ZYTIGA 500 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x500 mg (blis.PVDC/PE/PVC/Al)

SPC
lučovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo má za následok zmiernenie incidencie a závažnosti týchto nežiaducich reakcií. Opatrnosť sa vyžaduje v liečbe pacientov, ktorých aktuálny zdravotný stav môže byť zhoršený zvýšením tlaku krvi,
hypokaliémiou (napr. u pacientov liečených srdcovými glykozidmi), alebo zadržiavaním tekutín (napr. u pacientov so zlyhaním srdca), závažnou alebo nestabilnou angínou pektoris, nedávnym infarktom myokardu alebo ventrikulárnou arytmiou a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

ZYTIGA sa má používať opatrne u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze. Zo štúdií fázy III s liekom ZYTIGA boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, klinicky významným ochorením srdca s dokumentovaným infarktom myokardu, alebo arteriálnymi trombotickými príhodami za posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou alebo zlyhaním srdca triedy III alebo IV (štúdia 301) alebo zlyhanie srdca triedy II až IV (štúdia 302) podľa New York Heart Association (NYHA) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca < 50 %. V štúdii 302 boli vylúčení pacienti s atriálnou fibriláciou alebo inou srdcovou arytmiou, ktorá si vyžadovala liečbu. Bezpečnosť u pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) < 50 % alebo zlyhávaním srdca triedy III alebo IV podľa NYHA (v štúdii 301) alebo zlyhávaním srdca triedy II až IV podľa NYHA
(v štúdii 302) nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1).

Pred začatím liečby u pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhania srdca (napr. zlyhanie srdca, nekontrolovaná hypertenzia alebo srdcové príhody ako napríklad ischemická choroba srdca
v anamnéze) zvážte posúdenie funkcie srdca (napr. echokardiogram). Pred začatím liečby liekom ZYTIGA sa má liečiť zlyhanie srdca a majú sa optimalizovať funkcie srdca. Hypertenzia, hypokaliémia a zadržiavanie tekutín sa má upraviť a kontrolovať. Počas liečby sa má každé 2 týždne v prvých 3 mesiacoch, a potom na mesačnej báze sledovať tlak krvi, hladina draslíka v sére, zadržiavanie tekutín (nárast hmotnosti, periférny opuch) a iné známky a príznaky kongestívneho zlyhania srdca a abnormality sa majú upraviť. V súvislosti s liečbou ZYTIGOU bolo u pacientov
s hypokaliémiou pozorované predĺženie QT intervalu. Posúďte funkčnosť srdca ako je klinicky indikované, začnite vhodnú liečbu a zvážte prerušenie tejto liečby, ak sa vyskytne klinicky významný pokles vo funkčnosti srdca (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene
V kontrolovaných klinických štúdiách sa vyskytlo výrazné zvýšenie hodnôt hepatálnych enzýmov, čo viedlo k prerušeniu liečby alebo zmene dávkovania (pozri časť 4.8). Hladina sérových transamináz sa má merať pred začiatkom terapie, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom raz mesačne. Ak sa objavia klinické príznaky alebo známky poukazujúce na hepatotoxicitu, je potrebné okamžite stanoviť sérové transaminázy. Ak sa kedykoľvek ALT alebo AST zvýši 5-násobne nad HHN, terapiu je potrebné okamžite prerušiť a dôkladne monitorovať funkciu pečene. Obnovenie liečby je možné uskutočniť až po návrate hepatálnych testov pacienta na východiskové hodnoty, pričom sa liek podáva v zníženej dávke (pozri časť 4.2).

Ak sa kedykoľvek počas terapie u pacientov objaví závažná hepatotoxicita (ALT alebo AST je 20- násobne vyššia než HHN), liečba sa má ukončiť a u týchto pacientov sa už nemá obnoviť.

Pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou boli vylúčení z klinických štúdií,
z toho dôvodu neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporovali použitie lieku ZYTIGA v tejto populácii.

Neexistujú žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacnásobných dávok abiraterón acetátu, keď sa podával pacientom so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene
(Childova-Pughova trieda B alebo C). Použitie lieku ZYTIGA sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene, u ktorých by mal prínos zjavne prevážiť potenciálne

riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). ZYTIGA sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Počas postmarketingového sledovania boli zriedkavo hlásené prípady akútneho zlyhania pečene a fulminantnej hepatitídy, niektoré so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8).

Ukončenie liečby kortikosteroidmi a zvládanie stresových situácií
V prípade, že sa u pacientov ukončí liečba prednizónom alebo prednizolónom, odporúča sa opatrnosť a monitorovanie s ohľadom na adrenokortikálnu insuficienciu. Ak sa ZYTIGA naďalej podáva aj po tom, ako bola ukončená liečba kortikosteroidmi, je potrebné pacientov sledovať z hľadiska príznakov nadbytku mineralokortikoidov (pozri informáciu vyššie).

U pacientov, ktorí dostávajú prednizón alebo prednizolón a sú vystavení neobvyklému stresu, je možné indikovať zvýšenú dávku kortikosteroidov pred stresujúcou situáciou, počas nej alebo po nej.

Kostná denzita
U mužov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty (karcinóm prostaty rezistentný na kastráciu) sa môže vyskytnúť zníženie kostnej denzity. Použitie lieku ZYTIGA v kombinácii
s glukokortikoidmi môže tento účinok zosilniť.

Predošlé užívanie ketokonazolu
U pacientov, ktorí sa predtým liečili na karcinóm prostaty ketokonazolom, možno očakávať nižší podiel odpovedí.

Hyperglymia
Užívanie glukokortikoidov môže zvýšiť hyperglykémiu, preto sa má u pacientov s diabetom často merať hladina cukru v krvi.

Použitie s chemoterapiou
Bezpečnosť a účinnosť súčasného užívania lieku ZYTIGA s cytotoxickou chemoterapiou nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Intolerancia pomocných látok
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Tento liek tiež obsahuje viac ako 1 mmol (alebo 27,2 mg) sodíka na jednu dávku pozostávajúcu zo štyroch tabliet. Treba to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Potenciálne riziká
U mužov s metastázujúcim karcinómom prostaty rezistentným na kastráciu, vrátane tých, ktorí sa liečia liekom ZYTIGA, sa môže objaviť anémia a sexuálna dysfunkcia.

Účinky na kostrové svalstvo
U pacientov liečených liekom ZYTIGA boli hlásené prípady myopatie. Niektorí pacienti mali rabdomyolýzu so zlyhaním obličiek. Väčšina prípadov sa vyskytla počas prvého mesiaca liečby a zlepšila sa po vysadení lieku ZYTIGA. U pacientov súbežne liečených liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s myopatiou/rabdomyolýzou, sa odporúča opatrnosť.

Interakcie s inými liekmi
Z dôvodu rizika zníženej expozície abiraterónu sa počas liečby treba vyhnúť používaniu silných induktorov CYP3A4 okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv jedla na abiraterón acetát
Podávanie spolu s jedlom významne zvyšuje vstrebávanie abiraterón acetátu. Účinnosť a bezpečnosť pri podávaní spolu s jedlom nebola stanovená, preto sa tento liek nesmie užívať s jedlom (pozri časti
4.2 a 5.2).

Interakcie  s  inými liekmi
Potenciál iných liekov ovplyvniť expozície abiraterónu
V klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov predliečených rifampicínom, silným induktorom CYP3A4, v dávke 600 mg denne počas 6 dní, po ktorej nasledovala jednorazová dávka abiraterón acetátu 1 000 mg, sa priemerná plazmatická AUC∞ abiraterónu znížila o 55 %.

Používaniu silných induktorov CYP3A4 (napr., fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa počas liečby treba vyhnúť okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba.

V samostatnej klinickej interakčnej štúdii farmakokinetiky u zdravých jedincov nemalo súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, klinicky významný vplyv na farmakokinetiku abiraterónu.

Potenciál ovplyvniť expozície iným liekom
Abiraterón je inhibítor hepatálnych lieky metabolizujúcich enzýmov CYP2D6 a CYP2C8.
V klinickej štúdii na stanovenie účinkov abiraterón acetátu (spolu s prednizónom) na jednorazovú dávku dextrometorfánu, substrátu CYP2D6, sa systémová expozícia (AUC) dextrometorfánu zvýšila približne 2,9-násobne. AUC24 dextrorfánu, aktívneho metabolitu dextrometorfánu, sa zvýšila približne o 33 %.

Odporúča sa opatrnosť v prípade, že podávanie spolu s liekmi aktivovanými alebo metabolizovanými prostredníctvom CYP2D6, najmä s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index. Je potrebné zvážiť zníženie dávky liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2D6. Príklady liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP2D6 zahŕňajú metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidón, propafenón, flekainid, kodeín, oxykodón a tramadol (posledné tri lieky potrebujú CYP2D6 na vytvorenie svojich aktívnych analgetických metabolitov).

V štúdii liekových interakcií s CYP2C8 u zdravých osôb sa AUC pioglitazónu zvýšila o 46 % a AUC M-III a M-IV, aktívnych metabolitov pioglitazónu, sa znížili o 10 %, keď sa pioglitazón podával spolu s jednorazovou dávkou 1000 mg abiraterón acetátu. Napriek tomu, že tieto výsledky naznačujú, že sa neočakáva žiadne klinicky významné zvýšenie expozície, keď sa ZYTIGA kombinuje s liekmi, ktoré sú prevažne eliminované prostredníctvom CYP2C8, u pacientov sa majú sledovať prejavy toxicity súvisiace so substrátom CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom, ak sa užívajú súbežne.

Ukázalo sa, že hlavné metabolity abiraterón sulfát a N-oxid abiraterón sulfát inhibujú in vitro vychytávanie transportéra OATP1B1 hepatocytom, čo následne môže zvýšiť koncentráciu liekov vylučovaných prostredníctvom OATP1B1. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje, ktoré by potvrdili interakciu súvisiacu s transportérom.

Užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Vzhľadom na to, že androgén deprivačná liečba môže predlžovať QT interval, odporúča sa opatrnosť, keď sa ZYTIGA podáva s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať Torsade de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď.

Užívanie so spironolaktónom

Spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA). Užívanie so ZYTIGOU sa neodporúča (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
K dispozícii nie sú žiadne údaje o humánnom použití lieku ZYTIGA v gravidite a tento liek nie je určený na užívanie u žien v reprodukčnom veku.

Antikoncepcia u mužov a žien
Nie je známe, či abiraterón alebo jeho metabolity sú prítomné v sperme. Ak pacient sexuálne žije s gravidnou partnerkou, je potrebné používať kondóm. Ak pacient sexuálne žije so ženou
v reprodukčnom veku, je potrebné používať kondóm spolu s ďalšou účinnou antikoncepčnou metódou. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Gravidita
ZYTIGA nie je určená na užívanie u žien a je kontraindikovaná u žien, ktoré sú alebo potenciálne môžu byť gravidné (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia
ZYTIGA nie je určená na užívanie u žien.

Fertilita
Abiraterón ovplyvnil fertilitu u samcov a samíc potkanov, ale tieto účinky boli úplne reverzibilné
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZYTIGA nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Ako najčastejšie nežiaduce reakcie pri užívaní sa pozorujú periférny edém, hypokaliémia, hypertenzia a infekcia močových ciest.
Iné dôležité nežiaduce reakcie zahŕňajú poruchy srdca, hepatotoxicitu, zlomeniny a alergickú alveolitídu.

ZYTIGA môže vyvolávať hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín ako farmakodynamický dôsledok svojho mechanizmu účinku. V klinických štúdiách sa predpokladané mineralokortikoidné nežiaduce reakcie častejšie pozorovali u pacientov liečených abiraterón acetátom než u pacientov, ktorí dostávali placebo: hypokaliémia 21 % oproti 11 %, hypertenzia 16 % oproti 11 % a retencia tekutín (periférny edém) 26 % oproti 20 % (v poradí liek – placebo). U pacientov liečených abiraterón acetátom sa pozoroval 3. a 4. stupeň CTCAE (verzia 3.0) hypokaliémie a 3. a 4. stupeň CTCAE
(verzia 3.0) hypertenzie u 4 % pacientov liečených liekom ZYTIGA a u 2 % pacientov dostávajúcich placebo. Vo všeobecnosti sa mineralokortikoidné reakcie dali úspešne medicínsky zvládnuť. Súbežné podávanie kortikosteroidu znižuje incidenciu a zmierňuje závažnosť uvedených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakcií
V klinických štúdiách u pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty, ktorí užívali LHRH alebo ktorí boli v minulosti liečení orchiektómiou, sa liek ZYTIGA podával v dávke 1000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu (10 mg denne).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií a postmarketingových skúseností sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 1:  Nežiaduce reakcie zistené v klinických štúdiách a postmarketingovom používaní
Trieda orgánových systémov Frekvencia
Infekcie a nákazy veľmi časté: infekcia močových ciest časté: sepsa
Poruchy endokrinného systému menej časté: adrenálna insuficiencia
Poruchy metabolizmu a výživy veľmi časté: hypokaliémia časté: hypertriglyceridémia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti časté: srdcové zlyhanie*, angína pektoris, arytmia, atriálna fibrilácia, tachykardia neznáme: infarkt myokardu, predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.4 a 4.5)
Poruchy ciev veľmi časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

