ALOXI 250 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x5 ml/250 µg (liek.inj.skl.)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Keďže palonosetron môže vyvolať závraty, ospalosť alebo únavu, pacient musí byť na tieto účinky upozornený, ak vedie vozidlo alebo obsluhuje stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách s dávkou 250 mikrogramov (celkom 633 pacientov) boli najčastejšie pozorovanými nepriaznivými reakciami, ktoré možno prinajmenšom spájať s Aloxi, bolesti hlavy (9%) a zápcha (5%).
V klinických štúdiách boli pozorované nasledujúce nepriaznivé reakcie (NR), ktoré možno považovať za prípadne alebo pravdepodobne spojené s užívaním Aloxi. Tieto boli klasifikované ako časté (medzi 1 a
10%) alebo menej časté (medzi 0,1 a 1%).

Trieda orgánových systémov	Časté NR (>1/100 až <1/10)	Menej časté NR (>1/1 000 až <1/100)
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperkalémia, metabolické poruchy, hypokalcémia, anorexia, hyperglykémia, zníženie chuti do jedla
Psychické poruchy		Úzkosť, euforická nálada
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy Závraty	Ospalosť, nespavosť, parestézia, nadmerná spavosť, periférna senzorická neuropatia
Ochorenia oka		Podráždenie očí, amblyopia
Poruchy ucha a vnútorného ucha		kinetóza, tinnitus
Poruchy srdca		Tachykardia, bradykardia, extrasystoly, myokardiálna ischémia, sínusová tachykardia sínusová arytmia, supraventrikulárne extrasystoly
Cievne poruchy		Hypotenzia, hypertenzia, zmena farby a rozšírenie žíl
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína		Čkanie
Gastrointestinálne poruchy	Zápcha Hnačka	Dyspepsia, bolesti brucha a nadbruška, sucho v ústach, plynatosť
Poruchy pečene a žlčových ciest		Hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alergická dermatitída, svrbiaca vyrážka
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí		Bolesti kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest		Retencia moču, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia, pyrexia, únava, pocit tepla, chrípke podobné ochorenie

Vyšetrenia Zvýšené transaminázy, hypokalémia, predĺženie QT
intervalu na elektrokardiograme
Veľmi zriedkavé prípady (<1/10 000) precitlivenosti a reakcie v mieste vpichu (pálenie, indurácia, nepríjemné pocity a bolesť) boli hlásené na základe postmarketingových skúseností.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
V klinických štúdiach boli použité dávky do 6 mg. Skupina užívajúca najvyššiu dávku vykázala podobný rozsah nežiaducich účinkov v porovnaní so skupinami užívajúcimi iné dávky a neboli pozorované žiade reakcie závislé na dávke. Nepravdepodobný prípad predávkovania je nutné riešiť podpornou starostlivosťou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, ale kvôli vysokému distribučnému objemu Aloxi nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania Aloxi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonista serotonínu (5HT3). ATC
kód: [navrhnuté: schvaľuje sa].

Palonosetron je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT3 receptoru. V dvoch randomizovaných, dvojito-slepých štúdiach, s celkovým počtom 1132 pacientov, ktorí dostali mierne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤ 50mg/ m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤1500 mg/ m2 a doxorubicín
>25 mg/ m2, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetronu porovnané s použitím 32
mg ondasetronu (eliminačný polčas 4 hodiny) alebo 100mg dolasetronu (eliminačný polčas 7,3 hodín)
podanými intravenózne v deň 1, bez podania dexametazónu
V randomizovanej dvojito-slepej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1500 mg/ m2 a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetronu porovnané s použitím 32 mg ondasteromu podaného intravenózne v deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetronu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a dávenia. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 - 24 hod, 24 - 120 hod a 0 - 120 hod. Výsledky štúdií s mierne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetron nevykazoval neinferioritu oproti porovnávaným liekom v akútnej fáze zvracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiach nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetronu vo viacerých cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených vo fáze 3 troch štúdií pokračovalo v
otvorenej bezpečnostnej štúdii a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetronu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 189)
Ondansetron
32 miligramov
(n= 185) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5% CI b

0 – 24 hodín	81,0	68,6	12,4	[1,8%, 22,8%]
24 – 120 hodín	74,1	55,1	19,0	[7,5%, 30,3%]
0 – 120 hodín	69,3	50,3	19,0	[7,4%, 30,7%]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

neuvádza sa

0,001

0,001
Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc





a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort)
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15% demonštruje neinferioritu medzi Aloxi a porovnávanou terapiou.
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 185)
Dolasetron
100 miligramov
(n= 191) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5% CI b

0 – 24 hodín	63,0	52,9	10,1	[-1,7%, 21,9%]
24 – 120 hodín	54,0	38,7	15,3	[3,4%, 27,1%]
0 – 120 hodín	46,0	34,0	12,0	[0,3%, 23,7%]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín	57,1	47,6	9,5	neuvádza sa
24 – 120 hodín	48,1	36,1	12,0	0,018
0 – 120 hodín	41,8	30,9	10,9	0,027

Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc






a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15% demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia.
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 223)
Ondansetron
32 miligramov
(n= 221) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5% CI b

0 – 24 hodín	59,2	57,0	2,2	[-8,8%, 13,1%]
24 – 120 hodín	45,3'	38,9	6,4	[-4,6%, 17,3%]
0 – 120 hodín	40,8	33,0	7,8	[-2,9%, 18,5%]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín	56,5	51,6	4,9	neuvádza sa
24 – 120 hodín	40,8	35,3	5,5	neuvádza sa
0 – 120 hodín	37,7	29,0	8,7	neuvádza sa

Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc






a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15% demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia.
c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas (AUC0-∞)
sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3-90 μg/kg u zdravých ľudí a u pacientov s rakovinou.

Distribúcia
Palonosetron je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne 6,9
až 7,9 l/kg. Približne 62% palonosetronu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus
Palonosetron je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40% sa eliminuje obličkami a približne 50% sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1% antagonistickej aktivity palonosetronu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetronu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonoseteron v klinicky významných koncentráciach neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po podaní jednej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetronu sa približne 80% dávky

vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40% predstavovalo nezmenenú aktívnu látku palonosetron. Po jednom intravenóznom bolusovom podaní zdravým jedincom bol celkový telesný klírens palonosetronu 173+73 ml/min a renálny klírens 53+29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu v plazme asi 40 hodín. U desiatich percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas viac ako 100 hodín.

Farmakokinetika v špecifických populáciach

Starší pacienti: vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky nie je u starších
pacientov nutná.
Pohlavie: pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je nutná.
Pediatrickí pacienti: nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje o pacientoch mladších ako 18 rokov. Poškodenie funkcie obličiek: mierne až stredné poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetronu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s
renálnou nedostatočnosťou . Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.
Poškodenie funkcie pečene: v porovnaní so zdravými jedincami poškodenie funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetronu. Zatiaľčo u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické účinky sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo svedčí o malom význame pre klinické použitie.
Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetron blokovať
iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de- a re-polarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6) .
Palonosetron nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 30 násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov,
zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší . Základné
mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a Aloxi je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.



6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol Dinátriumedetát Trinátriumcitrát
Monohydrát kyseliny citrónovej
Voda na injekciu
Roztok hydroxidu sodného
Roztok kyseliny chlorovodíkovej

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Po otvorení injekčnej liekovky má byť nepoužitý roztok zlikvidovaný.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s chlorobutylovou silikónovanou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom.
Dostupné v baleniach obsahujúcej 1 injekčnú liekovku s objemom 5 ml roztoku.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Na jedno použitie, nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22 marec 2005

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU