ADCIRCA 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x20 mg (blis. PVC/PE/PCTFE/Al)

Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sa neskúmali a preto sa im podávanie ADCIRCY neodporúča.

U mužov liečených inhibítormi PDE5 bol hlásený priapizmus. Pacientov, u ktorých trvá erekcia
4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej
liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.

ADCIRCA sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznyh telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

U pacientov užívajúcich alfa(1)blokátory môže súčasné podanie ADCIRCY viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú silné induktory CYP3A4, ako je rifampicín, sa používanie
tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).

U pacientov súbežne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4, ako je ketokonazol a ritonavir, sa
používanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Účinnosť a bezpečnosť tadalafilu pri súbežnom podávaní s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách. Preto sa odporúča opatrnosť v prípade súbežného podávania.

Účinnosť tadalafilu u pacientov liečených bosentanom sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.5
a 5.1).

ADCIRCA obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy,
deficitom Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie Vplyv iných liečiv na tadalafil Inhibítory cytochrómu P450
Azolové antimykotiká (napr. ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) po jednorazovej dávke 2-
násobne a Cmax o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 4-násobne a Cmax o 22 %.

Inhibítory proteázy (napr. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 2-násobne bez zmeny Cmax. Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke o 32 % a znížil Cmax o 30 %.

Induktory cytochrómu P450

Antagonisti receptora pre endotelín-1 (napr. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denne), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno CYP2C19, znížil systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg jedenkrát denne) o 42 % a
Cmax o 27 % po viacnásobnom súbežnom podaní dávky. Účinnosť tadalafilu u pacientov, ktorí sú už

liečení bosentanom, sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.4 a 5.1). Tadalafil neovplyvnil expozíciu
(AUC a Cmax) bosentanu a jeho metabolitov.
Bezpečnosť a účinnosť kombinácií ADCIRCY a iných antagonistov receptora pre endotelín-1 sa
neskúmala.

Antimikrobiálne látky (napr. rifampicín)
Induktor CYP3A4, rifampicín (600 mg denne), znížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %
v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax po podaní samotného tadalafilu (10 mg).

Vplyv tadalafilu na iné lieky

Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Táto interakcia pretrvávala viac ako 24 hodín a po uplynutí 48 hodín po poslednej dávke tadalafilu sa už nepozorovala. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie ADCIRCY pacientom, ktorí užívajú ktorúkoľvek formu organického nitrátu (pozri časť 4.3).

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov vápnikových kanálov)
V klinických farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu (10 a 20 mg) zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzív. Skúmali sa hlavné skupiny antihypertenzív podávané
v monoterapii alebo ako časť kombinovanej liečby. U pacientov užívajúcich viac antihypertenzív, u
ktorých hypertenzia nebola dostatočne kontrolovaná, sa pozorovali väčšie zníženia krvného tlaku
v porovnaní s jedincami, ktorých krvných tlak bol dobre kontrolovaný, kde zníženie bolo minimálne
a rovnaké ako u zdravých jedincov. U pacientov užívajúcich súbežnú liečbu antihypertenzívami môže tadalafil 20 mg vyvolať zníženie krvného tlaku, ktoré (s výnimkou doxazosínu – pozri nižšie) je zvyčajne mierne a pravdepodobne nie je klinicky významné.

Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (denná dávka 5 mg a 20 mg vo forme jednorazovej dávky) vo významnej miere zvyšuje hypotenzný účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok pretrváva minimálne dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách s alfuzosínom a tamsulosínom, vykonaných s obmedzeným počtom zdravých dobrovoľníkov, neboli tieto účinky hlásené.

Alkohol
Koncentrácia alkoholu nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentráciách tadalafilu po súbežnom podaní s alkoholom. Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg alebo približne 180 ml  40 % alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.

Substráty CYP1A2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívnym inhibítorom fosfodiesterázy) sa
nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé
(3,5 úderov/min) zrýchlenie srdcového pulzu.

Substráty CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemal klinicky významný vplyv na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-
warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani neovplyvňoval zmeny protrombínového času navodené
warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nezvyšoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.

Substráty P-glykoproteínu (napr. digoxín)
Tadalafil (40 mg jedenkrát denne) nemal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.

Perorálne kontraceptíva
V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg jedenkrát denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC)
o 26 % a Cmax o 70 % v porovnaní s perorálnym kontraceptívom podávaným s placebom. Tadalafil nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo svedčí o tom, že účinok etinylestradiolu spočíva v inhibícii črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Terbutalín
Podobné zvýšenie AUC a Cmax pozorované pri etinylestradiole sa môže očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Iné inhibítory PDE5
Bezpečnosť a účinnosť kombinácií ADCIRCY a iných inhibítorov PDE5 sa neskúmali. Preto sa
používanie takýchto kombinácií neodporúča.



4.6 Gravidita a laktácia

K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhýbať sa používaniu ADCIRCY počas gravidity.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tadalafilu do mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. ADCIRCA sa nemá používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zistenie účinkov na schopnosť viesť a obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na ADCIRCU.

4.8 Nežiaduce účinky

V kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s ADCIRCOU na liečbu PAH bolo celkovo 323 pacientov liečených ADCIRCOU v dávkach, ktoré sa pohybovali v rozmedzí od 2,5 mg do 40 mg jedenkrát denne a 82 pacientov bolo liečených placebom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia prerušenia z dôvodu nežiaducich udalostí bola nízka (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Tristopäťdesiatsedem (357) osôb, ktoré dokončili kľúčovú štúdiu, bolo zaradených do dlhodobej rozšírenej štúdie. Skúmané dávky boli 20 mg a 40 mg jedenkrát denne.

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené počas placebom kontrolovanej
klinickej štúdie u pacientov s PAH liečených ADCIRCOU. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné
a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Na začiatku liečby sa môže objaviť bolesť hlavy, táto časom ustupuje aj pri pokračovaní v liečbe. Údaje o nežiaducich účinkoch sú obmedzené u pacientov vo veku
nad 75 rokov. V tabuľke sú uvedené aj niektoré nežiaduce udalosti/účinky, ktoré boli hlásené
v klinických štúdiách s tadalafilom na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie a/alebo po jeho uvedení na trh. Frekvencia týchto udalostí je označená ako „neznáme“, pretože frekvenciu u pacientov s PAH
nemožno odhadnúť z dostupných údajov.

N ežiaduce účinky
Odhad frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme.

Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)	Neznáme1
Poruchy imunitného systému
				hypersenzitívne reakcie
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy				mozgová príhoda2 (vrátane krvácavých príhod), migréna, záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
	rozmazané videnie			neartritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION), sietnicová cievna oklúzia, defekt zorného poľa
Poruchy ucha a labyrintu
				náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
				nestabilná angína pektoris, ventrikulárna arytmia, bolesť v hrudi, náhle srdcové úmrtie2, infarkt myokardu2, palpitácie2, tachykardia2
Poruchy ciev
návaly tepla	hypotenzia			hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
nazofaryngitída (vrátane nazálnej kongescie, sínusovej kongescie a rinitídy)	epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
nauzea, dyspepsia (vrátane bolesti brucha/tráviacich ťažkostí3)	vracanie			gastroezofageálny reflux

V eľmi časté (≥ 1/10)	Ča s t é (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Z riedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)	N eznáme 1
Poruchy kože a podkožného tkaniva
				vyrážka, žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, hyperhidróza (potenie)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
myalgia, bolesť chrbta, bolesť končatín (vrátane ťažkostí s končatinami)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	zvýšené krvácanie z maternice4			priapizmus, predĺžené erekcie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
				opuch tváre , bolesť v hrudi2

(1) Udalosti, ktoré neboli hlásené v štúdiách potrebných pre registráciu a ich frekvenciu nemožno
odhadnúť z dostupných údajov.
(2) Väčšina pacientov, u ktorých boli hlásené tieto nežiaduce udalosti, vykazovala už predtým
prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov.
(3) Zahnuté sú súčasné termíny MedDRA konvencie: tráviace ťažkosti, bolesť brucha, bolesť
v podbrušku, bolesť v nadbrušku a žalúdočné ťažkosti.
(4) Klinický termín (nie MedDRA), ktorý zahŕňa hlásenia o nezvyčajnom/nadmernom menštruačnom
krvácaní, ako je menorágia, metrorágia, menometrorágia alebo vaginálne krvácanie.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom s erektilnou dysfunkciou sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k
eliminácii tadalafilu iba nepatrne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky používané na liečbu erektilnej dysfunkcie, ATC kód: G04BE08. Tadalafil je silný a selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzýmu, ktorý je zodpovedný
za degradáciu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisí
s poruchou uvoľňovania oxidu dusnatého v cievnom endoteli a s následným znížením koncentrácií cGMP v hladkej svalovine pľúcnych ciev. PDE5 je prevládajúcou fosfodiesterázou v pľúcnom
cievnom riečisku. Inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje koncentráciu cGMP, čo vedie k uvoľneniu
buniek hladkého svalstva pľúcnych ciev a k vazodilatácii pľúcneho cievneho riečiska.

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej

v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým
nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

Účinnosť u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH)
Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej sa zúčastnilo
405 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Povolenou prebiehajúcou liečbou bola liečba
bosentanom (stabilná udržiavacia dávka až do 125 mg dvakrát denne) a dlhodobá liečba
antikoagulanciami, digoxínom, diuretikami a kyslíkom. Viac ako polovica (53,3 %) jedincov v štúdii
užívala súbežnú liečbu bosentanom.

Pacienti boli náhodne vybratí do jednej z piatich liečebných skupín (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilu alebo placebo). Jedinci boli vo veku minimálne 12 rokov a mali diagnostikovanú PAH, ktorá bola idiopatická, súvisela s kolagenózou, používaním anorexigénu, infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), defektom predsieňovej prepážky alebo súvisela s chirurgickou opravou kongenitálnej spojky zo systémového obehu do pľúc (napr. defekt komorovej priehradky, otvorený ductus arteriosus) s trvaním minimálne 1 rok. Priemerný vek všetkých jedincov bol 54 rokov (v rozmedzí 14 až 90 rokov), pričom väčšina jedincov boli belosi (80,5 %) a ženy (78,3 %). Etiológia pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bola predovšetkým idiopatická PAH (61,0 %) a PAH súvisiaca
s vaskulárnou kolagenózou (23,5 %). Väčšina jedincov mala funkčnú triedu III (65,2 %) alebo II (32,1 %) podľa WHO (World Health Organization t.j. Svetová zdravotnícka organizácia). Priemerná
východisková vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút (6MWD) bola 343,6 metra.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) v 16. týždni z východiskovej hodnoty. Iba tadalafil 40 mg dosiahol protokolom definovanú úroveň významnosti čo sa týka mediánu zvýšenia 6MWD 26 metrov upraveného vzhľadom na
placebo (p = 0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 33 metrov, 95 % CI: 15,2, 50,3). Zlepšenie vzdialenosti prejdenej chôdzou bolo zjavné od 8.
týždňa liečby. Významné zlepšenie (p < 0,01) v 6MWD sa preukázalo v 12. týždni, kedy boli jedinci
požiadaní, aby počkali s užitím skúmaného lieku, aby sa zistila minimálna koncentrácia liečiva. Výsledky sa celkovo zhodovali v podskupinách vzhľadom na vek, pohlavie, etiológiu PAH'
a východiskovú funkčnú skupinu WHO a 6MWD. Medián zvýšenia 6MWD upraveného vzhľadom na
placebo bol 17 metrov (p = 0,09; 95 % CI: -7,1, 43,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 23 metrov, 95 % CI; -2,4, 47,8) u tých pacientov, ktorým sa  tadalafil 40 mg podával navyše k ich súbežnej liečby bosentanom (n = 39) a 39 metrov (p < 0,01, 95 % CI: 13,0, 66,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 44 metrov, 95 % CI: 19,7, 69,0) u tých pacientov, ktorí dostávali samotný tadalafil 40 mg (n = 37).

Podiel pacientov so zlepšením funkčnej triedy WHO do 16. týždňa bol podobný v skupine s tadalafilom 40 mg (23 %) a v placebovej skupine (21 %). Výskyt klinického zhoršenia do 16. týždňa u pacientov liečených tadalafilom 40 mg (5 %; 4 zo 79 pacientov) bol nižší ako pri placebe (16 %; 13 z 82 pacientov). Zmeny v Borgovom skóre dýchavičnosti boli malé a bezvýznamné pri placebe aj tadalafile 40 mg.

Navyše boli pri tadalafile 40 mg v porovnaní s placebom pozorované zlepšenia fyzickej aktivity,
v postavení domén SF-36 - fyzickej činnosti, telesnej bolesti, celkového zdravia, vitality a sociálnej aktivity. V postavení domén SF-36 - emočného a mentálneho zdravia sa nepozorovali žiadne zlepšenia. Pri tadalafile 40 mg sa v porovnaní s placebom pozorovali zlepšenia v skóre EuroQol (EQ-
5D) US a UK indexu, ktoré zahŕňali mobilitu, starostlivosť o seba samého, zvyčajné činnosti,
bolesť/ťažkosti, zložky úzkosti/depresie a vo vizuálnej analógovej škále (VAS).

Meranie kardiopulmonálnej hemodynamiky sa uskutočnilo u 93 pacientov. Tadalafil 40 mg zvýšil výdaj srdca (0,6 l/min) a znížil pľúcny arteriálny tlak (-4,3 mmHg) a pľúcnu vaskulárnu rezistenciu
(-209 dyn.s/cm5) v porovnaní s východiskovou hodnotou (p < 0,05). Post hoc analýzy však preukázali,
že zmeny z východiskových hodnôt kardiopulmonálnych hemodynamických parametrov v skupine
liečenej tadalafilom 40 mg sa významne nelíšili od placeba.

Dlhodobá liečba
357 pacientov z placebom kontrolovanej štúdie sa zúčastnilo dlhodobej rozšírenej štúdie. Z toho 311
pacientov bolo liečených tadalafilom minimálne 6 mesiacov a 293 pacientov 1 rok (medián expozície
365 dní; rozmedzie 2 dni až 415 dní). U tých pacientov, u ktorých existujú údaje, je miera prežívania v prvom roku 96,4 %. Navyše vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút a funkčná trieda WHO sa
zdajú byť stabilné u pacientov liečených tadalafilom počas 1 roka.

V porovnaní s placebom, tadalafil 20 mg podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 4 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa ADCIRCA môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer po jednorazovom podaní 10 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu.

Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 77 l v rovnovážnom stave, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny. V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.

Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu v rovnovážnom stave 3,4 l/hod a priemerný terminálny polčas je 16 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne 61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom
(približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
V dávkovom rozmedzí 2,5 - 20 mg stúpa expozícia (AUC) tadalafilu u zdravých jedincov priamo úmerne s veľkosťou dávky. Medzi 20 mg a 40 mg sa pozorovalo menšie ako proporcionálne zvýšenie expozície. Počas podávania 20 mg a 40 mg tadalafilu jedenkrát denne sa dosiahli plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave v priebehu 5 dní a expozícia je približne 1,5 násobná ako expozícia po jednorazovej dávke.

Farmakokinetika populácie
U pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorí neužívali súčasne bosentan, bola priemerná expozícia tadalafilu 40 mg v rovnovážnom stave o 26 % vyššia v porovnaní s expozíciou u zdravých dobrovoľníkov. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v Cmax. Výsledky naznačujú nižší klírens tadalafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu po 10 mg dávke, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-
45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Porucha funkcie obličiek
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg - 20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu
51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie
obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča u pacientov so závažnou renálnou poruchou.

Porucha funkcie pečene
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej-
Pughovej klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná
so zdravými osobami. V prípade predpísania tadalafilu musí predpisujúci lekár  dôsledne zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Údaje o podaní dávok tadalafilu vyšších ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné.
Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča.

Diabetici
Expozícia (AUC) tadalafilu po dávke 10 mg u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC
u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

Rasa
Farmakokinetické štúdie zahŕňali osoby a pacientov rôznych etnických skupín a nezistili sa žiadne rozdiely v typickej expozícii tadalafilu. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

Pohlavie
U zdravých žien a mužov sa po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach tadalafilu nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila pre- a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov
bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí
po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hyprolóza,
mikrokryštalická celulóza, natriumlaurylsulfát, magnéziumstearát.

Obal tablety: monohydrát laktózy, hypromelóza, triacetín,
oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172),
červený oxid železitý (E 172), mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 28 a 56 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Eli Lilly Nederland B.V.
Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/476/005-006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. október 2008




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU