ANIDULAFUNGIN OLIKLA 100 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 5x50 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

Anidulafungín sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jasne nepreváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa anidulafungín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie anidulafungínu do mlieka.

Nedá sa vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre
ženu je nutné urobiť rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo ukončiť/prerušiť liečbu anidulafungínom.

Fertilita
Žiadne účinky anidulafungínu na fertilitu neboli pozorované v štúdiách vykonaných na samcoch a
samiciach potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

V klinických štúdiách anidulafungínu boli hlásené nežiaduce reakcie spojené s podávaním infúzie
vrátane vyrážky, pruritu, dyspnoe, bronchospazmu, hypotenzie (časté udalosti), sčervenenia, návalov tepla a urtikárie (menej časté udalosti), zhrnuté v Tabuľke 1 (pozri časť 4.4).

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľke
Nasledovná tabuľka zahŕňa nežiaduce reakcie vzniknuté z akejkoľvek príčiny (terminológia podľa MedDRA) od 840 jedincov, ktorí dostali 100 mg anidulafungínu s frekvenciou zodpovedajúcou konvencii veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a zo spontánnych hlásení s neznámou frekvenciou (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Tabuľka nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ≥ 1/10	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Koagulopatia
Poruchy imunitného systému						Anafylaktický šok, anafylaktická reakcia*
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoka- liémia	Hyperglykémia
Poruchy nervového systému		Kŕče, bolesť hlavy
Poruchy ciev		Hypotenzia, hypertenzia	Sčervenenie, návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Bronchospazmus, dyspnoe
Poruchy	Hnačka,	Vracanie	Bolesť

gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť		v hornej časti brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hladiny alanínamino- transferázy, alkalickej fosfatázy v krvi, aspartátamino- transferázy, bilirubínu v krvi, cholestáza	Zvýšené hladiny gamaglutamyl- transferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, svrbenie	Urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest		Zvýšené hladiny kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Bolesť v mieste podania infúzie

* Pozri časť 4.4.

Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť anidulafungínu sa skúmala u 68 pediatrických pacientov (vo veku od 1 mesiaca do < 18
rokov) s ICC v prospektívnej, otvorenej, nekomparatívnej pediatrickej štúdii (pozri časť 5.1).
Frekvencie určitých hepatobiliárnych nežiaducich udalostí vrátane zvýšenej hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) a zvýšenej hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) sa objavovali s vyššou frekvenciou (7 – 10 %) u týchto pediatrických pacientov v porovnaní s frekvenciou pozorovanou u dospelých (2 %). Hoci sa na tom mohla podieľať náhoda alebo rozdiely v závažnosti základného ochorenia, nedá sa vylúčiť, že k hepatobiliárnym nežiaducim reakciám dochádza častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Tak ako pri akomkoľvek predávkovaní sa majú v prípade potreby použiť všeobecné podporné opatrenia. V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, uvedené v časti 4.8.

Počas klinických skúšaní bola neúmyselne podaná začiatočná nasycovacia dávka 400 mg anidulafungínu. Neboli hlásené žiadne klinické nežiaduce reakcie. V štúdii s 10 zdravými jedincami, ktorým bola podaná nasycovacia dávka 260 mg a po nej 130 mg denne, sa nepozorovala dávku limitujúca toxicita; u 3 z 10 jedincov sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zvýšenie transamináz (≤ 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (Upper Limit of Normal, ULN)).

Počas pediatrického klinického skúšania jeden jedinec dostal dve dávky anidulafungínu, ktoré predstavovali 143 % očakávanej dávky. Neboli hlásené žiadne klinické nežiaduce reakcie.

Anidulafungin Olikla sa nedá odstrániť dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie. ATC kód: J02AX06.

Mechanizmusúčinku
Anidulafungín je polysyntetický echinokandín, lipopeptid syntetizovaný z fermentačného produktu
Aspergillus nidulans.

Anidulafungín selektívne inhibuje 1,3-β-D-glukánsyntetázu, enzým prítomný v bunkách húb, nie však v bunkách cicavcov. Výsledkom je potlačenie tvorby 1,3-β-D-glukánu, základnej zložky bunkovej steny húb. Anidulafungín vykazoval fungicídny účinok na druhy Candida a pôsobil tiež v oblastiach s aktívnym bunkovým rastom hýf Aspergillus fumigatus.

Účinokin vitro
Anidulafungín preukázal in vitro účinok na C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický význam týchto zistení je uvedený v časti „Klinická účinnosť a bezpečnosť“.

Izoláty s mutáciami v aktívnych oblastiach cieľového génu boli spojené s klinickým zlyhaním liečby alebo prielomovými infekciami. Väčšina klinických prípadov zahŕňala liečbu kaspofungínom. V experimentoch na zvieratách však tieto mutácie preukazujú skríženú rezistenciu na všetky tri echinokandíny, a preto sú takéto izoláty klasifikované ako odolné voči echinokandínom, až kým sa nezískajú ďalšie klinické skúsenosti s anidulafungínom.

In vitro aktivita anidulafungínu proti druhom Candida nie je jednotná. Zvlášť pre C. parapsilosis sú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) anidulafungínu vyššie ako pri ostatných druhoch Candida. Štandardizovaný postup na testovanie citlivosti druhov Candida na anidulafungín ako aj príslušné hraničné hodnoty na interpretáciu boli stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Tabuľka 2.HraničnéhodnotypodľaEUCAST

Druhy Candida	Hraničná hodnota MIC (mg/l)
	≤ C (citlivé)	> R (rezistentné)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Iné druhy Candida1	Nedostatok dôkazov
1 Hraničné hodnoty, ktoré nesúvisia s druhom, sú stanovené predovšetkým na základe PK/PD (farmakokinetických/farmakodynamických) údajov a nie sú závislé na MIC distribúcii špecifických druhov Candida. Používajú sa iba pre organizmy, ktoré nemajú špecifické hraničné hodnoty.

Účinokin vivo
Parenterálne podávaný anidulafungín bol účinný proti druhom Candida u imunokompetentných aj imunokompromitovaných modeloch myší a králikov. Liečba anidulafungínom predlžovala prežívanie
a tiež znižovala orgánovú záťaž druhmi Candida, keď sa hodnotila v intervale 24 až 96 hodín od
poslednej liečby.

Experimentálne infekcie zahŕňali diseminovanú infekciu C. albicans u neutropenických králikov, ezofágovú/orofaryngeálnu infekciu u neutropenických králikov s C. albicans rezistentnou na flukonazol a diseminovanú infekciu s C. glabrata rezistentnou na flukonazol u neutropenických myší.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Kandidémia a iné formy invazívnej kandidózy
Bezpečnosť a účinnosť anidulafungínu sa hodnotila v hlavnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, medzinárodnej štúdii 3. fázy primárne u pacientov bez neutropénie s kandidémiou a u

limitovaného počtu pacientov s kandidovou infekciou hlbokých tkanív alebo s ochorením spojeným s tvorbou abscesov. Pacienti s kandidovou endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou alebo pacienti s infekciou vyvolanou C. krusei boli zo štúdie vylúčení. Pacienti po randomizácii dostávali buď anidulafungín (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg, s následnými intravenóznymi dávkami
100 mg anidulafungínu denne) alebo flukonazol (intravenózna nasycovacia dávka 800 mg s následnými intravenóznymi dávkami 400 mg flukonazolu denne) a boli stratifikovaní podľa hodnôt skóre APACHE II (≤ 20 a > 20) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti neutropénie. Liečba sa podávala minimálne 14 dní a nie viac ako 42 dní. Po minimálne 10 dňoch intravenóznej liečby mali pacienti v oboch ramenách štúdie povolenú zmenu liečby na perorálnu formu flukonazolu pod podmienkou, že boli schopní tolerovať perorálne lieky, boli aspoň 24 hodín afebrilní a posledné hemokultúry boli negatívne na prítomnosť druhov Candida.

