ASPAVELI 1 080 MG INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x20 ml/1080 mg (liek.inj.skl.)

jedného miesta). Infúzia sa má začať hneď po naplnení striekačky týmto liekom. Podávanie sa má dokončiť do 2 hodín po príprave striekačky. Pokyny na prípravu a infúziu lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na pegcetakoplan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liečba pegcetakoplanom sa nesmie začať u pacientov:
• s nevyliečenou infekciou spôsobenou zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis,
Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae (pozri časť 4.4),
• ktorí nie sú v súčasnosti očkovaní proti Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
a Haemophilus influenzae, ak nedostávajú profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami počas
2 týždňov po očkovaní (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závažné infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami
Používanie pegcetakoplanu môže u jedincov spôsobiť náchylnosť na závažné infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Na zníženie rizika infekcie sa musia pacienti zaočkovať proti týmto baktériám podľa aplikovateľných miestnych smerníc aspoň 2 týždne predtým, ako dostanú ASPAVELI, s výnimkou prípadov, v ktorých riziko oddialenia liečby prevyšuje riziko vzniku infekcie.

Pacienti so známou anamnézou očkovania
Pred podaním liečby liekom ASPAVELI u pacientov so známou anamnézou očkovania sa má overiť, že pacienti dostali očkovacie látky proti zapuzdreným baktériám vrátane Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typov A, C, W, Y a B a Haemophilus influenzae typu B v období do 2 rokov pred začatím liečby liekom ASPAVELI.

Pacienti bez známej anamnézy očkovania
Pacientom bez známej anamnézy očkovania sa majú potrebné vakcíny podať aspoň 2 týždne pred podaním prvej dávky lieku ASPAVELI. Ak je indikovaná okamžitá liečba, potrebné očkovacie látky sa majú podať čo najskôr a pacienti sa majú liečiť vhodnými antibiotikami počas 2 týždňov po očkovaní..

Sledovanie pacientov z hľadiska závažných infekcií
Očkovanie nemusí byť postačujúce na prevenciu závažných infekcií. Majú sa zvážiť oficiálne smernice na vhodné používanie antibiotík. U všetkých pacientov sa majú sledovať skoré prejavy infekcie spôsobenej zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae a v prípade, že existuje podozrenie na infekciu, majú byť pacienti okamžite vyhodnotení a v prípade potreby liečení vhodnými antibiotikami. Pacienti majú byť
informovaní o týchto prejavoch a príznakoch, a krokoch, ktoré musia urobiť na okamžité vyhľadanie
lekárskej pomoci. Lekári musia s pacientmi prediskutovať prínosy a riziká liečby liekom ASPAVELI.

Precitlivenosť
Hlásili sa reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytne závažná reakcia z precitlivenosti (vrátane anafylaxie), infúzia lieku ASPAVELI sa musí okamžite ukončiť a musí sa podať vhodná liečba.

Reakcie v mieste podania injekcie
Pri subkutánnom používaní lieku ASPAVELI sa hlásili reakcie v mieste podania injekcie (pozri
časť 4.8). Pacienti majú byť vhodne vyškolení o správnej technike podávania injekcie.

Laboratórne sledovanie PNH
U pacientov s PNH dostávajúcich ASPAVELI sa majú pravidelne sledovať prejavy a príznaky hemolýzy vrátane merania hladín LDH a v rámci odporúčaného režimu dávkovania môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Účinky n a laboratórne testy
Medzi kremičitými reagenciami v koagulačných paneloch a pegcetakoplanom môže dôjsť
i interferencii, ktorá vedie k umelo predĺženému aktivovanému parciálnemu tromboplastínovému času
(aPTT). Preto sa treba vyhnúť používaniu kremičitých reagencií v koagulačných paneloch.

PrerušenieliečbyPNH
Ak pacienti s PNH prerušia liečbu liekom ASPAVELI, majú sa dôkladne sledovať z hľadiska prejavov a príznakov závažnej intravaskulárnej hemolýzy. Závažná intravaskulárna hemolýza je identifikovaná zvýšenými hladinami LDH spolu s náhlym znížením veľkosti klonu PNH alebo hemoglobínu alebo opätovným výskytom príznakov, ako je únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť, významné vaskulárne nežiaduce príhody (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia. Ak je potrebné prerušenie liečby týmto liekom, má sa zvážiť alternatívna liečba. Ak sa po prerušení liečby vyskytne závažná hemolýza, majú sa zvážiť nasledujúce postupy/liečby: transfúzia krvi (erytrocyty), výmenná transfúzia, antikoagulácia a kortikosteroidy. Pacienti sa majú dôkladne sledovať po dobu aspoň 8 týždňov od poslednej dávky, čo predstavuje 5 polčasov tohto lieku na umožnenie vyplavenia lieku (pozri časť 5.2), aby sa zachytila závažná hemolýza a iné reakcie. Okrem toho sa má zvážiť pomalé postupné ukončenie.

Antikoncepcia u žien vo fertilnom veku
Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali počas liečby pegcetakoplanom a po dobu aspoň
8 týždňov po poslednej dávke pegcetakoplanu účinné antikoncepčné metódy, aby sa zabránilo
otehotneniu (pozri časť 4.6).

Nahromadenie polyetylénglykolu (PEG)
ASPAVELI je PEGylovaný liek. Možné dlhodobé účinky nahromadenia PEG v obličkách, choroidnom plexe v mozgu a iných orgánoch nie sú známe (pozri časť 5.3). Odporúča sa pravidelné laboratórne testovanie funkcie obličiek.

Edukačnémateriály
Všetci lekári, ktorí plánujú predpisovať ASPAVELI, musia zabezpečiť, aby sa oboznámili s príručkou predpisovania pre lekárov. Lekári musia s pacientmi prediskutovať prínosy a riziká liečby pegcetakoplanom a poskytnúť im brožúru informácií pre pacienta a bezpečnostnú kartu pacienta. Pacientov treba poučiť o tom, aby v prípade výskytu prejavov a príznakov infekcie zapuzdrenými baktériami počas liečby liekom ASPAVELI vyhľadali rýchlu lekársku pomoc, a to hlavne, ak prejavy a príznaky naznačujú meningokokovú infekciu.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Obsah sorbitolu
ASPAVELI 1 080 mg obsahuje 820 mg sorbitolu v jednej injekčnej liekovke.

Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú
užiť/nesmie im byť podaný tento liek.

Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe in vitro údajov má pegcetakoplan nízky potenciál pre klinické liekové interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali počas liečby pegcetakoplanom a po dobu aspoň
8 týždňov po poslednej dávke pegcetakoplanu účinné antikoncepčné metódy, aby sa zabránilo

otehotneniu. Pre ženy, ktoré plánujú otehotnieť, sa môže používanie lieku ASPAVELI zvážiť po
vyhodnotení rizík a prínosov (pozri Gravidita).

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití pegcetakoplanu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

ASPAVELI sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa pegcetakoplan vylučuje do ľudského mlieka. Potenciál absorpcie a rizika pre dojčené dieťa nie je známy. Údaje na zvieratách naznačujú nízku sekréciu (menej ako 1 %, farmakologicky nevýznamná) pegcetakoplanu do mlieka opíc (pozri časť 5.3). Klinicky významná expozícia u dojčeného dieťaťa nie je pravdepodobná.

Počas liečby pegcetakoplanom sa odporúča dojčenie prerušiť.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje u zvierat ani ľudí týkajúce sa vplyvu pegcetakoplanu na fertilitu. V štúdiách toxicity sa nevyskytli žiadne mikroskopické abnormality v samčích ani samičích reprodukčných orgánoch u opíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ASPAVELI nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov liečených liekom ASPAVELI boli reakcie v mieste podania injekcie: erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené u viac ako 10 % pacientov počas klinických štúdií boli infekcia horných dýchacích ciest, bolesť brucha, hnačka, bolesť hlavy, únava a pyrexia. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli hemolýza
a trombocytopénia.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s pegcetakoplanom u pacientov s PNH. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	veľmi časté	infekcia horných dýchacích ciest1
	časté	sepsa infekcia močových ciest gastrointestinálna infekcia plesňová infekcia chrípka ústny herpes hordeolum
	menej časté	bakteriálna infekcia gastroneteritída infekcia ucha furunkel nazálny absces otitis externa vírusová infekcia očný herpes zoster vulvovaginálna plesňová infekcia paronychia periodontitída dentálna pulpitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	časté	hemolýza2 trombocytopénia3
Poruchy nervového systému	veľmi časté	bolesť hlavy
	časté	závrat
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	časté	epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi časté	bolesť brucha4 hnačka
	časté	nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	erytém vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	bolesť chrbta bolesť končatín myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	erytém v mieste podania injekcie pruritus v mieste podania injekcie opuch v mieste podania injekcie únava5 pyrexia6 bolesť v mieste podania injekcie
	časté	reakcie v mieste podania injekcie podliatina v mieste podania injekcie stvrdnutie v mieste podania injekcie

Nežiaduce liekové reakcie uvedené v tabuľke pochádzajú z klinických štúdií APL2-302, štúdia 202, štúdia 204, a štúdia CP0514.
1Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa preferované termíny infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída,
faryngitída, rinitída, sinusitída, tonzilitída, bakteriálna tonzilitída a vírusová faryngitída.
2Hemolýza zahŕňa preferované termíny hemolýza, hemolytická anémia a intravaskulárna hemolýza.
3Trombocytopénia zahŕňa preferované termíny znížený počet trombocytov a trombocytopénia.
4Bolesť brucha zahŕňa preferované termíny bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, bolesť dolnej časti brucha,
a abdominálny diskomfort.
5Únava zahŕňa preferované termíny únava a asténia.
6Pyrexia zahŕňa preferované termíny pyrexia a zvýšená telesná teplota.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
Na základe mechanizmu účinku môže používanie pegcetakoplanu potenciálne zvýšiť riziko infekcií, hlavne infekcií spôsobených zapuzdrenými baktériami vrátane Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typov A, C, W, Y a B a Haemophilus influenzae (pozri časť 4.4). Počas štúdie APL2-302 sa nehlásila žiadna infekcia spôsobená zapuzdrenými baktériami. Najčastejšie infekcie u pacientov liečených pegcetakoplanom počas úvodnej fázy a randomizovaného kontrolovaného obdobia (RKO) štúdie APL-302 boli infekcie horných dýchacích ciest (11 prípadov, 13,8 %). Väčšina infekcií
hlásených u pacientov liečených pegcetakoplanom počas úvodnej fázy a RKO bola nezávažná
a prevažne miernej intenzity. V štúdii APL2-302 sa hlásili 4 ťažké infekcie: jedna bakteriálna infekcia, jedna infekcia horných dýchacích ciest a jeden prípad gastroenteritídy počas RKO a jeden prípad
sepsy počas úvodnej fázy u pacienta s transplantátom obličky v anamnéze. Z týchto infekcií boli dve závažnej intenzity (gastroenteritída a sepsa). Žiadna z týchto príhod neviedla k ukončeniu liečby pegcetakoplanom.

Hemolýza
U pacientov liečených pegcetakoplanom bolo hlásených 6 prípadov hemolýzy v úvodnej fáze
(1 prípad) a počas RKO (5 prípadov) štúdie APL2-302. Tri prípady boli ťažkého charakteru a závažnej intenzity. Jedna zo závažných epizód hemolýzy viedla k ukončeniu liečby pegcetakoplanom. Ostatné príhody boli nezávažného charakteru a stredne závažnej intenzity, z nich 2 viedli k ukončeniu liečby pegcetakoplanom.

Imunogenita
Výskyt protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibody, ADA) (sérokonvertované ADA alebo posilnené
ADA z predtým existujúcich hladín) bol nízky, a ak boli prítomné, nemali žiadny viditeľný vplyv na
farmakokinetický/farmakodynamický profil, profil účinnosti alebo bezpečnosti pegcetakoplanu. V štúdii APL2-302 sa do 16. týždňa u 2 z 80 pacientov vyvinuli peptidové protilátky proti pegcetakoplanu. Obaja pacienti boli tiež testovaní pozitívne na neutralizačné protilátky (Neutralizing Antibody, NAb). Odpoveď NAb nemala žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani klinickú účinnosť. U 2 z 80 pacientov sa vyskytol prípad vývoja protilátok proti PEG, jeden prípad bola sérokonverzia a jeden prípad bol vyvolaný liečbou a bol prechodný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doteraz sa nehlásil žiadny prípad predávkovania. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta
sledovať akékoľvek prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a podať vhodnú symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA54

Mechanizmusúčinku
Pegcetakoplan je symetrická molekula pozostávajúca z dvoch identických pentadekapeptidov kovalentne naviazaných na konce lineárnej 40 kDa PEG molekuly. Peptidové skupiny sa viažu na komplement C3 a vykazujú rozsiahlu inhibíciu komplementovej kaskády. 40 kDa PEG skupina prináša zlepšenú rozpustnosť a dlhšie zotrvanie v tele po podaní lieku.

Pegcetakoplan sa s vysokou afinitou viaže na proteín komplementu C3 a jeho aktivačný fragment C3b, čím reguluje štiepenie C3 a generáciu „downstreamových“ efektorov aktivácie komplementu. Pri PNH

je extravaskulárna hemolýza (EVH) podporovaná opsonizáciou C3b, zatiaľ čo intravaskulárna hemolýza (IVH) je sprostredkovaná „downstreamovým“ komplexom membránového útoku (Membrane Attack Complex, MAC). Pegcetakoplan vykazuje rozsiahlu reguláciu komplementovej kaskády proximálnym účinkom na formáciu C3b a MAC, čím kontroluje mechanizmy, ktoré vedú k EVH a IVH.

Farmakodynamickéúčinky
V štúdii APL2-302 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná koncentrácia C3 z počiatočnej
hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týždni. Počiatočné percento PNH erytrocytov typu II + III bolo
66,80 %, ktoré sa v 16. týždni následne zvýšilo na 93,85 %. Počiatočné priemerné percento PNH
erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 bolo 17,73% a v 16. týždni sa znížilo na 0,20%.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lieku ASPAVELI u pacientov s PNH sa hodnotili v otvorenej, randomizovanej, 16-týždňovej štúdii fázy 3 kontrolovanej aktívnym komparátorom (APL2-302). Táto štúdia zahŕňala pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ekulizumabu po dobu aspoň
3 predchádzajúcich mesiacov a s hladinami hemoglobínu < 10,5 g/dl.

ŠtúdiaAPL2-302
Dávka lieku ASPAVELI bola 1 080 mg dvakrát týždenne. Spôsobilí pacienti vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy, počas ktorej dostávali ASPAVELI 1 080 mg subkutánne, dvakrát týždenne dodatočne
k ich súčasnej dávke ekulizumabu. Pacienti boli potom randomizovaní v pomere 1.1 na podávanie buď
1 080 mg lieku ASPAVELI dvakrát týždenne alebo ich súčasnej dávky ekulizumabu počas trvania
16-týždňového RKO. V prípade potreby sa mohla dávka lieku ASPAVELI upraviť na 1 080 mg každé
3 dni. Randomizácia bola rozvrstvená na základe počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred
dňom -28 (< 4, ≥ 4) a počtu trombocytov pri skríningu (< 100 000/mm3, ≥ 100 000/mm3).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena počiatočnej hladiny hemoglobínu do
16. týždňa (počas RKO). Počiatočná hodnota bola definovaná ako priemer meraní pred prvou dávkou pegcetakoplanu (na začiatku úvodnej fázy). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli vyhnutie sa transfúzii, definované ako podiel pacientov, ktorí nevyžadovali transfúziu počas RKO a zmena absolútneho počtu retikulocytov (APR), hladiny LDH a skóre na stupnici únavy FACIT-Fatigue od počiatočnej hodnoty po 16. týždeň.

