br />
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z obsahujúcich látok
Ťarchavosť a laktácia (pozri 4.6)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Následkom liečby Busilvexom pri odporúčanej dávke a dávkovaní je výrazná myelosupresia, ktorá sa vyskytuje u všetkých pacientov. Môže sa vyskytnúť granulocytopénia, thrombocytopénia, anémia alebo ich rôzne kombinácie. Pri liečbe sú z tohto dôvodu nutné pravidelné kontroly krvného obrazu až do dosiahnutia normáĺnych hodnôt.
Na prevenciu a liečbu počas neutropenického obdobia sa musí zvážiť profylaktická alebo empirická aplikácia antiinfekčnej terapie (proti baktériám, plesniam, vírusom) . Musí sa taktiež počítať
s aplikáciou erytrocytov a trombocytov, rovnako ako aj s aplikáciou rastových faktorov ako je G-CSF.
Dospelí pacienti: Absolútna hodnota neutrofilov <0.5x109/l sa vyskytla v priemere 4 dni po transplantácii u 100% pacientov a obnovila sa v priemere 10. a 13. deň po autológovej alebo alogénnej transplantácii v uvedenom poradí (priemerné neutropenické obdobie jednotlivo 6 a 9 dní). Thrombocytopénia (<25x10 9/l alebo vyžadujúca transfúziu krvných doštičiek) sa vyskytla v priemere medzi 5.a 6. dňom u 98% pacientov.
Anémia (hemoglobín<8.0 g/dl) sa vyskytla u 69% pacientov.
Detskí pacienti: Absolútna hodnota neutrofilov menšia než 0,5 x 109/l sa v priemere 3 dni po transplantácii objavila u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere 5 dní po transplantácii vlastného a 18,5 dní po transplantácii cudzieho tkaniva.
Trombocytopénia (množstvo trombocytov menšie než 25X109/l alebo vyžadujúca si transfúziu trombocytov) sa objavila u 100% detských pacientov po transplantácii. Anémia (hemoglobín < 8,0 g/dl) sa vyskytla u 100% detských pacientov.
Fanconi anemické bunky sú precitlivené na alkylizujúce činitele, ktoré navodzujú premostenie inter- a intravazieb v DNA. Bolo prevedených veľmi málo klinických štúdií, v ktorých sa užíva busulfán ako liek, ktorý pripravuje deti s Fanconiho anémiou na HSC transplantáciu. Z tohto dôvodu by sa mal Busilvex používať u týchto pacientov s opatrnosťou.
Pôsobenie Busilvexu ako aj busulfánu sa nesledovalo u pacientov s poškodením pečene. Keďže busulfán sa z väčšej časti metabolizuje cez pečeň, má sa postupovať opatrne pri používaní Busilvexu
u pacientov s existujúcim poškodením funkcie pečene a hlavne u tých, ktorí majú závažné poškodenie pečene. U týchto sa odporúča pravidelné monitorovanie krvných transamináz, alkalických fosfátov
a bilirubínu počas 28 dní po transplantácii pre včasné zistenie známok hepatotoxicity.
Oklúzia hepatických žíl je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby Busilvexom. Pacienti, ktorí boli liečení predchádzajúcou radiačnou terapiou, chemoterapiu väčšiu alebo rovnakú ako 3 cykly alebo predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek, sú vystavení väčšiemu riziku (pozri 4.8).
Treba zachovať opatrnosť pri použití paracetamolu pred (menej ako 72 hodín) alebo súčasne s Busilvexom kvôli možnému zníženiu metabolizmu busulfánu (viď 4.5).
U žiadneho z liečených pacientov v klinických štúdiach sa nediagnostikovala srdcová tamponáda alebo iná špecifická srdcová patológia vzťahujúca sa k Busilvexu. Avšak srdcová funkcia sa musí pravidelne monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú Busilvex (pozri 4.8).
Výskyt syndrómu akútnych respiračných porúch s následným zlyhaním dýchania spojeným
s intersticiálnou pľúcnou fibrózou bol zaznamenaný v štúdiách Busilvexu u jedného pacienta, ktorý zomrel, hoci žiadna jasná etiológia nebola identifikovaná. Okrem toho, busulfán môže vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže byť súčasťou efektov vytvorených inými cytotoxickými prvkami. Preto by sa
mala venovať pozornosť akémukoľvek pľúcnemu problému u pacientov s mediastinálnym alebo pľúcnym ožarovaním v anamnéze. (pozri 4.8).
Počas terapie pomocou Busilvexu, sa musí pravidelne monitorovať aj funkcia obličiek (pozri 4.8).
Pri liečbe veľkými dávkami busulfánu boli zaznamenané epileptické záchvaty. Pri podaní odporúčanej dávky Busilvexu pacientom s epileptickými záchvatmi v anamnéze sa má týmto pacientom venovať osobitná pozornosť. Týmto pacientom treba aplikovať adekvátnu antikonvulzívnu prevenciu.
U dospelých pacientov boli všetky údaje s Busilvexom získané pri použití fenytoínu. Nie sú dostupné žiadne údaje o iných antikonvulzívnych látkach ako benzodiazepínoch. Preto nie je známy efekt iných antikonvulzívnych látok (iných ako fenytoín) na farmatokinetiku busulfánu (pozri 4.2 a 4.5).
U detských pacientov boli údaje o Busilvexe získané pri použití benzodiazepínov alebo fenytoínu.
Pacientovi by sa malo vysvetliť zvýšené riziko sekundárnej malignity. Na základe ľudských údajov bol busulfán klasifikovaný Medzinárodnou Agentúrou pre Výskum Rakoviny (IARC) ako ľudský karcinogén. Svetová zdravotnícka organizácia usúdila, že existuje príčinný vzťah medzi vystavením busulfánu a rakovinou. U pacientov s leukémiou ošetrovaných busulfánom sa rozvinuli mnohé rozdielne cytologické abnormálnosti aj niektoré karcinómy. Busulfán sa považuje za leukemogénny.
Plodnosť: busulfán môže narušiť plodnosť.Preto sa mužom, ktorí sú liečení Busilvexom, odporúča nepočať dieťa počas 6 mesiacov po liečení a vyhľadať radu o kryokonzervácii spermy pred liečbou kvôli možnosti ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej terapiou Busilvexom. U premenopauzálnych pacientok sa bežne vyskytuje ovariálna supresia a amenorhea so symptómami menopauzy. Liečba Busulfánom u dievčat predpubertálneho veku zabraňuje začiatku puberty kvôli zlyhaniu ovulácie. U mužov boli zaznamenané impotencia, sterilita, azoospermia a atrofia semenníkov. Taktiež rozpúšťadlo dimetylacetamid (DMA) môže narušiť plodnosť. DMA znižuje plodnosť u samcov aj samičiek hlodavcov (pozri 4.6 a 5.3)
4.5 Liekové a iné interakcie
Nebola vykonaná žiadna špecifická klinická skúška pre posúdenie interakcie liečiv medzi busulfánom a itrakonazolom. Podľa publikovaných štúdií, ktoré sa týkajú dospelých pacientov, môže podávanie itrakonazolu pacientom dostávajúcim vysoké dávky busulfánu môže spôsobiť znížený clearence busulfánu. Preto pacienti s aplikovanou profylaktickou liečbou intrakonazolom majú byť monitorovaní za účelom včasného odhalenia známok intoxikácie busulfánom.
V literatúre sa uvádza, že u dospelých pacientov môže byť ketobemidon (analgetikum) spojený s vysokými koncetráciami busulfanu v plazme. Preto sa odporúča špeciálna starostlivosť pri kombinácii týchto dvoch liekov.
U dospelých pacientov pri liečbe BuCy2 sa uvádza, že časový interval medzi poslednou perorálnou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu môže ovplyvniť vývoj toxicity. Bol pozorovaný znížený výskyt oklúzie hepatických žíl (HVOD) a iných toxikácií spojených s liečbou keď čas medzi poslednou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu je > 24 hodín.
Pri liečbe detských pacientov kombináciou BuMel sa popisuje, že podanie Melfalanu v intervale kratšom než 24 hodín od poslednej perorálnej dávky busulfanu, môže ovlyvniť výskyt toxických príznakov.
O paracetamole sa píše, že znižuje hladinu glutatiónu v krvi a tkanivách a keď sa používa v kombinácii s busulfánom, môže znížiť jeho clearance.
Fenytoín alebo benzodiazepíny sa podávali všetkým pacientom v klinických štúdiách
s i.v. busulfánom. Pri súbežnom systémovom dávkovaní fenytoínu pacientom prijímajúcim vysoké dávky busulfánu bol hlásený zvýšený klírens busulfánu, spôsobený indikáciou glutatión-S– transferázy. Avšak v i.v. údajoch sa žiadny dôkaz tohto efektu nenašiel.(pozri 4.4)
Žiadna interakcia nebola hlásená ani pri kombinácii busulfánu vo vysokých dávkach s benzodiazepínmi ako napríklad diazepam, klonazepam alebo lorazepam podanými vo vysokých dávkach na prevenciu záchvatov kŕčov(pozri 4.2 a 4.4).
Žiadna interakcia nebola hlásená ani pri kombinácii busulfánu s flukonazolom (protiplesňový liek)
alebo 5 – HT3 antiemetikom ako napríklad ondansetron alebo granisetron.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Transplantácia (HPCT) sa kontraindikuje u gravidných žien; preto sa aj Busilvex kontraindikuje počas gravidity.
Busulfán spôsobil v predklinických štúdiách embryoletalitu a malformácie plodu.(pozri 5.3)
U gravidných žien neexistujú adekvátne a dobre kontrolované štúdie s busulfánom alebo s DMA. Bolo oznámených niekoľko prípadov vrodených abnormalít u pacientok liečených malými dávkami busulfánu, ktoré nemuseli nevyhnutne súvisieť s liečbou. Expozícia v treťom trimestri ťarchavosti môže byť spojená s poškodeným intrauterinným rastom plodu.
Fertilné ženy musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe. Laktácia
Ženy, ktoré užívajú Busilvex, nebudú dojčiť. Nie je známe či sa busulfán a DMA nevylučujú
do materskeho mlieka. Z dôvodu možnosti vzniku nádorov po liečbe busulfánom dokázanej v ľudských a zvieracích štúdiach, dojčenie sa musí ukončiť na začiatku terapie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je relevantné
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky u dospelých:
Informácie o nežiadúcich účinkoch pochádzajú z dvoch klinických štúdií (n=103) s Busilvexom.
Vážne toxicity ovplyvňujúce krvný, hepatálny a respiračný systém boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby a transplantácie. Tieto zahŕňajú aj infekcie a odmietnutie štepu hostiteľom (Graft-versus host disease, GVHD), ktoré i keď nie priamo spojené s Busilvexom, sú hlavnými príčinami morbidity a mortality hlavne v prípade alogénnej transplantácie (HPCT).
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Myelosupresia a imunosupresia sú želané terapeutické účinky liečby transplantáciou buniek. Preto sa u všetkých pacientov vyskytla ťažká cytopénia: leukopénia 96%, trombocytopénia 94% a anémia 88%. Priemerný čas k vzniku neutropénie bol 4 dni pre autológových a alogénnych pacientov.
Poruchy imunitného systému:
Údaje o výskyte akútneho odmietnutia štepu hostiteľom (a-GVHD) boli získané v šúdii OMC-BUS-4 (alogénna) (n=61). Celkovo u 11 pacientov (18%) sa prejavila a-GVHD. Výskyt akútneho odmietnutia štepu hostiteľom I.-II. stupňa sa objavil u 13% (8/61), zatiaľ čo III.-IV. stupňa bol u 5% (3/61).
Akútne odmietnutie štepu GVHD bolo hodnotené ako vážne u 3 pacientov. Chronické odmietnutie štepu GVHD (c-GVHD) bolo hlásené, ak bolo vážne alebo bolo príčinou smrti u 3 pacientov.
Infekcie a nákazy:
39% pacientov (40/103) zažilo jednu alebo viac infekčných epizód, z ktorých 83% (33/40) boli hodnotené ako mierne alebo nevýrazné. U 1% mal zápal pľúc fatáĺny priebeh (1/103) a život ohrozujúci bol u 3% pacientov. Iné infekcie boli považované za vážne u 3% pacientov. Horúčka bola ohlásená u 87% pacientov a hodnotená ako mierna/stredná u 84% a vážna u 3%.U 47% pacientov sa objavila zimnica, hodnotená ako mierna alebo stredná u 46% a vážna u 1%.
Poruchy pečene a žĺčových ciest:
15% závažnych nežaducich účinkov sa týkalo pečeňových porúch. Veno-hepatálna oklúzia (HVOD) je uznanou potenciálnou komplikáciou udržiavacej post-transplantačnej terapie . Šesť zo 103 pacientov (6%) zažilo HVOD. HVOD sa vyskytlo u: 8.2% (5/61) alogénnych pacientov (smrteľné u 2 pacientov) a 2.5% (1/42) autológových pacientov. Zvýšený bilirubín (n=3) a zvýšené AST (n=1) boli tiež zaznamenané. U dvoch z vyššie spomenutých 4 pacientov s kritickým poškodením pečene
sa diagnostikovala HVOD.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Jeden pacient z klinických štúdií s busilvexom zomrel z dôvodu diagnózy pľúcnej intersticiálnej fibrózy. Došlo k náhlemu zlyhaniu dýchania.
Prehľad literatúry uvádza porušenie rohovky a šošovky oka po perorálnom užívaní busulfánu.
Nežiaduce účinky u novorodencov, detí a dospievajúcich
Informácie o nežiadúcich účinkoch pochádzajú z klinickej štúdie, ktorá bola prevedená u detských
pacientov (n=55). Závažné toxické príznaky, ktoré sa týkali pečene a dýchacieho systému boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby i transplantácie.
Poruchy imunitného systému:
Údaje o vyskytnutí sa akútnej rejekcie štepu hostiteľom (a –GVHD) boli zozbierané od detských pacientov, u ktorých bola prevedená alogénna transplantácia (n=28). Spolu u 14 pacientov (50%) sa prejavila akútna príhoda (a –GVHD).
Frekvencia výskytu (a –GVHD) akútnej rejekcie štepu hostiteľom I. a II. stupňa sa objavila u 46,4% (13/28), zatiaľčo III. a IV. stupňa u 3,6% (1/28). Chronická rejekcia štepu hostiteľom GVHD (c – GCHD) bola hlásené len v prípade, že bolo príčinou smrti: 1 pacient zomrel 13 mesiacov po transplantácii.
Infekčné ochorenia:
Infekcia (dokumentovaná a nedokumentovaná febrílna neutropénia) sa objavila u 89% detských pacientov (49/55). U 76% pacientov bola hlásená mierna/stredne závažná horúčka.
Poruchy pečene a žlčových ciest:
U 24% pacientov sa objavila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3). VOD bola hlásená u 15% (4/27)
pacientov, u ktorých bola prevedená alogénna transplantácia.Prípady VOD neboli fatálne ani závažné a stav všetkých pacientov sa upravil.
Nižšie sú uvedené nežiadúce účinky pozorované u dospelých i detských pacientov okrem izolovaných prípadov. Nežiadúce účinky sú zaradené podľa systémovej klasifikácie orgánov a podľa frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako:
veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100,< 1/10), menej časté (> 1/1000, < 1/100).
Systémová orgánová trieda Veľmi časté Časté Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neutropénia Trombocytopénia Anémia
Pancytopénia
Horúčkovitá neutropénia
Poruchy nervového systému Nespavosť
Závrate
Depresia
Zmätok Delírium Nervozita Halucinácie Agitácia Encefalopatia Krvácanie do mozgu Záchvat
Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia Hyperglykémia Hypomagnesémia Hypokalémia Hypofosfatémia Opuchy
Hyponatrémia
Psychické poruchy Anxieta
Poruchy srdca Tachykardia Hypertenzia Hypotenzia Vazolidatácia Trombóza
Arytmia
Atrialná fibrilácia Kardiomegália Perikardiálny výpotok Perikarditída Znížená ejekčná frakcia
Trombóza femorálnej artérie Komorové extrasystoly Bradykardia Syndróm presakovania vlásočníc
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dýchavičnosť Nádcha Paryngitída Kašel
Čkanie Epistaxia Abnormálny zvuk dýchania
Hyperventilácia Zlyhanie dýchania Krvácanie do alveolov
Astma Atelektázia Pleurálny výpotok
Hypoxia
Gastrointestináĺne poruchy Nevoľnosť Stomatitída Zvracanie Hnačka Zápcha Dyspepsia
Mierna bolesť konečníka
Bolesti brucha
Ascites
Esofagitída Ileus Hemateméza
Gastrointestinalne krvácanie
Poruchy pečene a žľčových ciest
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrového
svalstva, spojivových tkanív a kostí
Poruchy obličiek a močových ciest
Hepatomegália
Ikterus Vyrážky Svrbenie
Vypadávanie vlasov
Bolesti chrbta Bolesti svalov Bolesť kĺbov Zvýšený kreatinín Dyzúria
Oligúria
Erytém Poruchy pigmentácie Deskvamácia
Zvýšená hladina krvnej močoviny Hematúria
Celkové a inde nezaradené poruchy a reakcie v mieste podania
Horúčka
Bolesti hlavy
Slabosť Zimnica Alergická reakcia Celkový edém
Bolesť alebo zápal
v oblasti vpichnutia Bolesť v oblasti hrudníka Mukozitída
Mierna nedostatočnosť obličiek
Vyšetrenia Zvýšenie transamináz
Hyperbilirubinémia Zvýšenie GGT Zvýšenie telesnej hmotnosti
Zvýšenie alkalickej fosfatázy
4.9 Predávkovanie
Základný toxický efekt je intenzívna myeloablácia a pancytopénia, ale môže byť tiež ovplyvnený aj centrálny nervový systém, pečeň, pľúca a gastrointestinálny trakt.
Neexistuje žiadne iné známe antidotum voči Busilvexu ako hematopoetická progenitorná transplantácia buniek. V absencii hematopoetickej progenitornej transplantácii buniek odporúčané dávkovanie Busilvexu by znamenalo predávkovanie busulfánom. Hodnoty krvného obrazu sa musia podrobne monitorovať a súčasne aplikovať podporné opatrenia podľa lekárskej indikácie.
Existujú dve správy, že busulfán je dialyzovateľný a preto by sa dialýza mala zvážiť v prípade predávkovania. Keďže busulfán je metabolizovaný cez konjugáciu s glutatiónom, malo by sa zvážiť aj použitie glutatiónu.
Musí sa aj zvážiť, že predávkovanie Busilvexu tiež spôsobí nárast vystaveniu DMA. U ľudí boli základnými toxickými efektami hepatotoxicita a ovplyvnenie centrálneho nervového systému. Zmeny v CNS predchádzajú ktorýmkoľvek zo závažnejších vedľajších účinkov. Nie je známe žiadne antidotum pre predávkovanie DMA. V prípade predávkovania, liečba by zahŕňala všeobecnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytotoxický prípravok (alkylačné činidlo). ATC kód: L01AB01
Busilvex je silné cytotoxické bifunkčné alkylačné činidlo. Vo vodnom prostredí uvoľnenie metánsulfonátových skupín produkuje karbóniové ióny, ktoré môžu alkylovať DNA , čo sa považuje za dôležitý biologický mechanizmus pre jeho cytotoxický efekt.
Klinické štúdie s dospelými pacientmi:
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti Busilvexu v kombinácii s cyklofosfamidom v BuCy2 terapii,
pred konvenčnou allogénnou a/alebo autológovou HPCT pochádza z dvoch klinických štúdií (OMC- BUS-4 a OMC-BUS-3).
Prebehli 2 postupné, jednoskupinové, otvorené a nekontrolované štúdie fázy II u pacientov s hematologickým ochorením, u väčšiny ktorých bolo ochorenie v pokročilom štádiu.
Zahrnuté ochorenia boli akútna leukémia po prvej remisii, po prvom alebo nasledovnom relapse choroby, v prvej remisii (vysoké riziko), alebo po neúspešnej indukcii; chronická myelogénna leukémia v chronickom alebo pokročilom štádiu; primárnej liečbe odolávajuce, alebo rezistentné Hodgkinovo ochorenie alebo non-Hodgkinov lymfóm a myelodysplastický syndróm.
Pacienti dostali busulfán v dávke 0.8 mg/kg každých 6 hodín v infúzii v celkovom objeme 16 dávok s následnou aplikáciou cyklofosfamidu v dávke 60 mg/kg raz denne, po dobu dvoch dní (BuCy2). Primárne parametre účinnosti v týchto štúdiách boli myeloablácia, engraftácia, opätovné zhoršenie zdravotného stavu a prežitie.
V obidvoch štúdiách dostali všetci pacienti dávku (16/16) v rámci terapie Busilvexom. U žiadneho z pacientov nebola prerušená liečba kvôli nežiaducim účinkom súvisiacim s Busilvexom.
U všetkých pacientov bola zaznamenaná ťažká myelosupresia. Čas pre dosiahnutie Absolútneho Počtu Neutrofilov (ANC) väčšieho ako 0.5 x 10 9 /l bol 13 dní (rozsah 9-29 dní) u pacientov s cudzím transplantátom (OMC-BUS 4), a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientov s vlastným transplantátom (OMC-BUS 3).U pacientov s cudzím transplantátom bola za viac ako 100 dní po transplantácii
celková mortalita 13% (8/61) a mortalita nesúvisiaca s vlastnou chorobou 10%(6/61). V priebehu tejto
doby nedošlo k žiadnemu úmrtiu u príjemcov vlastných transplantátov.
Klinické štúdie s detskými pacientmi:
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti Busilvexu v kombinácii s cyklofosfamidom v liečbe BuCy2
alebo v kombinácii s Melfalanom v liečbe BuMel pred konvenčnou alogénnou a/alebo autológnou
HPCT pochádza z klinickej štúdie F60002 IN 101 G0.
Pacientom boli podávané dávky podľa tabuľky uvedenej v bode 4.2..
U všetkých pacientov sa prejavila ťažká myelosupresia. Doba potrebná na dosiahnutie Absolútneho
Počtu Neutrofilov (ANC), ktorý musí byť väčší než 0,5 x 10 9/l, bola 21 dní ( v rozsahu 12 – 47 dní )
u pacientov s cudzím transplantátom. U pacientov s vlastným transplantátom sa táto doba pohybovala okolo 11 dní ( v rozsahu 10 – 15 dní ). U 93% pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu, bol hlásený plný chimérizmus. V priebehu prvých 100 dní po transplantácii a do jedného roku po transplantácii nedošlo k žiadnemu úmrtiu súvisiacemu s vlastnou chorobou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika Busilvexu bola preskúmaná. Uvedená informácia o metabolizme a eliminácii je založená na orálnom použití busulfánu.
Absorpcia
Farmakokinetika i.v. busulfánu bola skúmaná u 124 vyhodnotiteľných pacientov po 2-hodinovej intravenóznej infúzii v celkovom objeme 16 dávok počas štyroch dní. Po intravenóznej infúzii busulfánu je jeho biologická dostupnosť okamžitá a úplná.V plazme sú porovnateľné koncentrácie busulfánu v plazme u pacientov, ktorí dostali busulfán ako orálne (1 mg/kg) tak aj v i.v. dávke
(0.8 mg/kg). Nízka inter (CV=21%) a intra (CV=12%) individuálna variabilita pacientov vystavených pôsobeniu lieku bola demonštrovaná pomocou populačno-farmakokinetickej analýzy, vykonanej na
102 pacientoch.
Distribúcia
Konečný objem distribúcie Vz bol v rozsahu 0.62 a 0.85 l/kg.
Koncentrácie busulfánu v cerebrospinálnom moku sú porovnateľné s koncentráciami v plazme, hoci tieto koncentrácie sú pravdepodobne nedostačujúce pre anti-neoplastickú aktivitu.
Reverzibilná väzba s proteínmi plazmy bola približne 7%, kým ireverzibilná väzba, primárne k albumínu, bola približne 32%.
Metabolizmus
Busulfán je metabolizovaný hlavne pomocou konjugácie s glutatiónom (spontánne aj sprostredkovane glutatión-S-transferáznou). Glutatiónový konjugát je potom ďalej metabolizovaný v pečeni oxidáciou. Zdá sa, že žiadny z metabolitov podstatne neprispieva k účinnosti, alebo toxicite.
Eliminácia
Celková plasmatická clearance bola v rozmedzí 2,25 – 2,74 ml/minúta/kg. Konečný polčas rozpadu je v rozmedzí od 2,8 do 3,9 hodiny.
Približne 30% aplikovanej dávky je vylúčenej do moču počas 48 hodín, a to 1% ako nezmenené liečivo. Eliminácia do stolice je nepatrná. Neúplné získanie môže vysvetliť jeho ireverzibilná väzba na proteíny. Nevylučuje sa ani príspevok „dlho pretrvávajúcich metabolitov“.
Farmakokinetická linearita
Vzrastajúca expozícia voči liečivu proporcionálna so zvyšovanou dávkou bola preukázaná po intravenóznom busulfáne až do 1 mg/kg.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Literatúra o busulfáne odporúča pre plazmatickú koncentráciu (AUC) „terapeutické okno“ medzi 900
až 1500 µMol.minúta.
Počas klinických testov s vnútrožilným busulfánom, bola u 90% pacientov AUC pod horným limitom (AUC 1500 µMol.minúta) a najmenej 80% bolo v cieľovom terapeutickom rozsahu (900-1500 µMol. Minúta).
Špeciálna populácia
Účinky obličkovej dysfunkcie na farmakokinetiku i.v. busulfánu neboli hodnotené. Účinky hepatickej dysfunkcie na farmakokinetiku i.v. busulfánu neboli hodnotené. Aj tak môže byť riziko toxicity pečene u tejto populácie zvýšené.
Z dostupných údajov o busulfáne nebol dokázaný žiadny vplyv veku na jeho clearence u pacientov nad 60 rokov.
Farmakokinetika u detských pacientov
U pacientov vo veku od 6 mesiacov do 17 rokov zaznamenaná premenlivosť plazmatickej clearance v rozsahu od 2,49 do 3,92 ml/kg/min.Terminálny polčas je v rozsahu 2,26 až 2,52 hodín.
Nová schéma dávkovania uvedená v časti 4.2 založená na detskej váhe umožňuje dosiahnutie približne rovnakých hodnôt plazmatickej koncentrácie (AUC) porovnateľných s plazmatickou koncentráciou u dospelých, a to bez ohľadu na vek dieťaťa. Inter– a intra-individuálna variabilita plazmatickej koncentrácie bola nižšia než 20%, resp. 10%.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Úspešná transplantácia u všetkých pacientov v štúdiach fázy II potvrdzuje správnosť dosiahnutých AUC. Výskyt VOD neboľ spojený s nadmernou expozíciou. U pacientov s autogénnou transplantáciou bolo možné pozorovať spojitosť PK/PD medzi stupňom stomatitídy a zvýšením AUC. Analýza pacientov s auto- a allo-génnou transplantáciou ukázala vzťah PK/PD medzi zvýšením plazmatickej hladiny celkového bilirubínu a zvýšením AUC.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Busulfán je mutagénny a karcinogénny. Busulfán bol mutagénny u Salmonella typhimurium,
Drosophila melanogaster a v jačmeni. Busulfán indukoval chromozomálne aberácie in vitro (bunky hlodavcov a ľudí) a in vivo (hlodavci a ľudia). Rôzne chromozomálne aberácie boli zistené v bunkách pacientov u ktorých bol podávaný busulfán orálne.
Busulfán patrí do skupiny látok potenciálne karcinogénnych na základe mechanizmu účinku.
Na základe údajov u ľudí bol busulfán klasifikovaný IARC ako ľudský karcinogén. WHO dokonca uznala kauzálny vzťah medzi koncentráciou busulfánu v krvi a výskytom nádorov. Dostupné údaje získané u zvierat dokazujú karcinogénny potenciál busulfánu. Vnútrožilné podávanie busulfánu myšiam významne zvýšilo výskyt nádorov týmusu a ovárií.
Busulfán je teratogénny u krýs, myší a králika. Malformácie a anomálie zahŕňali významné zmeny v muskuloskeletálnom systéme, zvyšovaní hmotnosti a veľkosti. U gravidných krýs busulfán vyvolával sterilitu u potomkov obidvoch pohlaví v dôsledku absencie germinálnych buniek
v semeníkoch a vaječníkoch. Busulfán sa ukázal ako príčina sterility u hlodavcov. Busulfán ochudobnil oocyty samíc krýs a indukoval sterilitu u ich samcov a škrečkov.
Opakované dávky DMA vyvolali príznaky toxicity pečene, počínajúc zvýšením sérových enzýmov s následnými histopatologickými zmenami v hepatocytoch. Vyššie dávky môžu vyvolať hepatickú nekrózu a po vysokých dávkach podávaných jednotlivo sa môže objaviť poškodenie pečene.
DMA je teratogénny u krýs. Dávky o objeme 400 mg/kg/deň DMA podávané počas organogenézy spôsobili významnéné vývojové anomálie. Malformácie zahŕňali vážne srdcové anomálie a/alebo anomálie hlavných tepien: spoločný truncus arteriosus a absencia ductus arteriosus, koarktácia aorty a pulmonálnych tepien, intraventrikulárne defekty srdca. Ďalšie časté anomálie zahŕňali: rázštep podnebia, anasarku a kostné anomálie chrbtice a rebier. DMA znižuje fertilitu u samčích a samičích hlodavcov. Jedna dávka 2.2 g /kg podaná v štvrtom dni ťarchavosti ukončila tehotenstvo u 100%
testovaných škrečkov. U krýs, denná dávka 450 mg/kg DMA podávaná počas deviatich dní spôsobila inaktívnu spermatogenézu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dimetylacetamid, makrogol 400
6.2 Inkompatibility
Neboli prevedené žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
S Busilvexom nepoužívajte injekčné striekačky z polykarbonátu.
6.3 Čas použiteľnosti
Ampulky: 2 roky
Zriedený roztok
Po zriedení prípravku v infúznom roztoku glukózy 5% alebo 0,9% chloridu sodného sa
preukázala chemická a fyzikálna stabilita :
- 8 hodín (vrátane času podávania infúzie) uchovávaneho roztoku pri teplote 20 oC +- 5 oC
- 12 hodín po rozpustení uchovávaného roztoku pri teplote 2 oC až 8 oC s následným uchovávaním 3 hodiny pri teplote 20 oC ± 5 oC (vrátane času podávania infúzie).
Z mikrobiologického pohľadu, by sa produkt mal použiť okamžite po rozpustení. Ak sa okamžite nepoužije, čas uskladnenia a podmienky uchovávania predchádzajúce použitiu sú zodpovednosťou
používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako vyššie spomenuté podmienky, keď sa rozpustenie uskutočnilo v kontrolovaných a platných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke) Nezmrazujte nezriedený ani zriedený roztok.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 ml koncentrátu pre infúzny roztok v priehľadných sklenených ampulkách (typ I) Veľkosť balenia: 8 ampuliek v škatuľke
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom <a likvidáciu> Príprava Busilvexu
Procedúry pre správne použitie a zaobchádzanie s protikarcinogennými liekmi musia byť dodržané.
Príprava roztoku Busilvexu vyžaduje strikné dodržiavanie aseptických podmienok, prednostne použitie boxu s vertikálnym laminárnym prúdením.
Tak ako u iných cytotoxických látok, pri použití a príprave roztoku Busilvexu musia byť dodržané prísne bezpečnostné podmienky:
- Odporúča sa použitie rukavíc a ochranného odevu.
- Ak sa Busilvex alebo riedený Busilvex dostane do styku s pokožkou, alebo sliznicou, umyte ich dôkladne okamžite prúdom vody.
Počítanie množstva Busilvexu na zriedenie a rozpúšťadla
Busilvex musí byť pred použitím zriedený buď infúznym 0,9% roztokom chloridu sodného (9 mg/ml)
alebo roztokom 5% glukózy.
Množstvo rozpúšťadla musí byť 10-násobok objemu Busilvexu, aby sa zabezpečilo, že konečná koncentrácie busulfánu zostane približne 0.5 mg/ml. Príklad:
Množstvo Busilvexu a rozpúšťadla bolo vypočítané nasledovne:
pre pacienta s váhou Y kg:
• Množstvo Busilvexu: Y (kg) x 0.8 (mg/kg)
–––––––––––––––––––– = A ml Busilvexu na zriedenie
6 (mg/ml)
Y: hmotnosť pacienta v kg
• Množstvo riediaceho roztoku:
(A ml Busilvexu) x (10) = B ml infúzneho riediaceho roztoku.
Na prípravu konečného roztoku pre infúziu, pridajte (A) ml Busilvexu na (B) ml riediaceho roztoku
(chlorid sodný 9 mg/ml (0.9%) , alebo 5% glukóza)
Príprava roztoku pre infúziu
• V sterilných podmienkach, odstráňte vrchnú časť ampulky.
• Pomocou nepolykarbónových striekačiek s ihlou:
- natiahnite kalkulované množstvo Busilvexu z ampulky.
- vyprázdnite obsah injekčnej striekačky do infúznej nádoby (alebo vaku), ktoré už obsahujú vypočítané množstvo vybraného infúzneho roztoku. Vždy pridajte Busilvex do rozpúšťadla, nie rozpúšťadlo do Busilvexu. Nepridávajte Busilvex do infúznej nádoby, ktorá neobsahuje roztok chloridu sodneho 9 mg/ml (0.9%) , alebo 5% glukózu.
• Poriadne zamiešajte, niekoľkonásobným obrátením
Po zriedení, 1 ml infúzneho roztoku obsahuje 0.5 mg busulfánu
Zriedený Busilvex je číry, bezfarebný roztok
Inštrukcie pre používanie
Pred a po každej infúzii prepláchnite zavedený katéter približne s 5 ml 0,9% roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml alebo 5% glukózou.
Nepremývajte zvyšky lieku v infúznej súprave rýchlo, rýchla infúzia Busilvexu nebola testovaná a nie je odporučená.
Kompletná predpísaná dávka Busilvexu by mala byť podaná v priebehu dvoch hodín.
Malé objemy môžu byť v priebehu dvoch hodín podávané pomocou elektrických dávkovačov.
V tomto prípade musí byť použitý infúzny set s minimálnym objemom plnenia (0,3 – 0,6 ml), ktorý je naplnený roztokom liečiva pred zahájením vlastnej infúzie Busilvexu a potom vypláchnutý 0,9% injekčnýmroztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo injekčným roztokom 5% glukózy.
Nepripravujte súčasne s iným infúznym roztokom. Pre Busilvex nepoužívajte polykarbónové striekačky.
Len na jedno použitie. Mal by byť použitý vždy len čistý roztok, bez čiastočiek.
Nepoužitý prípravok, jeho zbytok alebo použitý materiál či odpad by mal byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami pre cytotoxické látky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pierre Fabre Médicament
45, Place Abel Gance
F-92654 Boulogne Billancourt Cedex
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ VÝROBNEJ AUTORIZÁCIE ZODPOVEDNÝ ZA VYDANIE SÉRIE
B. PODMIENKY TRHOVEJ AUTORIZÁCIE
A) DRŽITEĽ VÝROBNEJ AUTORIZÁCIE ZODPOVEDNÝ ZA VYDANIE SÉRIE
Názov a adresa výrobcu zodpovedného za vydanie série
Pierre Fabre Médicament Production
Site Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn – Idron
F-64320
Francúzsko
B) PODMIENKY TRHOVEJ AUTORIZÁCIE
• PODMIENKY OBMEDZENÍ OHĽADNE DODÁVKY A POUŽITIA ULOŽENÝCH NA DRŽITEĽA TRHOVEJ AUTORIZÁCIE
Zdravotnícky produkt, ktorý sa vydáva len na lekársky predpis (viď Príloha I: Zhrnutie charakteristík produktu, 4.2)
• INÉ PODMIENKY
Držiteľ tejto trhovej autorizácie musí informovať Európsku komisiu o trhových plánoch pre zdravotnícky produkt autorizovaný týmto rozhodnutím.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA
A. VZOR OZNAČENIA VONKAJŠIEHO A VNÚTORNEHO OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE'
{Škatuľka obsahujúca 8 ampuliek po 10 ml}
1. NÁZOV LIEKU
Busilvex 6 mg/ml koncentrát pre infúzny roztok
busulfán
2. VYHLÁSENIE O AKTÍVNEJ LÁTKE
Jeden ml koncentrátu obsahuje 6 mg busulfánu a poskytuje 0.5 mg/ml busulfánu po rozriedení
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Každá ampulka obsahuje dimetylacetamid, makrogol 400
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Infúzny koncentrát
Škatuľka 8 samostatne použiteľných ampuliek po 10 ml
60 mg v jednej ampulke
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
I.V.
vnútrožilové použitie
Pred použitím sa musí rozriediť
Pred použitím si prečítajte informáciu pre používateľa
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE AK JE TO POTREBNÉ
Cytotoxická látka, špeciálne pokyny pre zaobchádzanie
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote 2 °C - 8 °C (v chladničke)
Neuchovávajte v mrazničke.Pred použitím si prečítajte informáciu pre používateľa.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Odpadový materiál sa musí zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami pre likvidáciu materiálov použitých v súvislosti s cytotoxickými liekmi.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance, F-92654 Boulogne Billancourt cedex, FRANCÚZSKO
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek dostupný len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA STREDNE VEĽKÝCH BALENIACH (intermediálny obal)
{škatuľka obsahujúca 4 ampulky po 10 ml}
1. NÁZOV LIEKU
Busilvex 6 mg/ml
busulfán
2. ÚČINNÁ LÁTKA
60 mg
3. ZOZNAM ĎALŠÍCH LÁTOK
4. FARMACEUTICKÁ FORMA A OBSAH
Koncentrát
10 ml
5. METÓDA A SPÔSOB PODÁVANIA
I.V.
vnútrožilové použitie
Pred použitím sa musí zriediť
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote 2 °C - 8 °C (v chladničke)
Neuchovávajte v mrazničke.
Pred použitím si prečítajte informáciu pre používateľa
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
15. POKYNY NA POUŽITIE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
{10 ml sklenená ampulka typu I}
1. NÁZOV LIEKU A SPÔSOB PODANIA
Busilvex 6 mg/ml
I.V. Koncentrát
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXPIRÁCIE
Použiteľné do:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
60 mg
10 ml
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĹA
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĹA
Pozorne si prečítajte celú informáciu pre používateľa skôr, ako začnete používať váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Busilvex a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Busilvex
3. Ako užívať Busilvex
4. Možné vedľajšie účinky
5 Uchovávanie Busilvexu
6. Ďalšie informácie
Busilvex 6 mg/ml infúzneho koncentrátu. Busulfán.
– Liečivo je busulfán. Jeden ml koncentrátu obsahuje 6 mg busulfánu (60 mg v ampulke)
– Pomocné látky sú dimetylacetamid a makrogol 400
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Pierre Fabre Médicament, 45, place Abel Gance, F-92654
Boulogne-Billancourt cedex, Francúzsko
Výrobca: Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International, Avenue du Béarn- Idron, F-64320 Bizanos, Francúzsko
1. ČO JE BUSILVEX A NA ČO SA POUŽÍVA
Busilvex je koncentrát pre infúzny roztok a dodáva sa v bezfarebných ampulkách. Každá z nich obsahuje 60 mg busulfánu. Busilvex je balený v škatuľke obsahujúcej 8 ampuliek.
Zriedený Busilvex je čistý bezfarebný roztok.
Busilvex sa používa u novorodencov, detí, dospievajúcich a dospelých ako liečba predchádzajúca transplantácii v kombinácii s cyklofosfamidom.
Toto prípravné liečivo vám bude aplikované pred podstúpením transplantácie buď kostnej drene alebo hematopoetických progenitorných buniek (trasplantát krvných buniek).
Busilvex obsahuje busulfán, ktorý sa radí do skupiny liečiv nazývaných alkylačné látky. Busilvex ničí bunky pôvodnej kostnej drene pred transplantáciou.
2. SKÔR AKO UŽIJETE BUSILVEX
Neužívajte Busilvex :
– keď ste precitlivený na busulfán alebo niektorú z ďalších zložiek Busilvexu
– keď ste tehotná, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Busilvexu:
Busilvex je silný cytotoxický liek, ktorý má za následok pokles krvných buniek. Pri odporúčanom dávkovaní je to želaný efekt. Preto si žiada pravidelné monitorovanie. Používanie Busilvexu zvyšuje riziko vzniku ďalších sekundárnych nádorov v budúcnosti.
Mali by ste oznámiť vášmu lekárovi pokiaľ:
– máte akékoľvek problémy s pečeňou, obličkami, srdcom alebo pľúcami
– mali ste v minulosti záchvaty kr´čov
– práve používate iné lieky.
Po liečbe busulfánom už možno nebudete môcť byť gravidná (neplodnosť). Ak ešte chcete mať deti, mali by ste túto záležitosť pred ošetrením prediskutovať s vašim lekárom. Busilvex môže tiež navodiť menopauzu a u dievčat pred pubertou môže zabrániť nástupu menorhagie.
Mužom ošetrovaným Busilvexom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a v období 6 mesiacov po liečbe.
Tehotenstvo a laktácia
Keď ste tehotná, myslíte si že môžete byť tehotná alebo dojčíte, informujte vášho lekára pred začiatkom liečby Busilvexom. Ženy by mali predchádzať otehotneniu počas liečby Busilvexom a 6
mesiacov po nej.
Ženy nesmú dojčiť počas liečby Busilvexom.
Je nutné použiť adekvátnu antikoncepčnú prevenciu ak je niektorý z partnerov liečený Busilvexom.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iný liek, aj taký ktorý nie je na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára. Busilvex sa môže navzájom ovplyvňovať s inými liekmi.
Špeciálna opatrnosť je nutná v prípade, že užívate itrakonazol (používaný na určité druhy infekcií)
alebo ketobemidone (na potláčanie bolesti), pretože táto kombinácia môže zvýšiť nežiadúce účinky.
Užívanie paracetamolu počas 72 hodín predchádzajúcich aplikácii Busilvexu alebo spoločne s Busilvexom sa neodporúča a je možné len s opatrnosťou.
3. AKO UŽÍVAŤ BUSILVEX Dávkovanie:
Dávkovanie pre dospelých:
Dávka sa vypočíta v závislosti na vašej telesnej hmotnosti.
Odporúčaná dávka Busilvexu je 0.8 mg na kg telesnej váhy u dospelých pacientov v kombinácii s cyklofosfamidom.
Dávkovanie pre novorodencov, deti a dospievajúcich ( 0 – 17 rokov ):
Odporúčané dávkovanie vychádza z telesnej hmotnosti detského pacienta a pohybuje sa od 0,8 do 1,2
mg/kg.
Podanie:
– Busilvex sa podáva len kvalifikovaným zdravotníckym personálom vo forme intravenóznej centrálnej infúzie, po nariedení obsahu jednej ampulky. Každá infúzia trvá 2 hodiny.
– Busilvex bude dávkovaný každých 6 hodín počas 4 po sebe nasledujúcich dní predchádzajúcich transplantácii.
Lieky podané pred užitím Busilvexu:
Pred užitím Busilvexu vám budú podané
– lieky proti kŕčom, aby sa predišlo záchvatom (fenytoín alebo benzodiazepíny) a
– lieky proti dáveniu zabraňujúce zvracaniu.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Busilvex môže mať niektoré nežiadúce účinky.
Vážne nežiaduce účinky:
Medzi najzávažnejšie vedľajšie účinky terapie Busilvexom alebo transplantáciou patrí zníženie počtu krvných buniek v obehu (zamýšľaný efekt liečiva, aby vás pripravilo na prijatie transplantátu),
infekcie, poruchy pečene zahŕňajúce upchatie žíl pečene, odmietnutie štepu hostiteľom (transplantát vaše telo neprijme) a pľúcne komplikácie. Váš lekár bude pravidelne monitorovať krvný obraz
a pečeňové testy, aby zistil a upravil event. poruchy.
Veľmi bežné nežiaduce účinky (hlásené u viacej ako 1 pacienta z 10):
Krv: zníženie počtu cirkulujúcich krvných buniek (červených aj bielych) a doštičiek. Nervový systém: nespavosť, úzkosť a depresia. Metabolizmus: strata chuti do jedla zníženie hladiny magnézia, kalcia, draslíka, fosfátov v krvi a nárast cukru v krvi. Srdce: zvýšenie tepu, nárast alebo pokles krvného tlaku, vazodilatácia (zväčšený prierez ciev) a krvné zrazeniny. Dýchanie: skrátenie dýchania, nosná sekrécia (nádcha), bolesti hrdla, kašeľ, čkanie, krvácanie z nosa, abnormálny zvuk
dýchania. Tráviaci trakt: nevoľnosť, zápal ústnej sliznice, zvracanie, bolesti brucha hnačka, zápcha,
poruchy trávenia, bolesť konečníku hromadenie tekutiny v brušnej dutine. Pečeň: zväčšenie pečene, žltačka, zvýšenie hladín enzýmov pečene. Pokožka: vyrážky, svrbenie, vypadávanie vlasov. Svaly
a kosti: bolesť chrbta, svalov a kĺbov. Obličky: nárast eliminácie kreatinínu, mierna bolesť pri močení a menej moču. Ďalšie: horúčka, bolesti hlavy, únava, triaška, alergická reakcia, opuchliny, všeobecná bolesť alebo zápal v mieste vpichu injekcie, bolesť na hrudníku, zápal slizníc. Vyšetrenia: zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, zvýšenie telesnej hmotnosti.
Bežné nežiaduce účinky (hlásené u 1 až 10 pacientov zo 100 pacientov):
Nervový systém: zmätenosť. Metabolizmus: málo sodíka v krvi. Srdce: zmeny a abnormality
v srdcovom rytme, tekutina a/alebo, zápal v oblasti srdca zníženie činnosti srdce. Dýchanie: zvýšenie frekvencie dýchania, zlyhanie dýchania, krvácanie do pľúcnych mechúrikov, astma, skolabovanie malých častí pľúc , tekutina v oblasti pľúcnej dutiny. Tráviaci trakt: zápal sliznice pažeráka, ochrnutie čreva, zvracanie krvi.
Pokožka: poruchy pigmentácie, sčervenanie, odlupovanie pokožky. Obličky: nárast úrey v krvi, krv v moči, mierna nedostatočnosť obličiek.
Vzácne nežiadúce účinky (hlásené u 1 až 10 pacientov z 1000):
Nervový systém: delírium, nervozita, halucinácie, agitácia (rozrušenie), abnormálna funkcia mozgu, krvácanie do mozgu a záchvaty kŕčov. Srdce a cievny systém: uzáver femorálnej tepny, trombóza, extrasystoly, zníženie srdcového tempa, presakovanie tekutín z kapilár. Dýchanie: pokles kyslíku
v krvi. Žalúdok-črevá: krvácanie v žalúdku a/alebo v črevách.
Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto informácii pre používateľa, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika.
5. UCHOVÁVANIE BUSILVEXU
– Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
– Uchovávajte pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke).
– Chráňte pred zmrazením. Neuchovávajte v mrazničke.
Nepoužívajte Busilvex po dátume času použiteľnosti uvedenom na balení.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Táto informácia bola naposledy schválená
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov.
NÁVOD NA PRÍPRAVU
Busilvex 6 mg/ml infúzny koncentrát
Busulfán
Pred prípravou a podaním Busilvexu si pozorne prečítajte tento návod na prípravu.
1. PREZENTÁCIA
Busilvex je číry a bezfarebný roztok v 10 ml priehľadných sklenených ampulkách (typ I). Busilvex sa musí pred podaním riediť.
2. ODPORÚČANIA PRE BEZPEČNÉ ZAOBCHÁDZANIE
Je nutné vziať do úvahy procedúry pre správne zaobchádzanie a likvidáciu liekov proti rakovine. Príprava roztoku Busilvexu vyžaduje dodržiavanie prísnych aseptických podmienok, prednostne s
využitím špeciálneho priestoru so sterilnou atmosférou.
Ako iné cytotoxické látky, vyžaduje aj príprava roztoku Busilvexu opatrnosť.
- Odporúča sa použitie rukavíc a ochranného odevu.
- Ak sa Busilvex alebo zriedený Busilvex dostane do kontaktu s pokožkou alebo sliznicou, okamžite toto miesto umyte dôkladne prúdom vody.
Počítanie množstva Busilvexu na zriedenie a infúzneho roztoku
Busilvex musí byť pred použitím zriedený buď 0,9% roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5%
roztokom glukózy.
Množstvo riediaceho infúzneho roztoku musí byť 10 krát väčšie ako obsah Busilvexu, čím sa zabezpečí konečná koncentrácia busulfánu približne 0.5 mg/ml.
Počítanie množstva Busilvexu a riediaceho roztoku na podanie :
• Množstvo Busilvexu: Y (kg) x 0.8 (mg/kg)
–––––––––––––––––– = A ml Busilvexu na rozriedenie
6 (mg/ml)
Y: telesná hmotnosť pacienta v kg
• Množstvo riediaceho roztoku:
(A ml Busilvexu) x (10) = B ml riediaceho infúzneho roztoku
Pre prípravu konečného roztoku pre infúziu, pridajte (A) ml Busilvexu do (B) ml riediaceho roztoku
(0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% glukózový roztok).
Príprava roztoku pre infúziu
• V sterilných podmienkách odlomte hlavičku ampulky.
• S pomocou inej ako polykarbonátovej injekčnej striekačky s upevnenou ihlou:
– vytiahnite vypočítané množstvo Busilvexu z ampulky.
– vstreknite obsah injekčnej striekačky do infúzneho vaku (alebo fľaše), ktoré už obsahujú vypočítané množstvo infúzneho riediaceho roztoku. Vždy pridávajte Busilvex k riediacemu roztoku a nie roztok k Busilvexu. Neinjikujte Busilvex do prázdnej infúznej nádoby, ktorá neobsahuje 0,9% roztok chloridu sodneho 9 mg/ml alebo 5% glukózu.
• Dôkladne zamiešajte niekoľkonásobným otočením
Po rozriedení, 1 ml roztoku pre infúziu obsahuje 0.5 mg busulfánu
Rozriedený Busilvex je číry a bezfarebný roztok. Pokyny pre použitie
Pred a následne po každej infúzii, nechajte cez zavedený katéter prejsť približne 5 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% roztok glukózy.
Nepreplachujte zbytok lieku v infúznom sete rýchlo, pretože rýchla infúzia Busilvexu nebola testovaná a neodporúča sa .
Celková predpísaná dávka Busilvexu sa musí aplikovať počas dvoch hodín.
Malé objemy môžu byť v priebehu dvoch hodín podávané pomocou elektrických dávkovačov.
V tomto prípade musí byť použitý infúzny set s minimálnym objemom plnenia (0,3 – 0,6 ml), ktorý je naplnený roztokom liečiva pred zahájením vlastnej infúzie Busilvexu a potom prepláchnutý 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% injekčným roztokom glukózy.
Nepoužívajte na infúziu iný infúzny roztok ako sa odporúča.
S Busilvexom nepoužívajte polykarbonátové injekčné striekačky.
Iba striekačky pre jedno použitie. Používa sa iba číry roztok bez čiastočiek.
3. POSTUP PRE SPRÁVNU LIKVIDÁCIU
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Odpad sa musí zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami pre likvidáciu materiálov použitých v súvislosti s cytotoxickými liekmi.