diabetu. Opatrnosť je potrebná u hyponatrémie.
Vyšší výskyt nežiadúcich účinkov je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek alebo u seniorov, u ktorých je spomalená eliminácia amiloridu.
Počas terapie je potrebné pravidelne monitorovať plazmatické hladiny draslíka, sodíka a horčíka. Ďalej je potrebné sledovať plazmatické hladiny celkového dusíka a kreatinínu. Vhodné je sledovať i vylučovanie vápnika močom.
4.5. Liekové a iné interakcie
Pre liekové interakcie kombinácie chlortalidon s amiloridom platí, že ich rozsah (množstvo) je výrazne menšie v porovnaní so samotným chlortalidonom alebo amiloridom, pretože riziko hypokalémie alebo naopak hyperkalémie sa pri podávaní hore uvedenej kombinácie diuretík znižuje.
Amilorid znižuje renálnu elimináciu draslíka. Súčasné podávanie amiloridu a solí draslíka je potenciálne nebezpečné vzhľadom na výrazné riziko hyperkalémie.
Súčasné podávanie ACE-inhibítorov a amiloridu zvyšuje riziko hyperkalémie. Samotné podávanie ACE-inhibítorov vedie k aldosterónom sprostredkovanému zvýšeniu plazmatických hladín draslíka. Toto zvýšenie je stabilné a s dĺžkou podávania ACE- inhibítorov sa ďalej nemení.
Súčasné podávanie amiloridu a triamterénu, heparínu, cyklosporínu alebo takrolimusu môže viesť k hyperkalémii.
Amilorid môže (na rozdiel od triamterénu alebo spironolaktónu) viesť k zníženiu renálneho klírensu lítia a zvýšeniu jeho plazmatických hladín a toxicity.
Amilorid zvyšuje proarytmogénne účinky chinidínu. Pozorovalo sa predľženie intervalu
QRS a ďalšie zmeny na EKG a vznik komorovej tachykardie.
Amilorid môže interferenciou pri eliminácii zvyšovať plazmatické hladiny, účinnosť
a toxicitu (predovšetkým predľženie intervalu QT) dofetilidu.
Amilorid znižuje (dosiaľ nie úplne presne objasneným mechanizmom) biologickú dostupnosť perorálne podávaného amoxicilínu.
Amilorid môže zvyšovať renálny klírens digoxínu a dosiaľ neznámym mechanizmom znižovať jeho pozitívne inotropný účinok. Plazmatické hladiny digoxínu sa štatisticky významne nemenia.
Amilorid dosiaľ neznámym mechanizmom znižuje biologickú dostupnosť cimetidínu. Antihypertenznú účinnosť amiloridu, podobne ako iných diuretík, môžu znižovať nesteroidné protizápalové liečivá. Indometacín a ďalšie nesteroidné protizápalové liečivá redukujú nátriumuretický účinok amiloridu, vedú k retencii tekutín a sodíka a môžu vyvolať akútne renálne zlyhanie.
Súčasné podávanie inhibítorov ACE môže viesť k zvýšeniu rizika posturálnej hypotenzie po podaní prvej dávky chlortalidonu. Z tohto dôvodu je potrebné u pacientov už liečených chlortalidonom začať terapiu inhibítormi ACE s použitím veľmi nízkej dávky.
Súčasné podávanie bepridilu zvyšuje riziko vážnych porúch srdcového rytmu (torsades de pointes), ktoré môžu byť vyvolané hypokalémiou navodenou chlortalidonom. Kombinácia chlortalidonu s amiloridom je z tohto hľadiska bezpečná.
Súčasné podávanie kalcitriolu môže viesť k riziku hyperkalcémie.
Súčasné podávanie solí vápnika a chlortalidonu môže viesť k vzniku milk alkali syndrómu (hyperkalcémia, metabolická alkalóza, zlyhanie obličiek).
Chlortalidon môže navodením hypokalémie zvýšiť toxicitu digoxínu. Kombinácia chlortalidonu s amiloridom je z tohto hľadiska bezpečná.
Súčasné podávanie kortikosteroidov môže zvýšiť riziko hypokalémie. Kombinácia chlortalidonu s amiloridom je z tohto hľadiska bezpečná.
Chlortalidon môže viesť k zníženiu renálneho klírensu lítia a zvýšeniu jeho plazmatických hladín a toxicity.
Antihypertenznú účinnosť chlortalidonu, podobne ako iných diuretík, môžu znižovať
nesteroidné protizápalové liečivá.
Chlortalidon znižuje účinok perorálnych antidiabetík a inzulínu ovplyvnením glykémie. V niektorých prípadoch je nutná úprava dávky antidiabetík.
Absorpciu chlortalidonu môže znížiť cholestyramín alebo kolestipol. Chlortalidon je potrebné podávať 1 hodinu pred alebo 4 hodiny po podaní sequestrantov.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
V dávkach 20 krát vyšších, respektíve 25 krát vyšších v porovnaní s dávkami používanými v humánnej medicíne sa podával amilorid gravidným samiciam králikov respektíve myší. Nepozorovali sa žiadne negatívne zmeny u plodov. Pri dávkach približne 5 krát vyšších v porovnaní s dávkami v humánnej medicíne podávaných gravidným samiciam potkanov, sa pozorovalo zníženie rastu plodov a zhoršenie ich prežívania. Amilorid prechádza placentou v experimentoch na potkanoch. Štúdie u ľudí
nie sú k dispozícii. Podľa klasifikácie rizík v tehotenstve používanej v USA sa zaraďuje do kategórie B, podľa austrálskej klasifikácie sa zaraďuje do kategórie C. V tehotenstve je jeho podávanie možné iba v nevyhnutných prípadoch.
V experimentoch na zvieratách nevykazoval chlortalidon príznaky teratogenity alebo iného poškodenia plodov. V štúdii 20 gravidných žien exponovaných chlortalidonom
v prvom trimestri gravidity sa však zistili príznaky zvýšeného rizika vývojových porúch. Podľa klasifikácie rizík v tehotenstve používanej v USA sa chlortalidon zaraďuje do kategórie B, podľa austrálskej klasifikácie sa zaraďuje do kategórie C. V tehotenstve je jeho podávanie možné iba v nevyhnutných prípadoch.
Amilorid prechádza u samíc potkanov do materského mlieka v koncentráciách, ktoré približne odpovedajú koncentráciám plazmatickým. Prestup do materského mlieka u ľudí nie je známy.
Chlortalidon prechádza do materského mlieka. Vzhľadom na dlhý biologický polčas a vzhľadom na retenciu chlortalidonu v erytrocytoch je patrný prechod chlortalidonu do materského mlieka ešte dlho po ukončení terapie. Tri dni po ukončení podávania chlortalidonu v dávke 50 mg denne boli koncentrácie v materskom mlieku 0,09-
0,83 μg/ml.
Z týchto dôvodov sa neodporúča podávanie kombinácie amiloridu a chlortalidonu pri dojčení.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Amilorid ani chlortalidon neovplyvňujú nepriaznivo pozornosť pacienta a jeho schopnosť sústrediť sa. Schopnosť pacienta obsluhovať stroje, pracovať vo výškach alebo viesť motorové vozidlá nie je podávaním amiloridu alebo chlortalidonu ovplyvnená.
4.8. Nežiaduce účinky
Najčastejšie sú poruchy iónovej rovnováhy (hyperkalémia alebo hypokalémia, hypochlorémia, hyponatrémia, hyperurikémia) a metabolizmu (manifestácia alebo zhoršenie diabetes mellitus).
Menej časté sú:
- tráviace ústrojenstvo: nauzea, vomitus, anorexia, pocit sucha v ústach, hnačka, obstipácia;
- kožný systém: fotosenzitivita, exantémy, pruritus;
- kardiovaskulárne ústrojenstvo: posturálna hypotenzia;
- krvotvorný systém: neutropénia až agranulocytóza.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť psychické zmeny - depresia, insomnia, somnolencia a reverzibilný vzostup pečeňových enzýmov.
4.9. Predávkovanie
Hlavné príznaky, ktoré možno očakávať pri akútnej intoxikácii kombinácie amiloridu s chlortalidonom, sú dehydratácia a rozvrat elektrolytovej rovnováhy.
Pri predávkovaní alebo pri akútnej intoxikácii kombinácie amiloridu s chlortalidonom je nutné ukončiť jej podávanie, prípadne zabrániť ďalšiemu vstrebávaniu z tráviaceho ústrojenstva (vyvolať zvracanie, výplach žalúdka). Špecifické antidotum amiloridu ani chlortalidonu neexistuje. Nie je známe, či sa amilorid eliminuje hemodialýzou. Chlortalidon sa neeliminuje hemodialýzou. Terapia akútnej intoxikácie je symptomatická a podporná.
Predovšetkým je potrebné sledovať plazmatické hladiny sodíka, draslíka a chloridov a ich výkyvy náležite korigovať.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: kombinácia chlortalidonu a kálium šetriaceho diuretika
ATC skupina v cz je klasifikácia: C03EA06
Definovaná denná dávka: nie je stanovená
Chemické a fyzikálne vlastnosti:Amilorid je substituovaný pyrazinoylguanidín, chemicky sa jedná o hydrochlorid 3,5- diamino-N-(aminoiminometyl)-6-chlórpyrazínkarboxamidu.
Amilorid hydrochlorid je žltá až žltozelená kryštalická látka, ťažko rozpustná vo vode (0,52 g v 100 ml) a etanole (1,96 g v 100 ml), prakticky nerozpustná v éteri. Disociačná konštanta (pKa) je 8,7. Teplota topenia bezvodej bázy amiloridu je 240,2-241,5°C Chlortalidon je substituovaný derivát indolu, chemicky sa jedná o 2-chlór-5-(2,3-dihydro-
1-hydroxy-3-oxo-1H-izoindol-1-yl)benzénsulfonamid.
Chlortalidon je biely alebo žltobiely prášok, prakticky nerozpustný vo vode (12 mg
v 100 ml), dobre rozpustný v acetóne a v metanole, ťažko rozpustný v etanole, prakticky nerozpustný v dichlórmetáne; rozpúšťa sa v zriedených roztokoch alkalických hydroxidov. Teplota topenia chlortalidonu je 218-264°C.
Chemický vzorec:
chemický vzorec amiloridu
chemický vzorec chlortalidonu
Mechanizmus účinku:Mechanizmus účinku amiloridu spočíva v interferencii s mechanizmom výmeny sodíka (Na+) a draslíka (K+) alebo vodíka (H+) v distálnej časti distálneho tubulu a v proximálnej časti zberného kanálika. Nátriumuretický účinok amiloridu je spôsobený jeho priamym pôsobením na sodíkové kanály. Nátriumuretický účinok amiloridu nie je spôsobený antialdosterónovým pôsobením. Antikáliumuretický účinok je spôsobený modulovaním elektrochemických pochodov pri membránovom transporte draslíka v distálnom nefróne (hyperpolarizáciou membrány).
Mechanizmus účinku chlortalidonu spočíva v inhibícii reabsorpcie sodíka a chloridov v dilúčnom segmente kôry (v distálnejšej časti nefrónu). V kôre obličiek sú lokalizované receptory pre “tiazidové diuretiká”, na ktoré sa tiazidy a im chemicky podobné diuretiká viažu. Nie je dosiaľ známe, či je za príslušné farmakologické účinky chlortalidonu zodpovedná jeho väzba na “tiazidové receptory”. Chlortalidon, podobne ako iné tiazidové diuretiká, ale môže ovplyvniť reabsorpciu približne 5 % sodíka, pretože viac ako 90% sodíka sa reabsorbuje v priestoroch pred dilučným segmentom kôry obličiek.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa amilorid vstrebáva iba čiastočne a jeho absolútna biologická dostupnosť je 15-90 % a zvyšuje sa v prípade podania 4 hodiny po jedle. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka a pohybuje sa okolo 40 %.
Po perorálnom podaní nastupuje účinok za 2-3 hodiny, maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú za 3-4 hodiny po podaní, maximálny účinok je dosiahnutý za 6-10 hodín po podaní a účinok zvyčajne pretrváva 24 hodín. Medzi výškou plazmatických hladín a terapeutickým účinkom sa nezistila pozitívna korelácia.
Biologický polčas je 6-9 hodín a predlžuje sa pri ťažkej poruche funkcie pečene (až na'
46,2 hodiny), pri cystickej fibróze (až na 16 hodín) alebo pri ťažkej poruche funkcie obličiek (pri Clcr pod 5 ml/min až na 143,5 hodiny). Zdanlivý distribučný objem amiloridu je 4,7-5,1 l/kg.
Amilorid sa v organizme nebiotransformuje. Počas 72 hodín po perorálnom podaní amiloridu sa vylúči približne 50 % podanej dávky v nezmenenej forme močom a približne
40-50 % podanej dávky v nezmenenej forme stolicou.
Pri ťažkej poruche pečene sa predlžuje biologický polčas amiloridu. Nie je ale nutná úprava dávky, iba je potrebné zvýšené monitorovanie pacienta (predovšetkým elektrolytovej rovnováhy). Pri ťažkej poruche funkcie obličiek sa predlžuje biologický polčas amiloridu, a to v závislosti od funkčného stavu obličiek. Pri Clcr 50-10 ml/min sa odporúča zníženie dávky na polovicu, pri Clcr pod 10 ml/min sa neodporúča amilorid podávať. Nie je známe, či je možné eliminovať amilorid hemodialýzou. Predĺženie biologického polčasu možno očakávať tiež u seniorov vzhľadom na zníženie renálneho klírens amiloridu.
Po perorálnom podaní sa chlortalidon dobre vstrebáva a jeho biologická dostupnosť je približne 65 %.
Väzba chlortalidonu na plazmatické bielkoviny je stredná (75 %), výrazne vyššia je väzba chlortalidonu na erytrocyty (98 %). Chlortalidon sa výrazne koncentruje v erytrocytoch a dosahuje v nich 50-80 násobné koncentrácie v porovnaní s plazmatickými koncentráciami.
Po perorálnom podaní nastupuje účinok počas 2,6 hodiny, maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú za 1,5-6 hodín po podaní, maximálny účinok je dosiahnutý za 6-
10 hodín po podaní a účinok zvyčajne pretrváva 72 hodín.
Maximálne plazmatické hladiny po perorálnej dávke 200 mg chlortalidonu sú 6,3 μg/ml. Zdanlivý distribučný objem chlortalidonu je 292 ± 20 l.
Chlortalidon sa v organizme biotransformuje len minimálne.
Biologický polčas chlortalidonu sa pohybuje od 40 do 90 hodín, zvyčajne ale je 40-
50 hodín.
Počas 24 hodín po perorálnom podaní chlortalidonu sa vylúči 50-74 % podanej dávky prakticky iba v nezmenenej forme močom.
Celkový klírens chlortalidonu je 111 ± 20 ml/min, renálny klírens chlortalidonu je
69 ± 11 ml/min.
Pri poruche funkcie obličiek sa predlžuje biologický polčas chlortalidonu. Jeho podávanie pri Clcr pod 10 ml/min je nevhodné z dôvodu nedostatočnej účinnosti, pri Clcr nad
10 ml/min sa odporúča predĺžiť dávkový interval na 48 hodín. Chlortalidon nie je možné
eliminovať hemodialýzou. Funkčný stav pečene nemá vplyv na farmakokinetické vlastnosti chlortalidonu.
Chlortalidon prechádza placentárnou bariérou (v koncentráciách, ktoré odpovedajú 5-
16 % koncentrácií plazmatických) a vylučuje sa do materského mlieka (v koncentrácii
0,09-0,86 μg/ml).
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Reprodukčné štúdie vykonané na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility, teratogénne alebo kancerogénne účinky amiloridu. Amilorid nemá mutagénne vlastnosti. U zvierat prestupuje amilorid placentou a prechádza do materského mlieka.
Toxikologické štúdie vykonané na potkanoch, myšiach a ďalších zvieracích druhoch preukázali iba účinky súvisiace s nadmerným farmakologickým pôsobením. Nepozorovala sa žiadna špecifická orgánová toxicita. Amilorid je po perorálnom podaní relatívne netoxický. LD50 po perorálnom podaní bola u potkanov 36-58 mg/kg, u myší
65 mg/kg a u psov bola vyššia ako 640 mg/kg.
Reprodukčné štúdie vykonané na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility, teratogénne alebo kancerogénne účinky chlortalidonu. Nie je známe, či má chlortalidon mutagénne vlastnosti. U zvierat prestupuje chlortalidon placentou a prechádza do materského mlieka.
Akútna toxicita chlortalidonu je v porovnaní s amiloridom nízka. LD50 po perorálnom podaní je u všetkých zvieracích druhov vyššia ako 5.000 mg/kg.
Akútna toxicita kombinácie amiloridu s chlortalidonom je vyššia ako u chlortalidonu, ale nižšia ako u amiloridu.
Bezpečnosť kombinácie amiloridu a chlortalidonu bola navyše preverená jej dlhodobým používaním v klinickej praxi.
6. Farmaceutické údaje
6.1. Zoznam pomocných látok
calcii hydrogenophosphas, lactosum monohydricum, calcii stearas, maydis amylum
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Skladovať v suchu pri teplote 15 až 25 °C, chrániť pred svetlom.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu
blister (PVC fólia, hliníková fólia s tlačou), papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa
Veľkosťbalenia:
30 tabliet
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie je potrebné špeciálne zaobchádzanie s liekom (viď odstavec 4.2.)
6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku
Nepoužitý liek vrátiť do lekárne.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
ZENTIVA, a. s., Hlohovec, Slovenská republika
8. Registračné číslo
50/0001/85-S
9. Dátum registrácie/dátum predĺženia registrácie
28.1.1985
10. Dátum poslednej revízie textu
Marec 2005