ATOMINEX 10 MG cps dur 28x10 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

cerebrovaskulárna porucha môže zahŕňať cerebrálnu aneuryzmu alebo mŕtvicu.

Atomoxetín sa nemá podávať pacientom s feochromocytómom alebo s anamnézou feochromocytómu
(pozri časť 4.4 „Kardiovaskulárne účinky“).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Suicidálnesprávanie
U pacientov liečených atomoxetínom bolo hlásené suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky). V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa suicidálne správanie vyskytovalo
menej často, ale častejšie sa pozorovalo u detí a mladistvých liečených atomoxetínom v porovnaní
s tými, čo boli liečení placebom, kde sa taký prípad neobjavil. U dospelých nebol v dvojito
zaslepených klinických štúdiách rozdiel vo frekvencii výskytu suicidálneho správania medzi atomoxetínom a placebom. Pacienti liečení na ADHD majú byť starostlivo pozorovaní, najmä čo sa týka prítomnosti alebo zhoršenia suicidálneho správania.

Náhlasmrťaužexistujúcesrdcové  abnormality
Náhla smrť bola hlásená u pacientov so štrukturálnymi srdcovými abnormalitami, ktorí užívali atomoxetín vo zvyčajných dávkach. Hoci niektoré závažné štrukturálne abnormality samotné nesú zvýšené riziko náhlej smrti, atomoxetín môžu pacienti so známou štrukturálnou srdcovou abnormalitou užívať len so zvýšenou opatrnosťou a po konzultácii s kardiológom.

Kardiovaskulárneúčinky
Atomoxetín môže ovplyvňovať srdcovú frekvenciu a krvný tlak.

U väčšiny pacientov užívajúcich atomoxetín sa vyskytuje mierny nárast srdcovej frekvencie
(v priemere < 10 pulzov za minútu) a/alebo zvýšenie krvného tlaku (v priemere < 5 mm Hg) (pozri
časť 4.8).

Avšak spoločné údaje z kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdií s ADHD ukazujú, že približne 8 – 12 % detí a dospievajúcich a 6 - 10 % dospelých vykazovalo významnejšie zmeny srdcovej frekvencie (20 a viac úderov za minútu) a krvného tlaku (15 – 20 mm Hg alebo viac). Analýza týchto údajov z klinických štúdií ukázala, že približne u 15 – 26 % detí a dospievajúcich
a 27 – 32 % dospelých , ktorí vykazovali také zmeny krvného tlaku a srdcovej frekvencie počas liečby atomoxetínom, boli tieto nárasty nepretržité alebo progresívne. Dlhodobé nepretržité zmeny krvného tlaku môžu teoreticky prispievať k takým klinickým následkom, ako je hypertrofia myokardu.

Na základe týchto výsledkov, u pacientov, u ktorých sa zvažuje liečba atomoxetínom, je potrebné poznať podrobnú anamnézu a vykonať vstupné vyšetrenie, aby bolo možné posúdiť prítomnosť srdcových ochorení a zabezpečiť špeciálne kardiologické zhodnotenie, ak sa objavia takéto známky alebo ochorenia.

Odporúča sa merať krvný tlak a srdcovú frekvenciu a hodnoty zaznamenať pred začatím liečby, počas nej, po každej úprave dávky a potom minimálne každých 6 mesiacov, aby sa odhalil prípadný klinicky významný nárast. U pediatrických pacientov sa odporúča zaznamenávanie hodnôt do percentilového grafu. U dospelých sa majú dodržiavať súčasné odporučené liečebné postupy pre hypertenziu.

Atomoxetín sa nemá používať u pacientov so závažnými kardiovaskulárnymi alebo cerebrovaskulárnymi poruchami (pozri časť 4.3 „Závažné kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne poruchy“).
Atomoxetín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, u ktorých sa základný zdravotný stav môže
zhoršiť zvýšením krvného tlaku a srdcovej frekvencie, napríklad pacienti s hypertenziou, tachykardiou
či kardiovaskulárnymi alebo cerebrovaskulárnymi chorobami.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby atomoxetínom objavia symptómy, ako sú palpitácie, námahová bolesť na hrudi, nevysvetliteľná synkopa, dyspnoe alebo iné symptómy svedčiace o srdcovom ochorení, sa majú podrobiť okamžitému špecializovanému kardiologickému vyšetreniu.

Navyše u pacientov s vrodeným alebo získaným dlhým QT intervalom alebo s predĺžením QT
intervalu v rodinnej anamnéze sa musí atomoxetín podávať opatrne (pozri časti 4.5 a 4.8).

Keďže sa zaznamenali tiež prípady ortostatickej hypotenzie, atomoxetín sa má používať so zvýšenou opatrnosťou pri stavoch, ktoré môžu predisponovať pacienta k hypotenzii, alebo v stavoch spojených s náhlou zmenou srdcového rytmu či náhlymi zmenami krvného tlaku.

Cerebrovaskulárneúčinky
Pacienti s ďalšími rizikovými faktormi pre cerebrovaskulárne stavy (ako sú anamnéza kardiovaskulárneho ochorenia, paralelne užívané lieky zvyšujúce krvný tlak) sa majú po začatí liečby
atomoxetínom pri každej návšteve vyšetriť, či sa u nich neobjavili takéto neurologické znaky
a symptómy.

Účinkynapečeň
Veľmi zriedkavo bola spontánne hlásená porucha funkcie pečene, ktorá sa prejavila zvýšením hepatálnych enzýmov a bilirubínu so žltačkou. Takisto veľmi zriedkavo bola hlásená ťažká porucha funkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Liečba Atominexom sa má prerušiť a nemá sa znovu začať u pacientov so žltačkou alebo laboratórne preukázanou poruchou funkcie pečene.

Psychotickéalebomanickésymptómy
Psychotické alebo manické symptómy objavujúce sa počas liečby, ako sú napríklad halucinácie, bludné myslenie, mánia alebo agitácia u pacientov bez predošlej anamnézy psychických porúch alebo
mánie, môžu byť spôsobené užívaním bežných dávok atomoxetínu. Ak sa takéto symptómy objavia,
treba brať na zreteľ možnosť, že je to zapríčinené atomoxetínom a zvážiť prerušenie liečby. Nemôže byť vylúčená možnosť, že Atominex spôsobí zhoršenie už existujúcich psychotických alebo manických symptómov.

Agresívnesprávanie,hostilitaaleboemočnálabilita
V klinických štúdiách u detí, dospievajúcich a dospelých liečených atomoxetínom bola v porovnaní s placebom častejšie pozorovaná hostilita (predovšetkým agresia, protichodné správanie a zlosť). Emočná labilita bola v klinických skúšaniach častejšie pozorovaná u detí liečených atomoxetínom
v porovnaní s tými, ktorým sa podávalo placebo. Pacienti musia byť starostlivo sledovaní kvôli zhoršeniu agresívneho správania, hostility alebo emočnej lability.

Možnéalergickéreakcie
Hoci menej časté, u pacientov užívajúcich atomoxetín sa zaznamenali alergické reakcie vrátane anafylaktických reakcií, vyrážky, angioneurotického opuchu a urtikárie.

Záchvaty
Možným rizikom pri liečbe atomoxetínom sú epileptické záchvaty. U pacientov so záchvatmi
v anamnéze sa liečba atomoxetínom musí začínať opatrne. Ak sa u pacienta objavia záchvaty alebo sa zvýši ich frekvencia a nie je určená žiadna iná príčina, je nutné zvážiť vysadenie atomoxetínu.

Rast a vývoj
Počas liečby atomoxetínom je potrebné sledovať telesný rast a vývoj u detí a dospievajúcich. Pacienti, ktorí si vyžadujú dlhodobé liečenie, sa majú starostlivo monitorovať, pričom u detí a dospievajúcich, ktorí nedosahujú uspokojivé výsledky prírastku telesnej výšky či hmotnosti, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo prerušenie terapie.

Klinické údaje nenaznačujú, že by mal atomoxetín škodlivý účinok na kognitívne funkcie alebo na sexuálne zrenie, avšak množstvo dostupných údajov týkajúcich sa dlhodobej liečby je obmedzené. Preto sa majú pacienti vyžadujúci dlhodobú liečbu starostlivo sledovať.

N ovo prepuknutá alebo zhoršujúca sa komorbídna depresia, úzkosť a tiky
V kontrolovanej štúdii s pediatrickými pacientmi s ADHD a komorbídnymi chronickými motorickými
tikmi alebo s Tourettovou poruchou, pacienti liečení atomoxetínom nezaznamenali zhoršenie tikov
v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V kontrolovanej štúdii s dospievajúcimi pacientmi s ADHD a komorbídnou depresívnou poruchou, pacienti liečení atomoxetínom nezaznamenali zhoršenie depresie v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V dvoch kontrolovaných štúdiách (jednej s pediatrickými pacientmi a jednej s dospelými pacientmi) s pacientmi s ADHD
a komorbídnymi úzkostnými poruchami, pacienti liečení atomoxetínom nezaznamenali zhoršenie úzkosti v porovnaní s pacientmi liečenými placebom.

V post-marketingovom sledovaní boli u pacientov liečených atomoxetínom hlásené prípady úzkosti alebo depresívnej nálady zriedkavo a tiky veľmi zriedkavo (pozri časť 4.8).

Pacienti s ADHD liečení atomoxetínom majú byť sledovaní, či sa u nich neobjavia alebo nezhoršujú úzkostné symptómy, depresívne nálady a depresie alebo tiky.

Pediatrickápopuláciamladšia ako 6 rokov
Atomoxetín sa nemá podávať pacientom mladším ako 6 rokov, pretože jeho účinnosť a bezpečnosť
nebola v tejto vekovej kategórii stanovená.

Ďalšieterapeuticképoužitie
Atomoxetín nie je indikovaný na liečbu ťažkých depresívnych epizód a/alebo úzkosti, pretože výsledky klinických skúšok, ktoré sa pri týchto poruchách konali u dospelých bez prítomnosti ADHD,
nepreukázali žiadny účinok v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinokinýchliekovnaatomoxetín
IMAO
Atomoxetín sa nemá používať spolu s IMAO (pozri časť 4.3).

Inhibítory CYP2D6 (SSRI (napr. fluoxetín, paroxetín), chinidín, terbinafín)
U pacientov užívajúcich tieto lieky sa môže expozícia atomoxetínu 6- až 8-násobne zvýšiť a Css max
môže byť 3 až 4-krát väčšia, pretože sa metabolizuje cestou CYP2D6. Pomalšia titrácia a konečné nižšie dávky atomoxetínu môžu byť nevyhnutné u tých pacientov, ktorí už užívajú lieky inhibujúce enzým CYP2D6. V prípade, že je inhibítor CYP2D6 predpísaný alebo vysadený po dosiahnutí vhodnej dávky atomoxetínu, má sa pre možnú potrebu úpravy dávky znovu zhodnotiť klinická odpoveď a znášanlivosť.

Opatrnosť je potrebná pri kombinácii atomoxetínu so silnými inhibítormi enzýmov cytochrómu P450 iných ako CYP2D6 u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, pretože nie je známe riziko klinicky relevantného vzostupu expozície atomoxetínu in vivo.

Salbutamol (alebo ďalšie beta2 agonisty)
Atomoxetín sa má s opatrnosťou podávať pacientom liečených vysokou dávkou nebulizovaného či
systémovo podávaného (perorálne či intravenózne) salbutamolu (alebo iných beta2 agonistov), pretože
sa môžu znásobiť účinky na kardiovaskulárny systém.

Zistili sa protichodné výsledky týkajúce sa tejto interakcie. Systémovo podávaný Salbutamol (600 µg i. v. počas 2 hodín) v kombinácii s atomoxetínom (60 mg dvakrát denne počas 5 dní) indukoval zvýšenie srdcovej frekvencie a krvného tlaku. Tento účinok bol najzreteľnejší po počiatočnom paralelnom podaní salbutamolu a atomoxetínu, ale po 8 hodinách sa vrátili hodnoty k východiskovým. V štúdii so zdravými dospelými aziatmi, ktorí boli extenzívnymi metabolizérmi atomoxetínu, sa však účinky na krvný tlak a frekvenciu srdca pri štandardnej inhalovanej dávke salbutamolu (200 µg) nezvýšili ani pri krátkodobom súčasnom podaní atomoxetínu (80 mg jedenkrát denne počas 5-tich
dní). Rovnako srdcová frekvencia po viacnásobnej inhalácii salbutamolu (800 µg) bola podobná
v prítomnosti alebo neprítomnosti atomoxetínu.

Pozornosť treba venovať monitoringu srdcovej frekvencie a krvného tlaku a možno bude potrebné upraviť dávku buď atomoxetínu alebo salbutamolu (alebo iných beta2 agonistov) v prípade, že pri súbežnom podaní týchto liekov signifikantne vzrastie srdcová frekvencia a krvný tlak.

Existuje možnosť zvýšeného rizika predĺženia QT intervalu, ak je atomoxetín podávaný spolu s inými liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT interval (akými sú neuroleptiká, antiarytmiká triedy IA a III, moxifloxacín, erytromycín, metadón meflochín, tricyklické antidepresíva, lítium alebo cisaprid), narušiť rovnováhu elektrolytov (ako sú tiazidové diuretiká) a liekmi, ktoré inhibujú CYP2D6.

Pri užívaní atomoxetínu sú potenciálnym rizikom epileptické záchvaty. Pri súbežnom užívaní liekov, ktoré znižujú prah epileptických záchvatov (ako sú tricyklické antidepresíva alebo SSRI, neuroleptiká, fenotiazíny alebo butyrofenón, meflochín, chlorochín, bupropión alebo tramadol), je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Navyše je potrebná opatrnosť pri ukončení súbežného podávania
s benzodiazepínmi vzhľadom k možným záchvatom z vysadenia.

Antihypertenzné lieky
Atomoxetín sa má užívať opatrne s antihypertenznými liekmi. Kvôli možnému zvýšeniu tlaku môže atomoxetín znížiť účinnosť antihypertenzív/liekov na liečbu hypertenzie. Pozornosť sa má venovať
monitoringu krvného tlaku a v prípade signifikantných zmien v krvnom tlaku sa má liečba atomoxetínom alebo antihypertenzívami prehodnotiť a upraviť.

Vazopresíva a lieky na zvýšenie krvného tlaku
V súvislosti s možnými zosilnenými účinkami na krvný tlak sa má atomoxetín podávať spolu
s vazopresívami alebo liekmi, ktoré môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku (napr. salbutamol), opatrne. Pozornosť treba venovať monitoringu krvného tlaku a v prípade signifikantných zmien v hodnotách krvného tlaku treba prehodnotiť a upraviť liečbu či už atomoxetínom alebo vazopresívami.

Lieky s účinkom na noradrenalín
Lieky, ktoré pôsobia na noradrenalín, sa majú s ohľadom na potenciál aditívnych alebo synergických farmakologických účinkov podávať súčasne s atomoxetínom s opatrnosťou. Patria sem napríklad
antidepresíva ako imipramín, venlafaxín a mirtazapín, alebo dekongestíva pseudoefedrín alebo
fenylefrín.

Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka
Lieky, ktoré zvyšujú pH žalúdka (hydroxid horečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol), nemali žiadny vplyv na biologickú dostupnosť atomoxetínu.

Lieky, ktoré sa vysoko viažu na proteíny plazmy
Boli vykonané štúdie in vitro s atomoxetínom a ďalšími liekmi s vysokou väzbou na proteíny
v terapeutických koncentráciách, ktoré sledovali vytesňovanie liekov. Warfarín, kyselina acetylsalicylová, fenytoín alebo diazepam neovplyvnili väzbu atomoxetínu na ľudský albumín. Podobne atomoxetín nijako neovplyvnil väzbu týchto látok na ľudský albumín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie na zvieratách všeobecne nenaznačujú priame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Klinické údaje o podávaní atomoxetínu v gravidite sú obmedzené. Tieto údaje nie sú dostatočné na to, aby mohli naznačiť alebo vylúčiť spojenie medzi atomoxetínom a nežiaducim vplyvom na graviditu a/alebo laktáciu.
Atomoxetín sa nemá užívať v gravidite, ak potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko pre plod.

D ojčenie
Atomoxetín a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučovali do mlieka. Nie je známe, či sa atomoxetín vylučuje do ľudského mlieka. Pre nedostatok údajov je nutné vyvarovať sa podávaniu atomoxetínu počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Údaje o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sú obmedzené. Atomoxetín má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Atomoxetín sa oproti placebu spájal s vyšším výskytom únavy, spavosti a závratu u pediatrických a dospelých pacientov. Pacientom je
nutné odporučiť, aby boli opatrní, ak vedú motorové vozidlo alebo obsluhujú nebezpečné stroje, až kým si nebudú dostatočne istí, že ich výkon nie je ovplyvnený atomoxetínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Pediatrickápopulácia
 Súhrn bez pečnost ného profi l u
U pediatrických pacientov v placebom kontrolovaných štúdiách sa nežiaduce udalosti, ako sú bolesť
hlavy, bolesť brucha1 a pokles chuti do jedla, najčastejšie spájali s atomoxetínom a udávalo ich asi
19 %, 18 % a 16 % pacientov v uvedenom poradí; tieto však zriedka viedli k prerušeniu užívania lieku
(pomer prerušení – 0,1 % kvôli bolestiam hlavy, 0,2 % kvôli bolesti brucha a 0,0 % kvôli poklesu
chuti do jedla). Bolesti brucha a znížená chuť do jedla sú zvyčajne prechodné.

V súvislosti s poklesom chuti do jedla zaznamenali niektorí pacienti na začiatku liečby spomalenie rastu, ako z hľadiska výšky, tak aj hmotnosti. Celkovo však po počiatočnom poklese hmotnosti
a znížení výškového prírastku došlo u pacientov dlhodobo liečených atomoxetínom k návratu na
priemerné úvodné hodnoty hmotnosti a výšky predpokladané u danej skupiny.

Vyskytnúť sa môžu pocity nevoľnosti, vracanie a ospalosť2 a to u okolo 10 % až 11 % pacientov, predovšetkým počas prvého mesiaca liečby. Tieto epizódy boli, čo sa týka závažnosti, zvyčajne iba mierne až stredne závažné, boli prechodné a neviedli k významnému počtu prípadov prerušenia liečby (miera prerušení ≤ 0,5 %).

V obidvoch, s pediatrickými aj dospelými pacientmi, placebom kontrolovaných štúdiách sa u pacientov užívajúcich atomoxetín zaznamenal nárast srdcovej frekvencie a systolického
a diastolického krvného tlaku (pozri časť 4.4).

V súvislosti s účinkom tohto lieku na noradrenergný tonus, pacienti užívajúci atomoxetín udávali výskyt ortostatickej hypotenzie (0,2 %) a synkopy (0,8 %). Atomoxetín sa má používať s opatrnosťou u akéhokoľvek stavu, ktorý môže predisponovať k hypotenzii.

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich udalostí a výsledkov laboratórnych vyšetrení v klinických štúdiách a z postmarketingových spontánnych hlásení u detí a dospievajúcich.

 Tabuľkov ý pre hľad  neži aduci ch  re akc ií
Odhad frekvencie: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pediatrickej populácie

Klasifikácia podľa orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	pokles chuti do jedla	anorexia (strata chuti do jedla)

Kl a sifikácia podľa orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
P sychické poruchy		podráždenosť, výkyvy nálad, nespavosť3, agitácia*, úzkosť, depresia a depresívna nálada*, tiky*	udalosti vzťahujúce sa k samovražde, agresia, hostilita, emočná labilita*, psychózy (vrátane halucinácií)*
P oruchy nervového systému	bolesti hlavy, spavosť2	závraty	mdloba, tras, migréna, parestézia*, znížená citlivosť*, epileptické záchvaty**
P oruchy oka		mydriáza	rozmazané videnie
P oruchy srdca a srdcovej činnosti			palpitácie, sínusová tachykardia, predĺženie QT intervalu**
P oruchy ciev				Raynaudov fenomén
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe (pozri časť 4.4)
P oruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha1, vracanie, nauzea	zápcha, dyspepsia
P oruchy pečene a žlčových ciest			zvýšenie hodnôt krvného bilirubínu*	abnormálne/zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií, žltačka, hepatitída, porucha funkcie pečene, akútne zlyhanie pečene*
P oruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, pruritus, vyrážka	hyperhidróza, alergické reakcie
P oruchy obličiek a močových ciest				močenie s oneskoreným začiatkom, retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov				priapizmus, bolesť mužských pohlavných orgánov

Kl a sifikácia podľa orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, letargia, bolesť na hrudi (pozri časť 4.4)	asténia
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie krvného tlaku4, zvýšenie srdcového rytmu4	pokles hmotnosti

1 zahŕňa tiež bolesť v hornej časti brucha, žalúdočné ťažkosti, brušné a epigastrické ťažkosti
2 zahŕňa tiež útlm
3 zahŕňa skorú, strednú a neskorú (skoré ranné prebúdzanie) nespavosť
4 zistené hodnoty srdcového rytmu a krvného tlaku vychádzajú z meraní vitálnych funkcií
* Pozri časť 4.4.
** Pozri časti 4.4 a 4.5.

CYP2D6 pomalímetabolizéri(PM)
Nasledujúce nežiaduce udalosti sa vyskytli aspoň u 2 % pomalých metabolizérov (PM) CYP2D6
a boli štatisticky významne častejšie u PM ako u extenzívnych metabolizérov CYP2D6 (EM): pokles chuti do jedla (24,1 % PM, 17,0 % EM); kombinovaná nespavosť (zahŕňajúca nespavosť, strednú nespavosť a skorú nespavosť; 14,9 % PM; 9,7 % EM); kombinovaná depresia (vrátane depresie, veľkej depresie, depresívnych symptómov, depresívnej nálady a dysfórie; 6,5 % PM a 4,1 % EM), úbytok hmotnosti (7,3 % PM a 4,4 % EM), zápcha (6,8 % PM, 4,3 % EM); tremor (4,5 % PM, 0,9 %
EM); útlm (3,9 % PM, 2,1 % EM); exkoriácia (3,9 % PM, 1,7% EM); enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM);
konjunktivitída (2,5 % PM, 1,2 % EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); skoré ranné prebúdzanie (2,3 % PM, 0,8 % EM); mydriáza (2,0 % PM, 0,6 % EM). Nasledujúca udalosť nedosiahla vyššie uvedené kritériá, je však pozoruhodná: generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM).
V štúdiách trvajúcich do 10 týždňov bol navyše pokles hmotnosti výraznejší u PM pacientov (priemer
0,6 kg u EM a 1,1 kg u PM).

Dospelí
 Súhrn bez p ečnost ného profi l u
V klinických štúdiách s ADHD u dospelých pacientov mali v priebehu liečby atomoxetínom najvyššiu frekvenciu nežiaducich účinkov nasledujúce triedy orgánových systémov: gastrointestinálny, nervový systém a psychické poruchy. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (≥ 5 %) boli pokles chuti do jedla (14,9 %), nespavosť (11,3 %), bolesť hlavy (16,3 %), sucho v ústach (18,4 %) a nauzea (26,7 %). Väčšina týchto nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne závažná a udalosti najčastejšie popisované ako závažné boli nauzea, nespavosť, únava a bolesť hlavy. Ťažkosť s retenciou moču
alebo močenie s oneskoreným začiatkom u dospelých možno považovať za potenciálne súvisiace
s atomoxetínom.

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich udalostí a výsledkov laboratórnych vyšetrení v klinických štúdiách a z postmarketingových spontánnych hlásení
u dospelých pacientov.

 Tabuľkov ý pre hľad  neži aduci ch  re akc ií
Odhad frekvencie: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u dospelých

Klasifikácia podľa orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy	pokles chuti do

Kl a sifikácia podľa orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
m etabolizmu a výživy	jedla
P sychické poruchy	nespavosť2	agitácia*, pokles libida, poruchy spánku, depresia a depresívna nálada*, úzkosť	udalosti vzťahujúce sa k samovražde*, agresia, hostilita a emočná labilita*, nepokoj, tiky*	psychózy (vrátane halucinácií)*
P oruchy nervového systému	bolesť hlavy	závraty, dysgeúzia, parestézia, somnolencia (vrátane sedácie), tremor	synkopa, migréna, znížená citlivosť*	epileptické záchvaty**
P oruchy oka			rozmazané videnie
P oruchy srdca a srdcovej činnosti		palpitácie, tachykardia	predĺženie QT intervalu **
P oruchy ciev		sčervenanie, návaly tepla	pocit chladu v periférnych častiach tela	Raynaudov fenomén
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe (pozri časť 4.4)
P oruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach, nauzea	bolesti brucha1, zápcha, dyspepsia, flatulencia, vracanie
P oruchy pečene a žlčových ciest				abnormálne/zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií, žltačka, hepatitída, porucha funkcie pečene, akútne zlyhanie pečene, zvýšenie hodnôt krvného bilirubínu*
P oruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, hyperhidróza, vyrážka	alergické reakcie4, pruritus, žihľavka
P oruchy pohybového systému a spojivového tkaniva			svalové kŕče
P oruchy obličiek a močových ciest		dyzúria, polakizúria, močenie s oneskoreným	nutkanie na močenie

Kl a sifikácia podľa orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
		začiatkom, retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov		dysmenorea, poruchy ejakulácie, erektilná dysfunkcia, prostatitída, bolesť mužských pohlavných orgánov	zlyhanie ejakulácie, nepravidelná menštruácia, poruchy orgazmu	priapizmus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, únava, letargia, zimnica, panické pocity, podráždenosť, smäd	pocit chladu, bolesť na hrudi (pozri časť 4.4)
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie krvného tlaku3, zvýšenie srdcového rytmu3	pokles hmotnosti

1 zahŕňa tiež bolesť v hornej časti brucha, žalúdočné ťažkosti, brušné a epigastrické ťažkosti
2 tiež zahŕňa skorú, strednú a neskorú (skoré ranné prebúdzanie) nespavosť
3 zistené hodnoty srdcového rytmu a krvného tlaku vychádzajú z meraní vitálnych funkcií
4 zahŕňa anafylaktickú reakciu a angioneurotický opuch
* Pozri časť 4.4.
** Pozri časti 4.4 a 4.5.

Pomalímetabolizéri(PM) CYP2D6
Nižšie uvedené nežiaduce účinky sa vyskytli u najmenej 2 % pomalých metabolizérov (PM) CYP2D6,
a to štatisticky významne častejšie u PM ako u extenzívnych metabolizérov CYP2D6 (EM):
rozmazané videnie (3,9 % PM, 1,3 % EM), sucho v ústach (34,5 % PM, 17,4 % EM), zápcha (11,3 % PM, 6,7 % EM), panické pocity (4,9 % PM, 1,9 % EM), pokles chuti do jedla (23,2 % PM, 14,7 % EM), tremor (5,4 % PM, 1,2 % EM), nespavosť (19,2 % PM, 11,3 % EM), poruchy spánku (6,9 %
PM, 3,4 % EM), stredná nespavosť (5,4 % PM, 2,7 % EM), neskorá nespavosť (3 % PMs, 0,9 % EM),
retencia moču (5,9 % PM, 1,2 % EM), erektilná dysfunkcia (20,9 % PM, 8,9 % EM), poruchy
ejakulácie (6,1 % PM, 2,2 % EM), hyperhidróza (14,8 % PM, 6,8 % EM), pocit chladu v periférnych častiach tela (3 % PM, 0,5 % EM).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prejavy a symptómy
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli hlásenia o nefatálnych akútnych a chronických predávkovaniach samotným atomoxetínom. Najčastejšie udávanými symptómami v súvislosti s akútnym a chronickým
predávkovaním boli gastrointestinálne symptómy, somnolencia, závrat, tras a neobvyklé správanie.
Bola hlásená aj hyperaktivita a agitovanosť. Tiež sa pozorovali prejavy a symptómy zodpovedajúce miernej až strednej aktivácii sympatického nervového systému (napr. tachykardia, zvýšenie krvného

tlaku, mydriáza, sucho v ústach) a boli hlásené svrbenie a vyrážka. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná. V niektorých prípadoch predávkovania zahŕňajúcich atomoxetín boli hlásené epileptické záchvaty a veľmi zriedkavo predĺženie QT intervalu. Tiež boli hlásené prípady fatálneho, akútneho predávkovania zahŕňajúceho spoločné požitie atomoxetínu a aspoň jedného ďalšieho lieku.

Existujú len obmedzené skúsenosti s predávkovaním atomoxetínom v klinických štúdiách.

Liečba
Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Aktívne uhlie môže byť užitočné na obmedzenie absorpcie, ak ho pacient užije do 1 hodiny od požitia lieku. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a všetky vitálne funkcie spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Pacient má byť pozorovaný minimálne 6 hodín. Keďže atomoxetín sa vo veľkej miere viaže na proteíny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola v liečbe predávkovania prospešná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina: psychoanaleptiká, centrálne pôsobiace sympatomimetiká
ATC kód: N06BA09.

Mechanizmusúčinkua  farmakodynamickéúčinky
Atomoxetín je vysoko selektívny a silný inhibítor presynaptického noradrenergného transportéra, čo je jeho predpokladaný mechanizmus účinku bez priameho ovplyvnenia transportérov sérotonínu
alebo dopamínu. Atomoxetín má minimálnu afinitu k iným noradrenergným receptorom, či iným transportérom alebo receptorom neurotransmiterov. Atomoxetín má dva hlavné oxidačné metabolity:
4-hydroxyatomoxetín a N-desmetylatomoxetín. 4-hydroxyatomoxetín je rovnako účinný ako atomoxetín v úlohe inhibítora transportéra noradrenalínu, ale na rozdiel od atomoxetínu, tento
metabolit tiež vykazuje určitú inhibičnú aktivitu na sérotonínový transportér. Avšak je pravdepodobné,
že účinok na sérotonínový transportér je minimálny, pretože väčšina 4-hydroxyatomoxetínu je ďalej metabolizovaná, takže v plazme cirkuluje v oveľa menších koncentráciách (1 % koncentrácia atomoxetínu u extenzívnych metabolizérov a 0,1 % koncentrácia atomoxetínu u pomalých metabolizérov). N-desmetylatomoxetín má podstatne nižšiu farmakologickú aktivitu ako atomoxetín. V rovnovážnom stave cirkuluje v plazme u extenzívnych metabolizérov v nižších koncentráciách
a u pomalých metabolizérov v koncentráciách porovnateľných s materskou látkou.

Atomoxetín nie je psychostimulancium a nie je derivátom amfetamínu. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sledujúcej potenciál pre zneužitie u dospelých, v ktorej sa porovnávali účinky atomoxetínu a placeba, nebola u atomoxetínu taká odpoveď, ktorá by poukazovala na stimulačné či euforizačné vlastnosti.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Pediatrickápopulácia
Atomoxetín bol hodnotený v štúdiách, ktorých sa zúčastnilo viac ako 5 000 detí a dospievajúcich
s ADHD. Akútna účinnosť atomoxetínu v liečbe ADHD sa pôvodne zistila v šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v dĺžke trvania šesť až deväť týždňov. Prejavy a symptómy ADHD sa vyhodnocovali porovnávaním priemernej zmeny od bazálneho po výsledný stav u pacientov liečených atomoxetínom a pacientov liečených placebom.
V každej z týchto šiestich štúdií bol atomoxetín v redukcii prejavov a symptómov ADHD štatisticky významne účinnejší ako placebo.

Okrem toho sa preukázala účinnosť atomoxetínu pri udržaní symptómovej odpovede a to
v jednoročnej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s viac ako 400 deťmi a dospievajúcimi, ktorá
sa realizovala predovšetkým v Európe (približne 3-mesačná akútna otvorená liečba, po ktorej nasledovala 9-mesačná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná udržiavacia liečba). Pomer pacientov, u ktorých došlo po 1 roku k relapsu ochorenia, bol 18,7 % a 31,4 % (pre atomoxetín a'

placebo, v uvedenom poradí). Po 1 roku liečby atomoxetínom pacienti, ktorí pokračovali v jeho užívaní ešte ďalších 6 mesiacov, vykazovali menšiu pravdepodobnosť relapsu či čiastočného návratu symptómov oproti pacientom, ktorí prerušili aktívnu liečbu a prešli na placebo (2 % verzus 12 %
v uvedenom poradí). U detí a dospievajúcich sa má pri dlhodobej liečbe pravidelne hodnotiť jej prínos.

Atomoxetín bol účinný pri podávaní v jednej dávke denne, aj pri podávaní v rozdelenej dávke ráno a neskoro popoludní/podvečer. Atomoxetín podávaný raz denne preukázal štatisticky významne vyšší účinok na redukciu závažnosti symptómov ADHD oproti placebu podľa hodnotenia učiteľov a rodičov.

Štúdie s aktívnym komparátorom
V randomizovanej dvojito zaslepenej 6-týždňovej pediatrickej štúdii s paralelnou skupinou na
preverenie neinferiority atomoxetínu v porovnaní s metylfenidátovým komparátorom s predĺženým uvoľňovaním komparátor vykázal lepšie pomery odpovedí oproti atomoxetínu. Percentuálne
vyjadrenie pacientov odpovedajúcich na liečbu bolo 23,5 % (placebo), 44,6 % (atomoxetín) a 56,4 %
(metylfenidát). V obidvoch prípadoch, atomoxetín aj komparátor, mali štatisticky vyšší účinok oproti placebu a metylfenidát bol štatisticky účinnejší ako atomoxetín (p = 0,016). Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti, ktorí neodpovedali na stimuláciu.

Dospelá  populácia
Atomoxetín bol hodnotený v klinických štúdiách u vyše 4 800 dospelých, ktorí vyhoveli diagnostickým kritériám DSM-IV pre ADHD. Akútna účinnosť atomoxetínu v liečbe dospelých bola potvrdená v šiestich randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách v dĺžke trvania od desiatich do šestnástich týždňov. Príznaky a prejavy ADHD boli hodnotené porovnaním priemernej zmeny medzi počiatočným a výsledným stavom u pacientov liečených atomoxetínom
alebo placebom. V každej z týchto šiestich štúdií bol atomoxetín štatisticky signifikantne účinnejší ako placebo v znížení príznakov a prejavov ADHD (tabuľka 3). V porovnaní s pacientmi liečenými placebom došlo u pacientov liečených atomoxetínom vo všetkých 6 akútnych štúdiách k štatisticky signifikantnému zlepšeniu celkovej závažnosti ochorenia podľa škály CGI-S (Clinical Global Improvement - Severity) na konci štúdie a vo všetkých 3 akútnych štúdiách, v ktorých bol tento parameter sledovaný, aj k štatisticky významnému zlepšeniu fungovania spojeného s ADHD (tabuľka
3). Dlhodobá účinnosť sa potvrdila v 2 šesťmesačných placebom kontrolovaných štúdiách, ale nebola
dokázaná v tretej štúdii (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Priemerné zmeny parametrov účinnosti v placebom kontrolovaných štúdiách

Zmeny medzi počiatočným a konečným stavom u pacientov s najmenej jednou následnou odmeranou hodnotou (LOCF)
		N	CAARS-Inv: SV alebo AISRSa		CGI-S		AAQoL
Štúdia	Liečba		Priemerná zmena	p- hodnota	Priemerná zmena	p- hodnota	Priemerná zmena	p- hodnota
Akútne štúdie
LYAA	ATX PBO	133 134	- 9,5 - 6,0	0,006	- 0,8 - 0,4	0,011	-	-
LYAO	ATX PBO	124 124	- 10,5 - 6,7	0,002	- 0,9 - 0,5	0,002	-	-
LYBY	ATX PBO	72 75	- 13,6 - 8,3	0,007	- 1,0 - 0,7	0,048	-	-
LYDQ	ATX PBO	171 158	- 8,7 - 5,6	< 0,001	- 0,8 - 0,6	0,022	14,9 11,1	0,030
LYDZ	ATX PBO	192 198	- 10,7 - 7,2	< 0,001	- 1,1 - 0,7	< 0,001	15,8 11,0	0,005
LYEE	ATX PBO	191 195	- 14,3 - 8,8	< 0,001	- 1,3 - 0,8	< 0,001	12,83 8,20	< 0,001

Z m eny medzi počiatočným a konečným stavom u pacientov s najmenej jednou následnou odmeranou hodnotou (LOCF)
			CAARS-Inv: SV alebo AISRSa		CGI-S		AAQoL
Dlhodobé štúdie
LYBV	ATX PBO	185 109	- 11,6 - 11,5	0,412	- 1,0 - 0,9	0,173	13,90 11,18	0,045
LYCU	ATX PBO	214 216	- 13,2 - 10,2	0,005	- 1,2 - 0,9	0,001	13,14 8,62	0,004
LYCW	ATX PBO	113 120	- 14,3 - 8,3	< 0,001	- 1,2 - 0,7	< 0,001	-	-

Skratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom
Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetín; CAARS-Inv: SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.
a Škály príznakov ADHD; výsledky pri štúdii LYBY sú zo škály AISRS; výsledky ostatných štúdií sú zo škály
CAARS-Inv: SV.

V analýzach senzitivity s použitím metódy „baseline-observation-carried-forward“ u pacientov, ktorí nemali žiadne následné meranie (t.j. všetci liečení pacienti), boli výsledky konzistentné s výsledkami v tabuľke 3.

V analýzach klinicky významnej odpovede s použitím rôznych a priori a post hoc definícií mali pacienti liečení atomoxetínom vo všetkých 6 akútnych a oboch úspešných dlhodobých štúdiách konzistentne štatisticky signifikantne vyššie miery terapeutickej odpovede ako pacienti liečení placebom (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Počet (n) a percento pacientov, ktorí splnili kritériá liečebnej odpovede v placebom
kontrolovaných štúdiách

Skupina Liečba	Odpoveď definovaná ako zlepšenie o aspoň 1 bod CGI-S			Odpoveď definovaná ako 40 % zlepšenie CAARS-Inv: SV na konci
	N	n (%)	p-hodnota	N	n (%)	p-hodnota
Zlúčené akútne štúdiea
ATX PBO	640 652	401 (62,7 %) 283 (43,4 %)	< 0,001	841 851	347 (41,3 %) 215 (25,3 %)	< 0,001
Zlúčené dlhodobé štúdiea
ATX PBO	758 611	482 (63,6 %) 301 (49,3 %)	< 0,001	663 557	292 (44,0 %) 175 (31,4 %)	< 0,001

a Obsahuje všetky štúdie z tabuľky 3 okrem: Analýza akútnej odpovede CGI-S neobsahuje 2 štúdie
u pacientov s komorbidnými poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akútnej odpovede CAARS
neobsahuje 1 štúdiu, v ktorej sa škála CAARS nepoužila (LYBY).

Do dvoch z akútnych štúdií boli zaradení pacienti trpiaci ADHD a komorbidným alkoholizmom alebo
sociálnou úzkostnou poruchou a v oboch týchto štúdiách sa príznaky ADHD zlepšili. V štúdii
s komorbidným alkoholizmom nebol rozdiel medzi atomoxetínom a placebom vo vzťahu k užívaniu alkoholu. V štúdii s komorbidnou úzkostnou poruchou pri liečbe atomoxetínom nedošlo k zhoršeniu komorbidnej úzkosti.

Účinnosť atomoxetínu v udržaní symptómovej odpovede bola dokázaná v štúdii, v ktorej po počiatočnom 24-týždňovomm období aktívnej liečby boli pacienti spĺňajúci kritériá klinicky významnej odpovede (definovanej zlepšením škály CAARS-Inv: Sv a škály CGI-S) randomizovaní na dvojito zaslepenú liečbu atomoxetínom alebo placebom po dobu ďalších 6 mesiacov. Na konci 6- mesačného obdobia splnila kritériá klinicky významnej odpovede väčšia časť pacientov liečených atomoxetínom než placebom (64,3 % oproti 50,0 %; p = 0,001). Pacienti liečení atomoxetínom preukázali štatisticky významne lepšie udržanie funkčnosti v porovnaní s pacientmi liečenými

placebom, čo bolo dokázané menšou priemernou zmenou celkového skóre škály Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervale 3 mesiacov (p = 0,003) a 6 mesiacov (p = 0,002).

QT/QTcštúdia
Z podrobnej QT/QTc štúdie uskutočnenej so zdravými dospelými jedincami, ktorí sú pomalí metabolizéri (PM) CYP2D6 a dostávali dávky do 60 mg atomoxetínu dvakrát denne vyplýva, že pri
predpokladanej maximálnej koncentrácii sa účinok atomoxetínu na QTc interval signifikantne nelíšil
od placeba. Pri zvýšenej koncentrácii atomoxetínu došlo k miernemu predĺženiu QTc intervalu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atomoxetínu u detí a dospievajúcich je obdobná ako u dospelých. Farmakokinetika atomoxetínu u detí mladších ako 6 rokov sa neskúmala.

Absorpcia
Atomoxetín sa po perorálnom podaní rýchle a takmer úplne vstrebáva, pričom dosahuje priemernú maximálnu pozorovanú koncentráciu v plazme (Cmax) približne za 1 až 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť atomoxetínu sa po perorálnom podaní pohybovala od 63 % do 94 %,
v závislosti od individuálnych rozdielov v miernom metabolizme prvým prechodom pečeňou.
Atomoxetín je možné podávať s jedlom i bez jedla.

Distribúcia
Atomoxetín sa rozsiahlo distribuuje a vo veľkom rozsahu (98 %) sa viaže na proteíny plazmy, predovšetkým albumín.

Biotransformácia
Atomoxetín prechádza biotransformáciou predovšetkým prostredníctvom enzymatickej cesty cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6). Jedinci s obmedzenou aktivitou tejto cesty (pomalí metabolizéri)
predstavujú asi 7 % belochov a majú v porovnaní s ľuďmi s normálnou aktivitou (extenzívni
metabolizéri) vyššie plazmatické koncentrácie atomoxetínu. U pomalých metabolizérov je AUC
atomoxetínu približne 10-krát väčšia a Css max asi 5-krát väčšia ako u extenzívnych metabolizérov.
Hlavným oxidačným metabolitom je 4-hydroxyatomoxetín, ktorý sa rýchlo glukuronidizuje. 4- hydroxyatomoxetín je rovnako účinný ako atomoxetín, avšak cirkuluje v plazme v oveľa nižších koncentráciách. Aj keď 4-hydroxyatomoxetín vzniká predovšetkým prostredníctvom CYP2D6,
u jedincov, ktorým chýba aktivita CYP2D6, sa môže 4-hydroxyatomoxetín tvoriť aj prostredníctvom niekoľkých ďalších enzýmov cytochrómu P450, avšak pomalším tempom. Pri terapeutických dávkach
atomoxetín neinhibuje, ani neindukuje CYP2D6.

Enzýmy cytochrómu P450: atomoxetín nespôsobil žiadnu signifikantnú inhibíciu ani indukciu enzýmov cytochrómu P450 vrátane CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9.

Eliminácia
Priemerný polčas vylučovania atomoxetínu po perorálnom podaní je 3,6 hodín u extenzívnych metabolizérov a 21 hodín u pomalých metabolizérov. Atomoxetín sa vylučuje predovšetkým ako 4-
hydroxyatomoxetín-O-glukuronid, najmä močom.

Lineárnosť/nelineárnosť
Farmakokinetické parametre atomoxetínu sú lineárne v rámci celej škály sledovaných dávok rovnako u extenzívnych aj u pomalých metabolizérov.

Osobitné  skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene má za následok znížený klírens atomoxetínu, zvýšenú expozíciu atomoxetínu (AUC zvýšená 2x pri miernej poruche a 4x pri závažnej poruche funkcie) a predĺžený polčas materskej látky v porovnaní so zdravou kontrolou s rovnakým genotypom extenzívnych CYP2D6
metabolizérov. U pacientov s miernou až závažnou poruchou pečene (Childova-Pughova trieda B a C)
má byť upravená počiatočná aj terapeutická dávka (pozri časť 4.2).

Priemerné plazmatické koncentrácie atomoxetínu u subjektov s ochorením obličiek v konečnom štádiu boli vo všeobecnosti vyššie ako priemer u zdravých kontrolných subjektov, čo sa prejavilo zvýšením hodnoty Cmax (7 % rozdiel) a AUC0-∞ (asi 65 % rozdiel). Po úprave dávky vzhľadom na telesnú hmotnosť sú rozdiely medzi týmito dvoma skupinami minimalizované. Na základe farmakokinetiky atomoxetínu a jeho metabolitov u osôb s ochorením obličiek v konečnom štádiu úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu alebo reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S ohľadom na obmedzenie dávok spôsobené klinickou (alebo prehnanou farmakologickou) odpoveďou zvierat na liek v kombinácii s metabolickými rozdielmi medzi druhmi zvierat predstavuje maximálna tolerovaná dávka použitá u zvierat v neklinických štúdiách expozíciu atomoxetínu podobnú alebo mierne vyššiu ako je dosiahnutá u pacientov - CYP2D6 pomalých metabolizérov pri maximálnej odporúčanej dennej dávke.

Na mladých potkanoch sa zrealizovala štúdia s cieľom vyhodnotiť účinky atomoxetínu na rast, neurobehaviorálny a sexuálny vývoj. Pozorovali sa mierne oneskorenie spriechodnenia vagíny (všetky dávkovania) a separácie predkožky (³ 10 mg/kg/deň), ako aj mierny pokles nadsemenníkovej hmotnosti a počtu spermií (³ 10 mg/kg/deň); účinky na fertilitu či reprodukčnú výkonnosť neboli zistené. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Gravidným králikom sa v čase organogenézy podávali sondou dávky atomoxetínu až 100 mg/kg/deň. Pri tejto dávke sa v 1 z 3 štúdií pozorovali: pokles živých plodov, vzostup včasnej resorpcie, mierny nárast výskytu atypického pôvodu krčnej tepny a chýbajúcej podkľúčnej tepny. Tieto zistenia sa pozorovali pri dávkach, ktoré spôsobovali miernu tehotenskú toxicitu. Výskyt týchto zistení je v rámci kontrolných hodnôt zistených v minulosti. Dávka, pri ktorej sa nepozorovalo žiadne z týchto zistení, bola 30 mg/kg/deň. Expozícia (AUC) nenaviazanému atomoxetínu u králikov, pri dávke
100 mg/kg/deň, bola približne 3,3 násobkom (extenzívni metabolizéri CYP2D6) a 0,4 násobkom
(pomalí metabolizéri CYP2D6) expozície u ľudí pri maximálnej dennej dávke 1,4 mg/kg/deň. Nálezy
v jednej z troch štúdií na králikoch boli nejednoznačné a ich relevantnosť pre človeka je neznáma.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

predželatínovaný kukuričný škrob stearát horečnatý

Atominex sila	telo	viečko
10 mg	oxid titaničitý (E171), želatína	oxid titaničitý (E171), želatína
18 mg	oxid titaničitý (E171), želatína	oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), želatína
25 mg	oxid titaničitý (E171), želatína	oxid titaničitý (E171), indigokarmín FD&C modrý 2 (E132), želatína
40 mg	oxid titaničitý (E171), indigotín-FD&C modrý 2 (E132), želatína	oxid titaničitý (E171), indigokarmín FD&C modrý 2 (E132), želatína

60 mg oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), želatína

oxid titaničitý (E171), indigokarmín FD&C modrý 2 (E132),
želatína

Potravinársky čierny atrament 10A1 (obsahujúci šelak 45 % (z toho 20 % esterifikovaný) v etanole,
čierny oxid železitý (E172), propylénglykol (E1520), hydroxid amónny 28 % (E527)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Aclar/PVC – Al blistre a PVC/PVDC – Al blistre, papierová skladacia škatuľka.
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 84, 60, 90 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať. Atomoxetín dráždi oči. V prípade, že sa obsah kapsuly dostane do kontaktu s okom, je nutné postihnuté oko okamžite vypláchnuť vodou a vyhľadať lekársku pomoc. Ruky a iné potenciálne znečistené povrchy je nutné čo najrýchlejšie umyť.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atominex 10 mg: 78/0232/14-S Atominex 18 mg: 78/0233/14-S Atominex 25 mg: 78/0234/14-S Atominex 40 mg: 78/0235/14-S Atominex 60 mg: 78/0236/14-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. júl 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. jún 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2022