aktátový roztok alebo 5 % injekčný roztok glukózy.
Pred podaním si prečítajte všetky kroky. Príprava BRINAVESS-u na infúziu
Krok 1: Pred podaním vizuálne skontrolujte injekčné liekovky BRINAVESS, či neobsahujú pevné častice a či nezmenili sfarbenie. Nepoužívajte injekčné liekovky, ktoré obsahujú pevné častice alebo zmenili sfarbenie. Poznámka: BRINAVESS infúzny koncentrát je bezfarebný až bledožltý. Zmeny sfarbenia v tomto rozmedzí neovplyvňujú účinnosť.
Krok 2: Zriedenie koncentrátu
Na zabezpečenie správneho podania sa má na začiatku liečby pripraviť dostatočné množstvo BRINAVESS-u 20 mg/ml, aby sa zabezpečilo podanie úvodnej a následnej infúzie, ak to bude potrebné.
Pripravte roztok s koncentráciou 4 mg/ml podľa pokynov na zriedenie uvedených nižšie:
Pacienti s telesnou hmotnosťou ? 100 kg: 25 ml BRINAVESS-u 20 mg/ml sa pridáva do 100 ml riediaceho roztoku.
Pacienti s telesnou hmotnosťou > 100 kg: 30 ml BRINAVESS-u 20 mg/ml sa pridáva do 120 ml riediaceho roztoku.
Krok 3: Kontrola roztoku
Zriedený sterilný roztok má byť číry, bezfarebný až bledožltý. Pred podaním roztok opätovne vizuálne skontrolujte, či neobsahuje pevné častice a či nezmenil sfarbenie.
Spôsob podania
Injekčné liekovky BRINAVESS sú určené len na jednorazové podanie a musia sa pred podaním zriediť.
Krok 4: Podanie úvodnej infúzie
Úvodná infúzia BRINAVESS-u sa podáva v dávke 3 mg/kg v priebehu 10 minút.
Krok 5: Pozorovanie pacienta
Ak sa neobjavila konverzia na sínusový rytmus, pozorujte vitálne znaky a srdcový rytmus pacienta po dobu ďalších 15 minút.
Krok 6: Podanie druhej infúzie
Ak sa konverzia na sínusový rytmus neobjavila po úvodnej infúzii ani v priebehu 15 minútového obdobia pozorovania, podajte druhú infúziu v dávke 2 mg/kg v priebehu 10 minút.
Kumulatívne dávky vyššie ako 565 mg sa nehodnotili.
Pacienti po chirurgickom zákroku na srdci
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Starší pacienti (? 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Deti a dospievajúci
Použitie BRINAVESS-u sa netýka detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov v tejto indikácii, a preto sa nemá v tejto skupine pacientov používať.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).
• Pacienti s ťažkou aortálnou stenózou, pacienti so systolickým krvným tlakom < 100 mm Hg a pacienti so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a NYHA IV.
• Pacienti s predĺženým QT intervalom na začiatku (nekorigovaný > 440 ms) alebo s ťažkou bradykardiou, s dysfunkciou sínusového uzla alebo srdcovou blokádou druhého a tretieho stupňa bez kardiostimulátora.
• Použitie intravenóznych antiarytmík na kontrolu rytmu (trieda I a trieda III) v priebehu 4 hodín pred podaním BRINAVESS-u.
• Akútny koronárny syndróm (vrátane infarktu myokardu) v priebehu posledných 30 dní.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas podávania BRINAVESS-u a po jeho podaní je potrebné pacientov pozorovať a posudzovať vitálne znaky a nepretržite monitorovať srdcový rytmus, až kým sa nestabilizujú klinické a EKG parametre.
U pacientov, ktorí nereagujú na liečbu, sa môže zvážiť kardioverzia jednosmerným prúdom.
S kardioverziou jednosmerným prúdom do dvoch hodín po podaní dávky nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti.