Do úvodnej fázy vstúpilo celkom 80 pacientov. Na konci úvodnej fázy bolo všetkých 80 pacientov randomizovaných, z toho 41 na ASPAVELI a 39 na ekulizumab. Demografické charakteristiky
a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre vyvážené (pozri tabuľku 2). Celkom 38 pacientov v skupine liečenej liekom ASPAVELI
a 39 pacientov v skupine s ekulizumabom dokončilo 16-týždňové RKO a pokračovalo do
32-týždňovej otvorenej fázy. Kvôli nežiaducim reakciám hemolýzy prerušili 3 pacienti liečbu
v skupine s liekom ASPAVELI počas RKO. U 2 zo 41 pacientov v skupine s liekom ASPAVELI bola potrebná úprava dávky na 1 080 mg každé 3 dni.

Tabuľka 2: Počiatočná demografia a charakteristiky pacientov v štúdii APL2-302

Parameter	Štatistika	ASPAVELI (N = 41)	Ekulizumab (N = 39)
Vek (roky) 18-64 rokov ≥ 65 rokov	Priemer (SD) n (%) n (%)	50,2 (16,3) 31 (75,6) 10 (24,4)	47,3 (15,8) 32 (82,1) 7 (17,9)
Počiatočná hladina dávky ekulizumabu Každé 2 týždne i.v. 900 mg Každých 11 dní i.v. 900 mg Každé 2 týždne i.v. 1 200 mg Každé 2 týždne i.v. 1 500 mg	n (%) n (%) n (%) n (%)	26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9)	30 (76,9) 0 9 (23,1) 0
Ženy	n (%)	27 (65,9)	22 (56,4)
Čas od diagnózy PNH (roky) do dňa -28	Priemer (SD)	8,7 (7,4)	11,7 (9,6)
Hladina hemoglobín (g/dl)	Priemer (SD)	8,7 (1,1)	8,7 (0,9)
Počet retikulocytov (109/l)	Priemer (SD)	218 (75,0)	216 (69,1)
Hladina LDH (U/l)	Priemer (SD)	257,5 (97,7)	308,6 (284,8)
Celkové skóre únavy FACIT-Fatigue*	Priemer (SD)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Počet transfúzií za posledných 12 mesiacov pred dňom -28 < 4 ≥ 4	Priemer (SD)	6,1 (7,3)	6,9 (7,7)
	n (%)	20 (48,8)	16 (41,0)
	n (%)	21 (51,2)	23 (59,0)
Počet trombocytov pri skríningu (počet/mm3)	Priemer (SD)	167 (98,3)	147 (68,8)
< 100 000	n (%)	12 (29,3)	9 (23,1)
≥ 100 000	n (%)	29 (70,7)	30 (76,9)
Aplastická anémia v anamnéze	n (%)	11 (26,8)	9 (23,1)
Myelodysplastický syndróm v anamnéze	n (%)	1 (2,4)	2 (5,1)

*Skóre FACIT-Fatigue sa meria na stupnici 0-52, s vyššími hodnotami ukazujúcimi nižšiu únavu.

ASPAVELI bol účinnejší pre primárny koncový ukazovateľ zmeny hladiny hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (P < 0,0001).

Obrázok 1. Upravená priemerná zmena hladiny hemoglobínu (g/dl) od počiatočnej hodnoty po'
16. týždeň





















2. týždeň 4. týždeň 6. týždeň 8. týždeň 12. týždeň 16. týždeň
Kontrolné návštevy pre analýzu
Liečba Pegcetakoplan Ekulizumab


Porovnateľnosť sa preukázala pre sekundárne koncové ukazovatele vyhnutie sa transfúzii a zmena
APR od počiatočného stavu.

Porovnateľnosť sa nepreukázala pre zmenu hladiny LDH od počiatočnej hodnoty.

Z dôvodu hierarchického testovania sa štatistické testovanie zmien od počiatočného stavu pre skóre
únavy FACIT-Fatigue formálne netestovalo.

Upravené priemery, rozdiel v liečbach, intervaly spoľahlivosti a štatistické analýzy vykonávané pre
kľúčové sekundárne koncové ukazovatele sú zobrazené na obrázku 2.

Obrázok 2. Analýza kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov

P egcetakoplan
(n = 41)


E k ulizumab
(n = 39)


R o zdiel
(95 % IS)


P o rovna-
teľnosť

V y hnutie sa
transfúzii, n (%)

Áno

Zmena retikulocytov od
počiatočnej hodnoty,
109/l
LS Mean (SE)

Zmena LDH od počiatočnej hodnoty; U/l Priemer LS (SE)


V prospech ekulizumabu



V prospech pegcetakoplanu


V prospech pegcetakoplanu


V prospech ekulizumabu



Áno



Nie

Zmena skóre únavy FACIT-fatigue Priemer LS (SE)

V prospech
pegcetakoplanu

V prospech
ekulizumabu



Netestovala sa

V prospech ekulizumabu


V prospech pegcetakoplanu


Hranica porovnateľnosti pre daný koncový ukazovateľ je zobrazená pre každý parameter
Rozdiel medzi pegcetakoplanom a ekulizumabom
95 % IS

Výsledky boli konzistentné v rámci všetkých podporných analýz primárnych a sekundárnych
koncových ukazovateľov, vrátane všetkých pozorovaných údajov so zahrnutím údajov po transfúzii.

Normalizácia hladiny hemoglobínu sa v 16. týždni dosiahla u 34 % pacientov v skupine s liekom ASPAVELI oproti 0 % v skupine s ekulizumabom. Normalizácia hladiny LDH sa dosiahla u 71% pacientov v skupine liečenej liekom ASPAVELI oproti 15 % v skupine s ekulizumabom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ASPAVELI v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pegcetakoplan sa podáva subkutánnou infúziou a po jednorazovej subkutánnej dávke zdravým
dobrovoľníkom sa postupne absorboval do systémového obehu s mediánom Tmax medzi 108
a 144 hodín (4,5 až 6,0 dní). Sérové koncentrácie v ustálenom stave po podávaní dávky 1 080 mg dvakrát týždenne pacientom s PNH sa dosiahli približne 4 až 6 týždňov po prvej dávke a priemerné
(%CV) sérové koncentrácie v ustálenom stave boli u pacientov liečených po dobu 16 týždňov
v rozsahu medzi 655 (18,6 %) až 706 (15,1 %) µg/ml. Biologická dostupnosť subkutánnej dávky pegcetakoplanu sa na základe populačnej farmakokinetickej analýzy odhaduje na 77 %.

Distribúcia
Priemerný (%CV) objem distribúcie pegcetakoplanu je na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy u pacientov s PNH približne 3,9 l (35 %).

Metabolizmus/eliminácia
Na základe PEGylovanej peptidovej štruktúry sa očakáva, že metabolizmus pegcetakoplanu bude prebiehať prostredníctvom katabolických dráh a že liek bude degradovaný na malé peptidy,

aminokyseliny a PEG. Výsledky štúdií s rádioaktívnym označením u opíc rodu cynomolgus naznačujú, že primárnou cestou eliminácie označenej peptidovej skupiny je vylučovanie v moči. Aj keď sa eliminácia PEG neskúmala, je známe, že podlieha vylučovaniu obličkami.

Z výsledkov in vitro štúdií sa pre pegcetakoplan nepreukázala žiadna inhibícia ani indukcia testovaných enzýmových izoforiem CYP. Pegcetakoplan nebol substrátom ani inhibítorom ľudských vychytávacích ani efluxných transportérov.

Po viacnásobnom subkutánnom podaní dávky pegcetakoplanu pacientom s PNH bol priemerný (%CV) klírens 0,015 (28 %) l/h a medián účinného polčasu eliminácie (t1/2) bol 8,0 dní, podľa odhadu populačnej farmakokinetickej analýzy.

Linearita/nelinearita
Expozícia pegcetakoplanu sa zvyšuje úmerne s dávkou v rozsahu od 45 do 1 440 mg.

Osobitné populácie pacientov
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sa pre vek (19-81 rokov) a pohlavie neidentifikoval žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti pegcetakoplanu. Ani pre rasovú príslušnosť sa nepreukázal žiadny vplyv, avšak údaje sú obmedzené, a preto sa nepovažujú za platné.

U pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg sa na základe populačnej farmakokinetickej analýzy predpokladá až o 34 % vyššia priemerná expozícia v ustálenom stave v porovnaní so 70 kg pacientom. K dispozícii sú minimálne údaje o profile bezpečnosti pegcetakoplanu u pacientov
s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg.

Starší ľudia
Aj keď sa v týchto štúdiách nepozorovali žiadne zjavné rozdiely súvisiace s vekom, počet pacientov vo veku 65 rokov a viac nie je dostatočný na určenie toho, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Pozri časť 4.2.

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s 8 pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek definovanou ako klírens kreatinínu (CrCl) menej ako 30 ml/min. použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca (so 4 pacientmi s hodnotami menej ako 20 ml/min.) nemala porucha funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednorazovej 270 mg dávky pegcetakoplanu. K dispozícii sú minimálne údaje u pacientov s PNH
s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podávala klinická dávka 1 080 mg dvakrát týždenne. Nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa používania pegcetakoplanu u pacientov s ESRD
vyžadujúcich hemodialýzu. Pozri časť 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

In vitro a in vivo toxikologické údaje neodhalili žiadne špeciálne riziká pre ľudí. Účinky pozorované u zvierat pri hladinách expozície podobných klinickým hladinám expozície sú opísané nižšie. Tieto účinky sa nepozorovali v klinických štúdiách.

Rozmnožovanie u zvierat
Podávanie subkutánnej dávky pegcetakoplanu 28 mg/kg/deň (2,9-násobok hodnoty Cmax v ustálenom stave u ľudí) gravidným opiciam rodu cynomolgus od gestačného obdobia až po pôrod viedlo
k štatisticky významnému zvýšeniu potratov a mŕtvych narodených mláďat. Nepozorovala sa žiadna toxicita pre matku ani teratogénne účinky u mláďat narodených v plánovanom termíne. Nepozorovali sa ani žiadne účinky na vývoj u mláďat až do 6 mesiacov po narodení. Systémová expozícia
pegcetakoplanu sa zaznamenala pre plody opíc liečených 28 mg/kg/deň od obdobia organogenézy do
konca druhého trimestra, avšak expozícia bola minimálna (menej ako 1 %, farmakologicky nevýznamná).

Karcinogenéza
Nevykonali sa dlhodobé zvieracie štúdie karcinogenity pegcetakoplanu.

Genotoxicita
Pegcetakoplan nebol mutagénny pri testovaní in vitro testom bakteriálnej reverznej mutácie (Ames)
a nebol genotoxický v in vitro teste s ľudskými bunkami TK6 ani v in vivo mikronukleovom teste u myší.

Toxikológia u zvierat
Vykonali sa štúdie opakovaného podávania u králikov a opíc rodu cynomolgus s dennými subkutánnymi dávkami pegcetakoplanu až 7-násobne vyššími ako je dávka u ľudí (1 080 mg dvakrát
týždenne). Histologické nálezy u oboch druhov zahŕňali epiteliálnu vakuolizáciu a inflitráty vakuolizovaných makrofágov v rôznych tkanivách závislé od dávky. Tieto nálezy sa spájali s veľkými kumulatívnymi dávkami PEG s dlhým reťazcom v iných PEGylovaných liekoch uvedených na trh, nemali klinické dôsledky a nepovažovali sa za nepriaznivé. Reverzibilita sa v zvieracích štúdiách
s pegcetakoplanom po jednom mesiaci nepreukázala a nevyhodnocovala sa pre dlhšie obdobie. Údaje
z literatúry naznačujú reverzibilitu PEG vakuol.

Renálna tubulárna degenerácia sa mikroskopicky pozorovala u oboch druhov pri expozíciách (Cmax
a AUC) nižších alebo porovnateľných ľudským expozíciám a bola minimálna a neprogresívna
v rozsahu medzi 4 týždňami a 9 mesiacmi denného podávania pegcetakoplanu. Aj keď sa u zvierat nepozorovali zjavné prejavy dysfunkcie obličiek, klinický význam a funkčné dôsledky týchto nálezov nie sú známe.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitol (E 420)
ľadová kyselina octová trihydrát octanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH) voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C).
Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I so zátkou (chlórobutyl) a tesnením (hliník) s odklápacím viečkom
(polypropylén) obsahujúca 54 mg/ml sterilného roztoku. Každé jednorazové balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku. Multibalenie obsahujúce 8 (8 balení po 1) injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ASPAVELI sa dodáva ako roztok pripravený na použitie v jednorazových injekčných liekovkách. Keďže roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky, tento liek sa má podať infúziou okamžite po príprave striekačky.

ASPAVELI je číry, bezfarebný až mierne žltkastý vodný roztok. Nesmie sa použiť, ak tekutina vyzerá byť zakalená, obsahuje častice alebo ak je tmavo žltá.
Vždy nechajte injekčnú liekovku dosiahnuť izbovú teplotu po dobu približne 30 minút pred použitím. Z injekčnej liekovky odstráňte ochranné odklápacie viečko, čím sa sprístupní stredná časť sivej
gumovej zátky injekčnej liekovky. Očistite zátku novým alkoholovým obrúskom a nechajte zátku
uschnúť. Nepoužívajte, ak ochranné odklápacie viečko chýba alebo je poškodené.

Možnosť 1: Pri používaní prenosnej pomôcky bez ihly (ako je adaptér injekčnej liekovky) postupujte podľa pokynov poskytnutých výrobcom pomôcky.

Možnosť 2: Ak sa prenos vykonáva prenosnou ihlou a striekačkou, postupujte podľa pokynov nižšie:
• Nasaďte sterilnú ihlu na prenos na sterilnú striekačku.
• Vytiahnite piest, aby ste naplnili striekačku vzduchom, ktorého objem by mal byť asi 20 ml.
• Zaistite, aby bola injekčná liekovka vo vzpriamenej polohe. Injekčnú liekovku neotáčajte hore
dnom.
• Zaveďte vzduchom naplnenú striekačku s prenosnou ihlou cez stred zátky injekčnej liekovky.
• Špička prenosnej ihly nemá byť v roztoku, aby sa zabránilo vytváraniu bubliniek.
• Jemne vytlačte vzduch zo striekačky do injekčnej liekovky. Tým sa vytlačí vzduch zo striekačky do injekčnej liekovky.
• Otočte injekčnú liekovku.
• So špičkou prenosnej ihly v roztoku pomaly ťahajte piest, aby sa naplnila striekačka celou
tekutinou.
• Vytiahnite naplnenú striekačku a prenosnú ihlu z injekčnej liekovky.
• Prenosnú ihlu opäť nezakrývajte. Odskrutkujte ihlu a zlikvidujte ju v nádobe na ostré predmety. Pri príprave infúznej pumpy a hadičiek postupujte podľa pokynov výrobcu pomôcky.
Možné oblasti podania infúzie zahŕňajú brucho, stehná, boky alebo ramená. Striedajte miesta infúzie medzi jednotlivými infúziami. Ak sa používajú viaceré miesta podania infúzie, majú byť od seba vzdialené aspoň 7,5 cm.

Typický čas trvania infúzie je približne 30 minút (pri použití dvoch miest) alebo približne 60 minút
(pri použití jedného miesta).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm
Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1595/001
EU/1/21/1595/002

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.