Pacienti, ktorí v štúdii dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku, a tí, ktorí pred zaradením do štúdie mali z miesta za normálnych okolností sterilného pozitívnu kultiváciu na druhy Candida, tvorili modifikovanú populáciu určenú na liečbu (modified intent-to-treat, MITT). V analýze primárnej účinnosti, celkovej odpovede v populáciách MITT na konci intravenóznej liečby, sa anidulafungín porovnával s flukonazolom podľa preddefinovaného dvojfázového štatistického porovnania (porovnaním non-inferiority a po nej superiority). Úspešná celková odpoveď si vyžadovala klinické zlepšenie a mikrobiologickú eradikáciu. Pacienti boli sledovaní ešte šesť týždňov po ukončení celej liečby.

Celkom 256 pacientov vo veku od 16 do 91 rokov bolo randomizovaných na liečbu a dostávalo aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Najčastejšie druhy izolované pri vstupnom vyšetrení boli C. albicans (63,8 % anidulafungín, 59,3 % flukonazol), ďalej C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2
%, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – pričom z posledných troch menovaných druhov bolo v uvedenom poradí 20, 13 a 15 izolátov v skupine s anidulafungínom. Väčšina pacientov mala
APACHE II skóre ≤ 20 a len veľmi málo bolo neutropenických.

Údaje o celkovej účinnosti a údaje o účinnosti v rôznych podskupinách sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3. Celková úspešnosť v MITT populácii: primárne a sekundárne koncové ukazovatele
	Anidulafungín	Flukonazol	Rozdiel medzi skupinamia (95 % CI)
Koniec intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ)	96/127 (75,6 %)	71/118 (60,2 %)	15,42 (3,9; 27,0)
Len kandidémia	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5; 26,9)
Iné sterilné miestab	8/11 (72,7 %)	8/15 (53,3 %)	-
Peritoneálna tekutina/IAc absces	6/8	5/8
Iné	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1 %)	38/61 (62,3 %)	-
Druhy non-albicansd	32/45 (71,1 %)	27/45 (60,0 %)	-
APACHE II skóre ≤ 20	82/101 (81,2 %)	60/98 (61,2 %)	-
APACHE II skóre > 20	14/26 (53,8 %)	11/20 (55,0 %)	-
Bez neutropénie (CPN, bunky/mm3 > 500)	94/124 (75,8 %)	69/114 (60,5 %)	-
S neutropéniou (CPN, bunky/mm3 ≤ 500)	2/3	2/4	-
Ostatné koncové ukazovatele
Na konci celkovej liečby	94/127 (74,0 %)	67/118 (56,8 %)	17,24 (2,9; 31,6)e
Kontrolné vyšetrenie po 2 týždňoch	82/127 (64,6 %)	58/118 (49,2 %)	15,41 (0,4; 30,4)e

Kontrolné vyšetrenie po 6 týždňoch

71/127 (55,9 %)

52/118 (44,1 %)

11,84 (-3,4; 27,0)e

a Vypočítané ako anidulafungín mínus flukonazol.
b S alebo bez súbežnej kandidémie
c Intraabdominálny.
d Údaje predstavujúce pacientov s jedným patogénom pri vstupnom vyšetrení.
e 98,3 % intervaly spoľahlivosti, upravené následne pre viacnásobné porovnávania sekundárnych časových intervalov.

Výskyty mortality v oboch ramenách – s anidulafungínom a s flukonazolom – sú uvedené v Tabuľke
4:

Tabuľka 4. Mortalita
	Anidulafungín	Flukonazol
Celková mortalita počas štúdie	29/127 (22,8 %)	37/118 (31,4 %)
Mortalita počas skúšanej liečby	10/127 (7,9 %)	17/118 (14,4 %)
Mortalita prisudzovaná infekcii Candida	2/127 (1,6 %)	5/118 (4,2 %)

Ďalšie údaje u pacientov s neutropéniou
Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg
intravenózne denne) u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm3, bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm3 alebo klasifikovaná hodnotiacim lekárom ako neutropénia pri vstupe do štúdie) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 porovnávacia s kaspofungínom a 4 otvorené bez porovnávania). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 46 pacientov. Väčšina pacientov mala iba kandidémiu (84,8 %; 39 zo 46). Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (34,8 %; 16 zo 46), C. krusei (19,6 %; 9 zo 46), C. parapsilosis (17,4 %; 8 zo 46), C. albicans (15,2 %; 7 zo 46) a C. glabrata (15,2 %; 7 zo 46). Miera úspešnej
celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 26/46 (56,5 %) a pri ukončení celej liečby 24/46 (52,2 %). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do skončenia štúdie (kontrolná návšteva po 6 týždňoch) bola 21/46 (45,7 %).
Účinnosť anidulafungínu u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm3 na začiatku liečby) s invazívnou kandidózou bola hodnotená v prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdii. Pacienti spĺňajúci podmienky na vstup do štúdie dostávali buď anidulafungín (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými
dávkami 100 mg intravenózne denne) alebo kaspofungín (intravenózna nasycovacia dávka 70 mg s následnými dávkami 50 mg intravenózne denne) (randomizácia 2:1). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 10 dní liečby v štúdii. Do štúdie bolo zaradených celkom 14 pacientov s neutropéniou (11 anidulafungín, 3 kaspofungín) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT). Väčšina pacientov mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (4 anidulafungín, 0 kaspofungín), C. parapsilosis (2 anidulafungín, 1 kaspofungín), C. krusei (2 anidulafungín, 1 kaspofungín) a C. ciferrii (2 anidulafungín, 0
kaspofungín). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 8/11 (72,7 %) pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel –27,3,
95 % CI –80,9; 40,3); miera úspešnej celkovej odpovede pri ukončení celej liečby bola 8/11 (72,7 %)
pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel –27,3, 95 % CI –80,9; 40,3). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolnej návštevy v 6. týždni bola pri liečbe anidulafungínom (populácia
MITT) 4/11 (36,4 %) a pri liečbe kaspofungínom 2/3 (66,7 %).
Pacienti s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT) a neutropéniou boli identifikovaní prostredníctvom analýzy súhrnných údajov zo 4 prospektívnych, otvorených,
neporovnávacích štúdií s podobným dizajnom. Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia
dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) bola hodnotená u 35 dospelých

pacientov s neutropéniou definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm3 alebo bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm3 u 22 pacientov alebo klasifikovanou hodnotiacim lekárom ako neutropénia u 13 pacientov pri vstupe do štúdie. Všetci pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Väčšina pacientov (85,7 %) mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (12 pacientov), C. albicans (7 pacientov), C. glabrata (7 pacientov), C. krusei (7 pacientov) a C. parapsilosis (6 pacientov). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 18/35 (51,4 %) a 16/35 (45,7 %) pri ukončení celej liečby. Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin do 28. dňa bola 10/35 (28,6 %). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby ako aj pri ukončení celej liečby bola 7/13 (53,8 %) u 13 pacientov s neutropéniou hodnotenou skúšajúcim lekárom pri vstupe do štúdie.

Ďalšie údaje u pacientov s infekciami hlbokých tkanív
Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg
intravenózne denne) u dospelých pacientov s mikrobiologicky potvrdenou kandidózou hlbokých tkanív bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 porovnávacia štúdia a
4 otvorené štúdie). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. V 4 otvorených štúdiách bola povolená
zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 129 pacientov. Dvadsaťjeden pacientov (16,3 %) malo súbežne
kandidémiu. Priemerné skóre APACHE II bolo 14,9 (rozsah 2 – 44). Medzi najčastejšie miesta
infekcie patrila peritoneálna dutina (54,3 %; 70 zo 129), pečeň a žlčové cesty (7,0 %; 9 zo 129), pleurálna dutina (5,4 %; 7 zo 129) a obličky (3,1 %; 4 zo 129). Najčastejšie patogény izolované z hlbokých tkanív na začiatku liečby boli C. albicans (64,3 %; 83 zo 129), C. glabrata (31,0 %; 40 zo
129), C. tropicalis (11,6 %; 15 zo 129) a C. krusei (5,4 %; 7 zo 129). Mieru úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) a pri ukončení celej liečby a
úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolného vyšetrenia v 6. týždni uvádza Tabuľka 5.

Tabuľka 5. Miera úspešnej celkovej odpovede a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin u pacientov s kandidózou hlbokých tkanív – analýza súhrnných údajov

Ú spešná celková odpoveď pri EOIVT b
Celkom 102/129 (79,1) Peritoneálna dutina 51/70 (72,9) Pečeň a žlčové cesty 7/9 (77,8) Pleurálna dutina 6/7 (85,7) Obličky 3/4 (75,0)
Úspešná celková odpoveď pri EOTb 94/129 (72,9)
Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 40/129 (31,0)

Populácia MITT
n/N (%)

a Úspešná celková odpoveď bola definovaná ako klinicky aj mikrobiologicky úspešná liečba. b EOIVT (End of Intravenous Treatment), ukončenie intravenóznej liečby; EOT (End of All Treatment), ukončenie celej liečby

Pediatrickápopulácia
Prospektívna, otvorená, nekomparatívna, medzinárodná štúdia vyhodnocovala bezpečnosť
a účinnosť anidulafungínu u 68 pediatrických pacientov vo veku 1 mesiac až < 18 rokov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC). Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (1 mesiac až < 2 roky,
2 až < 5 rokov a 5 až < 18 rokov) a dostávali anidulafungín intravenózne jedenkrát denne (3,0 mg/kg
nasycovacej dávky v 1. deň a následne 1,5 mg/kg udržiavacej dávky denne) počas až 35 dní, po ktorých nasledovala voliteľná zmena liečby na perorálny flukonazol (6 – 12 mg/kg/deň, maximálne
800 mg/deň). Pacienti sa sledovali v 2. a 6. týždni po ukončení liečby.

Spomedzi 68 pacientov, ktorí dostávali anidulafungín, sa u 64 mikrobiologicky potvrdila infekcia druhom Candida a vyhodnocovali sa z hľadiska účinnosti v modifikovanej intent-to-treat (MITT)

Celkovo malo 61 pacientov (92,2 %) Candida spp. izolovanú len z krvi. Najčastejšie izolovanými patogénmi boli Candida albicans (25 [39,1 %] pacientov), po ktorej nasledovali Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientov) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientov). Úspešná celková odpoveď sa definovala ako dosiahnutie úspešnej klinickej odpovede (vyliečenie alebo zlepšenie) aj úspešnej mikrobiologickej odpovede (eradikácia alebo predpokladaná eradikácia). Celkové miery úspešnej celkovej odpovede v populácii MITT sú uvedené v Tabuľke 6.

Časový bod Celková odpoveď 1 mesiac až < 2 roky (N = 16) n (n/N, %) 2 až < 5 rokov (N = 18) n (n/N, %) 5 až < 18 rokov (N = 30) n (n/N, %) Celkovo (N = 64) n (n/N, %) EOIVT Úspešná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95 % CI (41,3; 89,0) (52.4; 93,6) (47,2; 82,7)' (57,6; 81,1) EOT Úspešná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95 % CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4) 2-týždňové FU Úspešná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95 % CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) 6-týždňové FU Úspešná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) 95 % CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)

Tabuľka 6. Zhrnutie úspešnej odpovede podľa vekových skupín, populácia MITT Celková úspešná odpoveď, n (%)


















95 % CI = presne 95 % interval spoľahlivosti pre binominálne podiely s použitím Clopperovej-
Pearsonovej metódy; EOIVT = ukončenie intravenóznej liečby; EOT = ukončenie celej liečby; FU =
následné sledovanie; MITT = modifikovaná intent-to-treat populácia; N = počet jedincov v populácii;
n = počet jedincov s odpoveďami

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecnéfarmakokinetickévlastnosti
Farmakokinetika anidulafungínu bola charakterizovaná u zdravých jedincov, v osobitných skupinách a u pacientov. Pri systémovej expozícii sa pozorovala nízka interindividuálna variabilita (koeficient variácie ~25 %). Rovnovážny stav sa dosiahol počas prvého dňa po nasycovacej dávke (dvojnásobok dennej udržiavacej dávky).

Distribúcia
Farmakokinetika anidulafungínu je charakterizovaná rýchlym distribučným polčasom (0,5 – 1 hod.) a
distribučným objemom 30 – 50 l, čo je podobné celkovému telesnému objemu. Anidulafungín sa
významne viaže (> 99 %) na ľudské plazmatické bielkoviny. U ľudí sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na distribúciu anidulafungínu v tkanivách. Preto nie sú k dispozícií žiadne informácie o prieniku anidulafungínu do cerebrospinálnej tekutiny a/alebo cez hematoencefalickú bariéru.

Biotransformácia
Metabolizovanie anidulafungínu pečeňou sa nepozorovalo. Anidulafungín nie je klinicky významným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450. Klinicky významný vplyv
anidulafungínu na metabolizmus liekov metabolizovaných izoenzýmami cytochrómu P450 je nepravdepodobný.

Anidulafungín podlieha pomalej chemickej degradácii pri fyziologickej teplote a pH na peptid s otvoreným kruhom, ktorá nemá antimykotické účinky. Polčas degradácie anidulafungínu in vitro pri fyziologických podmienkach je približne 24 hodín. In vivo podlieha látka s otvoreným kruhom postupnej premene na štiepne produkty peptidu a je eliminovaná hlavne biliárnou exkréciou.

Eliminácia

Klírens anidulafungínu je asi 1 l/h. Anidulafungín má prevládajúci eliminačný polčas približne
24 hodín, ktorý charakterizuje väčšinu profilu závislosti koncentrácie od času, a terminálny polčas 40
– 50 hodín, ktorý charakterizuje terminálnu eliminačnú fázu profilu.

V klinickej štúdii s jednorazovou dávkou bol zdravým jedincom podaný rádioaktívne (14C) označený anidulafungín (~ 88 mg). Približne 30 % z podanej rádioaktívnej dávky sa v priebehu 9 dní vylúčilo stolicou, z čoho menej ako 10 % bol liek v nezmenenej forme. Menej ako 1 % z podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo močom, čo svedčí o zanedbateľnom renálnom klírense. Koncentrácie
anidulafungínu klesli pod najnižšiu detegovateľnú hranicu 6 dní po podaní dávky. Zanedbateľné množstvá rádioaktívneho žiarenia pochádzajúceho z podaného lieku sa zistili v krvi, moči a stolici 8
týždňov po podaní dávky.

Linearita
Anidulafungín sa vyznačuje lineárnou farmakokinetikou v širokom rozmedzí jednorazovej dennej dávky (15 – 130 mg).

Osobitné skupinypacientov

Pacienti s mykotickými infekciami
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz je farmakokinetika anidulafungínu u pacientov s mykotickými infekciami podobná farmakokinetike pozorovanej u zdravých jedincov. Pri režime s dennou dávkou 200 mg/100 mg a pri rýchlosti infúzie 1,1 mg/min môžu Cmax a minimálna koncentrácia (“trough concentration”, Cmin) dosiahnuť v rovnovážnom stave približne 7 mg/l a 3 mg/l, v uvedenom poradí, s priemernou hodnotou plochy pod krivkou (AUC) v rovnovážnom stave približne
110 mg·h/l.

Hmotnosť
Hoci v populačnej farmakokinetickej analýze bola hmotnosť identifikovaná ako zdroj variability klírensu, má hmotnosť len malý klinický význam pre farmakokinetiku anidulafungínu.

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie anidulafungínu u zdravých mužov a žien boli podobné. V štúdiách, kde sa pacientom podávali viacnásobné dávky, bol klírens lieku u mužov o niečo rýchlejší (približne o 22 %).

Starší ľudia
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že stredná hodnota klírensu sa mierne odlišovala medzi skupinou starších pacientov (pacienti ≥ 65, stredná hodnota CL = 1,07 l/h) a skupinou mladších
pacientov (pacienti < 65, stredná hodnota CL = 1,22 l/h), avšak rozsah klírensu bol podobný.

Etnická príslušnosť
Farmakokinetika anidulafungínu bola u belochov, černochov, Ázijcov a Hispáncov podobná.

HIV pozitivita
Na základe pozitivity HIV sa nevyžadujú úpravy dávok, bez ohľadu na súbežnú antiretrovírusovú liečbu.

Hepatálna insuficiencia
Anidulafungín nie je metabolizovaný pečeňou. Farmakokinetika anidulafungínu sa študovala u jedincov s klasifikáciou hepatálnej insuficiencie triedy A, B alebo C podľa Childa-Pugha.
Koncentrácie anidulafungínu sa u jedincov s ktorýmkoľvek stupňom hepatálnej insuficiencie
nezvýšili. Hoci sa u pacientov s klasifikáciou hepatálnej insuficiencie triedy C podľa Childa-Pugha pozoroval mierny pokles AUC, tento pokles bol v rámci populačného rozmedzia zodpovedajúceho zdravým jedincom.

Renálna insuficiencia
Anidulafungín má zanedbateľný renálny klírens (< 1 %). V klinickej štúdii s jedincami s miernou,
stredne závažnou, závažnou alebo terminálnou (závislou na dialýze) renálnou insuficienciou, bola

farmakokinetika anidulafungínu podobná farmakokinetike pozorovanej u jedincov s normálnou funkciou obličiek. Anidulafungín sa nedá odstrániť dialýzou a môže sa podávať bez ohľadu na načasovanie hemodialýzy.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika anidulafungínu po minimálne 5 denných dávkach sa skúmala u 24
imunokompromitovaných pediatrických (vo veku 2 až 11 rokov) a dospievajúcich (vo veku 12 až 17 rokov) pacientov s neutropéniou. Rovnovážny stav sa dosiahol prvý deň po nasycovacej dávke (dvojnásobok udržiavacej dávky) a rovnovážne Cmax a AUCss rástli spôsobom priamo úmerným dávke. Systémová expozícia po dennej udržiavacej dávke 0,75 mg/kg/deň a 1,5 mg/kg/deň bola u tejto populácie porovnateľná s expozíciou pozorovanou u dospelých po podaní 50 mg/deň a 100 mg/deň. Oba režimy títo pacienti dobre tolerovali.

Farmakokinetika anidulafungínu sa skúmala u 66 pediatrických pacientov (1 mesiac až < 18 rokov) s ICC v prospektívnej, otvorenej, nekomparatívnej pediatrickej štúdii po podaní 3,0 mg/kg nasycovacej dávky a 1,5 mg/kg/deň udržiavacej dávky (pozri časť 5.1). Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy spojených údajov od dospelých a pediatrických pacientov s ICC boli priemerné expozičné parametre (AUC0-24,ss a Cmin,ss) v rovnovážnom stave u všetkých pediatrických pacientov naprieč vekovými skupinami (1 mesiac až < 2 roky, 2 až < 5 rokov a 5 až < 18 rokov) porovnateľné s parametrami u dospelých, ktorí dostávali nasycovaciu dávku 200 mg a 100 mg/deň ako udržiavaciu dávku. CL (l/h/kg) a distribučný objem v rovnovážnom stave (l/kg) upravené vo vzťahu
k telesnej hmotnosti boli podobné vo všetkých vekových skupinách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 3-mesačných štúdiách sa u potkanov a opíc pozorovali pri dávkach 4- až 6-násobne vyšších, ako je predpokladaná klinická terapeutická expozícia, znaky toxicity pečene vrátane zvýšených hladín enzýmov a morfologických zmien. In vitro a in vivo štúdie genotoxicity s anidulafungínom nepriniesli žiadne dôkazy o genotoxickom potenciáli. Dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu anidulafungínu sa nevykonali.

Podávanie anidulafungínu potkanom nenaznačilo akékoľvek účinky na reprodukciu vrátane samčej aj samičej fertility.
Anidulafungín prechádzal placentárnou bariérou potkanov a detegoval sa v plazme plodu. Uskutočnili sa štúdie embryofetálneho vývinu s 0,2- až 2-násobnými dávkami (potkany) a  s 1- až 4-
násobnými dávkami (králiky), vzhľadom na navrhovanú terapeutickú udržiavaciu dávku 100 mg/deň. U potkanov pri najvyššej skúšanej dávke anidulafungín neviedol k žiadnej vývinovej toxicite súvisiacej s liekom. Vplyvy na vývoj pozorované u králikov (mierne znížená hmotnosť plodu) sa vyskytli len pri najvyššej skúšanej dávke, ktorá zároveň viedla k toxicite u matky.

Koncentrácia anidulafungínu v mozgu u neinfikovaných dospelých a novorodených potkanov po jednorazovej dávke bola nízka (pomer koncentrácie v mozgu oproti plazme bol približne 0,2). Koncentrácie v mozgu sa však zvýšili u neinfikovaných novorodených potkanov po piatich denných dávkach (pomer v mozgu oproti plazme bol približne 0,7). V štúdiách s viacnásobnými dávkami u králikov s diseminovanou kandidózou a u myší s kandidovou infekciou centrálneho nervového systému (CNS) bolo preukázané, že anidulafungín znížil mykotické ložisko v mozgu.

Potkany dostávali anidulafungín v troch dávkovacích hladinách a anestéziu v rámci jednej hodiny s použitím kombinácie ketamínu a xylazínu. U potkanov v skupine s vysokými dávkami sa objavili reakcie spojené s podávaním infúzie zhoršené anestéziou. U niektorých potkanov v skupine so strednou úrovňou dávky sa objavili podobné reakcie, ale len po podaní anestézie. U zvierat s nízkymi dávkami sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie bez ohľadu na to, či bola alebo nebola anestézia podaná, a tiež sa nepozorovali žiadne reakcie spojené s podaním infúzie v skupine potkanov so strednou úrovňou dávky, ktorým anestézia nebola podaná.

Štúdie, ktoré sa uskutočňovali na juvenilných potkanoch, neindikovali väčšiu citlivosť na anidulafungínovú hepatotoxicitu v porovnaní s dospelými zvieratami.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Fruktóza Manitol Polysorbát 80
Kyselina vínna
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo elektrolytmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti
6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

Povolené sú odchýlky až do 25 °C počas 96 hodín a potom sa prášok môže opäť uchovávať
v chladničke.

Rekonštituovanýroztok
Potvrdená chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pred použitím je 24 hodín pri
25 °C.

Infúznyroztok
Potvrdená chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pred použitím je 48 hodín pri 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml alebo 50 ml injekčná liekovka zo skla typu I s elastomérovou zátkou (chlórbutylová guma)
a hliníkovým krytom s vyklápacím viečkom.

Balenie obsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Anidulafungin Olikla sa musí rekonštituovať s vodou na injekcie a následne riediť LEN injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %). Kompatibilita rekonštituovaného lieku Anidulafungin Olikla s intravenóznymi látkami, aditívami alebo inými liekmi, ako sú infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %), nebola potvrdená. Infúzny roztok sa nesmie zmrazovať.

Rekonštitúcia
Asepticky rekonštituujte každú injekčnú liekovku s 30 ml vody na injekcie na dosiahnutie
koncentrácie 3,33 mg/ml. Rekonštitúcia môže trvať až 5 minút. Ak sa po ďalšom riedení zistí prítomnosť pevných čiastočiek alebo zmena farby, roztok sa má zlikvidovať.

Riedenieainfúzia
Asepticky preneste obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky (liekoviek) do intravenózneho vaku
(alebo fľaše) obsahujúceho buď infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby sa dosiahla koncentrácia anidulafungínu 0,77 mg/ml. V tabuľke nižšie sú uvedené objemy potrebné na jednotlivú dávku.

Požiadavky na riedenie  pri podávanílieku Anidulafungin Olikla

Dávka	Počet injekčných liekoviek s práškom	Celkový objem po rekonštitúcii	Objem infúzieA	Celkový objem infúzieB	Rýchlosť infúzie	Minimálna dĺžka trvania infúzie
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/min	90 min.
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/min	180 min.

A Buď infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok glukózy 50 mg/ml
(5 %).
B Koncentrácia infúzneho roztoku je 0,77 mg/ml.

Obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky sa musí riediť podľa vyššie uvedenej tabuľky, aby sa dosiahla výsledná koncentrácia infúzneho roztoku 0,77 mg/ml. Pre pediatrických pacientov vo veku od 1 mesiaca do < 18 rokov sa objem infúzneho roztoku potrebný na podanie dávky bude líšiť v závislosti od hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2).

Rýchlosť infúzie nesmie prekročiť 1,1 mg/min (zodpovedá 1,4 ml/min, keď sa rekonštituuje a riedi
podľa pokynov) (pozri časť 4.2, 4.4 a 4.8).

Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc alebo na zmenu
farby. Ak sa zistí prítomnosť pevných častíc alebo zmena farby, roztok zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CZ Pharma s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0079/21-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2020