ROACCUTANE 20 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 50x20 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

• Pacientka má ťažkú formu akné (ako nodulárne akné alebo acne conglobata alebo akné
s rizikom vzniku trvalých jaziev) rezistentnú voči primeranej štandardnej liečbe systémovými antibakteriálnymi látkami a topickej liečbe (pozri časť 4.1).
• Pacientka porozumela teratogénnemu riziku.
• Pacientka chápe nutnosť dôsledných lekárskych kontrol v mesačných intervaloch.
• Pacientka chápe a akceptuje nutnosť účinnej antikoncepcie bez prerušenia jeden mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a jeden mesiac po ukončení liečby. Mala by sa použiť aspoň jedna, prednostne však dve doplňujúce sa formy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy.
• Dokonca aj keď má pacientka amenoreu, musí dodržiavať všetky rady týkajúce sa účinnej antikoncepcie.
• Pacientka musí pristúpiť na všetky účinné antikoncepčné opatrenia.
• Pacientka je informovaná o potenciálnych následkoch gravidity a porozumela im, ako aj o nutnosti okamžite konzultovať s lekárom, ak vznikne riziko gravidity.
• Pacientka chápe nutnosť podstúpiť test gravidity pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby a akceptuje túto skutočnosť.
• Pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným opatreniam spojeným s užívaním izotretinoínu.

Tieto podmienky sa týkajú aj žien, ktoré v súčasnosti nie sú sexuálne aktívne, pokiaľ lekár nerozhodne, že u nich naozaj neexistuje žiadne riziko gravidity.

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, či:
• Pacientka spĺňa podmienky na prevenciu gravidity ako je uvedené vyššie, vrátane potvrdenia, že rozumie daným skutočnostiam.
• Pacientka akceptovala vyššie uvedené podmienky.
• Pacientka používala aspoň jednu, prednostne však dve účinné metódy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy najmenej jeden mesiac pred začiatkom liečby, pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas liečebného obdobia a jeden mesiac po ukončení liečby.
• Pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby boli výsledky testov gravidity negatívne. Dátumy a výsledky testov gravidity majú byť zdokumentované.

Antikoncepcia
Pacientkám musia byť poskytnuté komplexné informácie o prevencii gravidity a musia sa s nimi prekonzultovať všetky možnosti účinnej antikoncepcie, ak ju ešte nepoužívajú.

Minimálnou požiadavkou pre pacientky s potenciálnym rizikom otehotnenia musí byť použitie aspoň jednej účinnej antikoncepcie. Pacientka by mala prednostne používať dve doplňujúce sa formy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy. Pacientky musia antikoncepciu používať ešte minimálne jeden mesiac po ukončení liečby izotretinoínom, dokonca aj pacientky s amenoreou.

Testovanie gravidity
Pod lekárskym dohľadom sa odporúča vykonať testy na graviditu v prvých troch dňoch menštruačného cyklu s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml nasledovne.

Pred začiatkom liečby:
Aby sa vylúčila možnosť gravidity pred začiatkom používania antikoncepcie, odporúča sa pod lekárskym dohľadom vykonať úvodný test gravidity a jeho dátum a výsledok zaznamenať.
U pacientok s nepravidelnou menštruáciou načasovanie testov gravidity by malo odrážať ich
sexuálnu aktivitu a mali by sa vykonať približne 3 týždne po poslednom nechránenom pohlavnom styku. Predpisujúci lekár musí pacientku poučiť o antikoncepcii.

Test gravidity pod lekárskym dohľadom by sa mal vykonať aj počas konzultácie pri predpísaní
izotretinoínu alebo do troch dní pred návštevou predpisujúceho lekára a mal by sa vykonať až keď pacientka používa účinnú antikoncepciu najmenej jeden mesiac. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je gravidná, keď začína liečbu izotretinoínom.

Následné lekárske kontroly
Následné lekárske kontroly by sa mali naplánovať v 28-dňových intervaloch. Potreba opakovania testov gravidity pod lekárskym dohľadom v mesačných intervaloch by sa mala určiť aj na základe zváženia sexuálnej aktivity pacientky a aktuálneho stavu menštruácie (abnormálna menštruácia, vynechanie menštruácie alebo amenorea). V indikovaných prípadoch by sa testy na graviditu mali vykonať v deň predpísania lieku alebo do troch dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

Ukončenie liečby
Päť týždňov po ukončení liečby by ženy mali podstúpiť posledný tehotenský test na vylúčenie gravidity.

Obmedzenia týkajúce sa predpísania a dispenzácie lieku
Predpísanie izotretinoínu ženám vo fertilnom veku má byť obmedzené na 30 dní liečby
a pokračovanie liečby vyžaduje nové predpísanie lieku. V ideálnom prípade vykonanie testu gravidity, predpísanie izotretinoínu a jeho výdaj by sa mali uskutočniť v jeden deň. Izotretinoín by sa mal vydať maximálne do 7 dní od jeho predpísania.

Muži:
Dostupné údaje naznačujú, že hladina expozície plodu zo semena pacientov užívajúcich izotretinoín nie je dostatočne významná na to, aby bola spájaná s teratogénnymi účinkami izotretinoínu.

Mužskí pacienti musia byť upozornení na to, aby tento liek nedávali nikomu inému, najmä nie ženám.

Ďalšie opatrenia
Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby tento liek nikdy nedávali nikomu inému a aby všetky nepoužité kapsuly po ukončení liečby vrátili do lekárne.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a jeden mesiac po ukončení liečby izotretinoínom kvôli potenciálnemu riziku pre plod gravidnej príjemkyne transfúzie.

Edukačný materiál
Na pomoc lekárom, lekárnikom a pacientom, aby sa zabránilo expozícii plodu izotretinoínom, držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí edukačný materiál s upozorneniami na teratogenitu izotretinoínu, s radami o antikoncepcii, ktorú je potrebné nasadiť pred začiatkom liečby
a s poučením o potrebe testovania gravidity.
Lekári musia poskytnúť všetkým pacientom, ženám aj mužom, kompletné informácie určené pre pacientov o teratogénnom riziku a prísnych opatreniach na zabránenie gravidity, ktoré sú uvedené v Programe na prevenciu gravidity.

Psychické poruchy
U pacientov liečených izotretinoínom boli hlásené depresívne stavy, zhoršenie depresie, úzkosť, agresívne sklony, zmeny nálad, psychotické symptómy, a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu a samovražda (pozri časť 4.8). Osobitnú starostlivosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou depresie a všetci pacienti sa majú sledovať pre znaky depresie, ktoré ak nastanú, musia sa adekvátne liečiť. Prerušenie liečby izotretinoínom však môže byť nedostatočné na zmiernenie symptómov, a preto budú možno potrebné ďalšie psychiatrické alebo psychologické vyšetrenia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akútne zhoršenie akné sa príležitostne pozoruje v počiatočnom období, ktoré však postupne ustupuje v priebehu liečby, väčšinou do 7-10 dní a obyčajne nevyžaduje úpravu dávkovania.

Je potrebné sa vyhýbať intenzívnemu slnečnému svetlu alebo UV lúčom. V nevyhnutných prípadoch sa má použiť prípravok na ochranu pred slnkom s vysokým ochranným faktorom minimálne OF 15.

Pacienti užívajúci izotretinoín sa 5-6 mesiacov po ukončení liečby musia vyhýbať agresívnej chemickej dermabrázii a ošetreniu kože laserom pre riziko vytvorenia hypertrofických jaziev na netypických miestach a oveľa zriedkavejšie pre vznik pozápalovej hyper alebo hypopigmentácie v mieste ošetrenia kože. Depilácii voskom sa musia pacienti užívajúci izotretinoín vyhýbať ešte minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby kvôli riziku olupovania kože.

Je potrebné sa vyhýbať súbežnému podávaniu izotretinoínu s topickými keratolytickými alebo exfoliatívnymi prípravkami proti akné, pretože sa tým môže zintenzívniť miestne podráždenie.

Pacientom sa má odporučiť, aby už od začiatku liečby používali hydratačnú masť alebo krém na kožu a balzám na pery, keďže izotretinoín spôsobuje suchosť pokožky a pier.

Ochorenia oka
Suché oči, zákal rohovky, zhoršené nočné videnie a keratitída zvyčajne ustúpia po ukončení liečby. Suchým očiam sa môže pomôcť používaním lubrikačnej očnej maste alebo umelých sĺz. Môže sa objaviť neznášanlivosť kontaktných šošoviek čo si bude vyžadovať nosenie okuliarov počas liečby.

Boli tiež hlásené prípady zhoršeného nočného videnia, ktorého začiatok bol u niektorých pacientov náhly (pozri časť 4.7). Pacienti so zrakovými problémami by sa mali poradiť s oftalmológom. Možno bude nevyhnutné vysadenie izotretinoínu.

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Myalgia, artralgia a zvýšené hladiny sérovej kreatínfosfokinázy boli hlásené u pacientov užívajúcich izotretinoín, zvlášť u tých s intenzívnou fyzickou aktivitou (pozri časť 4.8).

Po niekoľkých rokoch podávania lieku vo veľmi vysokých dávkach pri liečbe porúch keratinizácie sa pozorovali zmeny kostí vrátane predčasného uzavretia epifýzy, hyperostózy a kalcifikácie šliach a väzov. Dávkovanie, dĺžka liečby a celková kumulatívna dávka u týchto pacientov zďaleka presahovali hodnoty doporučené pre liečbu akné.

Benígna intrakraniálna hypertenzia
Boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie, z ktorých niektoré zahŕňali súbežné užívanie tetracyklínov (pozri časť 4.3 a časť 4.5). K znakom a príznakom benígnej intrakraniálnej hypertenzie patria bolesť hlavy, nauzea, zvracanie, zrakové poruchy a papiloedém. Pacienti,
u ktorých sa vyvinie benígna intrakraniálna hypertenzia, musia okamžite prerušiť izotretinoínovú liečbu.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Hladiny pečeňových enzýmov je potrebné kontrolovať pred liečbou, mesiac po začiatku liečby
a následne v trojmesačných intervaloch, pokiaľ častejšie monitorovanie nie je klinicky indikované. Boli hlásené prechodné a reverzibilné zvýšenia hladín pečeňových transamináz. V mnohých prípadoch boli tieto zmeny v normálnom rozsahu a hodnoty sa počas liečby vrátili
k východiskovým hladinám. Avšak v prípade trvalých klinicky významných zvýšení hladín transamináz, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo prerušenie liečby.

Renálna insuficiencia
Renálna insuficiencia a renálne zlyhanie neovplyvňujú farmakokinetiku izotretinoínu. Preto sa izotretinoín môže podávať pacientom s renálnou insuficienciou. Avšak odporúča sa, aby pacienti začali nízkou dávkou, ktorá sa postupne zvyšuje až po maximálnu tolerovanú dávku (pozri
časť 4.2).

Lipidový metabolizmus
Hladiny sérových lipidov (hodnoty nalačno) je potrebné kontrolovať pred liečbou, mesiac po začiatku liečby a následne v trojmesačných intervaloch, pokiaľ častejšie monitorovanie nie je klinicky indikované.
Zvýšené hodnoty sérových lipidov sa zvyčajne vrátia k normálu po redukcii dávky alebo po ukončení liečby a môžu byť tiež reakciou na diétne opatrenia.

Izotretinoín sa spája so zvýšením hladín plazmatických triglyceridov. Izotretinoín sa má vysadiť, ak sa hypertriglyceridémia nedá dostatočne regulovať alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8). Hladiny vyššie ako 800 mg/dl alebo 9 mmol/l sú niekedy spájané s akútnou
pankreatitídou, ktorá môže mať smrteľné následky.

Gastrointestinálne poruchy
Izotretinoín sa spája so zápalovým ochorením čriev (vrátane lokalizovanej ileitídy) u pacientov bez predchádzajúcej anamnézy črevných porúch. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná (hemoragická) hnačka, musia izotretinoín okamžite vysadiť.

Alergické reakcie
Zriedkavo boli hlásené anafylaktické reakcie, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej topickej expozícii retinoidmi. Vzácne boli hlásené alergické kožné reakcie. Boli hlásené závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (modriny a červené škvrny) na končatinách a mimo kože. Závažné alergické reakcie vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie.

Intolerancia fruktózy
Roaccutane obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou fruktózy nemajú tento liek užívať.

Vysoko rizikoví pacienti
U pacientov trpiacich diabetom, obezitou, alkoholizmom alebo poruchou lipidového metabolizmu, ktorí podstupujú liečbu izotretinoínom, môžu byť potrebné častejšie kontroly hladín sérových lipidov a/alebo krvnej glukózy. Počas liečby izotretinoínom boli hlásené zvýšené hladiny krvných cukrov nalačno a boli tiež diagnostikované nové prípady diabetes.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti nesmú súčasne užívať vitamín A pre riziko vzniku hypervitaminózy A.

Boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri) pri súbežnom užívaní izotretinoínu a tetracyklínov. Preto sa treba vyhnúť súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita je absolútnou kontraindikáciou pri liečbe izotretinoínom (pozri časť 4.3). Ak sa gravidita napriek uvedeným opatreniam predsa vyskytne počas liečby izotretinoínom alebo mesiac po liečbe, vzniká veľké riziko veľmi závažného poškodenia plodu.

K malformáciám plodu spájaným s jeho expozíciou izotretinoínom patria abnormality centrálneho
nervového systému (hydrocefalus, malformácie/abnormality mozočka, mikrocefália), dysmorfia tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (chýbanie vonkajšieho ucha, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), očné abnormality (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality (malformácie ako Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, septálne defekty), abnormality týmusu a prištítnej žľazy. Pozoroval sa aj zvýšený výskyt samovoľných potratov.

Ak sa gravidita vyskytne u ženy liečenej izotretinoínom, liečba sa musí prerušiť a pacientka by sa mala poradiť s lekárom, ktorý má skúsenosti v oblasti teratológie.

Laktácia:
Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto s veľkou pravdepodobnosťou prechádza do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nežiaduce účinky na matku a dieťa, je užívanie izotretinoínu kontraindikované pre dojčiace matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby izotretinoínom sa vyskytlo niekoľko prípadov zhoršeného nočného videnia, ktoré
v zriedkavých prípadoch pretrvávalo aj po liečbe (pozri časť 4.4 a časť 4.8). Pretože u niektorých pacientov sa toto zhoršenie objavilo náhle, pacienti sa musia upozorniť na tento potenciálny problém a na opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce symptómy patria k najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom izotretinoínu:
suchosť slizníc napr. pier, cheilitída, suchosť nosovej sliznice, epistaxa, suchosť očí, konjunktivitída a suchosť kože. Niektoré z vedľajších účinkov spájaných s užívaním izotretinoínu sú dávkovo závislé. Nežiaduce účinky sú zvyčajne reverzibilné po úprave dávky alebo po ukončení liečby,
avšak niektoré môžu pretrvávať aj po ukončení liečby.

Infekcie: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Grampozitívne (mukokutánne) bakteriálne infekcie

Poruchy krvi a lymfatického systému: Veľmi časté (≥ 1/10) Anémia, zvýšená sedimentácia červených krviniek, trombocytopénia, trombocytóza Časté (≥ 1/100, < 1/10) Neutropénia Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému: Zriedkavé (≥ 1/10 000,< 1/1000) Alergické kožné reakcie, anafylaktické reakcie, hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Diabetes mellitus, hyperurikémia

Psychické poruchy: Zriedkavé (≥ 1/10 000,< 1/1000) Depresia, zhoršenie depresie, agresívne sklony, úzkosť, zmeny nálad. Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Abnormálne správanie, psychotická porucha, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu, samovražda

Poruchy nervového systému: Časté (≥ 1/100, < 1/10) Bolesť hlavy Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Benígna intrakraniálna hypertenzia, kŕče,

ospanlivosť

Ochorenia oka: Veľmi časté (≥ 1/10) Blefaritída, konjunktivitída, suché oči, podráždenie očí Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Zahmlené videnie, katarakta, farbosleposť (deficiencia farebného videnia), intolerancia kontaktných šošoviek, zákal rohovky, zhoršenie nočného videnia, keratitída, papiloedém (znak benígnej intrakraniálnej hypertenzie), fotofóbia

Poruchy ucha a vnútorného ucha: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Porušenie sluchu

Cievne poruchy: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Vaskulitída (napríklad Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitída)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Časté (≥ 1/100, < 1/10) Epistaxa, sucho v nose, nazofaryngitída Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Bronchospazmus (najmä u pacientov s astmou), chrapľavosť

Gastrointestinálne poruchy: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Kolitída, ileitída, suché hrdlo, gastrointestinálne krvácanie, hemoragická hnačka a zápalové ochorenie čriev, nauzea, pankreatitída (pozri časť 4.4)

Poruchy pečene a žlčových ciest: Veľmi časté (≥ 1/10) Zvýšené hladiny transamináz (pozri časť 4.4) Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté (≥ 1/10) Cheilitída, dermatitída, suchá koža, lokalizovaná exfoliácia, pruritus, erytematózna vyrážka, krehkosť kože (riziko poranenia pri trení kože) Zriedkavé (≥ 1/10 000,< 1/1000) Alopécia Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Acne fulminans, zhoršenie akné, erytém (tvárový), exantém, poruchy vlasov, hirzutizmus, dystrofia nechtov, paronychia, fotosenzitívna reakcia, pyogénny granulóm, hyperpigmentácia kože, zvýšené potenie

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: ' Veľmi časté (≥ 1/10) Artralgia, myalgia, bolesť chrbta (zvlášť u adolescentov) Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Artritída, kalcinóza (kalcifikácia väzov a šliach), predčasné spojenie epifýz, exostóza (hyperostóza), znížená kostná denzita, tendinitída

Poruchy obličiek a močových ciest: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Glomerulonefritída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000) Granulácia tkaniva (zvýšená tvorba), nepokoj

Vyšetrenia: Veľmi časté (≥ 1/10) Zvýšená hladina triglyceridov v krvi, znížená hladina lipoproteínov s vysokou hustotou Časté (≥ 1/100, < 1/10) Zvýšené hladiny krvného cholesterolu a krvnej

Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000)
glukózy, hematúria, proteinúria
Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi

Výskyt nežiaducich účinkov bol vypočítaný z dát všetkých klinických štúdií zahŕňajúcich 824
pacientov a z postmarketingových dát.

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci akútna toxicita izotretinoínu je nízka, pri náhodnom predávkovaní by sa mohli vyskytnúť znaky hypervitaminózy A.
K prejavom akútnej toxicity vitamínu A patria silné bolesti hlavy, nauzea alebo vracanie,
ospanlivosť, podráždenie a pruritus. Znaky a príznaky náhodného alebo úmyselného predávkovania izotretinoínom budú pravdepodobne podobné. Očakáva sa, že tieto symptómy sú reverzibilné a že ustúpia bez liečby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: prípravky proti akné na systémové použitie
ATC kód: D10BA01

Mechanizmus účinku
Izotretinoín je stereoizomérom kyseliny all-trans retínovej (tretinoín). Presný mechanizmus účinku izotretinoínu ešte nie je úplne objasnený, avšak je dokázané, že zlepšenie pozorované v klinickom obraze závažného akné je spájané so supresiou aktivity mazových žliaz a s histologicky dokázaným zmenšením veľkosti mazových žliaz. Navyše bol dokázaný protizápalový účinok izotretinoínu na kožu.

Účinnosť
Hyperkornifikácia epiteliálnej výstelky vlasovo-mazovej jednotky vedie k uvoľňovaniu korneocytov do vývodu a k jeho upchatiu keratínom a nadbytočným mazom. Potom nasleduje vytvorenie komeda a nakoniec zápalových lézií. Izotretinoín inhibuje proliferáciu mazových buniek a zdá sa, že pri akné “napraví” program diferenciácie. Kožný maz je hlavným substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu inhibuje bakteriálnu kolonizáciu vývodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia izotretinoínu z gastrointestinálneho traktu je variabilná a dávkovo lineárna pri terapeutickom rozsahu. Absolútna biologická dostupnosť izotretinoínu nebola stanovená, pretože táto zlúčenina nie je dostupná vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie, ale extrapolácia zo štúdií uskutočnených na psoch naznačuje veľmi nízku a variabilnú systémovú biologickú dostupnosť. Keď sa izotretinoín užíva s jedlom, biologická dostupnosť je dvojnásobná v porovnaní s jeho užívaním nalačno.

Distribúcia
Izotretinoín sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na albumín (99,9%). Distribučný objem izotretinoínu u človeka nebol stanovený nakoľko izotretinoín nie je dostupný vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie. Iba málo informácií je dostupných
o distribúcii izotretinoínu do tkaniva u ľudí. Koncentrácie izotretinoínu v pokožke sú len polovičné
v porovnaní s jeho koncentráciami v sére. Plazmatické koncentrácie izotretinoínu sú približne 1,7-

krát vyššie ako koncentrácie v celej krvi v dôsledku slabej penetrácie izotretinoínu do červených
krviniek.

Metabolizmus
Po perorálnom podaní izotretinoínu boli v plazme identifikované tri hlavné metabolity:
4-oxoizotretinoín, tretinoín (kyselina all-trans retínová) a 4-oxotretinoín. Tieto metabolity preukázali biologickú aktivitu v niekoľkých in vitro testoch. V klinickej štúdii preukázal
4-oxoizotretinoín signifikantný podiel v aktivite izotretinoínu (redukcia tvorby kožného mazu
napriek žiadnemu vplyvu na plazmatické hladiny izotretinoínu a tretinoínu). K ďalším menej významným metabolitom patria glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je
4-oxoizotretinoín, ktorý má v rovnovážnom stave plazmatické koncentrácie 2,5-krát vyššie ako materská zlúčenina.

Izotretinoín a tretinoín (kyselina all-trans retínová) sú reverzibilne metabolizované (navzájom premenené), a preto je metabolizmus tretinoínu prepojený s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20-30% dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Enterohepatálna cirkulácia môže hrať významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u človeka. Štúdie metabolizmu in vitro preukázali, že niektoré CYP enzýmy sú zapojené do metabolizmu izotretinoínu na 4-oxoizotretinoín a tretinoín. Zdá sa, že ani jedna izoforma nemá prevládajúcu funkciu. Izotretinoín a jeho metabolity neovplyvňujú významne aktivitu CYP.

Eliminácia
Po perorálnom podaní rádiologicky označeného izotretinoínu sa približne rovnaké frakcie dávky získali v moči a stolici. Po perorálnom podaní izotretinoínu terminálny polčas eliminácie nezmeneného lieku u pacientov s akné má priemernú hodnotu 19 hodín. Terminálny polčas
4-oxoizotretinoínu je dlhší, s priemernou hodnotou 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a koncentrácie endogénneho retinoidu sa dosiahnu približne do dvoch týždňov po ukončení izotretinoínovej liečby.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Keďže izotretinoín je kontraindikovaný u pacientov s poškodenou funkciou pečene, u tejto skupiny pacientov sú dostupné len obmedzené údaje o kinetike izotretinoínu. Zlyhanie obličiek významne neznižuje plazmatický klírens izotretinoínu alebo 4-oxoizotretinoínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Akútna perorálna toxicita izotretinoínu bola stanovená u rôznych živočíšnych druhov. LD50 je približne 2000 mg/kg u králikov, približne 3000 mg/kg u myší a vyše 4000 mg/kg u potkanov.

Chronická toxicita
Dlhodobá štúdia na potkanoch, trvajúca vyše dva roky (dávkovanie izotretinoínu 2, 8
a 32 mg/kg/deň), preukázala čiastočnú stratu ochlpenia a zvýšené hladiny plazmatických triglyceridov v skupinách s vyšším dávkovaním. Spektrum vedľajších účinkov izotretinoínu na hlodavce sa veľmi podobá vedľajším účinkom vitamínu A, nezahŕňa však masívnu kalcifikáciu tkanív a orgánov pozorovanú pri účinku vitamínu A na potkany. Zmeny pečeňových buniek pozorované pri vitamíne A sa nevyskytli pri podávaní izotretinoínu.

Všetky pozorované vedľajšie účinky syndrómu hypervitaminózy A boli spontánne reverzibilné po vysadení izotretinoínu. Dokonca aj experimentálne zvieratá v celkovo zlom stave sa do 1-2 týždňov vo veľkej miere zotavili.

Teratogenita
Rovnako ako ostatné deriváty vitamínu A, aj izotretinoín preukázal na zvieracích experimentoch, že je teratogénny a embryotoxický.

Kvôli teratogénnemu potenciálu izotretinoínu existujú terapeutické následky pri jeho podaní ženám vo fertilnom veku (pozri časť 4.3, časť 4.4, a časť 4.6).

Fertilita
Izotretinoín v terapeutických dávkach neovplyvňuje počet, pohyblivosť ani morfológiu spermií a neohrozuje vytváranie a vývin embrya u partneriek mužov užívajúcich izotretinoín.

Mutagenita
V in vitro a in vivo zvieracích štúdiách izotretinoín nepreukázal mutagenitu ani karcinogenitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň kapsuly:
Žltý vosk;
Sójový olej rafinovaný; Sójový olej hydrogenovaný,
Sójový olej čiastočne hydrogenovaný.
Obal kapsuly: Želatína; Glycerol;
Karion 83 obsahujúci sorbitol, manitol, hydrogenovaný hydrolyzát škrobu; Oxid titaničitý E171;
Kantaxantínový pigment E161 obsahujúci želatínu, podzemnicový olej, kantaxantín,
askorbylpalmitát, α-tokoferol a oxid kremičitý.
Atrament na potlač:
Rafinovaný šelak;
Čierny oxid železitý E172.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Trojvrstvové (PVC/PE/PVDC) – hliníkové blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale. Blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

Hliníkovo – hliníkové blistre:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Trojvrstvové hliníkové blistrové balenia obsahujúce 20, 30, 50 alebo 100 kapsúl Hliníkovo-hliníkové blistrové balenia obsahujúce 20, 30, 50 alebo 100 kapsúl Nie všetky veľkosti a druhy balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

Všetky nepoužité kapsuly Roaccutane vráťte späť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Slovensko, s.r.o, Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0360/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

September 2005

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2005