APTIVUS 250 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 120x250 mg (fľ.HDPE)

APTIVUS a nízka dávka ritonaviru podávaná pacientom so zvýšenými hladinami AST a ALT, s miernym poškodením pečene, chronickou hepatitídou B alebo C alebo iným existujúcim ochorením pečene.

Predtým neliečení pacienti: V štúdií uskutočnenej pri antiretrovírusovo neliečených pacientov, APTIVUS/ritonavir 500/200 mg dvakrát denne v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom bol spojený so zvýšením výskytom signifikantnej elevácie transamináz (stupeň 3 a 4 ) bez akéhokoľvek prínosu z hľadiska účinnosti (trend smerom k nižšej účinnosti). Preto bola táto štúdia predčasne ukončená po 60 týždňoch.

Poškodenie funkcie obličiek: Vzhľadom k tomu, že obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, neočakáva sa zvýšená plazmatická koncentrácia u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Hemofília: Bolo hlásené zvýšené krvácanie, zahrňujúce spontánne kožné hematómy a hemartrózy u pacientov s hemofíliou typu A a B, ktorí boli liečení inhibítormi proteáz. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný Faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo po prerušení liečby sa v terapii pokračovalo. Kauzálna príčina bola odhalená, hoci mechanizmus vzniku nebol objasnený. Pacienti s hemofíliou musia byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Krvácanie: Účastníci RESIST dostávajúci APTIVUS/ritonavir mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95% Cl=1,03, 3,80). Po 48 týždňoch bolo relatívne riziko znížené na 1,27 (95% CI = 0,76; 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej študuje.

U pacientov, ktorí užívali APTIVUS bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie APTIVUSU v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe APTIVUSOM neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.

Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko
ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s APTIVUSOM.

Pri in vitro pokusoch bolo zaznamenané, že tipranavir inhibuje zhlukovanie ľudských krvných doštičiek na úrovniach, ktoré sú v súlade s vystaveniami pozorovanými u pacientov užívajúcich APTIVUS/ritonavir.

APTIVUS súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru sa má užívať opatrne u pacientov, u ktorých môže byť zvýšené riziko krvácania spôsobeného traumou, z chirurgického zákroku alebo iného stavu, alebo ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko krvácania ako antiagreganciá alebo antikoagulanciá.

Diabetes mellitus / hyperglykémia: U pacientov užívajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane inhibítorov proteáz bol hlásený výskyt nového diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie už existujúceho diabetes mellitus. U niektorých bola hyperglykémia závažná a v niektorých prípadoch tiež spojená s ketoacidózou. Zdravotný stav mnohých pacientov bol komplikovaný, niektorí z nich vyžadovali liečbu s látkami, ktoré sú dávané do súvislosti s rozvojom diabetes mellitus alebo hyperglykémiou.

Zvýšené hodnoty lipidov: Výsledkom liečby s APTIVUSOM súčasne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru a s inými antiretrovírusovými látkami bola zvýšená plazmatická hladina triglyceridov a cholesterolu. Stanovenie hladiny triglyceridov a cholesterolu musí byť vykonané pred zahájením

liečby s tipranavirom a počas liečby. Liečba spojená so zvýšením lipidov musí byť klinicky vhodne vedená.

Redistribúcia telesného tuku: Kombinovaná antiretrovírusová liečba u HIV infikovaných pacientov býva sprevádzaná redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov v súčasnosti nie sú známe. Vedomosti o mechanizme vzniku sú neúplné. Spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteáz a lipoatrofiou a inhibítormi nukleozidových reverzných
transkriptáz je len hypotézou. Vyššie riziko lipodystrofie bolo spojené s individuálnymi faktormi ako sú vyšší vek, a s faktormi súvisiacimi s liekmi ako sú dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie musí zahrňovať zhodnotenie telesných znakov redistribúcie tuku. Je potrebné zvážiť meranie hladiny sérových lipidov a glukózy v krvi nalačno. Liečba poruchy metabolizmu lipidov musí byť vhodne klinicky vedená (pozri časť 4.8).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV infikovaných pacientov môže v dôsledku závažnej imunodeficiencie počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (KART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportunistické patogény a môže mať za následok zhoršenie symptómov alebo vznik závažných klinických stavov. Takéto typické reakcie sa vyskytli v priebehu prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení KART. Typickým príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizovaná a/alebo fokálna mykobakteriálna infekcia a pneumónia zapríčinená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové príznaky musia byť zachytené a v prípade potreby liečené. Navyše reaktivácia herpes simplex a herpes zoster bola pozorovaná v klinických štúdiách
s APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
APTIVUS obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku. APTIVUS mäkké kapsuly obsahujú malé množstvo alkoholu (7% etanolu, t.j. 100 mg v 1 kapsule
alebo 200 mg v 1 dávke).

Vyrážky: Mierne až stredne ťažké vyrážky vrátane urtikárie a fotosenzitivity boli hlásené u jedincov dostávajúcich APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Vo fáze III 48- týždňového klinického skúšania sa vyskytli vyrážky rôznych typov u 15,5% mužov a 20,5% žien dostávajúcich APTIVUS, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Navyše v jednej štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov – žien bola podávaná jedna dávka etinylestradiolu následne APTIVUS spolu
s nízkou dávkou ritonaviru, sa u 33% jedincov vytvorili vyrážky. Vyrážky sprevádzané bolesťou kĺbov alebo strnulosťou, tlakom v hrdle alebo generalizovaným pruritom boli hlásené u mužov a žien dostávajúcich APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Interakcie: Profil interakcií APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný. Na opis mechanizmu a možného mechanizmu prispievajúceho k profilu interakcií APTIVUSU pozri časť 4.5.

Abakavir a zidovudín: Výsledkom súčasného podávania APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s abakavirom a zidovudínom je signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI). Z tohto dôvodu súčasné podávanie zidovudínu alebo abakaviru s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru nie je odporúčané pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné NRTI na liečbu pacienta (pozri časť 4.5).

Inhibítory proteáz: Súčasné užívanie lieku APTIVUS, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inhibítormi proteáz amprenavirom, lopinaviromm alebo sachinavirom (všetky súčasne podávané s

nízkou dávkou ritonaviru) v dvojito-posilnenom režime má za následok signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto inhibítorov proteáz. Signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru a výrazné zvýšenie koncentrácií tipranaviru a ritonaviru bolo pozorované keď APTIVUS, spojený s nízkou dávkou ritonaviru, bol podávaný spolu a atazanavirom (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostupné údaje o interakciách APTIVUSU, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inými proteázovými inhibítormi ako sú uvedené vyššie. Z tohto dôvodu nie je odporúčané súčasné podávanie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inhibítormi proteáz.

Perorálna antikoncepcia a liečba estrogénmi: Neodporúča sa súčasné podávanie liečby APTIVUS/ritonavir pokiaľ sú znížené hladiny etinylestradiolu. Pokiaľ sú podávané perorálne antikoncepčné preparáty súčasne s APTIVUSOM podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, majú byť použité alternatívne a prídavné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.5). Pacienti užívajúci estrogény ako hormonálnu substitučnú liečbu musia byť klinicky sledovaní kvôli znakom estrogénového deficitu. Ženy užívajúce estrogény môžu mať zvýšené riziko výskytu nezávažných vyrážok.

Antikonvulzíva: Pri predpisovaní karbamazepínu, fenobarbitálu a fenytoínu sa má postupovať
s opatrnosťou. U pacientov užívajúcich tieto lieky súbežne môže mať APTIVUS menšiu účinnosť
kvôli poklesu plazmatických koncentrácií tipranaviru.

Halofantrin, lumefantrin: Z dôvodu ich metabolického profilu a vážneho rizika indukcie torsades de pointes sa podávanie halofantrinu a lumefantrinu s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru neodporúča.

Disulfiram/metronidazol: APTIVUS mäkké kapsuly obsahujú alkohol (7% etanolu, t.j. 100 mg v kapsule, alebo až 200 mg v dávke) čo môže spôsobiť reakcie podobné disulfiramu ak sa podáva spolu s disulfiramom alebo inými liekmi spôsobujúcimi túto reakciu (napr. metronidazol).

Flutikazón: Súčasné použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 sa neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Atorvastatín: APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri časť 4.5). Kombinácia sa nedoporučuje. Použitie iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín treba zvážiť. Avšak pokiaľ je atorvastatín nevyhnutný pre liečbu pacienta, je potrebné dôkladné sledovanie.

Pretože APTIVUS obsahuje malé množstvo sorbitolu, pacienti so zriedkavým dedičným problémom intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Profil interakcií APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný a vyžaduje špeciálnu pozornosť, najmä v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.


Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Metabolický profil tipranaviru:
Tipranavir je substrát, induktor a inhibítor cytochrómu P450 CYP3A. Ak je podávaný súčasne s ritonavirom v odporučenej dávke (pozri časť 4.2) dochádza k celkovej inhibícii P450 CYP3A. Užívanie lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru a liečivami primárne metabolizovanými cez izoenzým CYP3A môže mať za výsledok zmeny plazmatickej koncentrácie tipranaviru , alebo iných látok, čo môže pozmeniť ich terapeutické a nežiadúce účinky (pozri prehľad a detaily o látkach, uvedených nižšie). Látky, ktoré sú kontraindikované pre nebezpečenstvo vzniku interakcie a u ktorých sa predpokladá vznik závažných nežiaducich reakcií sú podrobne popísané v tejto časti a vymenované v časti 4.3.

Koktejlová štúdia, vykonaná na 16 zdravých dobrovoľníkoch, podávaním kapsuly APTIVUS/ritonavir
500/200 mg dvakrát denne v priebehu 10 dní, hodnotila celkový účinok na aktivitu pečeňových CYP
1A2 (kofeín), 2C9 (warfarín), 2D6 (dextrometorfan), oboch črevných/pečeňových CYP 3A4 (midazolam) a P-glykoproteínu (P-gp) (digoxín). V rovnovážnom stave bola signifikantná indukcia na CYP 1A2 a slabá indukcia na CYP 2C9. Bola pozorovaná silná inhibícia aktivity CYP 2D6 a oboch pečeňových a črevných CYP 3A4. P-gp aktivita je signifikantne inhibovaná po prvej dávke, ale
v rovnovážnom stave bola pozorovaná slabá indukcia. Praktické odporúčania získané z tejto štúdie sú zobrazené nižšie.

Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že tipranavir je inhibítorom CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálny celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP 2D6 je inhibícia, pretože ritonavir je tiež CYP 2D6 inhibítor. In vivo celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP
1A2, CYP 2C9 a CYP 2 C19 v priebehu predbežnej štúdie naznačuje indukujúci potenciál APTIVUS/ritonaviru na CYP1A2 a v menšom rozsahu na CYP2C9 a P-gp, po niekoľkých dňoch liečby. Nie sú dostupné údaje o tom, či tipranavir inhibuje alebo indukuje glukuronosyltransferázu.

In vitro štúdie preukázali, že tipranavir je substrátom a tiež inhibítorom P-gp.

Je ťažko predpovedať celkový účinok APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru na perorálnu biologickú dostupnosť a plazmatické koncentrácie látok, ktoré sú substrátmi CYP3A ako aj P-gp. Celkový účinok sa bude meniť v závislosti od relatívnej afinity spolupodávaných liekov
k CYP3A a P-gp a „first-pass“ metabolizmu/efluxu.

Podávanie APTIVUSU spolu s látkami, ktoré sú indukované cez CYP3A a/alebo P-gp môže znížiť
koncentráciu tipranaviru a znížiť jeho terapeutický účinok (pozri nižšie zoznam a podrobnosti o príslušných látkach). Užívanie APTIVSU spolu s liekmi, ktoré inhibujú P-gp môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tipranaviru.

Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy:
Keďže nukleozidy a nukleozidové analógy nemajú signifikantný vplyv na enzýmový systém cytochrómu P450, nie je potrebná úprava dávkovania APTIVUSU v kombinácii s týmito látkami.

Abakavir a zidovudín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, znižuje AUC abakaviru približne o 40% a AUC zidovudínu približne o 35%. Nie je známe, ako vplýva na hladinu glukuronizovaného zidovudínu. Nebola zistená klinická významnosť týchto znížených hladín, ale tieto môžu znížiť účinnosť antiretrovírusových látok. Z tohto dôvodu súčasné podávanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, buď s abakaviroma alebo zidovudínom sa neodporúča pokiaľ sú k dispozícii iné NRTI vhodné pre liečbu pacienta. V týchto prípadoch sa neodporúča úprava dávky abakaviru alebo zidovudínu.

Didanozín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru znižuje AUC hladinu didanozínu. Nebola zistená klinická závažnosť zníženej hladiny didanozínu. Dávka poťahovanej tablety
didanozínu a mäkkých kapsúl APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, sa musí podať s odstupom
najmenej 2 hodín, aby sa zabránilo možnej inkompatibilite.

Lamivudin a stavudin: APTIVUS, súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny AUC lamivudinu alebo stavudinu. Neodporúča sa úprava dávkovania lamivudinu alebo stavudinu.

Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy:
Tenofovir: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny v plazmatickej koncentrácii tenofoviru. Neodporúča sa úprava dávky tenofoviru.

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI):
Efavirenz: Efavirenz 600 mg v rovnovážnom stave podávaný štyrikrát denne súčasne s APTIVUSOM v rovnovážnom stave a nízkou dávkou ritonaviru (500/200 mg dvakrát denne) významne nezmenil AUC a Cmax tipranaviru a zvýšil Cp12h o 19,2 %, čo sa nepovažuje za klinicky relevantné. APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nemal signifikantný dopad na Cmin efavirenzu.

Nevirapín: Žiadne špecifické liek-liek interakčné štúdie neboli uskutočnené medzi APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru (500/200 mg dvakrát denne) s nevirapínom. Avšak, obmedzené údaje dostupné z fázy II.a štúdie u HIV-infikovaných pacientov naznačujú, že žiadne signifikantné interakcie medzi nevirapínom a APTIVUSOM súčasne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru sa
neočakávajú. Navyše, štúdia s APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru a ďalším NNRTI (efavirenz) nepreukázala žiadnu klinicky relevantnú interakciu (pozri vyššie). Preto nie je potrebná úprava dávkovania.

Inhibítory proteáz:
Amprenavir, lopinavir, sachinavir: V klinickej štúdii terapie v kombinácii dvojnásobne posilnenej inhibítormi proteáz u mnohonásobne liečených HIV pozitívnych dospelých pacientov, APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru spôsobuje 55%, 70% a 78% zníženie Cmin amprenaviru, lopinaviru a sachinaviru. Z tohto dôvodu súčasné podávanie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s amprenavirom/ritonavirom, lopinavirom/ritonavirom a sachinavirom/ritonavirom sa neodporúča, keďže klinická významnosť redukcie ich hladín zatiaľ nebola stanovená. Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu, sledovanie plazmatických hladín týchto inhibítorov proteáz je dôrazne doporučované.

Súbežné podávanie tipranaviru/ritonavoru a atazanaviru/ritonaviru:
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch súbežné podávanie atazanaviru 300 mg s TPV/r
500/100 mg dvakrát denne malo za následok, na jednej strane, výrazné zvýšenie expozície tipranaviru
(najmä pomer Cp12h 1,75 s 90% Cl [1,39-2,20] a expozície ritonaviru (pomer AUC 1,51 s 90% Cl
[1,24-1,83] a pomer Cmax 1,38 s 90% Cl [1,13-1,67] spojené z rizikom zvýšenej toxicity a na druhej strane, výrazné zníženie expozície atazanaviru spojené s rizikom straty účinnosti (pomer AUC0-24h
0,32 s 90% Cl [0,29-0,36], pomer Cmax 0,43 s 90% Cl [0,38-0,50] a pomer Cp24h 0,19 s 90% Cl [0,15-
0,24].
Preto sa toto súbežné podávanie neodporúča. Ak je súbežné podávanie predsa len zvážené ako potrebné, dôrazne sa odporúča podrobné monitorovanie bezpečnosti tipranaviru a monitorovanie plazmatických koncentrácií atazanaviru.

Iné súčasné údaje o interakcii APTIVUSU spolu s nízkou dávkou ritonaviru s inými inhibítormi proteáz, ako tie čo sú uvedené vyššie nie sú k dipozícii. Z tohto dôvodu sa neodporúča ich kombinácia s tipranavirom podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).

Antikonvulzíva:
Karbamazepín, fenobarbitál a fenytoín indukujú CYP3A4 a majú sa používať s opatrnosťou
v kombinácii s APTIVUS/ritonavirom. Súbežné použitie karbamazepínu pri dávke 200 mg dvakrát denne má za následok zníženie koncentrácií tipranaviru (Cmin znížená o 61% v porovnaní
s kontrolnými vzorkami v minulosti), ktoré môžu viesť k zníženiu účinnosti. Vyššie dávky
karbamazepínu môžu mať za následok ešte väčšie zníženie plazmatických koncentrácií tipranaviru. Celková Cmin karbamazepínu a Cmin aktívneho metabolitu je zvýšená o 23% ale neočakáva sa, že by to malo klinické následky.

Antimykotiká:
Flukonazol: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, podstatne neovplyvňuje farmakokinetiku flukonazolu v rovnovážnom stave. Flukonazol zvyšuje AUC a Cmin tipranaviru o 56% a 104%, v porovnaní so staršími údajmi. Neodporúča sa meniť dávky. Neodporúčajú sa dávky flukonazolu >200 mg/deň.

Itrakonazol/Ketokonazol: Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie itrakonozolu alebo ketokonazolu. Itrakonozol alebo ketokonazol musia byť používané s opatrnosťou (dávky >200 mg/deň sa nedoporučujú).

Vorikonazol: Vzhľadom na početný systém enzýmov zahrnutých do metabolizmu vorikonazolu, je
ťažké predpovedať interakcie.

Inhibítory HMG CoA reduktázy:
Simvastatín a lovastatín: Inhibítory HMG CoA reduktázy simvastatín a lovastatín sú metabolicky vysoko závislé na CYP3A, a tak je súbežné použitie lieku APTIVUS podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru, so simvastatínom alebo lovastatínom kontraindikované kvôli zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

Atorvastaín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu približne 8-l0 krát a redukuje AUCs jeho metabolitov o 85 %. Atorvastatín signifikantne nemení AUC, Cmax , alebo Cmin tipranaviru. Kombinácia sa nedoporučuje. Iné inhibítory HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín musia byť zvážené. Avšak pokiaľ je atorvastatín špeciálne vyžadovaný pre liečbu pacienta, je potrebné pozorné sledovanie (pozri časť
4.4).

Induktory izoenzýmu CYP:
Rifampicín: Súčasne podávanie inhibítorou proteáz s rifampicínom podstatne znižuje koncentrácie inhibítorov proteáz. V prípade podávania lieku APTIVUS, v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru, súčasné použitie rifampicínu môže vyústiť do suboptiomálnej hladiny tipranaviru, čo môže viesť k strate virologickej odpovede a k vzniku rezistencie na tipranavir. Preto je kontraindikované súčasné použitie lieku APTIVUS a rifampicínu (pozri časť 4.3). Treba zvážiť použitie alternatívnych antimykotík ako napr. rifabutín.

Rifabutín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie rifabutínu maximálne 3-násobne a jeho aktívny metabolit 20 - násobne. Rifabutín zvyšuje Cmin tipranaviru o 16%. Doporučuje sa redukcia dávky rifabutínu minimálne o 75% bežnej dávky 300 mg/deň ( napr. 150 mg obdeň , alebo trikrát za týždeň). Pacienti dostávajúci liečbu rifabutínom spolu
s liečbou APTIVUS/ritonavir musia byť prísne sledovaní kvôli nebezpečenstvu vzniku nežiaducich účinkov v súvislosti s liečbou rifabutínom. Ďalšia redukcia dávky môže byť nevyhnutná.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny tipranaviru môžu byť znížené pri súčasnom užívaní rastlinného preparátu Ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich liečivo pomocou Ľubovníka bodkovaného. Rastlinné preparáty obsahujúce Ľubovník bodkovaný nesmú byť užívané súčasne s liekom APTIVUS. Ak už pacient užíva Ľubovník bodkovaný, okamžite ukončite užívanie Ľubovníka bodkovaného a skontrolujte hladinu vírusu a ak je to možné i hladinu tipranaviru. Po ukončení liečby Ľubovníkom bodkovaným môže byť zvýšená hladina tipranaviru a dávka lieku APTIVUS vyžaduje úpravu.Takýto efekt zvýšenia hladiny tipranaviru je zapríčinený Ľubovníkom bodkovaným a môže pretrvávať ešte minimálne 2 týždne po ukončení jeho užívania(pozri časť 4.3).

Inhibítory izoenzýmu CYP:
Klaritromycín: APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje AUC a Cmin klaritromycínu o 19% resp. 68% a znižuje AUC aktívnych14-hydroxy metabolitov o viac ako 95%. Kým zmeny v parametroch klaritromycínu nie sú jednoznačne klinicky relevantné, zníženie AUC 14- OH metabolitu treba vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Haemophillus influensae, kedy je
14-OH metabolit najaktívnejší. Klaritromycín zvyšuje Cmin tipranaviru o viac ako 100%. Toto významné zvýšenie Cmin môže byť klinicky relevantné. Pacient užívajúci klaritromycín v dávke vyššej ako 500 mg dvakrát denne musí byť veľmi prísne sledovaný, aby boli zachytené známky toxicity. U pacientov s renálnym poškodením musí byť dodržané nasledovne upravené dávkovanie: U pacientov
s CLCR 30 až 60 ml/min musí byť dávka klaritromycínu redukovaná o 50 %. U pacientov s CLCR < 30

ml/min musí byť dávka klaritromycínu znížená o 75 %. Nie je nutné meniť dávku u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Ďalšie látky:

Kontraindikované je spoločné podávanie lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, spolu
s účinnými látkami, ktorých klírens je vysoko závislý na CYP3A a u ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami. Tieto účinné látky zahrňujú antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín), antihistamíny (astemizol, terfenadin), ergotamínové deriváty (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín), látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (cisaprid), neuroleptiká (pimozid, sertindol) a sedatíva/hypnotiká (midazolam, triazolam) (pozri časť 4.3).

Okrem toho, je kontraindikované spoločné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru, s liekmi ktorých klírens je vysoko závislý na CYP2D6 pre klírens, ako sú antiarytmiká flekainid, propafenon a metoprolol podávaný pri zlyhaní srdca (pozri časť 4.3).

Neodporúčajú sa niektoré antiinfektíva ( halofantrin, lumefantrin), ako aj kombinované látky
(tolterodín) (pozri časť 4.4).

Perorálne kontraceptíva/Estrogény:
APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonavíru, znižuje AUC a Cmax etinylestradiolu o 50 %, ale neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku noretindronu. Neodporúča sa súčasná liečba liekom APTIVUS podávaným spoločne s nízkou dávkou ritonaviru. Majú sa použiť alternatívne a doplnkové antikoncepčné opatrenia pokiaľ sú užívané perorálne kontraceptíva na estrogénovej báze spoločne
s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Pacienti užívajúci estrogény ako náhradnú hormonálnu liečbu musia byť kvôli znakom estrogénovej nedostatočnosti klinicky sledovaní. (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

Inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE5):
Sildenafil a vardenafil: Musí byť dodržaná mimoriadna opatrnosť pri predpisovaní inhibítorov fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu alebo vardenafilu u pacientov dostávajúcich APTIVUS spolu
s nízkou dávkou ritonaviru. Pri spoločnom podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru,
spolu s inhibítormi PDE5 sa očakáva významné zvýšenie koncentrácií PDE5, čo môže vyústiť do zvýšenia výskytu nežiaducich udalostí vrátane hypotenzie, zrakových porúch a priapizmu, ktoré sú spojené s PDE5 inhibítormi.
Tadalafil: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých mužských dobrovoľníkoch súčasné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednou dávkou tadalafilu zvýšilo expozíciu tadalafilom (AUC sa zvýšilo 2,3 násobne) pri prvej dávke a nezmenilo expozíciu tadalafilom
v rovnovážnom stave. Preto sa odporúča predpisovať tadalafil najskôr po 7 dňoch od dávky
APTIVUSU/ritonaviru.

Narkotické analgetiká ( metadon/meperidín): V štúdii vykonávanej na zdravých subjektoch, nalačno, malo súbežné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednotlivou dávkou metadonu za následok zníženie farmakokinetických parametrov metadonu (pomer AUC0-24h 0,47 s 90% Cl
[0,44;0,51] a pomer Cmax 0,45 s 90% Cl [0,41;0,49]. Preto majú byť pacienti v takýchto prípadoch
monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu. Môže byť potrebné
zvýšenie dávky metadonu.
Pri podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru je očakávané zníženie koncentrácií meperidinu a zvýšenie koncentrácií metabolitu normeperidínu. Neodporúča sa zvyšovanie dávky a dlhodobé užívanie meperidínu spoločne s liekom APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru,kvôli
zvýšeniu koncentrácií metabolitu normeperidínu, ktorý má aj analgetickú aj CNS stimulačnú aktivitu
(napr.záchvaty).

Imunosupresíva (cyklosporín, takrolimus, sirolimus ): Koncentrácie cyklosporínu, takrolimu alebo sirolimu sa pri spoločnom podávaní s liekom APTIVUS podávaným spolu s nízkou dávkou

ritonaviru nemožno predpokladať z dôvodu konfliktného účinku APTIVUSU podávaného spolu
s nízkou dávkou ritonaviru, na CYP 3A a P-gp. Odporúčajú sa častejšie kontroly koncentrácii týchto liekov, pokiaľ sa neustália ich hladiny v krvi.

Warfarín a ostatné perorálne antikoagulanty: Súčasné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru na warfarínu môže pozmeniť metabolizmus S-warfarínu (bola zistená počiatočná inhibícia a po 10 dňoch celková indukcia). Následkom toho, APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru môže byť spojený so zmenami v INR (International Normalised Ratio) hodnotách a môže pôsobiť antikoagulačne (trombogénny účinok) alebo zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa prísne klinické a biologické sledovanie ( meranie INR ), pokiaľ sú kombinované tieto lieky.

Antacidá: Ak bol APTIVUS podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, súčasne podávaný s
20 ml tekutého antacida na hliníkovo-horčíkovej báze, AUC12h, Cmax and Cmin tipranaviru boli znížené o 25%-29 %. Časový interval medzi podaním lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru
a antacidami má byť najmenej dve hodiny.

Dodnes nie sú k dispozícii žiadne údaje s inhibítormi protónovej pumpy alebo s antagonistami H2- receptorov. Avšak znížené plazmatické koncentrácie tipranaviru môžu byť výsledkom zvýšeného pH v žalúdku, ak sú tieto lieky podávané s APTIVUSOM spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Tomuto aspektu musí byť venovaná pozornosť. .

Teofylín: Predpokladá sa, že APTIVUS/ritonavir, na základe údajov z koktejlovej štúdie, kde AUC kofeínu (CYP1A2 substrát) bolo redukované o 43%, znižuje koncentrácie teofylínu. Plazmatické koncentrácie teofylínu sa majú monitorovať v priebehu prvých dvoch týždňov podávania spolu
s APTIVUS/ritonavirom a ak je to potrebné dávka teofylínu sa má zvýšiť.

Desipramín: Predpokladá sa , že APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje koncentrácie desipramínu. Odporúča sa zníženie dávky a sledovanie koncentrácie desipramínu.

Midazolam: Súbežné použitie APTIVUS/ritonaviru a perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, a preto bude ovplyvňovať lieky metabolizované pomocou tohto enzýmu. Keď bol midazolam podávaný spolu s APTIVUS/ritonavirom koncentrácie intravenózne podanej jednotlivej dávky v rovnovážnom stave boli zvýšené 2,8-krát (AUC0-24)
a koncentrácie perorálne podávaného midazolamu boli zvýšené 10-krát. Keď sa APTIVUS/ritonavir
podáva s parenterálnym midazolamom, má sa začať s detailným klinickým sledovaním respiračnej depresie a/alebo dlhotrvajúcej sedácie a má sa zvážiť úprava dávkovania.

Digoxin: APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru, môže zdvojnásobiť expozíciu perorálne podanej prvej dávky digoxínu, zatiaľ čo celkový účinok v rovnovážnom stave môže spočívať skôr v miernom poklese expozície digoxínu. Odporúča sa monitorovanie sérových koncentrácií digoxínu, až kým nebude dosiahnutý rovnovážny stav.

Trazodon: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch sprievodné použitie nízkej dávky ritonaviru (200 mg dvakrát denne) s jednorazovou dávkou trazodonu viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií trazodonu (AUC zvýšené 2,4 násobne). V tejto štúdii, v súvislosti so spoločným podávaním trazodonu a ritonaviru, boli pozorované nežiaduce udalosti ako nevoľnosť, závrat, hypotenzia a synkopa. Avšak, nie je známe, či kombinácia tipranavir/ritonavir môže zapríčiniť ďalší nárast expozície trazodonu. Táto kombinácia sa má užívať s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodonu.

Loperamid: Farmakodynamická interakcia sledovaná v štúdii u zdravých dobrovoľníkov ukázala , že podávanie loperamidu a lieku APTIVUS spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru nie je príčinou žiadnej klinicky závažnej zmeny v respiračnej reakcii na oxid uhličitý.Farmakokinetická analýza ukázala , že AUC a Cmax loperamidu sú znížené o 51% resp. 61%, a Cmin tipranaviru o 26%. Klinická závažnosť týchto zmien nie je známa.

Flutikazón propionát (interakcie s ritonavirom): V klinických štúdiach, kde 100 mg kapsule ritonaviru boli podávané dvakrát denne počas 7 dní podávané spolu s 50 µg intranazálneho flutikazón propionátu (štyrikrát denne) u zdravých jedincov, boli hladiny flutikazón propionátu signifikantne zvýšené, zatiaľ čo skutočné hladiny kortizolu boli znížené približne o 86% (90% konfidenčný interval 82-89%).
Väčší efekt sa dá očakávať, keď je flutikazón propionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie boli hlásené u pacientov užívajúcich ritonavir a u ktorých bol inhalačne alebo intranasálne podávaný flutikazón propionát; toto sa môže vyskytnúť u iných kortikosteroidov metabolizovaných cestou P450 3A, napr. budesonid.
Preto sa súčasné užívanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a týchto
glukokortikoidov neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Musí sa zvážiť redukcia dávky glukokortikoidov s podrobným sledovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom CYP3A4 (napr. beklometazón). Okrem toho, v prípade zastavenia podávania glukokortikoidov, priebežné znižovanie dávky, sa môže aplikovať počas dlhého časového obdobia. Účinok vysokej dávky flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru zatiaľ nie je známy.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití APTIVUSU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tipranavir má byť užívaný počas gravidity len pokiaľ potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod.

APTIVUS nepriaznivo reaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto počas liečby, musia byť použité alternatívne, účinné a bezpečné metódy antikoncepcie.

V súlade s odporúčaniami, že HIV-infikované matky nemajú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa vyhli riziku prenosu HIV, matky musia prerušiť dojčenie i v prípade užívania lieku APTIVUS.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti musia byť informovaní, že APTIVUS mäkké kapsuly obsahujú malé množstvo alkoholu (7%
etanolu, t.j.100 mg v 1 kapsule,alebo 200 mg v 1 dávke).

4.8 Nežiaduce účinky

APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru je spojený s hláseniami signifikantnej hepatálnej toxicity. V RESIST štúdiách, fázy III sa signifikantne zvýšila frekvencia transamináz v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. Preto je potrebné podrobné
sledovanie pacientov liečených APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri
časť 4.4).

V súčasnosti sú k dispozícii limitované údaje na použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Preto sa musí APTIVUS používať u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C opatrne. U tejto populácie pacientov sa APTIVUS musí použiť iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko a so zvýšeným klinickým
a laboratórnym sledovaním.


Tipranavir spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru bol sledovaný v klinických štúdiách u 6840
HIV-pozitívnych dospelých v kombinovanej liečbe, vrátane programov „compassionate use“. 6383 z týchto pacientov dostávalo dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne. 1070 dospelých, vrátane 541 v RESIST-1 a RESIST-2 pilotnej štúdii III. fázy bolo liečených minimálne 48 týždňov.

Nasledujúce klinické bezpečnostné znaky (hepatotoxicita, hyperlipidémia, príhody krvácania, vyrážky) boli viditeľné vo vyššej frekvencii medzi pacientami liečenými APTIVUSOM/ritonavirom

oproti pacientom liečeným v porovnávacom ramene v štúdiách RESIST, alebo boli pozorované pri podávaní APTIVUSU/ritonaviru. Klinická dôležitosť týchto pozorovaní nebola plne vysvetlená.

Hepatotoxicita: Po 48 týždňoch sledovania bola frekvencia stupňa 3 alebo abnormalít 4 ALT a/alebo
AST vyššia u APTIVUS/ritonavirových pacientov oproti porovnávaciemu ramenu pacientov (10% a respektíve 3,4%). Mnohé analýzy ukázali, že východiskové ALT alebo AST hodnoty vyššie ako DAIDS stupeň 1 a koinfekcia s hepatitídou B alebo C boli rizikové faktory pre tieto zvýšenia. Väčšina pacientov bola schopná pokračovať v liečbe APTIVUSOM/ritonavirom.

Hyperlipidémia: Zvýšenie triglyceridov 3 alebo 4 stupňa sa vyskytlo častejšie v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. V 48 týždni bol výskyt 25,2% u pacientov v ramene APTIVUS/ritonavir a 15,6% v porovnávanom ramene.

Krvácanie: Účastníci RESIST dostávajúci APTIVUS/ritonavir mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95% Cl=1,03, 3,80). V 48 týždni sa znížilo relatívne riziko na 1,27 (95% CI=0,76 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania
a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej študuje.

U pacientov, ktorí užívali APTIVUS bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie APTIVUSU v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe APTIVUSOM neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.

Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko
ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s APTIVUSOM.

Vyrážky: Porovnávacia štúdia u žien medzi APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru a etinylestradiolom/noretindrónom ukázala vysoký výskyt nezávažných vyrážok. V štúdiách RESIST bolo riziko vyrážok podobné medzi APTIVUS/ritonavir a porovnávacím ramenom (16,3% oproti 12,5%; pozri časť 4.4). Neboli hlásené žiadne prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy počas klinického programu APTIVUS.

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky rôznej intenzity (Stupeň 1-4) hlásené v klinických štúdiách fázy III v ramene APTIVUS/ritonavir (n=749) sú vymenované nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách.
Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, nauzea
Časté: zvracanie, plynatosť, abdominálna distenzia, bolesti brucha, unikanie stolice, dyspepsia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážky, svrbenie.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, anorexia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: únava.

Klinicky významné nežiaduce účinky strednej až ťažkej intenzity sa vyskytovali u menej ako 1 % (<1/100) dospelých pacientov vo všetkých štúdiách fázy II a III liečených dávkou 500 mg/200 mg tipronaviru/ritonaviru (n=1397) a sú uvedené nižšie podľa výskytu v jednotlivých triedach orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách:
Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000) Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov (ALT, AST), zvýšenie lipázy, abnormálne výsledky
vyšetrenia funkcie pečene (ALT, AST), zníženie hmotnosti.

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Menej časté: anémia, neutropénia, trombocytopénia.

Poruchy nervového systému:
Menej časté: závrat, periférna neuropatia, somnolencia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dýchavičnosť.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Menej časté: gastroezofágová refluxná choroba, pankreatitída.

Poruchy obličiek a močovej sústavy: Menej časté: obličková nedostatočnosť.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: exantém, lipoatrofia, získaná lipodystrofia, lipohypertrofia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: svalové kŕče, bolesť svalov.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Menej časté: zníženie chuti do jedla, diabetes mellitus, hyperamylazémia, hypercholesterolémia. Zriedkavé: dehydratácia, vyčerpanie, hyperglykémia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Menej časté: ochorenia podobné chrípke, nepokoj, horúčka.

Poruchy imunitného systému: Menej časté: precitlivenosť.

Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Menej časté: cytolytická hepatitída, hepatická steatóza, hepatitída, toxická hepatitída. Zriedkavé: zlyhanie pečene (vrátane fatálnych následkov), hyperbilirubinémia.

Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté: nespavosť, poruchy spánku.

Laboratórne odchýlky

Početnosť označených klinických laboratórnych odchýlok (Stupeň 3 a 4) hlásených u najmenej 2%
pacientov v ramene s APTIVUSOM/ritonavirom vo fáze III klinických štúdií (RESIST-1 a RESIST-2)

po 48 týždňoch boli zvýšené v AST (6,1%), zvýšené v ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený cholesterol (4,2%), zvýšené triglyceridy (24,9%) a zníženie počtu bielych krviniek (5,7%).

Kombinovaná antiretrovírusová liečba, ktorej súčasťou sú i režimy obsahujúce inhibítory proteáz, je sprevádzaná u niektorých pacientov redistribúciou tuku v tele, vrátane straty podkožného tuku na periférii, zvýšenia intraabdominálneho tuku , hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku
v dorsocervikálnej oblasti (byvolí hrb). Inhibítory preoteáz sú tiež spájané s metabolickými abnormalitami ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia a hyperglykémia.

Zvýšenie CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo i rabdomyolýza boli hlásené pri inhibítorocch preteáz , obzvlášť v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej traskriptázy.

U HIV infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže pri zahájení kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na dovtedy asymptomatické, alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii RESIST bola pozorovaná reaktivácia infekcií herpes simplex a herpes zoster virus.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní APTIVUSOM. Liečba pri predávkovaní sa musí riadiť všeobecnými podpornými opatreniami, ktoré zahŕňajú sledovanie vitálnych príznakov a pozorovanie klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, eliminácia neabsorbovaného tipranaviru musí byť dosiahnutá zvracaním alebo výplachom žalúdka. Taktiež sa môže použiť podanie aktívneho uhlia
s cieľom odstrániť neabsorbovaný liek. Keďže tipranavir má vysokú väzbu na proteín, výrazný prínos dialýzy pri odbúravaní tohto lieku je nepravdepodobný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteáz, ATC kód: J05AE09

Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“. To znamená, že z vedeckých dôvodov nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku. Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a podľa potreby aktualizovať toto SPC.

Mechanizmus účinku: Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) konvertuje aspartámovú proteázu , ktorá je nevyhnutná na rozštiepenie a dozretie proteínových prekurzorov vírusu. Tipranavir je nepeptidový inhibítor HIV-1 proteázy , ktorý zabraňuje replikácii vírusu predchádzaním dozretiu častíc vírusu.

Antivírusová aktivita in vitro: Tipranavir inhibuje v laboratórnych podmienkach replikáciu reťazcov
HIV-1 vírusu a klinicky izoluje T-bunkovú infekciu pri 50% a 90% efektívnej koncentrácii (EC50
a EC90) v rozmedzí od 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml) a 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml), v danom
poradí. Tipranavir vykazuje antivírusovú aktivitu in vitro proti širokému spektru HIV-1, skupina M
non-B subtyp izoláty (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF01 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2
izoláty majú redukovanú citlivosť in vitro na tipranavir s EC50 hodnotovou škálou z 0,164-1 µM
a 0,233-0,522 µM. Štúdie väzobnosti bielkovín ukázali, že antivírusová aktivita tipranaviru sa znižuje
v priemere 3,75 krát v prítomnosti ľudského séra.

Rezistencia: Vývin rezistencie u tipranaviru in vitro je pomalý a komplexný. V jednom konkrétnom in vitro experimente na rezistenciu bola po 9 mesiacoch zistená 87- násobná rezistencia tipranaviru pri HIV-1 a vznikla a obsahovala 10 mutácií v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V a takisto mutáciu v gag polyproteíne CA/P2 po rozštiepení. Reverzné genetické experimenty ukázali, že prítomnosť šiestich mutácií v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L,
I84V) spôsobila vznik >l0-násobnej rezistencie na tipranavir, zatiaľ čo úplná 10 násobná mutácia v genotype zapríčinila vznik až 69-násobnej rezistencie na tipranavir. In vitro, sa jedná o inverznú koreláciu medzi stupňom rezistencie na tipranavir a replikačnou kapacitou vírusov. Rekombinantné vírusy vykazujúce ≥3-násobný nárast rezistencie na tipranavir vzrastajú pri rovnakých podmienkach o menej ako o 1 % hodnoty určenej pre divý typ HIV -1. Vírusy rezistentné na tipranavir, ktoré sa konvertujú in vitro z divého typu HIV-1 vykazujú menej citlivosti na inhibítory proteáz amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir , ale ostávajú citlivé na sachinavir.

Počas mnohonásobných postupných regresných analýz genotypov na začiatku a počas liečby bolo zo všetkých klinických štúdií zistené, že 16 aminokyselín je spojených so znížením citlivosti a/alebo redukciou 48 týždňovej reakcie vírusovej záťaže: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinicky izolované vírusy, ktoré vykazovali ≥ 10
násobné zníženie citlivosti na tipranavir, vykazovali osem a viac mutácií navodených tipranavirom. V II. a III. fáze klinických štúdií pri súčasnom sledovaní genotypov u 276 pacientov sa preukázalo , že mutácie vznikajúce pri liečbe liekom APTIVUS vznikajú predominantne na proteínoch L33F/I/V, V82T/L a I84V. Kombinácia všetkých týchto troch je zvyčajne potrebná na redukciu citlivosti. Mutácie na pozícii 82 vznikajú dvoma spôsobmi: jedna z preexistujúcej mutácie 82A , ktorá prejde na
82T a druhá forma je z divého typu 82V prechodom na 82L.

Krížová rezistencia: Tipranavir si zachováva signifikantnú antivírusovú účinnosť (< 4-násobok rezistencie) oproti väčšine HIV-1 klinických izolátov vykazujúcich po-liečebné zníženie citlivosti po liečbe na súčasne schválené inhibítory proteáz: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir a sachinavir. Viac ako 10-násobná rezistencia na tipranavir je neobvyklá (< 2.5 % testovaných izolátov) pri vírusoch získaných od pacientov s vysokými liečebnými skúsenosťami, ktorí prijímali viacnásobne inhibítory peptidových proteáz.

Klinicko-farmakodynamické údaje: Nasledovné klinické údaje sú získané z analýz 24 týždňových údajov zo štúdií prebiehajúcich v súčasnosti (RESIST-1 a RESIST-2), ktoré sledujú účinky na plazmatické hladiny HIV RNA a počty buniek CD4 . RESIST-1 a RESIST-2 sú stále prebiehajúce, randomizované, otvorené, multicentrické štúdie u HIV-pozitívnych, treťostupňovo skúsených pacientov, ktoré hodnotia liečbu APTIVUSOM spoločne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) plus optimalizovaný základný režim (OBR), ktorý je individuálne určený pre každého pacienta na základe testovania genotypovej rezistencie a pacientovej anamnézy. Porovnávací režim zahrňuje ritonavir-posilnený PI (taktiež určený individuálne) vrátane OBR. Ritonavir-posilnený PI bol vybratý spomedzi sachinaviru, amprenaviru, indinaviru alebo lopinaviru/ritonaviru.

Všetci pacienti museli v minulosti dostať minimálne dva antiretrovírusové režimy na základe PI a PI- režim u nich zlyhával v čase zahájenia štúdie. Na začiatku musela byť prítomná minimálne jedna základná mutácia proteázy génu, a to buď 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, alebo
90M a v kodónoch nemohli byť viac ako dve mutácie 33, 82, 84, alebo 90.

Po 8. týždni, pacienti v porovnávacom ramene, ktorí splnili protokolom stanovené kritéria počiatočného nedostatku virologickej odpovede mali možnosť prerušenia liečby a prestúpenia na APTIVUS/ritonavir v separátnej štúdii.

1483 pacientov zahrnutých v prvotnej dočasnej analýze malo priemerný vek 43,0 rokov (rozpätie 17-
80 rokov) a to v zastúpení 86% muži, 75% biela rasa, 13% čierna rasa a 1 % aziati. V APTIVUS
ramene i v porovnávajúcom ramene bol priemerný východzí počet CD4 buniek 158 resp.166

buniek/mm3, (v rozmedzí 1-1893 a 1-1184 buniek/mm3); priemerná počiatočná hladina plazmy HIV-1
RNA bola 4,79 resp. 4,80 log10 viriónov/ml, (v rozmedzí 2,34-6,52 a 2,01-6,76 log10 viriónov/ml).

Pacienti mali predchádzajúcu liečbu priemerne 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V oboch štúdiách, celkovo
67% vírusov pacientov bolo rezistentných a 22% bolo možno rezistentných na vopred vybratý porovnávaný PI. 10% zo všetkých pacientov predtým užívalo enfuvirtid. Pacienti mali východiskové hladiny HIV-1 izolátov s priemerne 16 HIV-1 mutáciami v géne pre proteázu, vrátane priemerne 3 primárnych mutácií v géne pre proteázu D30N, L33F/I, V46/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, 184V
a L90M. S ohľadom na mutácie v kodóne 33, 82, 84 a 90, približne 4% nemali žiadne mutácie, 24%
malo mutácie v kodóne 82 (menej ako 1% pacientov malo mutáciu V82L) a 90, 18% malo mutáciu v kodónoch 84 a 90 a 53% malo najmenej jednu kľúčovú mutáciu v kodóne 90. Jeden pacient
v APTIVUS ramene mal štyri mutácie. Navyše väčšina pacientov mala mutácie spojené s rezistenciou
NRTI a aj NNRTI. Východiskové hodnoty fenotypovej citlivosti boli hodnotené na začiatku u 454 vzoriek pacientov. Vyskytol sa priemerne 2-násobný pokles citlivosti divého typu (WT) na tipranavir, 12-násobne WT na amprenavir, 55-násobok WT na atazanavir, 41-násobok WT na indinavir, 87 – násobok WT na lopinavir, 41-násobok WT na nelfinavir, 195 – násobok WT na ritonavir a 20 –násobok WT na sachinavir.

Odpoveď na kombinovanú 48 týždňovú liečbu (výsledný koncový bod určený, keď pacienti
s potvrdenou ≥1 log RNA poklesli z východiskovej hodnoty a bez dôkazu zlyhania liečby) bola
v oboch štúdiách 34% v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 15% v porovnávacom ramene. Odpoveď na liečbu je prezentovaná pre celú populáciu (zobrazená podľa užívania enfuvirtidu) a detailne podľa PI vrstiev pre podskupinu pacientov s genotypicky rezistentnými kmeňmi v tabuľke nižšie.

Odpoveď na liečbu* v 48 týždni (Spojené štúdie RESIST-1 a RESIST-2 u pacientov s terapeutickou skúsenosťou).'

Štúdia RESIST	APTIVUS/RTV CPI/RTV** p-hodnota n(%) N n(%) N
Celková populácia FAS PP	255 (34,2) 171 (37,7)	746 454	114 (15,5) 74 (17,1)	737 432	<0,0001 <0,0001
- s ENF (FAS)	85 (50,0)	170	28 (20,7)	135	<0,0001
- bez ENF (FAS)	170 (29,5)	576	86 (14,3)	602	<0,0001
Genotypicky rezistentný
LPV/rtv
FAS	66 (28,9)	228	23 (9,5)	242	<0,0001
PP	47 (32,2)	146	13 (9,1)	143	<0,0001
APV/rtv
FAS	50 (33,3)	150	22 (14,9)	148	<0,0001
PP	38 (39,2)	97	17 (18,3)	93	0,0010
SQV/rtv
FAS	22 (30,6)	72	5 (7,0)	71	<0,0001
PP	11 (28,2)	39	2 (5,7)	35	0,0650
IDV/rtv
FAS	6 (46,2)	13	1 (5,3)	19	0,0026
PP	3 (50,0)	6	1 (7,1)	14	0,0650

* Výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdeným 1 log RNA poklesli z východiskových
hodnôt a bez dôkazu zlyhania liečby
**Porovnávací bod PI/RTV: LPV/r 400/100 mg 2x denne (n=358), IDV/r 800/100 mg 2x denne (n=23), SQV/r 1000/100 mg 2x denne, alebo 800/200 mg 2x denne (n=162), APV/r 600/100 mg 2x denne (n=194)
ENF Enfurtide; FAS Celkový set analýzy, PP Per Protokol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv
Idinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48 – týždňový priemerný čas do zlyhania liečby pre obe štúdie bol 115 dní
v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 0 dní v porovnávacom ramene (ku dňu 0 nebola odozva na liečbu)

Počas 48 týždňov liečby bol podiel pacientov v APTIVUS/ritonavirovom ramene
oproti porovnávaciemu bodu PI/ritonavir s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml 30% resp. 14% a s HIV-1
RNA < 50 kópií/ml bol 23% resp.a 10%. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt v HIV-1 RNA pri poslednom meraní v 48. týždni -
0,64 log10 kópií/ml u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir oproti -0,22 log10 kópií/ml u porovnávacieho ramena PI/ritonavir.

Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt počtu CD4+ buniek v poslednom meraní v 48. týždni +23 buniek/mm³ u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir (N=740) oproti +4 buniek/mm³ u porovnávacieho ramena PI/ritonavir (N=727).

Prevaha APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru nad porovnávacím ramenom proteázového inhibítora/ritonaviru bola pozorovaná vo všetkých parametroch účinnosti v 48. týždni. Nebolo preukázané, že APTIVUS má prevahu nad týmito posilňujúcimi porovnávacími inhibítormi proteáz u pacientov, u ktorých sa vytvorili kmene citlivé na tieto inhibítory proteáz. RESIST údaje tiež poukazujú na to, že APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje lepšiu terapeutickú odpoveď v 48 týždni, ak OBR obsahuje genotypicky dostupnú antiretrovírusovú látku (napr. enfuvirtid).

V súčasnosti neexistujú žiadne výsledky z kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinok APTIVUSU
na klinickú progresiu HIV.

Analýzy rezistencie na tipranavir u predtým liečených pacientov: Miera odpovede APTIVUS/ritonavir v RESIST štúdiách bola hodnotená podľa počiatočného genotypu a fenotypu tipranaviru. Hodnotené boli súvislosti medzi počiatočnou fenotypovou citlivosťou na tipranavir, primárne PI mutácie, proteázové mutácie na kodónoch 33, 82, 84 a 90, mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir
a odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir.
Dôležité: pacienti v RESIST štúdiach mali špecifický mutačný vzor na začiatku aspoň jednej primárnej proteázovej génovej mutácie medzi kodónmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V alebo 90M a nie viac ako dve mutácie na kodónoch 33, 82, 84 or 90. Boli urobené nasledovné pozorovania:

− Primárne PI mutácie:
Boli robené analýzy na stanovenie virologických výsledkov podľa počtu primárnych PI mutácií (akákoľvek zmena v proteázových kodónoch 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) prítomných na začiatku. U APTIVUS/ritonavir pacientov bola miera odpovede vyššia ako u komparátora PI podporeného ritonavirom u nových enfuvirtidových pacientov alebo pacientov bez nového enfuvirtidu. Avšak, bez nového enfuvirtidu niektorí pacienti začali strácať antivírusovú aktivitu medzi 4. a 8. týždňom.

− Mutácie na proteázových kodónoch 33, 82, 84 a 90:
Redukovaná virologická odpoveď bola pozorovaná u pacientov s vírusovými kmeňmi obsahujúcimi dve alebo viaceré mutácie na kodónoch HIV proteázi 33, 82, 84 a 90, ktorí nedostávali nový enfluvirtid.

− Mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir:
Virologická odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir bola hodnotená použitím bodovania mutácie súvisiacej s tipranavirom na základe počiatočného genotypu u RESIST-1 a RESIST-2 pacientov. Toto bodovanie (počítajúce 16 aminokyselín, ktoré sa spájajú so zníženou citlivosťou na tipranavir a/alebo zníženou odpoveďou na vírusovú záťaž: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,

54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bolo aplikované na počiatočné sekvencie vírusovej proteázy. Bola zistená korelácia medzi bodovaním mutácie tipranaviru a odpoveďou na liečbu APTIVUS/ritonavir v 48. týždni.

Toto bodovanie bolo stanovené na vybranej skupine RESIST populácie pacientov majúcich špecifické kritériá zahŕňajúce mutácie a preto si extrapolácia na širšiu populáciu vyžaduje opatrnosť.

V 48 týždni dosiahol terapeutickú odpoveď vyšší podiel pacientov liečených APTIVUSOM/ritonavirom, oproti porovnávanému inhibítoru proteázy/ritonaviru pre takmer všetky možné kombinácie mutácií genotypovej rezistencie (pozri tabuľku dolu).

Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu v 48. týždni (potvrdené zníženie ≥1 log10 kópií/ml vo vírusovej záťaži v porovnaní so začiatkom), podľa počiatočného bodovania mutácie tipranaviru a použitia enfuvirtidu u RESIST pacientov

	Nový ENF	Nie nový ENF*
Počet TPV** bodovaných mutácií	TPV/r	TPV/r
0,1	73%	53%
2	61%	33%
3	75%	27%
4	59%	23%
≥ 5	47%	13%
Všetci pacienti	61%	29%

* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj
pokračovali
**Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Pretrvávajúce poklesy HIV-1 RNA až do 48. týždňa boli hlavne pozorované u pacientov, ktorí dostali APTIVUS/ritonavir a nový enfluvirtid. Ak pacienti nedostali APTIVUS/ritovanir s novým enfluvirtidom bola pozorovaná znížená odpoveď na liečbu v 48. týždní, v porovnaní s použitím nového enfluvirtidu (pozri tabuľku dolu).

Priemerné zníženie vírusovej záťaže od začiatku do 48. týždňa podľa počiatočného bodovania mutácie tiprinaviru a použitia enfluvirtidu u RESIST pacientov

	Nový ENF	Nie nový ENF*
Počet TPV** bodovaných mutácií	TPV/r	TPV/r
0, 1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
≥ 5	-1,9	-0,6
Všetci pacienti	-2,0	-1,0

* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj
pokračovali
** **Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

− Fenotypová rezistencia tipranaviru:
Zvyšovanie počiatočných fenotypových násobkov zmien tipranaviru v izolátoch je vo vzťahu so znižovaním virologickej odpovede. Izoláty s počiatočným násobkom zmeny od >0 do 3 sú považované za citlivé; izoláty s násobkom zmeny >3 do 10 majú zníženú citlivosť; izoláty s násobkom zmeny >10 sú rezistentné.

Závery týkajúce sa významnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov sú predmetom na zmenu s dodatočnými údajmi a je odporúčané vždy konzultovať súčasné interpretačné systémy na analýzu výsledkov rezistenčných testov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ak chceme dosiahnuť efektívne plazmatické koncentrácie tipranaviru pri dávkovacom režime dvakrát denne, je nevyhnutné súčasne s tipranavirom podávať nízku dávku ritonaviru dvakrát denne (pozri časť 4.2). Ritonavir pôsobí cez inhibíciu hepatálneho cytochorómu P450 CYP3A, cez črevnú P- glykoproteínovú (P-gp) eflux pumpu a pravdepodobne aj cez črevný cytochróm P450 CYP3A . Ako bolo ukázané na hodnotení dávkovania rôzneho rozpätia u 113 HIV negatívnych zdravých ženských aj mužských dobrovoľníkov, ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmax a Cmin a znižuje klírens tipranaviru. Tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bol sprevádzaný v geometrickom rade 29-násobným zvýšením ranných rovnovážnych hladín plazmatických koncentrácii tipranaviru oproti tipranaviru 500 mg dvakrát denne bez ritonaviru.

Absorbcia: Absorbcia tipranaviru u ľudí je obmedzená, pretože nie je možná absolútna kvantifikácia absorbcie. Tipranavir je P-gp substrát, slabý P-gp inhibítor a zdá sa tiež byť silným P-gp induktorom. Údaje naznačujú, že hoci je ritonavir P-gp inhibítor, celkovým účinkom APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru v navrhnutej dávke v stabilizovanom štádiu, je P-gp indukcia. Vrcholové plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 1 až 5 hodín v závislosti od podanej dávky. Pri opakovanom dávkovaní sú plazmatické koncentrácie tipranaviru nižšie, ako sa očakávalo vychádzajúc z jednoduchých údajov o dávkovaní, predpokladá sa, že je to v dôsledku indukcie hepatálnych enzýmov. Rovnovážny stav sa u vačšiny jedincov dosiahne po 7 dňoch dávkovania. Tipranavir, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje v stabilizovanom stave lineárnu farmakokinetiku.

Pri dávkovaní 500 mg APTIVUSU súčasne s 200 mg ritonaviru dvakrát denne po dobu 2 až 4 týždňov a bez obmedzenia jedla, objavuje sa priemerný vrchol plazmatickej koncentrácie tipranaviru (Cmax) v hodnotách 94,8 ± 22,8µM u žien (n=14) a 77,6 ± 16,6µM u mužov (n=106) približne po 3 hodinách po podaní. Priemerný rovnovážny bod koncentrácie pred podaním rannej dávky bol 41,6 ±
24,3µM u ženských pacientov a 35,6± 16,7µM u mužských pacientov. AUC tipranaviru po 12 hodinovom dávkovacom intervale bol v priemere 851± 3O9µM•h (CL=1,15 l/h) u ženských pacientov a 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) u mužských pacientov. Priemerný polčasu rozpadu bol 5,5 (ženy) alebo 6,0 hodín (muži).

Účinky potravy na perorálnu absorbciu: Jedlo zlepšuje znášanlivosť tipranaviru/ritonaviru. Preto musí byť APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru užívaný s jedlom. Sú očakávané ďalšie údaje dokazujúce vplyv potravy na perorálnu absorbciu.

Absorpcia tipranaviru podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je redukovaná v prítomnosti antacíd (pozri časť 4.5).

Distribúcia: Tipranavir je v rozsiahlej miere viazaný na plazmatické proteíny (>99.9%). Na klinických vzorkách zdravých dobrovoľníkov a HIV –1 pozitívnych jedincov , ktorí dostávali tipranavir bez ritonaviru bola priemerná frakcia tipranaviru neviazaná v plazme podobná u oboch populácii (zdraví dobrovoľníci 0.015% ± 0.006%; HIV-pozitívni jedinci 0.019% ± 0.076%). Celkové plazmatické koncentrácie tipranaviru u týchto vzoriek sa pohybovali medzi 9 až 82 µM. Neviazaná frakcia tipranaviru sa zdala byť nezávislá od celkovej koncentrácie lieku, ktorý presahoval toto koncentračné rozpätie.

Neboli vykonané žiadne štúdie na určenie distribúcie tipranaviru v ľudskom cerebrospinálnom moku a v semene.

Metabolizmus:In vitro štúdie metabolizmu ľudských mikrozómov v pečeni dokázali, že CYP3A4 je predominantnou izoformou CYP , ktorý ovplyvňuje metabolizmus tipranaviru.

Perorálny klírens tipranaviru je znížený po pridaní ritonaviru, ktorý môže spôsobiť prvostupňovo znížený klírens lieku v gastrointestinálnom trakte ako aj v pečeni.
Metabolizmus tipranaviru v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru je minimálny. V 14C-tipranavir štúdii
u ľudí (14C-tipranavir/ritonavir, 500 mg/200 mg 2x denne) prevažoval nezmenený tipranavir v hodnote
98,4% v celkovom obehu plazmatickej rádioaktivity alebo aj viac v 3., 8., alebo 12. hodine po podaní dávky. V plazme boli nájdené len niektoré metabolity a všetky boli v stopových množstvách (0,2% , alebo menej rádioaktivity plazmy). V stolici predstavoval tipranavir väčšinu fekálnej rádioaktivity (79,9% fekálnej rádioaktivity). Najčastejší metabolit v stolici, ktorý tvoril až 4,9% fekálnej rádioaktivity (3,2% dávky) bol hydroxylový metabolit tipranaviru. V moči bol nájdený nezmenený tipranavir v stopových množstvách (0,5% močovej radioaktivity). Najčastejší močový metabolit,
ktorý predstavoval 11.0% močovej rádioaktivity (0,5% dávky) bol konjugát glukuronidu tipranaviru.

Eliminácia: Podávanie 14C-tipranaviru jedincom (n = 8), ktorí dostávali 500 mg/200 mg tipranaviru/ritonaviru dvakrát denne na dosiahnutie rovnovážneho stavu ukázalo, že väčšina rádioaktivity (stredná hodnota 82,3%) bola vylúčená stolicou, zatiaľ čo len stredná hodnota 4,4% rádioaktivity bola nájdená v moči. Naviac, väčšina rádioaktivity (56%) bola vylúčená medzi 24 až 96 hodinou po užití dávky. Účinný priemerný eliminačný polčas tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovoľníkov (n = 67) a HIV-1 infikovaných dospelých pacientov (n = 120) bol približne 4,8 a 6,0 hodín, respektíve, v rovnovážnom stave nasledujúc po 500 mg/200 mg dávke dvakrát denne s ľahkým jedlom.

Špeciálne populácie:
Aj keď údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú obmedzené, na to, aby umožnili konečnú analýzu, naznačujú, že farmakokinetický profil sa u starších ľudí nemení a je porovnateľný medzi rasami. Naopak, hodnotenie plazmatického bodu koncentrácii tipranaviru v stabilizovanom štádiu 10-14 hodín po podaní dávky, v štúdiách RESIST-1 a RESIST-2 ukazuje, že ženy mali všeobecne vyššie

koncentrácie tipranaviru ako muži. Po štyroch týždňoch užívania APTIVUSU/ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bola stredná hodnota plazmatického bodu koncentrácie tipranaviru 43,9 µM u žien a 31,1 µM u mužov. Rozdiel v koncentráciách nedáva dôvod k úprave dávkovania.

Obličková dysfunkcia: Farmakokinetika tipranaviru nebola skúmaná u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Avšak, keďže obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, zníženie celkového klírensu v tele sa neočakáva u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Pečeňová dysfunkcia: V štúdii porovnávajúcej 9 pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Child-Pugh skóre A) s 9 pacientmi v kontrolnej štúdii bola zvýšená jednotlivá a viacnásobná dávka tipranaviru a ritonaviru u pacientov s poškodením funkcie pečene no ešte stále bola v rozpätí pozorovanom v klinických štúdiách. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene, ale pacienti musia byť podrobne sledovaní (pozri časť 4.2 a 4.4).

Vplyv mierneho (Child-Pugh skóre B) alebo závažného (Child-Pugh skóre C) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku viacnásobného dávkovania tipranaviru alebo ritonavoru nebol doteraz preskúmaný. APTIVUS je kontraindikovaný u mierneho alebo závažného poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 4.3).

Deti: Farmakokinetický profil tipranaviru u detí nebol stanovený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie u zvierat boli realizované len so samotným tipranavirom u myší, potkanov a psov a so súčasne podávaným ritonavirom (3.75:1 w/w pomer) u potkanov a psov. Štúdie so súčasným podávaním tipranaviru a ritonaviru neodhalili žiaden dodatočný toxikologický efekt
v porovnaní s tými z toxikologických štúdii s izolovanou látkou tipranaviru.

Prevažujúce účinky pri opakovanom podávaní tipranaviru pri všetkých toxikologicky testovaných druhoch, boli v gastrointestinálnom trakte (zvracanie, mäkká stolica, hnačka) a v pečeni (hypertrofia). Účinky boli po ukončení liečby reverzibilné. Ďalšie zmeny zahrňovali krvácanie u potkanov pri vysokých dávkach (špeciálne hlodavce). Krvácanie pozorované u potkanov bolo spojené s predĺžením protrombínového času (PT) a aktívneho tromboplastínového času (APTT). Väčšina prejavov sa vyskytla v štúdiách na určenie toxicity opakovaním dávky v systémových hladinách, ktoré sú rovnaké alebo nižšie ako hladiny dávok u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke.

V štúdii vykonanej u potkanov s tipranavirom sa pri systémových hladinách (AUC) rovnakých ako ľudské v odporúčanej klinickej dávke, nevyskytli žiadne nežiaduce vplyvy na párenie a fertilitu. U dávok vyvolávajúcich systémové hladiny rizika lieku , podobných alebo nižších ako je odporúčaná klinická dávka, tipranavir nevykázal žiaden teratogénny efekt. Pri expozícii tipranaviru u potkanov pri 0,8-násobku ľudskej expozície v klinickej dávke, bola pozorovaná fetálna toxicita (znížená
osifikácia sterna a telesná hmotnosť). V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja s tipranavirom u potkanov, bola pozorovaná inhibícia rastu mláďat v toxických dávkach približne 0,8-násobku ľudskej dávky.

Štúdie karcinogénnosti tipranaviru u myší a potkanov odhalili možný karcinogénny potenciál špecifický pre tieto druhy, ktoré sú považované za klinicky nerelevantné. Dôkaz genetickej toxicity tipranaviru v sérii in vitro aj in vivo testoch nebol zistený.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje: Ricínoleoylmakrogol-glycerol

Etanol
Mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej
Propylénglykol Voda čistená Trometamol Propylgalát

Obal kapsuly: Želatína
Červený oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Voda čistená
Osobitná sorbitol-glycerolová zmes ( d-sorbitol, 1,4-sorbitan, manitol a glycerol) Oxid titaničitý (E 171)

Čierne označovacie farbivo: Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E 172) Ftalát polyvinylacetátu Makrogol
Hydroxid amónny

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní (do 25ºC), po prvom otvorení fľaše. Odporúča sa, aby si pacient po otvorení poznačil dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 - 8ºC).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečným uzáverom pred deťmi, zloženým z dvoch častí (vonkajší kryt z HDPE, vnútorný kryt z polypropylénu, s hliníkovou obrubou). Každá fľaša obsahuje 120 mäkkých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/315/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25 Október 2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU