ATORVASTATÍN/EZETIMIB TEVA 20 MG/10 MG tbl flm 10x20 mg/10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Pečeňové enzýmy
V kontrolovaných skúšaniach u pacientov súbežne dostávajúcich ezetimib a statín sa pozorovali
následné zvýšenia transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví (neupravia) na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie Atorvastatínu/Ezetimibu Teva.

Atorvastatín/Ezetimib Teva sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Insuficienciapečene
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene sa podávanie Atorvastatínu/Ezetimibu Teva u nich neodporúča (pozri časť 5.2).

Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené. Súbežná liečba
Atorvastatínu/Ezetimibu Teva a fibrátov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Cyklosporín
Ak sa začína podávať Atorvastatín/Ezetimib Teva počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov dostávajúcich Atorvastatín/Ezetimib Teva a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá
Ak sa Atorvastatín/Ezetimib Teva pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Predchádzaniecievnejmozgovejpríhodepomocouvýraznéhozníženiahladíncholesterolu(Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorým sa začalo podávať 80 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou
v anamnéze alebo s lakunárnym infarktom pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou
cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg
atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Intersticiálneochoreniepľúc
Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ
a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú glukózu v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba.

Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj
biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Atorvastatín/Ezetimib Teva obsahuje laktózu
10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Atorvastatín/Ezetimib Teva obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

K potenciálnym interakciám s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy môžu prispievať viaceré
mechanizmy. Lieky alebo rastlinné prípravky, ktoré inhibujú určité enzýmy (napr. CYP3A4) a/alebo cesty transportných proteínov (napr. OATP1B), môžu zvyšovať koncentrácie atorvastatínu v plazme a môžu viesť k zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.
Pre ďalšie informácie ohľadne možných interakcií s atorvastatínom a/alebo možnom vplyve na zmeny enzýmov a transportných proteínov a možných úpravách dávky a liečebných režimov si pozrite informácie o predpisovaní všetkých súbežne užívaných liekov.

Farmakodynamickéinterakcie
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinky iných liekovnaAtorvastatín/EzetimibTeva

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na
biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Kolestyramín: Súbežné podávanie kolestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu ku kolestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V štúdii, ktorej sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie, v ktorej pacienti dostávali samotný ezetimib (n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobovej skríženej štúdii u dvanástich zdravých osôb viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň
k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonala. Keď sa začína podávať Atorvastatín/Ezetimib Teva počas liečby cyklosporínom, je potrebná

opatrnosť. U pacientov dostávajúcich Atorvastatín/Ezetimib Teva a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne
o 1,5-násobok a gemfibrozilu o približne 1,7-násobok. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie Atorvastatínu/Ezetimibu Teva s fibrátmi sa neodporúča.

Atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, inhibítorov polypeptidov transportujúcich organické anióny 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substrátmi OATP1B1. Atorvastatín je tiež identifikovaný ako substrát proteínu rezistentného voči viacerým liečivám 1 (MDR1) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), čo môže obmedziť intestinálnu absorpciu a biliárny klírens atorvastatínu (pozri časť
5.2).
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií atorvastatínu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časti 4.3 a 4.4.).

Inhibítory CYP3A4:
Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané pri liečbe HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom, sa majú zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu
v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s Atorvastatínom/Ezetimibom Teva môže viesť
k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto zvážiť nižšia maximálna dávka Atorvastatínu/Ezetimibu Teva a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.

Inhibítory proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP)
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi BCRP (napr. elbasvir a grazoprevir), môže viesť
k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie; preto sa má zvážiť úprava dávky atorvastatínu v závislosti od predpísanej dávky. Súbežné podávanie elbasviru
a grazopreviru s atorvastatínom zvyšuje plazmatickú koncentráciu atorvastatínu o 1,9-násobok (pozri
tabuľku 1); dávka Atorvastatínu/Ezetimibu Teva preto u pacientov súbežne užívajúcich lieky obsahujúce elbasvir alebo grazoprevir nemá presiahnuť dávku 10/20 mg denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie

je známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.

Inhibítory transportérov:
Inhibítory transportných proteínov môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu. Cyklosporín
a letermovir sú inhibítory transportérov zapojené do dispozície atorvastatínu, t.j. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, čo vedie k zvýšenej systémovej expozícii atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky Atorvastatínu/Ezetimibu Teva a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

U pacientov dostávajúcich letermovir súbežne s cyklosporínom sa užívanie atorvastatínu neodporúča
(pozri časť 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Súbežné podávanie Atorvastatínu/Ezetimibu Teva
s fibrátmi sa neodporúča.

Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu
a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol: Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov znížené (relatívna koncentrácia atorvastatínu: 0,74). Ak sa však atorvastatín a kolestipol podávali súbežne, účinky na hladinu lipidov boli väčšie ako pri
podávaní každého z liečiv osamote.

Kyselina fusidová: Pri súbežnom podávaní systémovej liekovej formy kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) ešte nie je známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov). Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Kolchicín: Hoci sa interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu boli hlásené prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.

Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie s Atorvastatínom/Ezetimibom Teva, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou Atorvastatínu/Ezetimibu Teva so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí
v súčasnosti užívajú Atorvastatín/Ezetimib Teva, nesmie počas súbežného podávania s boceprevirom
dávka Atorvastatínu/Ezetimibu Teva prekročiť dennú dávku 10/20 mg.

Účinky Atorvastatínu/Ezetimibu Tevanafarmakokinetikuinýchliekov

Ezetimib

V predklinických štúdiách sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
V klinických interakčných štúdiách ezetimib nemal počas súbežného podávania žiadny vplyv na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol

a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín súbežne podávany
s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antikoagulanciá: V štúdii, ktorej sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas.
Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa Atorvastatín/Ezetimib Teva pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo
k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa
koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.

Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín: V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom.
Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulanciami, má
sa pred začiatkom liečby atorvastatínom a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

Tabuľka1: Účinoksúbežnepodávanýchliekovnafarmakokinetikuatorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie #
500 mg tipranaviru BID/200 mg ritonaviru BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg v 1. deň, 10 mg v 20. deň	9,4	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte dávku 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
750 mg telapreviru každých 8 hodín, 10 dní	20 mg, SD	7,9
5,2 mg/kg/deň cyklosporínu, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	8,7
400 mg lopinaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	5,9	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu prekračujúcich 20 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
500 mg klaritromycínu BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	4,5
400 mg sakvinaviru BID/ritonavir (300 mg ritonaviru BID od 5. – 7. dňa,	40 mg OD počas 4 dní	3,9	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom

zvýšené na 400 mg BID na 8. deň), 4. – 18. deň, 30 minút po podaní dávky atorvastatínu 300 mg darunaviru BID/ 10 mg OD počas 4 dní 3,4 nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu prekračujúcich 40 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto 100 mg ritonaviru BID, 9 dní 200 mg itrakonazolu OD, 4 dni 40 mg SD 3,3 700 mg fosamprenaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní 10 mg OD počas 4 dní 2,5 1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní 10 mg OD počas 4 dní 2,3 480 mg letermoviru OD, 10 dní 20 mg SD 3.29 Dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania s liekmi obsahujúcimi letermovir. 1 250 mg nelfinaviru BID, 14 dní 10 mg OD počas 28 dní 1,74 Žiadne osobitné odporúčanie. 50 mg elbasviru OD/200 mg grazopreviru OD, 13 dní 10 mg SD 1,95 Dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania s liekmi obsahujúcimi elbasvir alebo grazoprevir. 400 mg glekapreviru OD/ 120 mg pibrentasviru OD, 7 dní 10 mg OD počas 7 dní 8,3 Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi glekaprevir alebo pibrentasvir je kontraindikované (pozri časť 4.3). 240 ml grapefruitového džúsu OD * 40 mg SD 1,37 Súbežná konzumácia veľkého množstva grapefruitového džúsu a atorvastatínu sa neodporúča. 240 mg diltiazemu OD, 28 dní 40 mg SD 1,51 Po začatí podávania dávky alebo po úpravách dávky diltiazemu sa odporúča náležité klinické sledovanie týchto pacientov. 500 mg erytromycínu QID, 7 dní 10 mg SD 1,33 Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. 10 mg amlodipínu, jednorazová dávka 80 mg SD 1,18 Žiadne osobitné odporúčanie. 300 mg cimetidínu QID, 2 týždne 10 mg OD počas 2 týždňov 1,00 Žiadne osobitné odporúčanie. 10 g kolestipolu BID, 24 týždňov 40 mg OD počas 24 týždňov 0,74** Žiadne osobitné odporúčanie. 30 ml suspenzie antacida obsahujúceho hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý QID, 17 dní 10 mg OD počas 15 dní 0,66 Žiadne osobitné odporúčanie. 600 mg efavirenzu OD, 14 dní 10 mg počas 3 dní 0,59 Žiadne osobitné odporúčanie. 600 mg rifampicínu OD, 7 dní (podávaných súbežne) 600 mg rifampicínu OD, 5 dní 40 mg SD 40 mg SD 1,12 0,20 Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom s klinickým (podávaných oddelene) sledovaním. 600 mg gemfibrozilu BID, 7 dní 40 mg SD 1,35 Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto

pacientov.

			pacientov.
160 mg fenofibrátu OD, 7 dní	40 mg SD	1,03	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
800 mg bocepreviru TID, 7 dní	40 mg SD	2,3	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. Dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania s boceprevirom.

& Predstavuje pomer liečby (súbežné podávanie liečiva plus atorvastatín verzus atorvastatín samotný).
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4, a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Príjem jedného 240 ml pohára grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu
2,5-násobne a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity) inhibítorov HMG-CoA-reduktázy 1,3-krát.
** Pomer založený na jednej vzorke odobratej 8 – 16 hodín po dávke.
OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID =
štyrikrát denne.

Tabuľka  2: Účinokatorvastatínunafarmakokinetikusúbežnepodávanýchliekov

Atorvastatín a dávkovací režim	Súbežne podávaný liek
	Liek/dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	0,25 mg digoxínu OD, 20 dní	1,15	Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.
40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - 1 mg noretisterónu - 35 μg etinylestradiolu	1,28 1,19	Žiadne osobitné odporúčanie.
80 mg OD počas 15 dní	* 600 mg fenazónu, SD	1,03	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg, SD	500 mg tipranaviru BID/ 200 mg ritonaviru BID, 7 dní	1,08	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg OD počas 4 dní	1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní	0,73	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg OD počas 4 dní	700 mg fosamprenaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	0,99	Žiadne osobitné odporúčanie.

& Predstavuje pomer liečby (súbežné podávanie liečiva plus atorvastatín verzus atorvastatín samotný).
* Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.
OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať náležité antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).

Gravidita
Atorvastatín/Ezetimib Teva je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití Atorvastatínu/Ezetimibu Teva počas gravidity.

Atorvastatín
Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania
s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Liečba matky atorvastatínom môže znižovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené
s primárnou hypercholesterolémiou.

Ezetimib
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách
s použitím ezetimibu v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Atorvastatín/Ezetimib Teva je počas dojčenia kontraindikovaný.

Atorvastatín
Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3).

Ezetimib
Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku Atorvastatínu/Ezetimibu Teva na plodnosť ľudí.

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín alebo ezetimib žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samičiek (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín/Ezetimib Teva má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií


Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
		atorvastatín	ezetimib	ezetimib + statín
Infekcie a nákazy	nazofaryngitída	časté	-	-
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia	zriedkavé	neznáme*	-
Poruchy imunitného	alergické reakcie	časté	-	-

systému	anafylaktické reakcie	veľmi	-	-
		zriedkavé
	precitlivenosť vrátane	-	neznáme*	-
	vyrážky, žihľavky,
	anafylaxie a angioedému
Poruchy metabolizmu	hyperglykémia	časté	-	-
a výživy	hypoglykémia, prírastok	menej časté	-	-
	hmotnosti, anorexia
	znížená chuť do jedla	-	menej časté	-
Psychické poruchy	nočné mory, insomnia	menej časté	-	-
	depresia	-	neznáme*	-
Poruchy nervového	bolesť hlavy	časté	-	časté
systému	závrat	menej časté	neznáme*	-
	hypoestézia, dysgeúzia,	menej časté	-	-
	amnézia
	parestézia	menej časté	neznáme*	menej časté
	periférna neuropatia	zriedkavé	-	-
	myasténia gravis	neznáme	-	-
Poruchy oka	rozmazané videnie	menej časté	-	-
	porucha zraku	zriedkavé	-	-
	očná myasténia	neznáme	-	-
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	menej časté	-	-
	strata sluchu	veľmi	-	-
		zriedkavé
Poruchy ciev	návaly horúčavy, hypertenzia	-	menej časté	-
Poruchy dýchacej	faryngolaryngeálna bolesť,	časté	-	-
sústavy, hrudníka	epistaxa
a mediastína	kašeľ	-	menej časté	-
	dyspnoe	-	neznáme*	-
Poruchy	flatulencia, hnačka	časté	časté	-
gastrointestinálneho	zápcha	časté	neznáme*	-
traktu	nevoľnosť, dyspepsia	časté	menej časté	-
	vracanie, eruktácia	menej časté	-	-
	pankreatitída	menej časté	neznáme*	-
	abdominálna bolesť	menej časté	časté	-
	gastroezofageálna refluxná	-	menej časté	-
	choroba
	sucho v ústach, gastritída	-	-	menej časté
Poruchy pečene	hepatitída	menej časté	neznáme*	-
a žlčových ciest	cholestáza	zriedkavé	-	-
	zlyhanie pečene	veľmi	-	-
		zriedkavé
	cholelitiáza, cholecystitída	-	neznáme*	-
Poruchy kože	urtikária, kožná vyrážka,	menej časté	-	menej časté
a podkožného tkaniva	pruritus
	alopécia	menej časté	-	-
	angioneurotický edém,	zriedkavé	-	-
	bulózna dermatitída vrátane
	Stevensovho-Johnsonovho
	syndrómu a toxickej
	epidermálnej nekrolýzy
	multiformný erytém	zriedkavé	neznáme*	-
Poruchy kostrovej	artralgia, svalové spazmy	časté	menej časté	-
a svalovej sústavy	opuch kĺbov	časté	-	-

a spojivového tkaniva	bolesť v končatinách, bolesť chrbta	časté	-	menej časté
	únava svalov	menej časté	-	-
	svalová slabosť	menej časté	-	menej časté
	bolesť krku	menej časté	menej časté	-
	myalgia	časté	neznáme*	časté
'	myozitída, tendinopatia (niekedy komplikovaná ruptúrou)	zriedkavé	-	-
	nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom	neznáme	-	-
	myopatia/rabdomyolýza/ ruptúra svalov	zriedkavé	neznáme*	-
	syndróm podobný lupusu	veľmi zriedkavé	-	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	gynekomastia	veľmi zriedkavé	-	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste	periférny edém asténia	menej časté menej časté	- neznáme*	menej časté menej časté
podania	bolesť hrudníka	menej časté	menej časté	-
	únava	menej časté	časté	-
	celkový pocit choroby, pyrexia	menej časté	-	-
	bolesť	-	menej časté	-
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	abnormálne výsledky funkcie pečene, zvýšenie kreatínkinázy v krvi	časté	-	-
	pozitívny výsledok na prítomnosť leukocytov v moči	menej časté	-	-
	zvýšenie ALT a/alebo AST	-	menej časté	časté
	zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy, abnormálne výsledky funkcie pečene	-	menej časté	-

* Postmarketingové skúsenosti (so statínom alebo bez statínu)

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· sexuálna dysfunkcia,
· depresia,
· výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4),
· diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CPK.

Ezetimib
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým osobám až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená
s nežiaducimi udalosťami. Hlásené nežiaduce udalosti neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Atorvastatín
Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA-reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA05

Mechanizmusúčinku
Vysoká hladina cholesterolu v krvi pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej biosyntézy cholesterolu. Atorvastatín/Ezetimib Teva obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku.

Ezetimib
Ezetimib patrí do novej skupiny zlúčenín znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterol a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, adsorbenty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie
k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni
a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu.
V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú
absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Atorvastatín
Naproti tomu, atorvastatín je selektívny kompetitívny inhibítor biosyntézy cholesterolu v pečeni. Inhibuje HMG-CoA-reduktázu, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3- metylglutarylkoenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), takzvaných transportných proteínov. Tieto transportné proteíny sa uvoľňujú do plazmy na dodávanie cholesterolu do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy.

V štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL-C (41 – 61 %), apolipoproteínu B (34 – 50 %) a triglyceridov (14 – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-C
a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, non-familiárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Kombinovaný liek znižuje celkový cholesterol (celkový C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (non-HDL-C) a zvyšuje lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) prostredníctvom duálnej inhibície absorpcie a syntézy cholesterolu.

Klinická účinnosť

Primárna hypercholesterolémia
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo celkovo 148 mužov a žien s primárnou hypercholesterolémiou a koronárnou chorobou srdca (KCHS) počas 6 týždňov randomizovaných buď na užívanie ezetimibu (EZE) 10 mg a atorvastatínu (ATV) 10 mg (EZE +
ATV; n=72) alebo placeba/atorvastatínu 10 mg (ATV; n = 76). Primárny parameter účinnosti bola priemerná percentuálna zmena cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) na konci štúdie v porovnaní s východiskovou hodnotou. Počas 6 týždňov sa pri EZE + ATV dosiahla signifikantne väčšia upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty LDL-C v porovnaní s monoterapiou ATV (-50,5 % vs. -36,5 %; p < 0,0001), rovnajúca sa dodatočnému 14,1 % zníženiu (95 % IS -17,90, -
10,19) LDL-C. Signifikantne vyšší podiel pacientov užívajúcich EZE + ATV dosiahol novú cieľovú hodnotu LDL-C < 2 mmol/l (62 % vs. 12 % so samotným ATV; p < 0,0001) odporúčanú Joint British Societies (JBS 2) a minimálny liečebný štandard podľa JBS 2 <3 mmol/l (93 % vs. 79 % so samotným ATV). Pacienti užívajúci EZE+ATV mali 12-krát vyššiu pravdepodobnosť dosiahnuť cieľovú
hodnotu LDL-C (pomer pravdepodobnosti 12,1; 95 % IS 5,8, 25,1; p < 0,0001) v porovnaní s pacientami užívajúcimi ATV v monoterapii.

V metaanalýze kombinovanej liečby ezetimibom a atorvastatínom a atorvastatínom v monoterapii bolo analyzovaných 17 randomizovaných skúšaní v paralelných skupinách (11 publikácií) s 5206 pacientami. Všetky randomizované kontrolované skúšania trvali dlhšie ako 4 týždne. Všetky skúšania boli randomizované, študované v paralených skupinách a 9 skúšaní bolo dvojito zaslepených. Do skúšaní boli zaradení pacienti s hladinou LDL-C > 70 mg/dl (s vysokým rizikom KCHS) alebo s hypercholesterolémiou. Sedemnásť štúdií sledovalo zmenu LDL-C, HDL-C a celkového C, kým 15 štúdií sledovalo zmeny TG. Boli zaradené aj 4 dávky na porovnanie: kombinovaná liečba ezetimibom (10 mg) a atorvastatíom (10 mg) (E10 + A10) oproti atorvastatínu (20 mg) v monoterapii (A20); E10
+ A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. V porovnaní s monoterapiou atorvastatínom bola celková účinnosť kombinovanej liečby ezetimibom a atorvastatínom na zníženie LDL-C (MD =
− 15,38, 95 % IS: -16,17 až – 14,60; I2 = 26,2 %, n = 17 štúdií), celkového C (MD = −9,51, 95 % IS: -
10,28 až – 8,74; I2 = 33,7 %, n = 17 štúdií) a TG (MD = − 6,42, 95 % IS: -7,78 až – 5,06; I2 = 0 %, n
= 15 štúdií) a zvýšenie HDL-C (MD = 0,95, 95 % IS: 0,34 až 1,57; I2 = 0%, n = 17 štúdií) významná. Účinnosť pri porovnaní HDL-C bola vo veľkej miere významná pre rôzne dávky. Celková účinnosť a účinnosť kombinovanej liečby v podskupine s ezetimibom a atorvastatínom na zníženie LDL-C, celkového C a TG boli siginifikantne vyššie ako pri monoterapiách atorvastatínom. Celková účinnosť a účinnosť v skupine s kombinovanou liečbou E10 + A10/A20 na zvýšenie HDL-C boli významné.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s Atorvastatínom/Ezetimibom Teva vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Preukázalo sa, že kombinovaný liek je bioekvivalentný so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami tabliet ezetimibu a atorvastatínu.

Absorpcia

Ezetimib
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.

Atorvastatín
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť atorvastatínu vo forme filmom obalených tabliet
v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointestinálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Distribúcia

Ezetimib
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Atorvastatín
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne ≥ 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Ezetimib
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné, od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid 80 až
90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom významnej enterohepatálnej cirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Atorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA-reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných

aktivity HMG-CoA-reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Ezetimib
Po perorálnom podaní ezetimibu značeného 14C (20 mg) ľuďom tvoril celkový ezetimib približne
93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Atorvastatín
Atorvastatín je substrátom hepatických transportérov, polypeptidov transportujúcich organické anióny
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3) transportéra. Metabolity atorvastatínu sú substrátmi OATP1B1. Atorvastatín je tiež identifikovaný ako substrát proteínu 1 viažuceho rezistentné proteíny (MDR1)
a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), ktorý môže obmedzovať črevnú absorpciu a biliárny klírens atorvastatínu. Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizácii v pečeni a/alebo mimo pečene. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal významnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 20 až 30 hodín pre prispievanie aktívnych metabolitov.

Pediatrická populácia

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu u detí ≥ 6 rokov a dospelých je podobná. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 6 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u pediatrických
a dospievajúcich pacientov zahŕňajú pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo sitosterolémiou.

Atorvastatín
V otvorenej 8- týždňovej štúdii boli pediatrickí pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu
1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu 2 (N = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečení dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou významnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli.
Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy LDL- C a celkového C sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Staršie osoby

Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (³ 65 rokov) asi 2-krát vyššie ako u mladých ľudí (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné medzi staršími a mladšími jedincami liečenými ezetimibom.

Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších osôb ako u mladých dospelých, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami, ktoré sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.

Porucha funkciepečene

Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne

v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovom skúšaní opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými osobami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou (Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne
16-násobne Cmax a približne 11-násobne AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).

Porucha funkcieobličiek

Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl £ 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5- násobne v porovnaní so zdravými osobami (n = 9).

Ďalší pacient v tomto skúšaní (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Atorvastatín
Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov na lipidy.

Pohlavie

Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov
(ženy: približne o 20 % vyššia Cmax a o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné
a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Polymorfizmus SLCO1B1

Atorvastatín
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA-reduktázy vrátane atorvastatínu v pečeni sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktorá môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus
v géne pre OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu
(AUC) v porovnaní s osobami bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možná geneticky podmienená porucha vychytávania atorvastatínu v pečeni. Možné dôsledky na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ezetimib
Skúšania chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnom skúšaní na psoch, ktorým sa

podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené
s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno vylúčiť. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli
negatívne. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ani sa nezistilo,
že by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané viacnásobné dávky 1 000 mg/kg/deň.

Atorvastatín
Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v sérii 4 testov in vitro a v 1 skúške in vivo. Nezistilo sa, že by bol atorvastatín karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 – 11-násobku AUC0-24 hod dosiahnutej u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc.
Z experimentálnych skúšaní na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA-reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Atorvastatín nemal u potkanov, králikov a psov žiadne účinky na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri maternotoxických dávkach sa pozorovala fetálna toxicita
u potkanov a králikov. Počas expozície matiek vysokým dávkam atorvastatínu bol spomalený vývin mláďat potkana a znížilo sa postnatálne prežívanie. U potkanov existuje dôkaz o prestupe placentou. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka u ľudí.

Súbežné podávanie ezetimibu a statínu
V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov (vrátane atorvastatínu) boli pozorované toxické účinky v podstate tie, ktoré sú obvykle spájané so statínmi. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako toxické účinky, ktoré sa pozorovali pri liečbe samotnými statínmi. To sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám pri súbežnom podávaní. V klinických štúdiách sa takéto interakcie nevyskytli. Myopatie sa vyskytli u potkanov až po expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkokrát vyššie ako terapeutická dávka u ľudí (približne 20-krát vyššie ako AUC pre statíny a 500 až 2000-krát vyššie ako AUC pre aktívne metabolity). V sérii in vivo a in vitro testov ezetimib podávaný spolu so statínmi nevykazoval žiadny genotoxický potenciál. Súbežné podávanie ezetimibu
a statínov nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet kostných deformít (fúzované hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Súbežné podávanie ezetimibu s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
celulóza, mikrokryštalická 101 (E460)
manitol (E421)
uhličitan vápenatý (E170) kroskarmelóza, sodná soľ (E468) hydroxypropylcelulóza (E463) polysorbát 80 (E433)
žltý oxid železitý (E172)
stearát horečnatý
povidón K29/32 (E1201)
laurylsíran sodný (E487)

Obal tablety
Atorvastatín/Ezetimib Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg:
laktóza, monohydrát hypromelóza 2910 (E464) oxid titaničitý (E171)

makrogol 4000 (E1521)

Atorvastatín/Ezetimib Teva 80 mg/10 mg:
hypromelóza 2910 (E464) oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b) makrogol 400 (E1521)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blistre a perforované blistre s jednotlivými dávkami balené v škatuľkách.

Atorvastatín/Ezetimib Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg filmom obalené tablety: Veľkosti balenia sú 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1,
84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 a 100 x 1 filmom obalených tabliet.

Atorvastatín/Ezetimib Teva 80 mg/10 mg filmom obalené tablety:
Veľkosti balenia sú 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1,
84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 a 100 x 1 filmom obalených tabliet a multibalenia obsahujúce 90 (2 balenia po 45), 90 x 1 (2 balenia po 45 x 1), 100 (2 balenia po 50), 100 x 1 (2 balenia po 50 x 1) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatín/Ezetimib Teva 10 mg/10 mg: 31/0096/22-S Atorvastatín/Ezetimib Teva 20 mg/10 mg: 31/0097/22-S Atorvastatín/Ezetimib Teva 40 mg/10 mg: 31/0098/22-S

Atorvastatín/Ezetimib Teva 80 mg/10 mg: 31/0099/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríla 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2023