ALLUZIENCE sol inj 12(6x2)x200 Speywoodových jednotiek/1 ml (liek.inj.skl.-multibal.)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Prítomnosť infekcie v plánovaných miestach podania injekcie.
Prítomnosť myastenie gravis, Eatonovho-Lambertovho syndrómu alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri podávaní sa vyžaduje opatrnosť, aby sa zabránilo injekčnému podaniu lieku Alluzience do krvnej cievy.

Podanie injekcie lieku Alluzience sa neodporúča u pacientov s dysfágiou a aspiráciou v anamnéze. Pri botulotoxíne sa veľmi zriedkavo hlásili nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace so šírením toxínu do miest vzdialených od miesta jeho podania. Problémy s prehĺtaním a dýchaním sú závažné a môžu mať za následok smrť.

Po liečbe botulotoxínom typu A alebo B boli hlásené veľmi zriedkavé prípady úmrtia, ojedinele v súvislosti s dysfágiou, pneumopatiou (okrem iného zahrňujúce dyspnoe, respiračné zlyhanie, zastavenie dýchania) a/alebo u pacientov s významnou asténiou.

Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia ťažkosti s prehĺtaním, rečou alebo dýchaním.

Alluzience sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom alebo s klinicky dokázaným výrazne narušeným nervovosvalovým prenosom. U týchto pacientov sa môže vyskytovať zvýšená citlivosť na liečivá ako je botulotoxín, čo môže mať za následok nadmernú svalovú slabosť.

Pred podaním lieku Alluzience je nevyhnutné skontrolovať anatómiu tváre pacienta. Do úvahy je potrebné vziať asymetriu tváre, ptózu, nadmernú dermatochaláziu, jazvy a akékoľvek zmeny v tejto anatómii v dôsledku predchádzajúcich chirurgických zákrokov.

Pri použití lieku Alluzience v periokulárnych oblastiach boli hlásené suché oči (pozri časť 4.8). Je dôležité venovať pozornosť tomuto vedľajšiemu účinku, pretože suché oči môžu viesť k poruchám rohovky. Na prevenciu porúch rohovky môžu byť potrebné ochranné kvapky, očná masť, prekrytie oka náplasťou alebo iné opatrenia.

Odporúčaná dávka a frekvencia podávania lieku Alluzience sa nesmie prekročiť.

U pacientov liečených odporúčanými dávkami sa môže objaviť zvýšená svalová slabosť.

Opatrnosť je potrebná v prípade, ak sa liek Alluzience používa v prítomnosti zápalu v plánovaných miestach injekcie alebo ak cieľový sval (cieľové svaly) vykazuje (vykazujú) nadmernú slabosť alebo atrofiu.

Rovnako ako pri všetkých intramuskulárnych injekciách, liečba liekom Alluzience sa neodporúča
u pacientov s predĺženým časom krvácania.

Každá injekčná liekovka lieku Alluzience sa musí použiť len na liečbu jedného pacienta počas jedného ošetrenia.

Zvyšok nepoužitého lieku sa musí zlikvidovať tak, ako je to uvedené v časti 6.6. Zvláštna opatrnosť je
potrebná pri inaktivácii a likvidácii zvyšného nepoužitého roztoku (pozri časť 6.6).

 T vor ba  pr ot il át ok

Injekcie v častejších intervaloch alebo vo vyšších dávkach môžu zvýšiť riziko tvorby neutralizujúcich protilátok voči botulotoxínu. Z klinického hľadiska môže tvorba neutralizujúcich protilátok znížiť účinnosť následnej liečby.

 Sle dovat eľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

 Obsa h sodí ka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke s obsahom 125
Speywoodových jednotiek, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba liekom Alluzience a aminoglykozidmi alebo inými liečivami, ktoré ovplyvňujú
nervovosvalový prenos (napr. myorelaxanciá tubokurarínového typu), sa má používať len s opatrnosťou, keďže účinok botulotoxínu sa môže zosilniť.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití botulotoxínu typu A u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity
(pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa Alluzience nemá používať počas gravidity.

 Doj če ni e
Nie je známe, či sa liek Alluzience vylučuje do ľudského mlieka. Liek Alluzience sa nemá používať počas laktácie.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa hodnotenia účinku lieku Alluzience na fertilitu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny priamy účinok lieku Alluzience na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alluzience má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Existuje potenciálne riziko lokalizovanej svalovej slabosti alebo porúch videnia v súvislosti s používaním tohto lieku, čo môže dočasne narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bezpeč nost ného pr ofi l u
Väčšina nežiaducich reakcií hlásených v klinických štúdiách s liekom Alluzience bola miernej až strednej závažnosti a boli reverzibilné. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy a reakcie v mieste vpichu. Výskyt nežiaducich reakcií mal tendenciu klesať s opakujúcou sa liečbou.

Pri botulotoxíne boli veľmi zriedkavo hlásené nežiaduce účinky súvisiace so šírením účinku toxínu vzdialeného od miesta jeho podania (nadmerná svalová slabosť, dysfágia, aspiračná pneumónia v niektorých prípadoch s fatálnymi následkami) (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie sú získané z pivotných placebom kontrolovaných klinických skúšaní s liekom Alluzience a tiež z pivotných placebom kontrolovaných štúdií s liekovou formou obsahujúcou prášok rovnakého liečiva a usporiadané sú podľa triedy primárnych orgánových systémov (SOC) pre každý preferovaný termín v klasifikácii MedDRA (tabuľka 1).

 T abuľkový súhr n neži aducich r eakci í
Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná nasledovne:
veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce liekové reakcie pozorované v klinických štúdiách

Poruchy nervového systému	V eľmi  ča st é bolesť hlavy  Čas t é paréza tváre*  Me nej  čas té závrat*
Poruchy oka	Čas t é ptóza očného viečka, edém očného viečka, ptóza obočia, suché oko, zvýšená lakrimácia, astenopia*, svalové zášklby (zášklby svalov v okolí očí)*  Me nej  čas té zášklby očného viečka, poruchy videnia*, rozmazané videnie*, diplopia*  Zr i edkavé porucha pohybu oka*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi  ča st é reakcie v mieste vpichu (periorbitálny hematóm, hematóm, podliatiny, bolesť, parestézia, erytém, opuch, pruritus, edém*, vyrážka*, podráždenie*, diskomfort*, štípanie*), asténia*, únava*, ochorenie podobné chrípke*
Poruchy imunitného systému	Me nej  čas té precitlivenosť (alergia oka, precitlivenosť, vyrážka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Me nej  čas té vyrážka*, pruritus*  Zr i edkavé urtikária*

*ďalšie nežiaduce liekové reakcie pozorované len pri liekovej forme obsahujúcej prášok rovnakého
liečiva v klinických skúšaniach

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nadmerné dávky botulotoxínu môžu vyvolávať nervovosvalovú slabosť s rôznymi príznakmi. Môže byť potrebná podpora dýchania v prípade, keď nadmerné dávky vyvolajú paralýzu dýchacích svalov. V prípade predávkovania má lekár u pacienta sledovať príznaky nadmernej svalovej slabosti alebo svalovej paralýzy. Môže byť potrebná symptomatická liečba.

Príznaky predávkovania sa nemusia prejaviť okamžite po podaní injekcie.

diplopie, problémov s prehĺtaním a rečou alebo parézy dýchacích svalov) sa má zvážiť hospitalizácia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: myorelaxanciá, iné periférne pôsobiace myorelaxanciá
ATC kód: M03AX01

 Me chani zmus úč i nku
Hlavný farmakodynamický účinok botulotoxínu typu A spočíva v chemickej denervácii ošetrovaného svalu, čo má za následok merateľný pokles zloženého svalového akčného potenciálu. To spôsobuje
lokalizované zníženie svalovej aktivity.

Botulotoxín typu A je svalové relaxans, ktoré dočasne oslabuje aktivitu svalov. Po podaní injekcie botulotoxín typu A blokuje transport neurotransmiteru acetylcholínu cez nervovosvalové prepojenia nachádzajúce sa medzi nervovým zakončením a svalovým vláknom. Mechanizmus účinku zahŕňa štyri hlavné štádiá, pričom všetky musia správne fungovať, aby sa účinok prejavil. Účinok má za následok zastavenie svalovej kontrakcie cieľových svalov. Účinok pretrváva až do obnovy spojenia a obnovy svalovej aktivity.

Klinická úč innosť a  bezpečnosť
Celkový súhrnný počet 372 pacientov so stredne veľkými až veľkými glabelárnymi vráskami bol liečený v 2 pivotných skúšaniach, 250 pacientov odporúčanou dávkou 50 Speywoodových jednotiek
a 122 pacientov placebom.

Väčšina pacientov subjektívne hlásila účinok do 2 až 3 dní, vrátane 23 % pacientov hlásiacich účinok do 1 dňa.
Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa hodnotenia skúšajúcim bol v porovnaní s placebom
štatisticky významne vyšší u pacientov liečených liekom Alluzience 1 mesiac po podaní injekcie
(primárny koncový ukazovateľ), ako aj vo všetkých ostatných časových bodoch od 8 dní do
6 mesiacov (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Aktívne hodnotenie skúšajúcim pri maximálnom zamračení – miera pacientov
odpovedajúcich na liečbu (%) v rôznych časových bodoch

Kontrola po podaní injekcie	Alluzience (N = 250)	Placebo (N = 122)
8 dní	80,0 %	2,5 %
1 mesiac	87,6 %	2,5 %
2 mesiace	76,8 %	1,7 %
3 mesiace	57,6 %	1,7 %
4 mesiace	36,3 %	1,8 %
5 mesiacov	17,5 %	0,9 %
6 mesiacov	10,0 %	0,9 %

Poznámka: Pacient odpovedajúci na liečbu je definovaný ako pacient so stredne vysokým alebo vysokým stupňom
závažnosti na začiatku liečby a žiadnym alebo miernym stupňom závažnosti pri danej kontrole.
Miera pacientov odpovedajúcich na liečbu, primárny koncový ukazovateľ účinnosti na 29. deň, bola štatisticky významne odlišná od placeba (p < 0,0001).
Miery pacientov odpovedajúcich na liečbu v iných časových bodoch sa nominálne líšili od placeba (hodnoty p v rozsahu od
≤ 0,0001 do 0,0008).

Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa sebahodnotenia pacientov bol vyšší u pacientov
liečených liekom Alluzience v porovnaní s placebom vo všetkých časových bodoch od 8 dní do
6 mesiacov (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Sebahodnotenie pacienta – miera pacientov odpovedajúcich na liečbu (%) v rôznych časových bodoch

Kontrola po podaní injekcie	Alluzience (N = 250)	Placebo (N = 122)
8 dní	66,0 %	4,9 %
1 mesiac	76,8 %	5,7 %
2 mesiace	72,4 %	2,5 %'
3 mesiace	48,8 %	3,4 %
4 mesiace	32,7 %	4,3 %
5 mesiacov	23,1 %	4,3 %
6 mesiacov	15,1 %	2,6 %

Poznámka: Pacient odpovedajúci na liečbu je definovaný ako pacient so stredne vysokým alebo vysokým stupňom
závažnosti na začiatku liečby a žiadnym alebo miernym stupňom závažnosti pri danej kontrole.
Miery pacientov odpovedajúcich na liečbu vo všetkých časových bodoch sa nominálne líšili od placeba s p ≤ 0,0001

Miera spokojnosti pacientov 1 mesiac po podaní injekcie ukázala, že 85,2 % pacientov dostávajúcich Alluzience bolo buď spokojných alebo veľmi spokojných v porovnaní s 9 % pacientov dostávajúcich placebo.

Estetické a psychologické zlepšenie bolo pozorované pomocou stupnice Face-Q. Na stupnici celkového vzhľadu tváre (ktorá zahŕňa hodnotenie vyváženosti tváre jednotlivca, vzhľad na konci dňa, svieži vzhľad tváre, oddýchnutý vzhľad, vzhľad pri prebudení sa a vzhľad pod jasným svetlom) a na stupnici psychologickej pohody (ktorá zahŕňa hodnotenie pocitu spokojnosti jedinca, akceptáciu seba samého, príjemný pocit zo seba, dobrý pocit, spokojnosť so svojím vzhľadom, pocit šťastia, pocit príťažlivosti a pocit sebaistoty) jeden mesiac po podaní injekcie, preukázali jedinci liečení liekom Alluzience zlepšenie skóre v každej z týchto stupníc v porovnaní s jedincami, ktorí boli liečení placebom (nominálna hodnota p < 0,0001).

Celkovo dostalo Alluzience 595 pacientov až v 5 liečebných cykloch v 12 mesačnej dlhodobej otvorenej štúdii fázy III. Podľa hodnotenia skúšajúcim, hodnotenia pacientov, spokojnosti pacienta a dotazníkov FACE-Q bola účinnosť zachovaná počas obdobia 12 mesiacov.

Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu pri maximálnom zamračení, stanovený skúšajúcim
1 mesiac po podaní injekcie, sa udržal počas opakovaných injekčných cyklov (medzi 82,2 % a
87,8 %). Zodpovedajúce podiely 3 mesiace po podaní injekcie sa pohybovali medzi 45,3 % a 56,8 %
počas 5 liečebných cyklov.

Pacienti (celkovo 595) dostávajúci Alluzience počas obdobia 12 mesiacov boli testovaní na tvorbu protilátok. Neobjavil sa žiaden pacient s pozitívnym výsledkom testu na protilátky neutralizujúce toxín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neočakáva sa, že Alluzience bude po intramuskulárnom podaní injekcie v odporúčanej dávke
prítomný v merateľných hladinách v periférnej krvi. Preto sa farmakokinetické štúdie neuskutočnili.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V reprodukčných štúdiách u potkanov a králikov sa pozorovala závažná maternotoxicita spojená
so stratami uhniezdených oplodnených vajíčok pri vysokých dávkach. V dávkach zodpovedajúcich
60- až 100-násobku odporúčanej dávky pre ľudí (50 Speywoodových jednotiek) u králikov a potkanov sa nepozorovala žiadna embryofetálna toxicita. U týchto druhov sa nepozorovali žiadne teratogénne
účinky. U potkanov sa pri vysokých dávkach znížila fertilita samcov a samíc v dôsledku zníženého
párenia sekundárne k svalovej paralýze.

V štúdii chronickej toxicity uskutočnenej u potkanov sa neobjavil žiaden náznak systémovej toxicity v dávkach zodpovedajúcich 75-násobku odporúčanej dávky u ľudí (50 Speywoodových jednotiek) rozdelenej rovnomerne medzi pravý a ľavý sedací sval.

Štúdie akútnej toxicity, chronickej toxicity a lokálnej znášanlivosti v mieste podania injekcie nepreukázali nezvyčajné nežiaduce lokálne alebo systémové účinky v klinicky významných hladinách dávky.

 Hodnot eni e  envi r onment álneho ri zi ka ( ERA)
Je nepravdepodobné, že by liek Alluzience predstavoval riziko pre životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín sacharóza chlorid sodný polysorbát 80
kyselina chlorovodíková na úpravu pH
voda, na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

12 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Po vybratí injekčnej liekovky z chladničky sa odporúča nechať injekčnú liekovku dosiahnuť izbovú
teplotu.
Alluzience sa môže uchovávať pri teplotách maximálne do 25 °C počas jedného obdobia dlhého
12 hodín, keď je neotvorený a chránený pred svetlom. Alluzience sa má zlikvidovať, ak sa nepoužije
do 12 hodín od vybratia z chladničky.

Po otvorení injekčnej liekovky sa liek musí použiť okamžite.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

 Dr uh obal u/ uzáver u
Sklenená injekčná liekovka typu I, butylová gumová zátka a hliníkové tesnenie s polypropylénovým vyklápacím viečkom.

Obsah balenia
Každá injekčná liekovka obsahuje 125 Speywoodových jednotiek v 0,625 ml roztoku
hemaglutinínového komplexu toxínu baktérie Clostridium botulinum typ A.
Číry bezfarebný roztok.

 V eľkos ti balenia:

Balenie obsahuje 1 alebo 2 injekčné liekovky lieku Alluzience.

Multibalenie:
Multibalenie obsahuje 6 samostatných balení, každé obsahuje 2 injekčné liekovky lieku Alluzience. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nespotrebovaný liek Alluzience, ktorý sa môže nachádzať v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke, sa má okamžite po ošetrení pacienta inaktivovať zriedeným roztokom chlórnanu
(1 % voľného chlóru).
Ak sa liek Alluzience vyleje, má sa poutierať pomocou absorbujúceho materiálu napusteného zriedeným roztokom chlórnanu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

ODPORÚČANIA PRI VÝSKYTE AKEJKOĽVEK NEHODY POČAS ZAOBCHÁDZANIA
S BOTULOTOXÍNOM

· Akýkoľvek vyliaty roztok sa musí poutierať suchým absorbujúcim materiálom.
· Kontaminované povrchy sa majú vyčistiť pomocou absorbujúceho materiálu napusteného roztokom chlórnanu sodného (bielidlo), a potom vysušiť.
· Ak je injekčná liekovka rozbitá, postupujte tak, ako je to uvedené vyššie, opatrným pozbieraním kúskov rozbitého skla a poutieraním lieku tak, aby ste sa vyhli porezaniu kože úlomkami.
· Ak príde liek do kontaktu s kožou, umyte postihnuté miesto roztokom chlórnanu sodného
(bielidlo) a následne opláchnite veľkým množstvom vody.
· Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody
alebo roztokom na výplach očí.
· Ak sa liek dostane do kontaktu s ranou, reznou ranou alebo porušenou kožou, miesto dôkladne opláchnite veľkým množstvom vody a vykonajte príslušné liečebné kroky podľa podanej dávky.

Tieto pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sa majú prísne dodržiavať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma
65 Quai Georges Gorse
92 100 Boulogne–Billancourt
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 63/0206/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2.augusta 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2022