ALKERAN 2 MG tbl flm 25x2 mg (liek.skl.)

perorálneho dávkovania je 0,15 mg/kg/deň v rozdelených dávkach počas 4 dní, čo sa opakuje v 6-týždňových intervaloch. Používajú sa však viaceré liečebné režimy a podrobnosti je potrebné vyhľadať vo vedeckej literatúre. Kombinácia perorálneho Alkeranu s prednizónom môže byť účinnejšia ako samotný Alkeran. Kombinácia sa zvyčajne podáva intermitentne. Predĺženie liečby na viac ako 1 rok pravdepodobne nezlepšuje výsledky.

2. Pokročilý adenokarcinóm ovárií

Typický režim je 0,2 mg/kg/deň perorálne počas 5 dní, čo sa opakuje každých 4 až 8 týždňov alebo keď sa upraví periférny krvný obraz.

3. Karcinóm prsníka

Alkeran sa podáva perorálne v dávke 0,15 mg/kg/deň alebo 6 mg/m²/deň počas 5 dní, čo sa opakuje každých 6 týždňov. Keď sa objaví myelotoxicita, dávka sa zníži.

4. Polycytémia rubra vera

Na navodenie remisie sa použili dávky 6 ─ 10 mg denne počas 5 ─ 7 dní s následným podávaním 2 ─ 4 mg denne, kým sa nedosiahla uspokojivá kontrola ochorenia. Na udržiavaciu liečbu sa používa dávka 2 ─ 6 mg raz za týždeň. Z hľadiska možnosti závažnej myelosupresie pri kontinuálnom podávaní Alkeranu je počas liečby zásadne potrebné často kontrolovať krvný obraz a podľa potreby upravovať dávkovanie alebo umožniť prestávky v liečbe.

Pediatrická populácia

Alkeran je v konvenčnom dávkovaní len zriedkavo indikovaný v pediatrickej populácii. Nie je možné poskytnúť absolútne usmernenia k dávkovaniu.

Staršie osoby

Aj keď sa Alkeran v konvenčných dávkach často podáva starším osobám, chýbajú špecifické informácie týkajúce sa jeho podávania tejto podskupine pacientov.

Porucha funkcie obličiek

Klírens Alkeranu je pri poruche funkcie obličiek znížený, ale variabilne (pozri tiež časť 4.4). Bežne dostupné farmakokinetické údaje neoprávňujú k absolútnemu odporúčaniu, čo sa týka zníženia dávok, keď sa tablety Alkeranu podávajú pacientom s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť vhodné použiť na začiatku znížené dávkovanie, kým sa nestanoví tolerancia.

Spôsob podávania

Perorálne podávanie u dospelých.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Melfalán je účinnou cytotoxickou látkou, ktorá sa môže používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Imunizácia živou vakcínou môže u osôb s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Sledovanie

Melfalán je silná myelosupresívna látka, preto je nevyhnutné venovať veľkú pozornosť sledovaniu krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene.
Hodnoty krvného obrazu môžu po prerušení liečby naďalej klesať, takže pri prvom príznaku abnormálne vysokého poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov je potrebné liečbu dočasne prerušiť.
Z hľadiska zvýšenej myelotoxicity sa má Alkeran používať opatrne u pacientov, ktorí sa v nedávnej minulosti podrobili rádioterapii alebo chemoterapii.

Porucha funkcie obličiek

Klírens melfalánu môže byť u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížený a títo pacienti môžu mať aj uremický útlm kostnej drene. Preto môže byť potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2) a týchto pacientov starostlivo sledovať.

Mutagenita

U pacientov liečených týmto liekom sa pozorovali chromozómové aberácie.

Karcinogenita

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy (MDS)

Bolo hlásené, že melfalán, rovnako ako ostatné alkylačné látky, účinkuje leukemogénne, najmä u starších pacientov po dlhej kombinovanej terapii a rádioterapii. Po liečbe melfalánom bol pri ochoreniach ako napr. amyloidóza, malígny melanóm, plazmocytóm, makroglobulinémia, syndróm chladových aglutinínov a karcinóm ovárií, hlásený výskyt prípadov akútnej leukémie.

Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostávali alkylačné látky s pacientkami, ktoré ich nedostávali, sa preukázalo, že používanie alkylačných látok vrátane melfalánu významne zvyšovalo výskyt akútnej leukémie.

V prípade použitia melfalánu v kombinácii s talidomidom alebo lenalidomidom a prednizónom je potrebné pred začatím liečby zvážiť leukemogénno riziko (AML a MDS) oproti potenciálnemu terapeutickému prínosu. Preto je nevyhnutné pacienta pred liečbou a počas nej vždy obvyklým spôsobom vyšetriť, aby sa rakovina zistila včas a v prípade potreby sa začala liečba.

4.5 Liekové a iné interakcie

U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými vakcínami (pozri časť 4.4).

U pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, ktorí po podaní vysokých dávok intravenózneho melfalánu následne dostali na zabránenie reakcii štepu proti hostiteľovi cyklosporín, sa zaznamenala porucha funkcie obličiek.

Pediatrická populácia

Kyselina nalidixová spolu s vysokými dávkami intravenózneho melfalánu spôsobila v pediatrickej populácii úmrtia v dôsledku hemoragickej enterokolitídy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Tak ako pri liečbe všetkými cytotoxickými látkami, aj v tomto prípade sú nevyhnutné vhodné antikoncepčné opatrenia, pokiaľ sa niektorý z partnerov lieči melfalánom.

Teratogénny potenciál melfalánu sa neskúmal. Vzhľadom na jeho mutagénne vlastnosti a štrukturálnu podobnosť so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán by mohol spôsobovať kongenitálne defekty u potomkov pacientok liečených týmto liekom.

Počas gravidity sa treba vždy, keď je to možné, vyhnúť používaniu melfalánu, najmä počas 1. trimestra. V každom jednotlivom prípade sa musí zvážiť potenciálne riziko pre plod oproti očakávanému prínosu pre matku.

Dojčenie

Matky, ktoré sa liečia melfalánom, nesmú dojčiť.

Fertilita

U žien pred menopauzou melfalán potláča funkciu ovárií, čo u signifikantného počtu pacientok spôsobuje amenoreu.

V niektorých štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že melfalán môže nepriaznivo ovplyvniť spermatogenézu. Je teda možné, že u pacientov mužského pohlavia spôsobí dočasnú alebo trvalú sterilitu. Mužom liečeným Alkeranom sa preto odporúča, aby počas liečby a 6 mesiacov po nej nesplodili dieťa, a aby sa pred začatím liečby poradili o možnosti uchovania spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby Alkeranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V súvislosti s užívaním tohto lieku sa nezaznamenal negatívny vplyv na činnosť vyžadujúcu si zvýšenú pozornosť, schopnosť sústrediť sa a koordináciu pohybov.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a užitej dávky a tiež od toho, či sa liek podal v kombinácii s inými liekmi.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	neznáme	sekundárna akútna myeloidná leukémia a myelodysplastický syndróm (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté	myelosupresia, ktorá vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii
	zriedkavé	hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	alergické reakcie1 (pozri „Poruchy kože a podkožného tkaniva“)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	zriedkavé	intersticiálna pneumonitída a fibróza pľúc (vrátane smrteľných prípadov)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi časté	nauzea2, vracanie2, hnačka; stomatitída po vysokých dávkach
	zriedkavé	stomatitída pri konvenčných dávkach
Poruchy pečene a žlčových ciest	zriedkavé	poruchy pečene v rozsahu od abnormálnych výsledkov vyšetrení funkcie pečene po klinické prejavy, ako sú hepatitída a žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté	alopécia pri vysokých dávkach
	časté	alopécia pri konvenčných dávkach
	zriedkavé	makulopapulózna vyrážka a pruritus (pozri „Poruchy imunitného systému“)
Poruchy obličiek a močových ciest	časté	u pacientov s plazmocytómom a poškodením obličiek sa vo včasných štádiách liečby melfalánom pozorovalo prechodné signifikantné zvýšenie hladiny močoviny v krvi
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	neznáme	azoospermia, amenorea

¹ Alergické reakcie na melfalán ako urtikária, edém, exantém a anafylaktický šok boli po úvodnom alebo opakovanom podaní, najmä intravenóznom, hlásené menej často. V súvislosti s týmito udalosťami bolo zriedkavo hlásené aj zastavenie srdca.
² Gastrointestinálne účinky ako nauzea a vracanie boli hlásené maximálne u 30 % pacientov, ktorí sa liečili konvenčnými perorálnymi dávkami melfalánu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.'

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Najpravdepodobnejšími prvotnými príznakmi akútneho perorálneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky zahŕňajúce nauzeu, vracanie a hnačku. Hlavným toxickým účinkom je myelosupresia, ktorá vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.

Liečba

Ak je to potrebné, majú sa vykonať všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním vhodnej transfúzie krvi a trombocytov, má sa zvážiť hospitalizácia, profylaxia antibiotikami a použitie hematologických rastových faktorov.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Minimálne štyri týždne po predávkovaní sa má starostlivo sledovať krvný obraz, kým sa nepreukáže zlepšenie stavu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA03.

Mechanizmus účinku

Melfalán je bifunkčná alkylačná látka. Vytváranie uhlíkových intermediárnych zlúčenín z každej z dvoch bis-2-chlóretylových skupín umožňuje alkyláciu prostredníctvom kovalentnej väzby s dusíkom guanínu DNA v polohe 7, čím sa premostia dve vlákna DNA a zabráni sa replikácii buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia perorálneho melfalánu je vysoko variabilná z hľadiska času prvého výskytu lieku v plazme a najvyššej plazmatickej koncentrácie.

V štúdiách absolútnej biologickej dostupnosti melfalánu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť v rozmedzí 56 ─ 85 %.

Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa predišlo variabilite v absorpcii súvisiacej s myeloablatívnou liečbou.

V štúdii s 18 pacientmi sa melfalán podával perorálne v dávke 0,2 ─ 0,25 mg/kg, maximálna plazmatická koncentrácia (rozmedzie 87 – 350 nanogramov/ml) sa dosiahla od 0,5 do 2 hodín.

Podanie tabliet Alkeranu bezprostredne po jedle predĺžilo čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie a znížilo AUC o 39 ─ 45 %.

Distribúcia

Melfalán vykazuje obmedzený prienik hematoencefalickou bariérou. Vo vzorkách mozgovo-miechového moku odobraných niekoľkými skúšajúcimi sa liek nezistil v merateľnom množstve. Nízke koncentrácie (~10 % z koncentrácie v plazme) sa pozorovali v štúdii s jednorazovou vysokou dávkou v pediatrickej populácii.

Biotransformácia

Údaje in vivo a in vitro svedčia o tom, že hlavným determinantom polčasu lieku u človeka je skôr spontánna degradácia ako enzymatický metabolizmus.

Eliminácia

U 13 pacientov, ktorí užívali melfalán v perorálnej forme v dávke 0,6 mg/kg, bol priemerný plazmatický terminálny eliminačný polčas 90 ± 57 minút, pričom sa 11 % lieku vylúčilo močom v priebehu 24 hodín.

U 18 pacientov, ktorí užívali melfalán v perorálnej forme v dávke 0,2 ─ 0,25 mg/kg, bol priemerný eliminačný polčas 1,12 ± 0,15 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Klírens melfalánu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri časti 4.2 a 4.4).

Staršie osoby

Nedokázala sa žiadna korelácia medzi vekom a klírensom melfalánu alebo terminálnym eliminačným polčasom melfalánu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Melfalán je mutagénny u zvierat.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
krospovidón
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety

filmotvorná sústava Opadry YS-1-18097-A biela

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá fľaštička zo skla typu III. Bezpečnostný uzáver s vnútornou časťou z polypropylénu a vonkajšou HDPE časťou.
 
Obsah balenia

25 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom

S tabletami Alkeran sa má zaobchádzať podľa smerníc o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi podľa platných miestnych odporúčaní alebo predpisov.

Ak je filmový obal tablety neporušený, zaobchádzanie s Alkeranom nepredstavuje žiadne riziko.
Tablety Alkeran sa nesmú deliť.

Likvidácia

Nepoužité tablety sa majú zlikvidovať v súlade s príslušnými regulačnými požiadavkami týkajúcimi sa likvidácie cytotoxických liekov.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0225/70-CS


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. december 1970
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. október 2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2017