BINABIC 150 MG tbl flm 98x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

y má byť pod priamym dohľadom špecialistu.

Bikalutamid je v značnej miere metabolizovaný v pečeni. Z údajov je zrejmé, že u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť eliminácia bikalutamidu pomalšia, čo môže viesť k jeho zvýšenej kumulácii. Z tohto dôvodu sa má bikalutamid používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Kvôli možným hepatálnym zmenám treba zvážiť pravidelné kontroly funkcie pečene. Predpokladaný výskyt väčšiny týchto zmien je v priebehu prvých 6 mesiacov liečby s bikalutamidom.

Zriedkavo sa pozorovali závažné hepatálne zmeny v súvislosti s liečbou bikalutamidom a boli hlásené prípady úmrtia (pozri časť 4.8). Ak dôjde k závažným hepatálnym zmenám, liečba bikalutamidom sa má ukončiť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšením PSA, treba vziať do úvahy ukončenie liečby bikalutamidom.

Ukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP 3A4), preto pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré sa metabolizujú prevažne prostredníctvom CYP 3A4, je potrebné zvýšiť opatrnosť( pozri časti 4.3 a 4.5).

Binabic 150 mg obsahuje laktózu. Preto tento liek nesmú užívať pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo problémami glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie preukázali, že R-enantiomér bikalutamidu inhibuje cytochróm CYP 3A4 a v menšej miere inhibuje aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.
 
Hoci klinické štúdie, v ktorých sa ako marker aktivity cytochrómu P450 (CYP) používal antipyrín, nepreukázali dôkaz o možných liekových interakciách s bikalutamidom, po súbežnom podávaní bikalutamidu počas 28 dní sa priemerná hodnota expozície midazolamu (AUC) zvýšila až o 80 %.

Takéto zvýšenie by mohlo byť závažné pre lieky s úzkym terapeutickým indexom.
Preto je súbežné podávanie bikalutamidu s liečivami, ako sú terfenadín, astemizol a cisaprid kontraindikované (pozri časť 4.3) a opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami ako sú cyklosporín a blokátory kalciových kanálov. Zníženie dávky je nutné pokiaľ sa preukáže zosilnený alebo nežiaduci účinok týchto liečiv.
V prípade cyklosporínu sa odporúča, aby po začatí alebo prerušení liečby bikalutamidom bola striktne monitorovaná plazmatická koncentrácia a klinický stav.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní bikalutamidu s inými liekmi, ktoré inhibujú oxidačné procesy v pečeni, napr. cimetidín a ketokonazol. Teoreticky by to mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, čo by mohlo viesť k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií.

In vitro štúdie preukázali, že bikalutamid môže vytesniť kumarínové antikoagulancium- warfarín z jeho väzobných miest na proteínoch. Preto sa odporúča dôsledne sledovať protrombínový čas u pacientov začínajúcich liečbu s bikalutamidom, ktorým sa zároveň podávajú kumarínové antikoagulanciá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám alebo dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že by bikalutamid ovplyvňoval schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Treba však mať na zreteli, že sa občas môže vyskytnúť ospalosť. Takýto pacienti by mali byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), neznáme (častosť a nedá vyhodnotiť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov

a. Hepatálne zmeny sú v zriedkavých prípadoch závažného charakteru a často išlo o prechodné zmeny, ktoré odzneli alebo sa zlepšili s pokračujúcou liečbou alebo po prerušení liečby.
b. Väčšina pacientov, ktorí dostávali 150 mg bikalutamidu v monoterapii mali skúsenosti s gynekomastiou a/alebo bolestivosťou prsníkov. V štúdiách boli tieto príznaky považované za závažné až u 5% pacientov. Gynekomastia nemusí spontánne ustúpiť po prerušení liečby, najmä po dlhodobej liečbe.
c. Vzhľadom na kódovanie používané v EPC štúdiách boli nežiaduce účinky „suchej pokožky“ kódované pod COSTAR termínom „vyrážka“. Preto nie je možné určiť osobitné deskriptory frekvencie pre dávku 150 mg bikalutamidu , i keď sa predpokladá rovnaká frekvencia ako pri dávke 50 mg.
d. Uvedené ako nežiaduci účinok po analýze post marketingových údajov. Frekvencia bola stanovená na základe hlásených nežiaducich účinkov zlyhania pečene u pacientov liečených bikalutamidom v otvorenom ramene 150 mg EPC štúdií.

e. Uvedené ako nežiaduci účinok po analýze post marketingových údajov. Frekvencia bola stanovená na základe hlásených nežiaducich účinkov výskytu intersticiálnej pneumónie v randomizovanej liečbe v rámci 150 mg EPC štúdií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním u ľudí nie sú žiadne skúsenosti. Neexistuje žiadne špecifické antidotum; liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a do moču neprechádza v nezmenenej forme. Indikovaná je celková podporná starostlivosť, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anatgonisty hormónov a príbuzné liečivá, Antiandrogény
ATC kód: L02BB03.

Mechanizmus účinku
Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nemá žiadnu ďalšiu endokrinnú aktivitu.
Viaže sa na androgénne receptory bez aktivácie génovej expresie, čím inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia nádoru prostaty. U časti pacientov sa prerušenie liečby bikalutamidom klinicky môže prejaviť “syndrómom z vysadenia antiandrogénu”.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť bikalutamidu 150 mg sa sledovala u ľudí s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, žiadne N, M0; T1-T2, N+, M0) karcinómom prostaty bez metastáz v kombinovanej analýze troch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8113 pacientov, kde sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako adjuvantná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (najmä radiácia s použitím externého žiarenia). V mediáne sledovania 7,4 rokov sa u 27,4% pacientov užívajúcich bikalutamid a u 30,7% pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.
Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia bolo pozorované u väčšiny zo skupín pacientov, najviac badateľné však bolo u pacientov s najväčším rizikom progresie ochorenia. Lekár sa preto môže rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou u skupiny pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, predovšetkým u adjuvantnej liečby nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, je odložiť hormonálnu liečbu dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.
Nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v prežívaní v mediáne sledovania 7,4 rokov pri mortalite 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín pacientov.
Údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní v priebehu času na základe Kaplan-Meieroveho odhadu u pacientov s lokálne pokročilým ochorením sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách:

Tabuľka 1 Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia podľa liečebných podskupín

Analyzovaná populácia	Rameno liečby	Prípady (%) po 3 rokoch	Prípady (%) po 5 rokoch	Prípady (%) po 7 rokoch	Prípady (%) po 10 rokoch
Pod aktívnym sledovaním lekára (n=657)	bikalutamid 150 mg	19.7%	36.3%	52.1%	73.2%
	placebo	39.8%	59.7%	70.7%	79.1%
Rádioterapia (n=305)	bikalutamid 150 mg	13.9%	33.0%	42.1%	62.7%
	placebo	30.7%	49.4%	58.6%	72.2%
Radikálna prostatektómia (n=1719)	bikalutamid 150 mg	7.5%	14.4%	19.8%	29.9%
	placebo	11.7%	19.4%	23.2%	30.9%

Tabuľka 2 Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebných podskupín

Analyzovaná populácia	Rameno liečby	Prípady (%) po 3 rokoch	Prípady (%) po 5 rokoch	Prípady (%) po 7 rokoch	Prípady (%) po 10 rokoch
Pod aktívnym sledovaním lekára (n=657)'	bikalutamid 150 mg	14.2%	29.4%	42.2%	65.0%
	placebo	17.0%	36.4%	53.7%	67.5%
Rádioterapia (n=305)	bikalutamid 150 mg	8.2%	20.9%	30.0%	48.5%
	placebo	12.6%	23.1%	38.1%	53.3%
Radikálna prostatektómia (n=1719)	bikalutamid 150 mg	4.6%	10.0%	14.6%	22.4%
	placebo	4.2%	8.7%	12.6%	20.2%

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia.
U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich bikalutamid ako prídavnú liečbu po rádioterapii (HR=0.98; 95% CI 0.80 - 1.20) alebo radikálnej prostatektómii (HR=1.03; 95% CI 0.85 -1.25) nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní.
U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorí boli pod prísnym dohľadom lekára, bola tendencia k nižšej miere prežitia v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR=1.15; 95% CI 1.00 - 1.32). Profil benefitu a rizika liečby bikalutamidom sa preto u tejto skupiny pacientov s lokalizovaným ochorením nepovažuje za výhodný.
V samostatnom programe, bola demonštrovaná účinnosť bikalutamidu 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty bez metastáz, kde bola indikovaná okamžitá kastrácia, v kombinovanej analýze 2 štúdií so 480 doteraz neliečenými pacientmi s karcinómom prostaty bez metastáz (MO). Pri 56% úmrtnosti a strednej dobe sledovania 6,3 rokov nebol významný rozdiel v prežití medzi bikalutamidom a kastráciou (pomer rizík = 1.05 [CI 0.81 - 1.36]), ale rovnocennosť obidvoch liečebných postupov sa nedá štatisticky uzavrieť.

V kombinovanej analýze 2 štúdií s 805 predtým neliečenými pacientmi s metastatickým ochorením (M1) pri 43 % úmrtnosti, bikalutamid 150 mg sa preukázal menej účinný ako kastrácia v dĺžke prežitia (pomer rizika = 1.30 [CI 1.04 -1.65]), s číselným rozdielom v predpokladanom čase do smrti 42 dní (6 týždňov) s priemerným časom prežitia viac ako 2 roky.
Bikalutamid je racemát a jeho antiandrogénna aktivita je takmer výlučne spojená s ( R)-enantiomérom.
 
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Nie je známe, že by
príjem potravy mal klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť.

Distribúcia
(S)-enantiomér sa v porovnaní s (R)-enantiomérom rýchlo vylučuje, (R)-enantiomér má plazmatický polčas eliminácie približne 1 týždeň.

Pri dennom podávaní tabliet bikalutamidu 150 mg je plazmatická koncentrácia (R)-enantioméru približne desaťnásobná v dôsledku jeho dlhého polčasu.

Pri dennom dávkovaní 150 mg bikalutamidu sa pozorujú rovnovážne plazmatické koncentrácie (R)‑enantioméru približne 22 μg/ml. V rovnovážnom stave tvorí (R)-enantiomér, ktorý má hlavný podiel na terapeutickom účinku, 99 % z celkového počtu enantiomérov v cirkulácii.

Biotransformácia a eliminácia
Farmakokinetika (R)-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Existujú dôkazy o pomalšej eliminácii (R)-enantioméru z plazmy u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene.

Bikalutamid sa silno viaže na proteíny (racemát 96%, (R)-bikalutamid > 99,6%) a je výrazne metabolizovaný (oxidáciou a glukuronidáciou). Jeho metabolity sa vylučujú obličkami a žlčou v približne v rovnakom pomere.
Stredná koncentrácia (R)-bikalutamidu v semene mužov, užívajúcich bikalutamid 150 mg počas klinického skúšania, bola 4,9 μg/ml. Množstvo bikalutamidu, potenciálne odovzdané partnerke počas pohlavného styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 μg/kg. Toto množstvo je nižšie ako koncentrácie, potrebné na vyvolanie zmien u mláďat laboratórnych zvierat.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid pôsobí u zvierat ako silný antiandrogén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou. S týmto pôsobením súvisia zmeny cieľových orgánov, vrátane indukcie tumorov (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň) u zvierat. Indukcia enzýmu sa u ľudí nepozorovala. Žiadne zistenie z predklinických testov sa nepovažuje za významné vo vzťahu k liečbe pacientov s pokročilým karcinómom prostaty.

U všetkých skúšaných druhov sa zaznamenala atrofia semenotvorných kanálikov a predpokladá sa, že ide o skupinový efekt liečby antiandrogénmi. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 24 týždňov po 12- mesačnej skúške toxicity s opakovanou dávkou u potkanov, hoci funkčný zvrat v reprodukčných skúškach sa prejavil 7 týždňov po skončení 11 týždňového dávkovacieho obdobia. Treba počítať s obdobím zníženej fertility, prípadne infertility u mužov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Povidón K- 25
Sodná soľ karboxymetylškrobu Typ A
Magnéziumstearát

filmový obal tablety:
Opadry OY-S-9622 pozostávajúci z :
Hypromelózy 5 cp (E464)
oxidu titaničitého (E171)
Propylénglykolu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Hliníkové blistre
28, 30, 98 tabliet v škatuľke
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Oncogenerika Sp. z.o.o
ul. Krzywickiego 5/7
02-078 Warsaw, Pol’sko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0607/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15.12.2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.01.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014
Január 2014