ích žien.
Lekárske vyšetrenie/kontrolné vyšetreniaPred začatím alebo obnovením HSL sa musí získať úplná osobná a rodinná anamnéza pacientky. Lekárske vyšetrenia (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) môžu poukázať na kontraindikácie a nebezpečenstvá použitia. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a zameranie je prispôsobené jednotlivej pacientke. Žena má byť poučená, že všetky zistené zmeny na prsníkoch musí oznámiť lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri dolu „Rakovina prsníka”). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód napr. mamografie sa majú vykonávať v súlade so súčasne akceptovanou skríningovou praxou a majú byť prispôsobené klinickým potrebám jednotlivej pacientky.
Stavy, ktoré si vyžadujú zvýšený dohľadAk je prítomný ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov, príp. sa objavil a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva, alebo počas predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientky sa musia veľmi pozorne sledovať. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu opakovať, alebo zhoršiť počas liečby liekom Activelle:
– Leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza
– Rizikové faktory tromboembolických porúch (pozri nižšie)
– Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvý stupeň dedičnosti nádoru prsníka
– Hypertenzia
– Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
– Diabetes mellitus s vaskulárnym postihnutím alebo bez neho
– Žlčové kamene
– Migréna alebo (silná) bolesť hlavy
– Systémový lupus erythematosus
– Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie)
– Epilepsia
– Astma
– Otoskleróza.
Dôvody na okamžité ukončenie liečbyLiečba musí byť ukončená v prípade objavenia sa kontraindikácie a v nasledujúcich prípadoch:
– Žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií
– Významné zvýšenie krvného tlaku
– Nový výskyt bolesti hlavy migrenózneho typu
– Tehotenstvo.
Hyperplázia endometria a karcinómU žien s intaktnou maternicou riziko hyperplázie endometria a karcinónu je zvýšené, keď sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu. Hlásené zvýšené riziko rakoviny endometria u žien užívajúcich samotné estrogény sa pohybuje od 2- až do 12-násobku v porovnaní so ženami neužívajúcimi estrogény, v závislosti na dĺžke liečby a dávke estrogénov (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko po dobu viac ako 10 rokov.
Pridanie progestagénu cyklicky po dobu najmenej 12 dní na mesiac/28 dní cyklu alebo kontinuálna kombinovaná estrogén-progestagénová liečba žien, ktoré nie sú po hysterektómii, zabraňuje tomuto zvýšenému riziku spojeného s HSL samotnými estrogénmi.
Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť náhle krvácanie a špinenie. Ak náhle krvácanie alebo špinenie pokračuje po prvých mesiacoch liečby, objaví sa po určitom čase počas liečby, prípadne pretrváva po prerušení liečby, príčina krvácania musí byť zistená. Vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu sliznice maternice na vylúčenie malignity endometria.
Rakovina prsníkaCelkové dôkazy naznačujú, že zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL, prípadne tiež HSL so samotnými estrogénmi, je závislé od doby užívania HSL.
Randomizované placebom - kontrolované štúdie „Women’s Health Initiative study“ (WHI), a epidemiologické štúdie zhodne poukazujú na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL, ktoré sa prejaví asi po 3 rokoch (pozri časť 4.8).
Zvýšené riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale návrat k normálnym hodnotám nastane po niekoľkých (najviac 5) rokov od ukončenia liečby.
HSL, hlavne kombinovaná estrogén-progestagénová liečba zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.
Rakovina vaječníkovRakovina vaječníkov je oveľa zriedkavejšia ako rakovina prsníka. Dlhodobé (najmenej 5-10 rokov) užívanie HSL s obsahom samotných estrogénov bolo spojené s mierne zvýšeným rizikom rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.8). Niektoré štúdie, vrátane štúdie WHI, naznačujú, že dlhododobé užívanie kombinovanej HSL môže znamenať podobné, alebo mierne nižšie riziko (pozri časť 4.8).
Žilová tromboembólia
HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Objavenie sa takýchto prípadov je pravdepodobnejšie v prvom roku HSL, ako neskôr (pozri časť 4.8).
Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže prispievať k tomuto riziku. HSL je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhšiu imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m
2), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Nie je zhoda v názore o možnej úlohe varikóznych žíl pri VTE.
Rovnako ako u všetkých pacientov po operácii je potrebné uvažovať o profylaktických opatreniach na prevenciu vzniku VTE po operáciách. Ak je pravdepodobná dlhšia imobilizácia po elektívnej chirurgii, odporúča sa dočasné prerušenie HSL 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa má znova začať až po úplnej mobilizácii pacientky.
U žien, ktoré nemajú v osobnej anamnéze VTE, ale s anamnézou u príbuzných prvého stupňa v mladom veku, môže sa uvažovať o skríningu po starostlivom zvážení s ohľadom na jeho obmedzenia (iba časť trombofilných defektov je identifikovaná skríningom).
Ak je identifikovaný trombofilný defekt, ktorý sa vylučuje s trombózou u rodinných príslušníkov, alebo je „závažný“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C alebo kombinácia defektov), HSL je kontraindikovaná.
Ženy, ktoré sú už na chronickej antikoagulačnej liečbe vyžadujú starostlivé posúdenie prínosu/rizika užívania HSL.
Ak sa VTE vyvíja po začatí liečby, liečba sa má ukončiť. Pacientky treba informovať, aby navštívili svojho lekára ihneď, ako zbadajú možné tromboembolické príznaky (napr. bolestivé opuchy nohy, náhla bolesť na hrudi, dýchavičnosť).
Ischemická choroba srdca (ICHS)V randomizovaných kontrolovaných štúdiách nie je žiaden dôkaz o ochrane pred infarktom myokardu u žien s existujúcim ochorením ICHS alebo bez ICHS, ktoré dostávali kombinovanú estrogén-progestanénovú, alebo len estrogénovú HSL.
Relatívne riziko vzniku ICHS počas užívania kombinovanej estrogén-progestagénovej HSL je mierne zvýšené. Pretože základné absolútne riziko ICHS je výrazne závislé od veku, počet ďalších prípadov ICHS kvôli užívaniu estrogén-progestagénov je veľmi nízky u zdravých žien blízko menopauzy, ale bude rásť s pribúdajúcim vekom.
Ischemická cievna mozgová príhodaKombinovaná estrogén-progestagénová liečba a liečba samotnými estrogénmi sú spojené až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko sa nemení vekom, alebo časom od menopauzy. Avšak, pretože základné riziko mozgovej príhody je výrazne závislé od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude rásť s vekom (pozri časť 4.8).
Iné stavyEstrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín a preto je potrebné pacientky so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou pozorne sledovať.
Ženy s preexistujúcou hypertriglyceridémiou sa majú pozorne sledovať počas liečby estrogénom alebo HSL, pretože v zriedkavých prípadoch dochádza k veľkému zvýšeniu triglyceridov v plazme, čo vedie k pankreatitíde, ako to bolo popísané pri liečbe estrogénom.
Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroid (TBG), spôsobujúceho zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako bielkovina viažuca jód (PBI), hladiny T4 (na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoanalýzou). Absorpcia T3 je znížená odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľnej T4 a voľnej T3 sú nezmenené. Ostatné viažuce bielkoviny môžu byť v sére zvýšené, napr. globulín viažuci kortikoid (CBG), globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) vedúce k zvýšeniu cirkulujúcich kortikosteroidov príp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie bielkoviny plazmy môžu byť zvýšené (angiotenzinogén/renín substrát, alfa – 1– antitrypsín a ceruloplazmín).
HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú údaje z WHI štúdie o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálne kombinovanú alebo len estrogénovú HSL po 65. roku života.
Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcieMetabolizmus estrogénov a progestagénov môže byť zvýšený, ak sú súčasne podávané látky, o ktorých je známe, že stimulujú enzýmy metabolizujúce lieky, konkrétne enzýmy cytochrómu P 450 , ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné látky (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, keď sú podávané súčasne so steroidnými hormónmi. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a progestagénov.
Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže zapríčiniť zníženie účinku a zmeny v profile maternicového krvácania.
Lieky, ktoré inhibujú aktivitu pečeňových mikrozomálnych lieky metabolizujúcich enzýmov napr. ketokonazol, môžu zvyšovať cirkulujúce hladiny účinných látok lieku Activelle.
Súbežné podávanie cyklosporínu a lieku Activelle môže spôsobiť zvýšenú hladinu cyklosporínu, kreatínínu a transamináz v krvi, kvôli zníženému metabolizmu cyklosporínu v pečeni.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaActivelle je kontraindikovaný počas gravidity.
Ak sa gravidita zistí počas liečby liekom Activelle, liečba musí byť okamžite ukončená.
Klinické údaje z limitovaného počtu tehotenstiev, keď došlo k expozícii plodu, naznačujú škodlivé účinky noretisterónu na plod. Ak sa použili vyššie dávky ako sú normálne používané v OC a HSL, bola pozorovaná maskulinizácia plodu ženského pohlavia.
Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií popisujúcich neúmyselné vystavenie plodu kombináciam estrogénov a progestagénov nedokázali ich teratogenný ani embryotoxický vplyv.
LaktáciaActivelle je kontraindikovaný počas laktácie.
FertilitaNie sú dostupné žiadne údaje.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNie je známy vplyv lieku Activelle na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyKlinické skúsenostiV klinických štúdiách s liekom Activelle najčastejšie popisovanými nežiaducimi účinkami u približne 10% až 20% pacientok boli krvácanie z pošvy a bolestivosť/citlivosť prsníkov. Krvácanie z pošvy sa objavuje obvykle v prvých mesiacoch liečby. Bolesť prsníkov sa obvykle stratí po niekoľkých mesiacoch liečby. Všetky nežiaduce účinky zistené v randomizovaných klinických štúdiách boli pozorované s vyššou frekvenciou u pacientok liečených liekom Activelle v porovnaní s placebom, a ktoré podľa všeobecného názoru možno súvisia s liečbou, sú uvedené nižšie.
Triedy orgánových systémov
| Veľmi časté ≥ 1/10
| Časté
≥ 1/100; < 1/10
| Menej časté
≥ 1/1 000; < 1/100
| Zriedkavé
≥ 1/10 000; < 1/1 000
|
Infekcie a nákazy
|
| Genitálna kandidóza alebo vaginitída, pozri tiež ”Poruchy reprodukčného systému a prsníkov”
|
|
|
Poruchy imunitného systému
|
|
| Precitlivenosť, pozri tiež ”Poruchy kože a podkožného tkaniva”
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
| Zadržiavanie tekutín, pozri tiež „Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania”
|
|
|
Psychické poruchy
|
| Depresia alebo zhoršenie depresie
| Nervozita
|
|
Poruchy nervového systému
|
| Bolesť hlavy, migréna alebo zhoršenie migrény
|
|
|
Cievne poruchy
|
|
| Tromboflebitída povrchová
| Hlboká žilová tromboembólia
Pľúcna embólia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
| Nauzea
| Bolesť brucha, distenzia brucha alebo diskomfort. Plynatosť alebo nadúvanie
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
| Alopécia, nadmerné ochlpenie alebo akné
Svrbenie alebo žihľavka
|
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| Bolesť chrbta
| Kŕče v nohách
|
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Bolesť prsníkov alebo citlivosť prsníkov
Vaginálna hemorágia
| Edém prsníkov alebo zväčšenie prsníkov
Zhoršenie fibroidov maternice alebo znovuobjavenie sa fibroidov maternice alebo fibroidy maternice
|
|
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| Periférny edém
| Neúčinnosť lieku
|
|
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| Zvýšenie telesnej hmotnosti
|
|
|
Post-marketingové skúsenostiOkrem hore spomenutých nežiaducich reakcií na liek, tie, ktoré sú uvedené nižšie, boli zaznamenané spontánne a podľa všeobecného názoru môžu byť spojené s liečbou liekom Activelle. Výskyt hlásení týchto spontánnych nežiaducich reakcií je veľmi zriedkavý (< 1/10 000, neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)) Post- marketingové skúsenosti sú ovplyvnené nedostatkom hlásení s ohľadom na triviálne a dobre známe nežiaduce reakcie lieku. Uvádzaná frekvencia má byť interpretovaná z tohto pohľadu:
– Nezhubné a zhubné nádory (vrátane cýst a polypov): rakovina endometria
– Poruchy imunitného systému: generalizované hypersenzitívne reakcie (napr. anafylaktická reakcia/šok)
– Psychické poruchy: nespavosť, úzkosť, znížené libido, zvýšené libido
– Poruchy nervového systému: závraty, mozgová príhoda
– Ochorenia oka: poruchy zraku
– Srdcové poruchy: infarkt myokardu
– Cievne poruchy: zhoršenie hypertenzie
– Poruchy gastrointestiálneho traktu: poruchy trávenia, vracanie
– Poruchy pečene a žlčových ciest: choroby žlčníka, cholelitiáza, zhoršenie cholelitiázy, znovuobjavenie sa cholelitiázy
– Poruchy kože a podkožného tkaniva: seborea, vyrážka, angioneurotický edém
– Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: hyperplázia endometria, vulvovaginálne svrbenie
– Abnormálne laboratórne vyšetrenia a funkčné vyšetrenia: zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku.
Iné nežiaduce reakcie, ktoré boli popísané v súvislosti s estrogén/progestagénovou liečbou:
– Kožné a podkožné poruchy: alopécia, chloazma, multiformný erytém, uzlovitý erytém, cievna purpura
– Pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).
Riziko vzniku rakoviny prsníkaAž 2-násobne zvýšené riziko diagnostikovania rakoviny prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú liečbu počas viac ako 5 rokov.
Zvýšené riziko u žien užívajúcich samotné estrogény je podstatne nižšie, ako u užívateliek estrogén-progestagénovej kombinácie.
Úroveň rizika je závislá od dĺžky doby užívania (pozri časť 4.4).
Výsledky najväčšej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené dolu:
Million Women Study – Odhadované dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívaniaVek (roky)
| Incidencia na 1000 žien, ktoré nikdy neužívali HSLpo 5-rokoch*
| Pomer rizika**
| Ďalšie prípady na 1000 žien, ktoré užívali HSLpo 5-rokoch* (95% CI)
|
Samotné estrogény HSL
|
50-65
| 9-12
| 1.2
| 1-2 (0-3)
|
Kombinácia estrogén-progestagén
|
50-65
| 9-12
| 1.7
| 6 (5-7)
|
* Prevzaté zo základnej hodnoty incidencie v rozvinutých krajinách.
** Celkový pomer rizika. Pomer rizika nebude konštantný, ale bude rásť s dobou užívania.
Poznámka: Vzhľadom k tomu sa incidencia rakoviny prsníka mení podľa jednotlivých krajín EU, počet ďalších prípadov rakoviny prsníka sa bude meniť proporcionálne.
US WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívaniaVek (roky)
| Incidencia na 1,000 žien v ramene s placebom po 5rokoch
| Pomer rizika a 95% CI
| Ďalšie prípady na 1000 žien, ktoré užívali HSLpo 5-rokoch* (95% CI)
|
CEE samotné estrogény
|
50-79
| 21
| 0.8 (0.7-1.0)
| -4 (-6-0)*
|
CEE+MPA estrogén-progestagén**
|
50-79
| 17
| 1.2 (1.0-1.5)
| 4 (0-9)
|
* WHI štúdia so ženami bez maternice, ktoré nevykazujú zvýšené riziko rakoviny prsníka.
** Keď bola analýza obmedzená na ženy, ktoré neužívali HSL pred štúdiou, nezistilo sa zjavne zvýšené riziko počas prvých 5 rokov liečby. Po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré neužívali HSL.
Riziko rakoviny endometriaRiziko rakoviny endometria je asi 5 na každých 1000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.
U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotnými estrogénmi neodporúča, pretože to zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4).
V závislosti od dĺžky užívania samotných estrogénov a dávke estrogénov, nárast rizika rakoviny endometria sa v epidemiologických štúdiach menil v rozsahu od 5 do 55 ďalších prípadov diagnostikovaných na každých 1000 žien vo veku 50 až 65 rokov.
Pridanie progestagénu k liečbe samotnými estrogénmi počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému riziku. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas 5 rokov, nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Riziko rakoviny vaječníkovDlhodobé užívanie HSL len s obsahom samotných estrogénov a kombinovanej estrogén-progestagén HSL bolo spojené s miernym nárastom rizika rakoviny vaječníkov. V štúdii Million Women Study mala HSL počas 5 rokov za následok 1 prípad naviac na 2500 žien.
Riziko žilovej tromboembólieHSL je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová tromboembólia alebo pľúcna embólia. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvých rokoch užívania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky štúdií sú uvedené dolu:
WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania'
Vek (roky)
| Incidencia na 1,000 žien v ramene s placebom po 5rokoch
| Pomer rizika a 95% CI
| Ďalšie prípady na 1000 žien, ktoré užívali HSLpo 5-rokoch* (95% CI)
|
Perorálne samotné estrogény*
|
50-59
| 7
| 1.2 (0.6-2.4)
| 1 (-3-10)
|
Perorálna kombinácia estrogén-progestagén
|
50-59
| 4
| 2.3 (1.2-4.3)
| 5 (1-13)
|
*Štúdia so ženami bez maternice
Riziko ischemickej choroby srdcaRiziko vzniku ischemickej choroby srdca je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré užívalikombinovanú HSL estrogén-progestagén (pozri časť 4.4).
Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhodyPri užívaní samotných estrogénov a estrogén-progestagénová je liečba spojená až 1,5-násobným nárastom relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa nezvýšilo počas užívania HSL.
Toto relatívne riziko nezávisí od veku alebo od dĺžky užívania, ale prvotné riziko je výrazne závislé od veku. Celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude stúpať s vekom (pozri časť 4.4).
WHI Kombinovaná Štúdia – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody* po 5 rokoch užívaniaVek (roky)
| Incidencia na 1,000 žien v ramene s placebom po 5rokoch
| Pomer rizika a 95% CI
| Ďalšie prípady na 1000 žien, ktoré užívali HSLpo 5-rokoch* (95% CI)
|
50-59
| 8
| 1.3 (1.1-1.6)
| 3 (1-5)
|
* Žiadna diferenciácia medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePredávkovanie sa môže prejaviť nauzeou a vracaním. Liečba má byť symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Progestagény a estrogény, fixné kombinácie, ATC kód: G03FA01.
Mechanizmus účinkuEstradiol: liečivo, syntetický 17β-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Tento estrogén nahrádza estrogén, ktorý je v nízkom množstve produkovaný u žien v menopauze a zmierňuje prejavy menopauzy.
Estrogén zabraňuje úbytku kostnej hmoty u žien po menopauze alebo ovarektómii.
Noretisterónacetát: Syntetický progestagén s podobným účinkom ako progesterón, prirodzený ženský pohlavný hormón. Keďže estrogény podporujú rast endometria, neoponované estrogény zvyšujú riziko hyperlázie a rakoviny endometria. Pridanie progestagénu značne znižuje estrogénom indukované riziko hyperplázie endometria u žien, ktorým maternica nebola odstránená.
Farmakodynamické účinkyV klinických skúškach s liekom Activelle pridanie noretisterónacetátu zvyšuje vazomotorické symptómy zmierňujúce vplyv 17β-estradiolu.
K úľave postmenopauzálnych príznakov dochádza počas prvých pár týždňov liečby.
Activelle je určený na kontinuálnu kombinovanú HSL a má na zreteli úplný ústup krvácania súvisiaceho s cyklickou alebo sekvenčnou HSL. Počas 9-12 mesiacoch liečby bolo 90% žien amenoreických (bez krvácania a špinenia). Krvácanie a/alebo špinenie bolo pozorované u 27% žien počas prvých 3 mesiacov liečby a u 10% počas 10-12 mesiacov liečby.
Nedostatok estrogénu v menopauze je spojený s rýchlym úbytkom kostnej hmoty a so zvýšením zmien na kostiach. Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty je závislý na dávke. Ochrana je účinná tak dlho pokiaľ liečba trvá. Po prerušení HSL sa kostná hmota stráca v podobnej miere ako u neliečených žien.
Údaje z WHI štúdie a meta-analýz štúdií ukazujú, že súčasné užívanie HSL, samotné alebo v kombinácii s progestagénom – podávané prevažne zdravým ženám – znižuje riziko zlomenín bedra, chrbtice a iných osteoporotických zlomenín. HSL môže tiež slúžiť na prevenciu zlomenín u žien s nízkou hustotou kostí a/alebo získanej osteoporózy, ale dôkaz o tom je nedostatočný.
Účinok lieku Activelle na hustotu kostnej hmoty u žien po menopauze bol sledovaný po dobu 2 rokov randomizovanou, dvojito zaslepenou štúdiou, placebom kontrolovanou klinickou štúdiou (n = 327) v jednej štúdii, vrátane 47 na lieku Activelle a 48 na lieku Kliogest (2 mg estradiol a 1 mg noretisterónacetát); a n = 135 v druhom teste, vrátane 46 na lieku Activelle). Každej zo žien bol denne podávaný vápnik v množstve od 500 do 1000 mg. Activelle významne zamedzil strate kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice, bedrovej kosti, vretennej kosti a celej kostry v porovnaní so ženami, ktorým bolo podávané placebo doplnené vápnikom. U žien (1-5 rokov po poslednej menštruácii) bolo percento zmien v porovnaní so základnou hodnotou hustoty kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice, krčka stehnovej kosti a chochola stehennej kosti u pacientok včasných, postmenopauzálnych, liečených po dobu 2 rokov s liekom Activelle bolo 4,8±0,6%, 1,6±0,7% a 4,3±0,7% (priemer ± stredná odchýlka), zatiaľ čo s vyššou dávkou kombinácie 2 mg E
2 a 1 mg NETA (Kliogest) bolo 5,4±0,7%, 2,9±0,8% a 5,0±0,9%. Percento žien, u ktorých sa hustota kostnej hmoty udržala alebo sa zvýšila počas dvojročnej liečby s liekom Activelle a Kliogest bolo 87% a 91% jednotlivo. U žien v menopauze v priemernom veku 58 rokov, u ktorých bol študovaný účinok lieku Activelle počas dvojročného liečenia sa zvýšila hustota kostnej hmoty v bedrovej časti chrbtice o 5,9±0,9%, bedrovej kosti o 4,2±1,0%, vretennej kosti o 2,1±0,6% a celej kostry o 3,7±0,6%.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia a distribúcia 17β-estradioluPo perorálnom podávaní 17β-estradiolu v mikronizovanej forme dochádza k jeho rýchlej absorpcii z tráviaceho traktu. Najprv je prvostupňovo metabolizovaný pečeňou a ostatnými črevnými orgánmi a dosahuje vrchol koncentrácie v plazme približne 35 pg/ml (rozsah 21-52 pg/ml) za 5-8 hodín. Polčas 17β-estradiolu je okolo 12-14 hodín. Viaže sa na SHBG (37%) a na albumín (61%), neviazaný ostane približne v 1-2%.
Biotransformácia a eliminácia
17β-estradioluMetabolizmus 17β-estradiolu prebieha prevažne v pečeni a čreve, ale tiež v cieľových orgánoch a zahrňuje aj menej aktívne alebo neaktívne metabolity vrátane estrónu, katecholestrogénov a viacerých síranov estrogénu a glukuronidov. Estrogény sú vylučované žlčou, kde sú hydrolyzované a reabsorbované (enterohepatálny obeh) a eliminované sú hlavne močom v biologicky inaktívnej forme.
Absorpcia a distribúcia noretisterónacetátu
Po perorálnom podávaní noretisterónacetátu je tento rýchlo absorbovaný a transformovaný na noretisterón (NET). Tento je metabolizovaný v prvom stupni pečeňou a ostatnými črevnými orgánmi, dosiahne vrchol koncentrácie v plazme približne 3,9 ng/ml (rozsah 1,4 - 6,8 ng/ml) za 0,5 - 1,5 hodiny. Koncový polčas NET je okolo 8-11 hodín. NET sa viaže na SHBG (36%) a na albumín (61%).
Biotransformácia a eliminácia noretisterónacetátu
Najdôležitejšími metabolitmi sú izoméry 5a- dihydro-NET a tetrahydro-NET, ktoré sú vylučované hlavne močom, ako síranové alebo glukoronidové konjugáty.
Farmakokinetické vlastnosti u starších pacientok neboli sledované.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiAkútna toxicita estrogénov je nízka. Zreteľné rozdiely v predklinických výsledkoch medzi živočíšnymi druhmi a medzi zvieratami a ľuďmi, mali len ohraničenú prognostickú hodnotu pre aplikáciu estrogénov u ľudí.
U experimentálnych zvierat estradiol alebo estradiolvalerát odhalil embryoletálny vplyv už pri relatívne nízkych dávkach; bola zistená malformácia urogenitálneho traktu a feminizácia plodov mužského pohlavia.
Noretisterón, podobne ako iné progestagény zapríčiňuje virilizáciu plodu ženského pohlavia u potkanov a opíc. Po podávaní vysokých dávok noretisterónu bol pozorovaný jeho embryoletálny účinok.
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobité riziko pre ľudí, okrem už spomínaných v iných častiach tohto Súhrnu charakteristických vlastností lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tablety:Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Kopovidón
Mastenec
Magnéziumstearát
Filmová vrstva:Hypromelóza
Triacetín
Mastenec
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia1 x 28 tabliet alebo 3 x 28 tabliet v balení s kalendárne číslovanou kruhovou stupnicou.
Balenie s kalendárne číslovanou kruhovou stupnicou obsahuje 28 tabliet a pozostáva z troch častí:
• Základ je vyrobený z farebného nepriehľadného polypropylénu.
• Viečko kruhového tvaru je vyrobené z priehľadného polystyrénu.
• Stredná kruhová stupnica je vyrobená z farebného nepriehľadného polystyrénu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIINovo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO56/0215/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 3. august 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. apríl 2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUApríl 2014