MISPREGNOL 400 MIKROGRAMOV TABLETY tbl 40x400 µg (blis.PVC/PCTFE/Al-perf.)

soprostol alebo na iný prostaglandín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
Gravidita, ktorá nebola potvrdená ultrazvukovým skenom ani biologickými testami.
Podozrenie na ektopickú graviditu.
Kontraindikácie pri užívaní mifepristónu.
Gravidita po uplynutí 49 dní od poslednej menštruácie.

Nakoľko sa misoprostol užíva v kombinácii s mifepristónom, prečítajte si aj kontraindikácie pre mifepristón.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Upozornenia

Keďže misoprostol je látka vyvolávajúca potrat, nesmie ho užiť žiadna gravidná žena , ktorá má v pláne ukončiť graviditu pôrodom.
Štádium gravidity je nutné určiť z anamnézy a klinického vyšetrenia pacientky. V každom prípade sa odporúča vykonať ultrazvuk maternice.


Táto metóda vyžaduje aktívnu spoluprácu ženy, ktorá musí byť informovaná o požiadavkách metódy:
- o nutnosti kombinácie liečby s mifepristónom, ktorý sa musí podať 36 - 48 hodín pred podaním tohto lieku;
- o potrebe kontrolnej návštevy u lekára 14 až 21 dní od užitia mifepristónu s cieľom skontrolovať úplnosť vypudenia plodu;
- o možnom zlyhaní metódy prerušenia gravidity, vedúce k ďalšiemu postupu prerušenia gravidity.

Pre potenciálne akútne účinky misoprostolu musí byť ženám poskytnuté kompletné poradenstvo týkajúce sa výskytu možných príznakov a znakov, pričom ženy musia mať telefonický kontakt na zdravotnícke zariadenie vykonávajúce prerušenie tehotenstva alebo priamy prístup k nemu.
V prípade otehotnenia počas používania vnútromaternicového telieska sa musí teliesko pred podávaním mifepristónu/misoprostolu odstrániť.

Riziká spojené s metódou:

Účinnosť medikamentóznej metódy prerušenia gravidity klesá:
- ak sa prísne nedodržiava uvedená metóda;
- s paritou (rastúcim počtom predchádzajúcich pôrodov).

Zlyhania
V prípadoch, kedy bol liek na medikamentózne prerušenie gravidity užitý najneskôr v 49. deň po poslednej menštruácii a bol užitý perorálne, sa riziko pokračujúcej gravidity vyskytlo v 1 % prípadov. Pre toto riziko je nutná následná kontrolná návšteva lekára, pri ktorej sa určí úplnosť vypudenia plodu.
V zriedkavých prípadoch neúplného vypudenia plodu môže byť potrebná chirurgická revízia.

Krvácanie
Pacientka musí byť informovaná o výskyte predlženého vaginálneho krvácania (v priemere 12 dní alebo viac po užití mifepristónu), ktoré môže byť silné. Krvácanie sa vyskytne takmer vo všetkých prípadoch, v žiadnom prípade však nie je dôkazom úplného vypudenia plodu.

Krvácanie sa môže dostaviť veľmi rýchlo po užití misoprostolu, ale niekedy aj neskôr:
v 60 % prípadov dôjde k vypudeniu plodu do 4 hodín od užitia misoprostolu;
v 40 % prípadov dôjde k vypudeniu plodu 24 až 72 hodín od užitia misoprostolu.
V zriedkavých prípadoch dochádza k vypudeniu plodu ešte pred podaním misoprostolu (asi 3 % prípadov). To však nevylučuje potrebu kontrolnej návštevy lekára s cieľom potvrdiť úplné vypudenie plodu a vyprázdnenie maternice.

Pacientku je nutné upozorniť, aby necestovala príliš ďaleko od zdravotníckeho zariadenia vykonávajúceho potrat, kým nebude zaznamenané úplné vypudenie plodu. Žena dostane presné pokyny, koho má kontaktovať a kam má ísť v prípade výskytu akýchkoľvek problémov, najmä v prípade nadmerného vaginálneho krvácania. Za nadmerné krvácanie sa považuje doba dlhšia ako 12 dní a/alebo krvácanie silnejšie ako počas menštruácie.


Pretrvávajúce vaginálne krvácanie v tomto období môže naznačovať neúplnosť potratu alebo nediagnostikovanú ektopickú graviditu. V takom prípade sa musí zvážiť vhodná liečba.

Nakoľko počas medikamentóznej metódy prerušenia gravidity dochádza v 0 až 1,4 % prípadov k silnému krvácaniu vyžadujúcemu hemostatickú kyretáž, osobitnú starostlivosť je potrebné venovať pacientkam s hemostatickými poruchami s hypokoaguláciou alebo anémiou. Rozhodnutie o použití medikamentóznej alebo chirurgickej metódy sa musí urobiť v spolupráci so špecialistami podľa typu hemostatickej poruchy a stupňa anémie.

V prípade pokračujúcej gravidity diagnostikovanej pri kontrolnej návšteve bude žene navrhnutá iná metóda prerušenia gravidity.

Infekcia
Po medikamentóznom prerušení gravidity nepovoleným vaginálnym alebo bukálnym podaním tabliet mifepristónu boli zaznamenané závažné prípady (vrátane fatálnych prípadov) toxického a septického šoku, ktoré nasledovali po infekcii atypickými patogénmi (Clostridium sordellii a Clostridium perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupiny A).

Lekári si musia byť vedomí tejto potenciálne smrteľnej komplikácie.

Teratogenita
Pacientky, ktoré sa po liečbe rozhodnú pokračovať v gravidite, musia byť informované o riziku teratogenity. Toto riziko vyplýva z metódy užívania mifepristónu a misoprostolu a zvyšuje sa pri aplikovaní metódy inej ako tej, ktorá je uvedená v časti 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania“. Vystavenie plodu účinkom misoprostolu a mifepristónu zvyšuje riziko vývoja Moebiovho syndrómu a/alebo syndrómu amniotických pruhov. Je treba zvážiť možnosť inej metódy prerušenia gravidity. Ak gravidita pokračuje, v špecializovanom stredisku sa musí vykonať bližšie monitorovanie pomocou ultrazvukového skenu.

Opatrenia pri používaní

Kardiovaskulárne riziká
Po intravaginálnom a intramuskulárnom podaní vysokej dávky analógu prostaglandínu (vrátane misoprostolu) boli zaznamenané zriedkavé, ale závažné kardiovaskulárne príhody (infarkt myokardu a/alebo spazmus koronárnych tepien či závažná hypotenzia). Z tohto dôvodu je potrebné s opatrnosťou liečiť ženy s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení (napr. chronické fajčiarky vo veku nad 35 rokov, pacientky s hyperlipidémiou alebo diabetom) alebo s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením.

Aloimunizácia v Rh systéme
Medikamentózne prerušenie gravidity vyžaduje stanovenie Rh faktora, ktoré je dôležité pre prevenciu voči aloimunizácii v Rh systéme, ako aj iné všeobecné opatrenia vykonávané počas akéhokoľvek prerušenia gravidity.

Začatie antikoncepcie po medikamentóznom prerušení gravidity
Počas klinických testov sa v čase medzi vypudením embrya a obnovením menštruácie objavili nové prípady gravidity. Preto sa po klinickom potvrdení medikamentózneho prerušenia gravidity odporúča okamžite začať používať vhodnú antikoncepčnú metódu.

Iné
Je nutné dodržiavať aj opatrenia spojené s užívaním mifepristónu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Misoprostol sa zväčša metabolizuje pomocou systémov oxidujúcich mastné kyseliny a nepreukázal žiaden nepriaznivý účinok na pečeňový mikrozomálny enzýmový systém oxidáz so zmiešanou funkciou (P450).

Pokles účinnosti misoprostolu môžu teoreticky spôsobiť antiprostaglandínové vlastnosti nesteroidných protizápalových liekov (NSA) vrátane kyseliny acetylsalicylovej. Obmedzené dôkazy naznačujú, že súčasné podanie NSA v rovnaký deň, kedy dôjde k podaniu misoprostolu, negatívne neovplyvňuje účinky mifepristónu či misoprostolu na cervikálne zretie alebo kontraktilitu maternice, ani neznižuje klinickú účinnosť medikamentózneho prerušenia gravidity.

Antacidá môžu znížiť biologickú dostupnosť misoprostolu.
Antacidá obsahujúce horčík môžu zhoršiť hnačku spôsobenú misoprostolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie v gravidite sa spája s vrodenými chybami/malformáciami pri pokračujúcej gravidite po vystavení účinkom kombinácie mifepristónu a misoprostolu či samotného misoprostolu. Prenatálne vystavenie účinkom misoprostolu súvisí s Moebiovým syndrómom (vrodená paralýza tváre sprevádzaná/nesprevádzaná malformáciou končatín) a syndrómom amniotických pruhov (deformácie končatín / amputácie, najmä zakrivené nohy, absencia hornej končatiny, oligodaktýlia, rázštep hornej pery). Ženy, ktoré zvažujú medikamentózne prerušenie gravidity, musia podstúpiť dôkladnú konzultáciu o rizikách pre ich plod v prípade, ak potrat zlyhá a iná metóda prerušenia gravidity neprichádza do úvahy.

Následne:
Ženy musia byť upozornené, že z dôvodu rizika zlyhania medikamentóznej metódy prerušenia gravidity a rizika hroziaceho pre plod je kontrolná návšteva lekára povinná (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).
Ak je pri následnej kontrolnej návšteve diagnostikované zlyhanie metódy (životaschopná pokračujúca gravidita) a ak pacientka s tým súhlasí, prerušenie gravidity bude dokončené inou metódou prerušenia gravidity.
Ak si pacientka praje pokračovať v gravidite, v špecializovanom zdravotníckom zariadení musí byť vykonané dôkladné ultrasonografické monitorovanie gravidity s dôrazom na končatiny plodu.

Laktácia
Mifepristón je lipofilná látka a môže sa teoreticky vylučovať do materského mlieka. K dispozícii však nie sú žiadne údaje. Keďže sa misoprostol tiež môže vylučovať do materského mlieka, ženy počas užívania mifepristónu a misoprostolu nemajú dojčiť.
 
Fertilita
Misoprostol nemá vplyv na fertilitu. Môže sa stať, že žena opäť otehotnie ihneď po úspešnom prerušení gravidity. Je preto dôležité informovať pacientku o potrebe okamžitého nasadenia antikoncepčných prostriedkov po potvrdení prerušenia gravidity.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú známe žiadne údaje o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá. Ako vedľajší efekt sa môžu vyskytnúť závraty. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je nutné vziať do úvahy možné vedľajšie účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Vedľajšie účinky misoprostolu sú zvyčajne dôsledkom rozšírenia farmakologických účinkov a biologickej dostupnosti liekov. Najčastejšie nepriaznivé reakcie sú poruchy tráviaceho traktu, ako napr. nauzea, vracanie, hnačka a bolesť brucha.

Frekvencie výskytu vedľajších účinkov sú klasifikovaná nasledovne:

Veľmi časté (³1/10)
Časté (³1/100 až <1/10)
Menej časté (³1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov ich nie je možné vyhodnotiť)

Infekcie a nákazy
Časté:
- Infekcia po potrate. Podozrenie na infekciu alebo potvrdená infekcia (endometritída, zápalové ochorenie panvy) boli zaznamenané u menej ako 5 % žien.
Veľmi zriedkavé:
- Po nepovolenom vaginálnom alebo bukálnom podaní tabliet misoprostolu boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady závažného alebo fatálneho toxického a septického šoku (spôsobené Clostridium sordellii alebo Clostridium perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupiny A), ktoré sa dostavili s horúčkou alebo bez nej alebo ďalších badateľných symptómov infekcie. Lekári si musia byť vedomí tejto potenciálne smrteľnej komplikácie (pozri časť 4.4. – Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy imunitného systému
Neznáme:
- Anafylaxia, precitlivenosť.

Poruchy nervového systému
Zriedkavé:
- Bolesť hlavy.

Poruchy ciev
Najmä po nepovolenom vaginálnom podaní tabliet misoprostolu boli zaznamenané zriedkavé, avšak závažné kardiovaskulárne príhody (infarkt myokardu a/alebo spazmus koronárnych tepien či závažná hypotenzia).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:
- Nauzea, vracanie, hnačka (tieto gastrointestinálne účinky súvisia s použitím prostaglandínov a sú hlásené veľmi často).
Časté:
- Slabé alebo stredne závažné brušné kŕče.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:'
- Precitlivenosť: vyrážky na koži menej časté (0,2 %).
Zriedkavé:
- Jednotlivé prípady žihľavky, erytrodermie, nodózného erytému; hlásená bola tiež toxická epidermálna nekrolýza.
Veľmi zriedkavé:
- Angioedém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:
- Bolesť chrbta.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté:
- Veľmi časté kontrakcie alebo kŕče maternice (10 až 45 %) pár hodín po užití misoprostolu.
Časté:
- Silné krvácanie vyskytujúce sa asi v 5 % prípadov, ktoré môže až v 1,4 % prípadov vyžadovať hemostatickú kyretáž.

Vrodené, familiárne a genetické poruchy
Zriedkavé:
- Úmrtie plodu, vrodené poruchy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé:
- Malátnosť, vagálne symptómy (návaly horúčavy, závraty, zimnica), horúčka.

 4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je nutná symptomatická liečba a vhodná zdravotná starostlivosť. Po masívnej dávke 12 mg misoprostolu bolo zaznamenané gastrointestinálne krvácanie, zlyhanie obličiek, akútna rabdomyolýza, krvácanie maternice a úmrtie.

Symptómy spojené s predávkovaním misoprostolom: sedácia, tremor, kŕče, dýchavičnosť, bolesť brucha, hnačka, horúčka, krvácanie, spazmus koronárnych tepien, hypotenzia a bradykardia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné gynekologické lieky, oxytocíny – prostaglandíny
ATC kód: G02AD06

Misoprostol (syntetický analóg prostaglandínu E₁) sa používa v kombinácii s mifepristónom na prerušenie gravidity do ≤ 49 dní od poslednej menštruácie.

V prípadoch prerušenia gravidity v jej skorom štádiu vzrastá úspešnosť kombinácie mifepristón-misoprostol až na 95 % a urýchľuje vypudenie zárodku. O priemernej úspešnosti 95 % môžeme hovoriť v prípade, kedy sa perorálne užije 600 mg mifepristónu v kombinácii so 400 mikrogramami misoprostolu najneskôr v 49. deň od poslednej menštruácie.

Pri odporúčanom dávkovaní, misoprostol indukuje kontrakcie hladkých svalov maternice a relaxáciu krčka maternice. Uterotonické vlastnosti misoprostolu majú napomáhať otváraniu krčka maternice a vypudeniu vnútromaternicového obsahu.
Pri odporúčanom dávkovaní by misoprostol nemal mať nežiaduce účinky na srdce, pečeň ani obličky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Misoprostol sa po perorálnom užití rýchlo vstrebáva a najvyššiu plazmatickú koncentráciu aktívneho metabolitu (kyselina misoprostolová) dosiahne asi po 30 minútach. Polčas plazmatickej eliminácie kyseliny misoprostolovej je 20 – 40 minút.

Distribúcia
Voľná kyselina misoprostolová sa z menej ako 90 % viaže na plazmatické proteíny. Misoprostol sa metabolizuje pomocou systémov oxidujúcich mastných kyselín prítomných v niektorých orgánoch ľudského tela.

Eliminácia
Po perorálnom podaní ³H-misoprostolu sa približne 73 % rádioaktívnych látok vylúči do moču a približne 15 % do stolice. Približne 56 % celkového množstva izotopom značených látok sa eliminuje v priebehu 8 hodín močom.

Podanie misoprostolu súčasne s jedlom nemení biologickú dostupnosť kyseliny misoprostolovej, avšak z dôvodu menšej absorpčnej rýchlosti znižuje maximálnu plazmatickú koncentráciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Opakované vysoké dávky misoprostolu potkanom a králikom potvrdili jeho fetotoxicitu a embryotoxicitu. Nebol pozorovaný žiadny teratogénny potenciál.

Štúdie jednorazových a opakovaných dávok psom, potkanom a myšiam v násobkoch ľudských dávok potvrdili, že toxikologické nálezy boli konzistentné so známymi farmakologickými účinkami prostaglandínov typu E, pričom hlavné symptómy boli hnačka, vracanie, mydriáza, tremor a hyperpyrexia.

Vnútromaternicové, ale nie vnútrožalúdočné zavádzanie misoprostolu potkanom značne zvýšilo úmrtnosť spôsobenú infekciou maternice baktériou Clostridium sordellii a zhoršilo likvidáciu baktérií in vivo.

Zistilo sa, že misoprostol in vitro mení homeostázu vápnika v bunkách neuro-2a a podieľa sa na abnormálnej činnosti buniek . Nevyváženosti v homeostáze vápnika môžu potenciálne negatívne vplývať na skorý neuronálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Hypromelóza
Škrobový glykolát sodíka (typ A)
Hydrogenovaný ricínový olej

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister PVC-PCTFE/hliník: 1 rok.
Blister OPA-hliník-PVC/hliník: 18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Akákoľvek ihneď nepoužitá tableta alebo tableta mimo blistra sa musí zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1, 4, 16 alebo 40 tabliet v jednom kartónovom obale
Tablety sú balené v perforovaných blistroch PVC-PCTFE/Al alebo OPA-Al-PVC/Al so samostatnou dávkou.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paríž
Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

81/0147/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014