Pred snahou o farmakologickú kardioverziu zabezpečte, aby boli pacienti primerane hydratovaní
a hemodynamicky optimalizovaní a ak je to potrebné, pacienti majú dostať antikoagulanciá podľa liečebných usmernení. U pacientov s nekorigovanou hypokaliémiou (sérový draslík menej ako
3,5 mmol/l) sa majú pred použitím BRINAVESS-u korigovať hladiny draslíka.
Keď sa počas infúzie BRINAVESS-u u pacientov vyvinie klinicky významná bradykardia a/alebo hypotenzia alebo sa vyvinú EKG zmeny (ako je klinicky významná sínusová pauza, úplná srdcová blokáda, nová blokáda ramienka, významné predĺženie intervalu QRS alebo QT, zmeny zhodné
s ischémiou alebo infarktom a ventrikulárna arytmia), podávanie BRINAVESS-u sa má ukončiť a títo pacienti majú dostať primeranú lekársku starostlivosť. Ak sa tieto udalosti vyskytnú počas prvej infúzie BRINAVESS-u, pacienti nemajú dostať druhú dávku BRINAVESS-u.
Hypotenzia
U malého počtu pacientov sa môže objaviť hypotenzia (vernakalant 7,6 %, placebo 5,1 %). Hypotenzia sa zvyčajne vyskytuje skoro, buď počas infúzie alebo krátko po skončení infúzie a môže sa zvyčajne korigovať štandardnými podpornými opatreniami. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli identifikovaní ako populácia s vyšším rizikom hypotenzie (pozri časť 4.8).
Kongestívne srdcové zlyhanie
U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa preukázal vyšší celkový výskyt hypotenzívnych udalostí počas prvých 2 hodín po podaní dávky u pacientov liečených s vernakalantom (16,1 %)
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (4,7 %). U pacientov bez kongestívneho srdcového zlyhania nebol výskyt hypotenzie významne odlišný počas prvých 2 hodín po podaní dávky
u pacientov liečených s vernakalantom (5,7 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo
(5,2 %). Hypotenzia, hlásená ako závažná nežiaduca skúsenosť alebo skúsenosť, ktorá viedla
k vysadeniu lieku, sa vyskytovala u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním po expozícii
BRINAVESS-u u 2,9 % týchto pacientov v porovnaní s 0 % pri placebe.
U pacientov s anamnézou kongestívneho srdcového zlyhania sa preukázal vyšší výskyt ventrikulárnej arytmie v priebehu prvých dvoch hodín po dávke (7,3 % pre BRINAVESS v porovnaní s 1,6 % pre placebo). Tieto arytmie sa zvyčajne vyznačujú asymptomatickými, monomorfnými, nie trvalými
(v priemere 3 - 4 údery) ventrikulárnymi tachykardiami. Naproti tomu, ventrikulárne arytmie boli zaznamenané s podobnými frekvenciami u pacientov bez anamnézy kongestívneho srdcového zlyhania, ktorí boli liečení buď BRINAVESS-om alebo placebom (3,2 % pre BRINAVESS oproti
3,6 % pre placebo).
Z dôvodu vyššieho výskytu nežiaducich udalostí hypotenzie a ventrikulárnej arytmie u pacientov
s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa má vernakalant používať opatrne u hemodynamicky stabilných pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním funkčných tried NYHA I až II. S používaním vernakalantu u pacientov s anamnézou ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) ? 35 % sú k dispozícii obmedzené skúsenosti. Jeho používanie sa v tejto skupine pacientov neodporúča. Používanie
u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktoré zodpovedá NYHA III alebo NYHA IV, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Atriálny flutter
Nezistilo sa, že by bol BRINAVESS účinný v konvertovaní typicky primárneho atriálneho flutteru na sínusový rytmus. Pacienti, ktorí dostávajú BRINAVESS, majú vyšší výskyt konvertovania na atriálny flutter v priebehu prvých 2 hodín po dávke. Riziko je vyššie u pacientov, ktorí používajú antiarytmiká triedy I (pozri časť 4.8). Ak sa pozoruje atriálny flutter ako následok liečby, je potrebné zvážiť pokračovanie infúzie (pozri časť 4.2).
Použitie AA (antiarytmík) pred alebo po podaní BRINAVESS-u
BRINAVESS nie je možné odporúčať pacientom, ktorým sa 4 - 24 hodín pred vernakalantom podali intravenózne AA (trieda I a III), z dôvodu nedostatku údajov. Pacientom, ktorí dostali intravenózne AA (trieda I a III) do 4 hodín pred vernakalantom sa BRINAVESS nemá podávať (pozri časť 4.3).
U pacientov s perorálnymi AA (trieda I a III) sa má z dôvodu obmedzenej skúsenosti BRINAVESS používať s opatrnosťou. U pacientov dostávajúcich AA triedy I sa môže zvýšiť riziko atriálneho flutteru (pozri vyššie).
S použitím intravenóznych antiarytmík (trieda I a trieda III) na kontrolu rytmu v priebehu prvých
4 hodín po podaní BRINAVESS-u sú k dispozícii obmedzené skúsenosti, preto sa majú tieto látky používať opatrne počas tohto obdobia. Opätovné obnovenie alebo nasadenie perorálnej udržiavacej antiarytmickej liečby sa môže zvážiť 2 hodiny po podaní vernakalantu.
Valvulárne srdcové ochorenie
U pacientov s valvulárnym srdcovým ochorením bol u pacientov s vernakalantom vyšší výskyt prípadov ventrikulárnej arytmie. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať.
Iné neskúmané ochorenia a stavy
BRINAVESS sa podával pacientom s nekorigovaným QT intervalom menej ako 440 ms bez zvýšeného rizika vzniku torsades de pointes.
Okrem toho sa BRINAVESS neskúmal u pacientov s klinicky významnou valvulárnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, restrikčnou kardiomyopatiou alebo konstrikčnou
perikarditídou a jeho používanie nemožno odporúčať v takýchto prípadoch. U pacientov s kardiostimulátorom sú skúsenosti s BRINAVESS-om obmedzené.
Keďže skúsenosti z klinických skúšaní u pacientov s pokročilou poruchou funkcie pečene sú obmedzené, vernakalant sa u týchto pacientov neodporúča.
Tento liek obsahuje približne 1,4 mmol (32 mg) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke. Každá
500 mg injekčná liekovka obsahuje približne 3,5 mmol (80 mg) sodíka.
Je to potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
S injekčným vernakalantom sa neuskutočnili žiadne formálne interakčné štúdie. V rámci klinického vývojového programu sa perorálna udržiavacia antiarytmická liečba prerušila na minimálne 2 hodiny po podaní BRINAVESS-u. Po tomto intervale sa môže zvážiť opätovné obnovenie alebo nasadenie perorálnej udržiavacej antiarytmickej liečby (pozri časti 4.3 a 4.4).
Hoci je vernakalant substrátom CYP2D6, populačné farmakokinetické (FK) analýzy preukázali, že sa nepozorovali žiadne dôležité rozdiely v akútnej expozícii vernakalantu (Cmax a AUC0-90 min), keď sa podávali slabé alebo silné inhibítory CYP2D6 v priebehu 1 dňa pred infúziou vernakalantu
v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali súbežnú liečbu inhibítormi CYP2D6. Okrem toho je akútna expozícia vernakalantu u slabých CYP2D6 metabolizérov len minimálne odlišná, keď sa porovnáva
s expozíciou u extenzívnych metabolizérov. Na základe stavu CYP2D6 metabolizérstva sa nevyžaduje žiadna úprava dávky vernakalantu, ani keď sa vernakalant podáva súbežne s inhibítormi 2D6.
Vernakalant je stredne silný kompetitívny inhibítor CYP2D6. Neočakáva sa však, že by akútne intravenózne podanie vernakalantu značne ovplyvňovalo FK chronicky podávaných substrátov 2D6 z dôvodu krátkeho polčasu vernakalantu a následne prechodného charakteru inhibície 2D6. Nepredpokladá sa, že by vernakalant podávaný infúziou spôsobil významné liekové interakcie vzhľadom na rýchlu distribúciu a prechodnú expozíciu, nízku väzbu na bielkoviny, chýbajúcu inhibíciu iných skúšaných enzýmov CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 alebo 2E1) a chýbajúcu inhibíciu P-glykoproteínu v hodnotení transportu digoxínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití vernakalantiumchloridu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali malformácie po opakovanej perorálnej expozícii (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu vernakalantu počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa vernakalant/metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka.
Nie sú žiadne informácie o vylučovaní vernakalantu/metabolitov do materského mlieka u zvierat. Riziko pre dojčené dieťaťa sa nedá vylúčiť.
Keď sa používa u dojčiacich žien, je potrebná opatrnosť.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo sa, že vernakalant ovplyvňuje fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch BRINAVESS-u na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že v priebehu prvých dvoch hodín po podaní BRINAVESS-u sa zaznamenal závrat (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť BRINAVESS-u sa hodnotila v klinických štúdiách zahŕňajúcich 883 jedincov (pacientov a zdravých dobrovoľníkov), ktorí dostali liečbu BRINAVESS-om. Na základe údajov od
773 pacientov v šiestich skúšaniach fázy 2 a fázy 3 boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 5 %)
pozorované v priebehu prvých 24 hodín po podaní BRINAVESS-u dysgeuzia (porucha chuti)
(20,1 %), kýchanie (14,6 %) a parestézia (9,7 %). Tieto udalosti, ktoré sa vyskytovali približne v čase infúzie, boli prechodné a zriedkavo obmedzovali liečbu.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté
(? 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie pri BRINAVESS-e*
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: dysgeuzia.
Časté: parestézia, závrat, bolesť hlavy, hypoestézia.
Menej časté: pocit pálenia, parosmia, ospalosť, vazovagálna synkopa.Poruchy okaMenej časté: podráždenie oka, zvýšená lakrimácia, porucha videnia.Poruchy srdca a srdcovej
činnostiČasté: bradykardia**, atriálny flutter**.
Menej časté: sínusová zástava, úplná AV blokáda, AV blokáda prvého stupňa, blokáda ľavého ramienka, ventrikulárne extrasystoly, palpitácie, sínusová bradykardia, ventrikulárna tachykardia, predĺženie komplexu QRS na EKG, predĺženie QT na EKG.Poruchy cievČasté: hypotenzia.
Menej časté: sčervenanie, nával tepla, bledosť.Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastínaVeľmi časté: kýchanie.
Časté: kašeľ, nosové ťažkosti.
Menej časté: dyspnoe, pocit dusenia, rinorea, podráždenie hrdla.Poruchy gastrointestinálneho
traktuČasté: nauzea, vracanie, sucho v ústach.
Menej časté: hnačka, naliehavá defekácia.Poruchy kože
a podkožného tkanivaČasté: pruritus, hyperhidróza.
Menej časté: generalizovaný pruritus, studený pot.Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkanivaMenej časté: bolesť v končatine.Celkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaČasté: bolesť v mieste infúzie, parestézia v mieste infúzie, pocit horúčavy, únava.
Menej časté: podráždenie v mieste infúzie, hypersenzitivita v mieste infúzie, malátnosť, ťažkosti na hrudi.* Nežiaduce reakcie zahrnuté v tabuľke sa vyskytovali v priebehu 24 hodín po podaní
BRINAVESS-u (pozri časti 4.2 a 5.2).
** pozri časť nižšie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Medzi klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach patrili hypotenzia a ventrikulárna arytmia (pozri časti 4.4 Hypotenzia, Kongestívne srdcové zlyhanie).
Bradykardia sa pozorovala predovšetkým v čase konverzie na sínusový rytmus. Pri významne vyššej miere konverzie u pacientov liečených BRINAVESS-om bola incidencia bradykardie vyššia
v priebehu prvých 2 hodín u pacientov liečených vernakalantom (5,4 %) ako u pacientov dostávajúcich placebo (3,8 %). U pacientov, ktorí nekonvertovali na sínusový rytmus, bola incidencia bradykardie v priebehu prvých 2 hodín po podaní dávky podobná v skupine dostávajúcej placebo
(4,0 %) aj liečenej vernakalantom (3,8 %). Vo všeobecnosti bradykardia dobre reagovala na vysadenie
BRINAVESS-u a/alebo podanie atropínu.
Atriálny flutter
Pacienti s atriálnou fibriláciou, ktorí dostávajú BRINAVESS, majú vyššiu incidenciu konverzie na atriálny flutter v priebehu prvých 2 hodín po podaní dávky (10 % oproti 2,5 % pri placebe). Pri pokračovaní v infúzii lieku podľa odporúčania uvedeného vyššie väčšina týchto pacientov pokračuje v konverzii na sínusový rytmus. U zvyšných pacientov sa môže odporúčať elektrická kardioverzia.
V doterajších klinických štúdiách sa u pacientov, u ktorých došlo po liečbe BRINAVESS-om k atriálnemu flutteru, nerozvinula atrioventrikulárna kondukcia v pomere 1:1.
Štúdia AVRO
V klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 116 pacientov s nedávnym nástupom atriálnej fibrilácie, ktorí dostávali BRINAVESS, sa profil pozorovaných nežiaducich skúseností zdá byť zhodný s profilom zaznamenaným v predchádzajúcich skúšaniach.
4.9 Predávkovanie
V klinických skúšaniach sa nezaznamenal žiadny prípad predávkovania BRINAVESS-om. U jedného pacienta, ktorý dostal BRINAVESS v dávke 3 mg/kg počas 5 minút (namiesto odporúčaných
10 minút), sa vyvinul hemodynamicky stabilný široký komplex tachykardie, ktorý ustúpil bez následkov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapia, iné antiarytmiká triedy I a III, ATC kód: C01BG11. Mechanizmus účinku: Vernakalant je antiarytmikum, ktoré pôsobí prednostne v predsieňach, kde
predlžuje atriálnu refraktérnosť a v závislosti od pulzu spomaľuje vedenie impulzov. O týchto antifibrilačných účinkoch na refraktérnosť a kondukciu sa predpokladá, že potláčajú opätovný návrat (re-entry) a sú potenciované v predsieňach počas atriálnej fibrilácie. O relatívnej selektivite vernakalantu na atriálnu oproti ventrikulárnej refraktérnosti sa predpokladá, že je následkom blokovania prúdov prítomných v predsieňach, ale nie v komorách, ako aj jedinečného elektrofyziologického stavu fibrilujúcich predsiení. Bola však dokumentovaná blokáda katiónových prúdov vrátane hERG kanálov a napäťovo závislých sodíkových kanálov v srdci, ktoré sú prítomné
v komorách.
Farmakodynamika: V predklinických štúdiách vernakalant blokuje prúdy vo všetkých fázach
atriálneho akčného potenciálu vrátane draslíkových prúdov, ktoré sa prejavujú výhradne v predsieňach
(napr. draslíkové prúdy ultrarýchleho oneskoreného usmerňovača (ultra-rapid delayed rectifier)
a draslíkové prúdy závislé od acetylcholínu). Počas atriálnej fibrilácie blokáda sodíkových kanálov závislá od frekvencie a napätia ďalej sústredí pôsobenie lieku skôr voči rýchlo sa aktivujúcemu
a čiastočne depolarizovanému tkanivu predsiene ako voči normálne polarizovanej komore pulzujúcej s nižšou srdcovou frekvenciou. Okrem toho, schopnosť vernakalantu blokovať neskorú zložku sodíkového prúdu obmedzuje účinky na ventrikulárnu repolarizáciu indukovanú blokádou draslíkových prúdov v komore. Cieľové účinky na atriálne tkanivo spojené s blokádou neskorého sodíkového prúdu naznačujú, že vernakalant vykazuje nízky proarytmický potenciál. Vo všeobecnosti má kombinácia účinkov vernakalantu na srdcové draslíkové a sodíkové prúdy za následok podstatné antiarytmické účinky, ktoré sú sústredené predovšetkým v predsieňach.
V elektrofyziologickej štúdii u pacientov vernakalant významne predlžoval atriálnu efektívnu refraktérnu periódu na dávke závislým spôsobom, ktorý nesúvisel s významným zvýšením ventrikulárnej efektívnej refraktérnej periódy. V populácii štúdie fázy 3 mali pacienti liečení vernakalantom zvýšený interval QT korigovaný na srdcový rytmus (pomocou úpravy podľa Fridericia,
QTcF) v porovnaní s placebom (22,1 ms a 18,8 ms, v uvedenom poradí maximálne hodnoty po prvej a druhej infúzii po odpočítaní placeba). Do 90 minút od začiatku infúzie sa tento rozdiel znížil na
8,1 ms.
Klinická účinnosť
Dizajn klinického skúšania: Klinický účinok BRINAVESS-u v liečbe pacientov s atriálnou fibriláciou sa hodnotil v troch randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách (ACT I, ACT II a ACT III) a v skúšaní s aktívnym komparátorom oproti intravenóznemu amiodarónu (AVRO). Do ACT II a ACT III boli zaradení niektorí pacienti s typickým atriálnym flutterom
a nezistilo sa, že by bol BRINAVESS účinný v konvertovaní atriálneho flutteru. V klinických štúdiách sa potreba antikoagulácie pred podaním vernakalantu hodnotila podľa klinickej praxe ošetrujúceho lekára. Pri atriálnej fibrilácii trvajúcej menej ako 48 hodín bola povolená okamžitá kardioverzia. Pri atriálnej fibrilácii trvajúcej dlhšie ako 48 hodín sa vyžadovala antikoagulácia v súlade s liečebnými usmerneniami.
ACT I a ACT III skúmali účinok BRINAVESS-u v liečbe pacientov s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou > 3 hodiny, nie však dlhšou ako 45 dní. ACT II skúmala účinok BRINAVESS-u'
u pacientov, u ktorých sa vyvinula atriálna fibrilácia s trvaním < 3 dni po nedávnom podstúpení
aorto-koronárneho premostenia (coronary artery bypass graft, CABG) a/alebo chirurgického zákroku na chlopni (atriálna fibrilácia sa vyskytla viac ako 1 deň, ale menej ako 7 dní po chirurgickom zákroku). Štúdia AVRO skúmala účinok vernakalantu oproti intravenóznemu amiodarónu u pacientov s nedávnym nástupom atriálnej fibrilácie (3 hodiny až 48 hodín). Vo všetkých štúdiách dostávali pacienti 10-minútovú infúziu BRINAVESS-u v dávke 3,0 mg/kg (alebo zodpovedajúce placebo)
s následným 15-minútovým obdobím sledovania. Ak mal pacient atriálnu fibriláciu alebo atriálny flutter na konci 15-minútového obdobia sledovania, bola podaná druhá 10-minútová infúzia BRINAVESS-u v dávke 2,0 mg/kg (alebo zodpovedajúce placebo). Úspech liečby (reagujúci pacient) bol definovaný ako konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus v priebehu 90 minút. Pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu, liečil lekár štandardnou starostlivosťou.
Účinnosť u pacientov s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou (ACT I a ACT III)
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol podiel osôb s krátkodobo trvajúcou atriálnou fibriláciou
(3 hodiny až 7 dní), ktorí mali liečbou indukovanú konverziu atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus s trvaním minimálne jednu minútu v priebehu 90 minút od prvej expozície skúmanému liečivu. Účinnosť sa skúmala u celkovo 390 hemodynamicky stabilných dospelých pacientov s krátkym trvaním atriálnej fibrilácie vrátane pacientov s hypertenziou (40,5 %), s ischemickou chorobou srdca (12,8 %), s valvulárnym srdcovým ochorením (9,2 %) a kongestívnym srdcovým zlyhaním (10,8 %). V týchto štúdiách liečba BRINAVESS-om v porovnaní s placebom účinne konvertovala atriálnu fibriláciu na sínusový rytmus (pozri tabuľku 2). Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus sa uskutočňovala rýchlo (u reagujúcich pacientov bol medián času do konverzie 10 minút od začiatku prvej infúzie) a sínusový rytmus sa udržal počas 24 hodín (97 %). Odporúčanie pre dávku vernakalantu je titrovanie liečby s dvoma možnými krokmi dávkovania. V uskutočnených klinických štúdiách nie je možné nezávisle stanoviť aditívny účinok druhej dávky, ak existuje.
Tabuľka 2: Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus v ACT I a ACT III
† Cochranov-Mantelov-Haenszelov test
Preukázalo sa, že BRINAVESS zabezpečuje vymiznutie symptómov atriálnej fibrilácie v súlade s konverziou na sínusový rytmus.
Na základe veku, pohlavia, používania liekov na kontrolu pulzu, používania antiarytmík, používania warfarínu, anamnézy ischemickej choroby srdca, poruchy funkcie obličiek alebo expresie enzýmu cytochrómu P450 2D6 sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.
Liečba BRINAVESS-om neovplyvňovala mieru odpovede na elektrickú kardioverziu (vrátane mediánu počtu šokov alebo joulov potrebných na úspešnú kardioverziu) v prípadoch, keď sa skúšala v priebehu 2 až 24 hodín po podaní skúmaného lieku.
Konverzia atriálnej fibrilácie u pacientov s dlhším trvaním atriálnej fibrilácie (> 7 dní a ? 45 dní) hodnotená ako sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti u celkovo 185 pacientov nepreukázala štatisticky významné rozdiely medzi BRINAVESS-om a placebom.
Účinnosť u pacientov, u ktorých sa vyvinula atriálna fibrilácia po chirurgickom zákroku (ACT II) Účinnosť sa skúmala u pacientov s atriálnou fibriláciou po chirurgickom zákroku v ACT II, vo fáze 3 dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnou skupinou (ACT II) u 150 pacientov
s pretrvávajúcou atriálnou fibriláciou (s trvaním 3 hodiny až 72 hodín), ktorá sa objavila v rozmedzí
24 hodín a 7 dní po aorto-koronárnom premostení a/alebo chirurgickom zákroku na chlopni. Liečba BRINAVESS-om účinne konvertovala atriálnu fibriláciu na sínusový rytmus (47,0 % pre BRINAVESS, 14,0 % pre placebo; hodnota P = 0,0001). Konverzia atriálnej fibrilácie na sínusový rytmus sa uskutočnila rýchlo (medián času do konverzie 12 minút od začiatku infúzie).
Účinnosť oproti amiodarónu (AVRO)
Vernakalant sa skúmal u 116 pacientov s atriálnou fibriláciou (3 hodiny až 48 hodín) vrátane pacientov s hypertenziou (74,1 %), IHD (19 %), s valvulárnym srdcovým ochorením (3,4 %)
a kongestívnym srdcovým zlyhaním (17,2 %). Do štúdie nebol zaradený ani jeden pacient s NYHA III/IV. V štúdii AVRO sa infúzia amiodarónu podávala počas 2 hodín (t.j. 1-hodinová nárazová dávka
5 mg/kg, po ktorej nasledovala 1-hodinová udržiavacia infúzia 50 mg). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli sínusový rytmus (SR) 90 minút od začiatku liečby,
čo limituje závery na účinky pozorované v tomto časovom rozsahu. Liečba vernakalantom
konvertovala po 90 minútach na SR 51,7 % pacientov oproti 5,2 % pri amiodaróne, čo malo za následok významne rýchlejšiu mieru konverzie z AF na SR v priebehu prvých 90 minút v porovnaní s amiodarónom (hodnota P na logaritmickej stupnici < 0,0001).
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre BRINAVESS s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich pre atriálnu fibriláciu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U pacientov bola po jednorazovej 10-minútovej infúzii vernakalantiumchloridu v dávke 3 mg/kg priemerná maximálna plazmatická koncentrácia vernakalantu 3,9 µg/ml a po druhej infúzii dávky
2 mg/kg s 15-minútovým intervalom medzi dávkami 4,3 µg/ml.
Distribúcia
Vernakalant je do značnej miery a rýchlo distribuovaný v tele, s distribučným objemom približne
2 l/kg. Cmax a AUC boli úmerné dávke v rozmedzí 0,5 mg/kg a 5 mg/kg. U pacientov bol typický celkový telový klírens vernakalantu odhadovaný na 0,41 l/h/kg. Voľná frakcia vernakalantu
v ľudskom sére je 53-63 % v koncentračnom rozmedzí 1-5 µg/ml.
Eliminácia/exkrécia
U extenzívnych CYP2D6 metabolizérov je vernakalant eliminovaný predovšetkým O-demetyláciou sprostredkovanou CYP2D6. U slabých CYP2D6 metabolizérov sú hlavnými mechanizmami eliminácie glukuronidácia a renálna exkrécia. Priemerný polčas eliminácie vernakalantu u pacientov bol približne 3 hodiny u extenzívnych CYP2D6 metabolizérov a približne 5,5 hodiny u slabých metabolizérov.
Osobitné skupiny pacientov
Akútna expozícia nie je významne ovplyvnená pohlavím, anamnézou kongestívneho srdcového zlyhania, poruchou funkcie obličiek alebo súbežným podávaním betablokátorov a iných liekov vrátane warfarínu, metoprololu, furosemidu a digoxínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa expozície zvýšili o 9 až 25 %. Pri týchto ochoreniach sa nevyžaduje žiadna úprava dávky BRINAVESS-u ani na základe veku, sérového kreatinínu ani stavu CYP2D6 metabolizérstva.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Pokiaľ ide o reprodukciu po intravenóznom podaní vernakalantu, pri hladinách expozície (AUC) podobných alebo nižších ako sú hladiny expozície (AUC) u ľudí dosiahnuté po jednorazovej intravenóznej dávke vernakalantu, sa nepozorovali žiadne účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. V štúdiách embryofetálneho vývoja s perorálnym podávaním vernakalantu dvakrát denne, čo malo za následok vo všeobecnosti vyššie hladiny expozície (AUC), ako sú hladiny dosiahnuté u ľudí po jednorazovej intravenóznej dávke vernakalantu, sa u potkanov vyskytli malformácie (deformované/chýbajúce/spojené lebečné kosti vrátane rázštepu podnebia, ohnutej vretennej kosti, ohnutej/deformovanej lopatky, zúženej trachey, chýbajúcej štítnej žľazy, nezostúpených semenníkov) a u králikov boli pri najvyšších skúmaných dávkach pozorované zvýšená embryofetálna letalita, zvýšený počet plodov so spojenými a/alebo nadbytočnými sternebrae.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina citrónová E330
Chlorid sodný
Voda na injekciu
Hydroxid sodný E524 (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 4.2.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Zriedený sterilný koncentrát je chemicky a fyzikálne stabilný po dobu 12 hodín pri teplote 25 °C alebo nižšej.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania
a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Jednorazové injekčné liekovky zo skla (typu I) s chlórobutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým prstencom. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou obsahuje buď 10 ml roztoku s 200 mg alebo
25 ml roztoku s 500 mg.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Pre prípravu BRINAVESS-u na infúziu pozri časť 4.2.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. BRINAVESS neobsahuje konzervačnú látku.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.