri časť 4.8). Výskyt nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 bol 53,2 % v ramene s kabazitaxelom oproti 46,0 % v ramene s liekom zameraným na AR. Výskyt závažných nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 bol 31,7 % v ramene
s kabazitaxelom oproti 37,1 % v ramene s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov, ktorí
natrvalo prerušili liečbu v štúdii kvôli nežiaducim udalostiam, bol 19,8 % v ramene s kabazitaxelom oproti 8,1 % v ramene s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov s nežiaducou udalosťou vedúcou k fatálnemu koncu bol 5,6 % v ramene s kabazitaxelom oproti 10,5 % v ramene s liekom zameraným na AR.

Pediatrickápopulácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kabazitaxelom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu karcinómu prostaty
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Kabazitaxel bol hodnotený vo fázach 1 a 2 otvorenej multicentrickej štúdii vykonanej celkovo u 39 pediatrických pacientov (vo veku od 4 do 18 rokov pre časť štúdie fázy 1 a vo veku od 3 do 16 rokov pre časť štúdie fázy 2). Štúdia fázy 2 nepreukázala účinnosť kabazitaxelu v monoterapii v
pediatrickej populácii s rekurentným alebo refraktérnym difúznym vnútorným pontínovým gliómom
(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG) a highgrade gliómom (HGG) liečeným 30 mg/m².

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 170 pacientov vrátane pacientov s pokročilým solídnym tumorom (n=69), metastatickým karcinómom prsníka (n=34) a metastatickým karcinómom prostaty (n=67). Títo pacienti dostávali kabazitaxel v dávkach od 10 do 30 mg/m2 každý týždeň alebo každé 3 týždne.

Absorpcia
U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty (n=67) bola po 1-hodinovej intravenóznej infúzii 25 mg/m2 kabazitaxelu Cmax 226 ng/ml (variačný koeficient - Coefficient of Variation (CV): 107 %) a bola dosiahnutá na konci 1-hodinovej infúzie (Tmax). Priemerná hodnota AUC bola 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
U pacientov s pokročilým solídnym tumorom (n=126) nebola pozorovaná veľká odchýlka vo vzťahu k proporcionalite dávky od 10 do 30 mg/m².

Distribúcia
Distribučný objem (Vss) bol 4870 l (2640 l/m² u pacientov s mediánom BSA 1,84 m²) v rovnovážnom
stave.

I n vitro, viazanie kabazitaxelu na ľudské sérové proteíny bolo 89-92 % a nebolo saturovateľné do 50 000 ng/ml, čo pokrýva maximálnu koncentráciu v klinických štúdiách. Kabazitaxel sa viaže predovšetkým na ľudský sérový albumín (82,0 %) a lipoproteíny (87,9 % pre HDL,
69,8 % pre LDL, a 55,8 % pre VLDL). V ľudskej krvi bol in vitro pomer koncentrácie v krvi a plazme od 0,90 do 0,99, čo naznačuje, že kabazitaxel sa distribuoval do krvi a plazmy rovnomerne.

Biotransformácia
Kabazitaxel sa extenzívne metabolizuje v pečeni (> 95 %), predovšetkým izoenzýmom CYP3A (80 % až 90 %). V ľudskej plazme cirkuluje ako hlavná zlúčenina kabazitaxel. V plazme bolo zistených sedem metabolitov (vrátane 3 aktívnych metabolitov, ktoré vznikli z O-demetylácií), pričom hlavný bol zodpovedný za 5 % expozície. Okolo 20 metabolitov kabazitaxelu sa vylučuje do ľudského moču a stolice.

Na základe in vitro štúdií je v klinicky relevantných koncentráciách možné riziko inhibície kabazitaxelom vo vzťahu k tým liekom, ktoré sú predovšetkým substrátmi CYP3A. Avšak v klinickej štúdii sa preukázalo, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný vo forme samostatnej 1-hodinovej infúzie) nemenil plazmatické hladiny midazolamu, skúšobného substrátu CYP3A. Pri súčasnom podávaní substrátov CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkach sa preto neočakáva žiadny klinický
dopad na pacienta.

Nejestvuje potenciálne riziko inhibície liekov, ktoré sú substrátmi iných CYP enzýmov (1A2, 2B6,
2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a2D6), rovnako ako neexistuje potenciálne riziko indukcie kabazitaxelom tých liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. Kabazitaxel in vitro neinhiboval hlavnú cestu biotransformácie warfarínu na 7-hydroxywarfarín sprostredkovaný CYP2C9. Preto sa in vivo neočakáva žiadna farmakokinetická interakcia kabazitaxelu na warfarín.

In vitro kabazitaxel neinhiboval proteíny mnohopočetnej liekovej rezistencie (Multidrug-Resistant Proteins, MRP): MRP1 a MRP2 ani transportér organických katiónov (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabazitaxel inhiboval transport P-glykoproteínov (PgP) (digoxín, vinblastín), proteínov rezistencie rakoviny prsníka (Breast-Cancer-Resistant-Proteins, BCRP) (metotrexát) a organického aniónového transportného polypeptidu (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) pri koncentráciách minimálne 15-násobne vyšších ako v klinických podmienkach, zatiaľ čo inhiboval transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) pri koncentráciách len 5-násobne vyšších ako v klinických podmienkach. Preto je pri dávke 25 mg/m2 riziko interakcie so substrátmi MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 in vivo nepravdepodobné. Existuje riziko interakcie s transportérom OATP1B1, predovšetkým v priebehu trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po ukončení infúzie (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Po 1-hodinovej intravenóznej infúzii [14C]-kabazitaxelu v dávke 25 mg/m2 sa u pacientov približne 80% podanej dávky eliminovalo v priebehu 2 týždňov. Kabazitaxel je vylučovaný predovšetkým v stolici, ako početné metabolity (76 % dávky); zatiaľ čo renálne vylučovanie kabazitaxelu a metabolitov predstavujú menej ako 4 % dávky (2,3 % sa v nezmenenej podobe vylúči v moči).

Kabazitaxel mal vysoký klírens plazmy: 48,5 l/h (26,4 l/h/m² u pacientov s mediánom BSA 1,84 m²)
a dlhý terminálny polčas: 95 hodín. Špeciálneskupinypacientov

Starší pacienti
V populačnej farmakokinetickej analýze u 70 pacientov vo veku 65 rokov a starších (57 pacientov vo veku od 65 do 75 rokov a 13 pacientov starších ako 75 rokov) nebol pozorovaný žiadny vplyv veku na farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť kabazitaxelu neboli u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov stanovené.

Poškodenie pečene
Kabazitaxel je eliminovaný predovšetkým metabolizáciou v pečeni.

Špecializovaná štúdia so 43 pacientami s rakovinou s poškodením pečene nepreukázala žiadny vplyv mierneho (celkový bilirubín >1 až ≤1,5-krát ULN alebo AST >1,5-krát ULN) alebo stredne ťažkého (celkový bilirubín >1,5 až ≤3-krát ULN) poškodenia pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximálna tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu bola 20 a 15 mg/m2 v danom poradí.

U 3 pacientov s ťažkým poškodením pečene (celkový bilirubín >3 ULN) bolo pozorované zníženie klírensu o 39% v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením pečene, čo naznačuje určitý vplyv ťažkého poškodenia pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientov s ťažkým poškodením pečene nebola stanovená.

Na základe údajov o bezpečnosti a znášanlivosti by mala byť u pacientov s miernym poškodením pečene dávka kabazitaxelu znížená (pozri časti 4.2, 4.4).U pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene je kabazitaxel kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek
Kabazitaxel sa vylučuje obličkami iba minimálne (2,3% dávky). V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej na 170 pacientoch, medzi ktorými bolo 14 pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 30 až 50 ml/min) a 59 pacientov s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 50 až 80 ml/min) bolo preukázané, že mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek nemá významný účinok na farmakokinetiku kabazitaxelu. Toto bolo potvrdené aj v špecializovanej porovnávacej farmakokinetickej štúdii u pacientov so solídnymi nádormi s normálnou funkciou obličiek (8 pacientov), so stredne ťažkou (8 pacientov) a ťažkou (9 pacientov) poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili niekoľkými cyklami kabazitaxelu v samostatnej intravenóznej infúzii až do 25 mg/m2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov po podaní jedinej dávky pri 5-dňovom a týždennom podávaní pri expozíciách nižších ako sú klinické a s možným významom pre klinické použitie boli arteriolárna/periarteriolárna nekróza pečene, hyperplázia žlčovodu a/alebo hepatocelulárna nekróza (pozri časť 4.2).

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u potkanov v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní dávky pri expozíciách vyšších ako sú klinické a s
možným významom pre klinické použitie, boli poruchy oka charakterizované opuchom/degeneráciou subkapsulárnych vlákien šošovky. Po 8 týždňoch boli tieto účinky čiastočne reverzibilné.

Štúdie karcinogénneho potenciálu kabazitaxelu neboli vykonané.

V teste bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) kabazitaxel neindukoval mutácie. Nebol klastogenický v ľudských lymfocytoch in vitro (neindukoval štrukturálne chromozomálne aberácie, ale zvýšil počet polyploidných buniek) a indukoval zvýšenie počtu mikrojadier u potkanov v in vivo testoch. Avšak

tieto výsledky genotoxicity sú inherentné s farmakologickou aktivitou zlúčeniny (inhibícia tubulínovej depolymerizácie) a boli pozorované u liekov, ktoré vykazovali rovnakú farmakologickú aktivitu.

Kabazitaxel nemal žiadny účinok na aktivitu pri párení alebo fertilitu liečených samcov potkanov. Avšak v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní dávky bola u potkanov pozorovaná degenerácia semenných mechúrikov a atrofia semenotvorných kanálikov v semenníkoch a u psov bola pozorovaná testikulárna degenerácia (minimálna nekróza jednotlivých epitelových buniek v nadsemenníkoch). Expozície u zvierat boli podobné alebo nižšie než u ľudí, ktorým boli podávané klinicky relevantné dávky kabazitaxelu.

Kabazitaxel indukoval embryofetálnu toxicitu u samíc potkanov, ktorým bol podávaný intravenózne raz denne v 6. až 17. gestačnom dni, spojenú s materskou toxicitou a došlo k úmrtiu plodu a zníženiu priemernej hmotnosti plodu, ktoré súviselo s oneskorením skeletálnej osifikácie. Expozície u zvierat boli nižšie než u ľudí, ktorým boli podávané klinicky relevantné dávky kabazitaxelu. Kabazitaxel u potkanov prechádzal placentárnou bariérou.

U potkanov sa kabazitaxel a jeho metabolity vylučovali do materského mlieka v množstve až 1,5%
podanej dávky počas 24 hodín.

Hodnotenieenviromentálnehorizika(ERA)
Výsledky štúdií hodnotenia environmentálneho rizika naznačujú, že používanie kabazitaxelu nepredstavuje významné riziko pre vodné životné prostredie (pozri časť 6.6 o likvidácii nepoužitého lieku).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koncentrát
Polysorbát 80 obsahujúci stopy kyseliny citrónovej do pH 3,5 (v 5 % vodnom roztoku)

Rozpúšťadlo
Etanol 96%
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
PVC infúzne vaky alebo polyuretánové infúzne súpravy sa nesmú používať na prípravu a podávanie infúzneho roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéinjekčnéliekovky Koncentrát: 3 roky. Rozpúšťadlo: 3 roky.

Popočiatočnomzriedeníkoncentrátusrozpúšťadlom
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná po dobu 1 hodiny pri izbovej teplote
(15 °C-30 °C). Z mikrobiologického hľadiska je nutné, aby sa použila zmes koncentrátu s

rozpúšťadlom okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pri používaní preberá zodpovednosť používateľ.

Pokonečnomzriedenívinfúznomvaku/fľaši
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku bola preukázaná po dobu 8 hodín pri izbovej teplote (vrátane 1 hodiny podávania infúzie) a 48 hodín pri uchovávaní v chladničke (vrátane 1 hodiny podávania infúzie).

Z mikrobiologického hľadiska je nutné, aby sa použila zmes koncentrátu s rozpúšťadlom okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pri používaní preberá zodpovednosť používateľ a normálne by čas nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie lieku po otvorení a po nariedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s koncentrátom a jednu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom:
• Koncentrát: 1,5 ml koncentrátu v 15 ml čírej sklenenej injekčnej liekovke (typ I), s uzáverom z chlórbutylovej gumy, ktorý je zapečatený hliníkovým vrchnákom a zakrytý plastovým odlamovacím viečkom.


• Rozpúšťadlo: 4,5 ml rozpúšťadla v 15 ml čírej sklenenej injekčnej liekovke (typ I), s uzáverom z chlórbutylovej gumy, ktorý je zapečatený hliníkovým vrchnákom a zakrytý plastovým odlamovacím viečkom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kabazitaxel má pripravovať a podávať len personál vyškolený na prácu s cytostatikami. Tehotné ženy nesmú narábať s liekom. Tak ako aj pri iných antineoplastikách, je potrebné byť opatrný pri zaobchádzaní a príprave roztoku kabazitaxelu a mať na pamäti používanie bezpečnostných prostriedkov, výbavu osobnej ochrany (napr. rukavice) a dodržiavanie postupu na prípravu. Ak sa kabazitaxel v ktoromkoľvek kroku počas narábania s ním dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne umyte vodou.

Koncentrát na infúzny roztok sa má vždy pred pridaním do infúzneho roztoku riediť s celým
dodávaným rozpúšťadlom.

Pred miešaním a riedením si pozorne prečítajte túto CELÚ časť. Kabazitaxel vyžaduje DVE riedenia
pred podaním. Postupujte podľa pokynov na prípravu uvedených nižšie.

Na prípravu infúzneho roztoku je nutné dodržať postup riedenia v nasledujúcich 2 krokoch a aseptické
podmienky.

Krok1:Počiatočnézriedeniekoncentrátunainfúznyroztoksdodávanýmrozpúšťadlom.

K rok 1.1

Skontrolujte injekčnú liekovku koncentrátu a dodávaného rozpúšťadla. Roztoky koncentrátu a rozpúšťadla musia byť číre a prakticky bez častíc.

Injekčná
liekovka koncentrátu (60 mg – 1,5 ml)


Injekčná liekovka rozpúšťadla

K rok 1.2

Asepticky natiahnite celý obsah dodaného rozpúšťadla pomocou striekačky s upevnenou ihlou tak, že čiastočne natočíte injekčnú liekovku.





Injekčná liekovka
rozpúšťadla



Krok 1.3

Aplikujte celý obsah do príslušnej injekčnej liekovky s koncentrátom.

Aby ste pri aplikovaní rozpúšťadla minimalizovali spenenie,
namierte ihlu na vnútornú stenu injekčnej liekovky s koncentrátom a pomaly aplikujte.

Po rekonštitúcii obsahuje výsledný roztok 10 mg/ml
kabazitaxelu.




Krok 1.4

Odstráňte injekčnú striekačku a ihlu a jemne manuálne premiešajte opakovaným prevracaním, pokiaľ nedosiahnete
číry a homogénny roztok. Malo by to trvať približne 45 sekúnd.




Zmes koncentrátu a rozpúšťadla
10 mg/ml




Injekčná liekovka rozpúšťadla

Zmes koncentrátu a
rozpúšťadla 10 mg/ml

K rok 1.5

Nechajte tento roztok približne 5 minút odstáť a potom skontrolujte, či je roztok homogénny, číry a prakticky bez častíc.

Spenenie je normálne aj po uplynutí tohto času.





Zmes koncentrátu a
rozpúšťadla 10 mg/ml


Výsledná zmes koncentrátu a rozpúšťadla obsahuje 10 mg/ml kabazitaxelu (minimálne 6 ml
aplikovateľného objemu). Druhé riedenie sa musí urobiť okamžite (do 1 hodiny) podľa podrobného návodu uvedeného v kroku 2.

Na podanie predpísanej dávky môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka zmesi koncentrátu a rozpúšťadla.

Krok 2:Druhé(konečné)riedenienainfúziu

Krok 2.1

Asepticky natiahnite požadované množstvo zmesi koncentrátu a rozpúšťadla (10 mg/ml kabazitaxelu) kalibrovanou injekčnou striekačkou s upevnenou ihlou. Napríklad dávka 45 mg kabazitaxelu by si vyžadovala
4,5 ml zmesi koncentrátu a rozpúšťadla pripravenej podľa postupu uvedeného v kroku 1.

Keďže na stenách injekčnej liekovky tohto roztoku môže
zostať pena, tak ako je to uvedené v postupe prípravy v kroku 1, odporúča sa umiestniť ihlu striekačky pri naťahovaní doprostred.


Krok 2.2

Aplikujte do sterilnej infúznej nádoby bez obsahu PVC buď do 5% roztoku glukózy alebo do infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Koncentrácia infúzneho roztoku musí byť medzi 0,10 mg/ml a
0,26 mg/ml.


Zmes koncentrátu a rozpúšťadla 10 mg/ml

K rok 2 .3





Odstráňte injekčnú striekačku a ručne
premiešajte obsah infúzneho vaku alebo fľaše kývavým
pohybom.








Krok 2.4

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, výsledný infúzny roztok sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Infúzny roztok je supersaturovaný, a preto môže po čase skryštalizovať. V takomto prípade sa roztok nesmie použiť a musí sa znehodnotiť.





Infúzny roztok sa má podať ihneď. Avšak čas použitia pri správnom uchovávaní môže byť dlhší, ak
sú dodržané špeciálne podmienky popísané v časti 6.3.
Na podávanie sa odporúča použiť in-line filter, ktorého nominálna veľkosť pórov je 0,22
mikrometrov (označovaný tiež 0,2 mikrometrov).

Nepoužívajte infúzne nádoby obsahujúce PVC alebo polyuretánové infúzne súpravy na prípravu a podávanie kabazitaxelu.

Tento liek sa nesmie miešať so žiadnymi inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MSN Labs Europe Limited KW20A, Corradino Park Paola PLA 3000
Malta



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0004/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2022