zriedkavé: alergická alveolitídaa

Poruchy gastrointestinálneho traktu veľmi časté: diarea časté: dyspepsia
Poruchy pečene a žlčových ciest časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy zriedkavé: fulminantná hepatitída, akútne zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva časté: vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

menej časté: myopatia, rabdomyolýza

Poruchy obličiek a močových ciest časté: hematúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania veľmi časté: periférny edém

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: zlomeniny**

*  Pod srdcové zlyhanie sa zaraďuje aj kongestívne srdcové zlyhanie, dysfunkcia ľavej komory a zníženie ejekčnej frakcie.
**  Zlomeniny zahŕňajú všetky zlomeniny okrem patologických zlomenín.
a Spontánne hlásenia z postmarketingových skúseností.


U pacientov liečených abiraterón acetátom sa vyskytli nasledujúce nežiaduce liekové reakcie 3.
stupňa CTCAE (verzia 3.0): hypokaliémia 3 %; infekcia močových ciest, zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, hypertenzia, zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy, zlomeniny 2 %; periférny edém, srdcové zlyhávanie a atriálna fibrilácia – každá reakcia s frekvenciou 1 %. Hypertriglyceridémia a angína pectoris 3. stupňa CTCAE (verzia 3.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov. Periférny edém, hypokaliémia, infekcia močových ciest, srdcové zlyhávanie a zlomeniny 4. stupňa CTCAE (verzia 3.0) sa vyskytli u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Kardiovaskulárne reakcie
Z oboch klinických štúdií III. fázy boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, s klinicky významným ochorením srdca ako dokázaný infarkt myokardu alebo arteriálne trombotické príhody za posledných 6 mesiacov, závažnou alebo nestabilnou angínou pectoris, zlyhaním srdca triedy III alebo IV (štúdia 301) alebo zlyhaním srdca triedy II až IV (štúdia 302) podľa Newyorskej kardiologickej spoločnosti (NYHA, z angl. New York Heart Association) alebo nameranou ejekčnou frakciou srdca

< 50 %. Všetci zaradení pacienti (aktívne liečení aj liečení placebom) súbežne dostávali androgén deprivačnú terapiu, prevažne s použitím analógov LHRH, čo bolo spojené s cukrovkou, infarktom myokardu, cerebrovaskulárnou príhodou a náhlou kardiálnou smrťou. Incidencie kardiovaskulárnych nežiaducich reakcií v štúdii III. fázy u pacientov užívajúcich abiraterón acetát v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo, boli nasledovné: hypertenzia 14,5 % vs 10,5 %, atriálna fibrilácia 3,4 % vs
3,4 %, tachykardia 2,8 % vs 1,7 %, angína pectoris 1,9 % vs 0,9 %, zlyhanie srdca 1,9 % vs 0,6 %, a arytmia 1,1 % vs 0,4 %.

Hepatotoxicita
U pacientov liečených abiraterón acetátom bola hlásená hepatotoxicita so zvýšenými hodnotami ALT, AST a celkového bilirubínu. V rámci všetkých klinických štúdií zvýšené hodnoty hepatálnych testov (zvýšenie ALT alebo AST na > 5-násobok hornej hranice normy (HHN) alebo zvýšenie bilirubínu na
> 1,5-násobok HHN) boli hlásené približne u 4 % pacientov, ktorí dostávali abiraterón acetát, zvyčajne počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby. V klinickej štúdii 301 u pacientov, ktorí mali východiskové hodnoty ALT alebo AST zvýšené, bola väčšia pravdepodobnosť, že u nich dôjde
k zvýšeným hodnotám hepatálnych testov v porovnaní s pacientmi, ktorí začínali s normálnymi hodnotami. Keď sa pozorovalo zvýšenie buď ALT alebo AST na > 5-násobok HHN, alebo zvýšenie bilirubínu na > 3-násobok HHN, podávanie abiraterón acetátu sa prerušilo alebo sa ukončilo. Vo dvoch prípadoch došlo k výraznému zvýšeniu hodnôt hepatálnych testov (pozri časť 4.4). Títo dvaja pacienti s normálnou východiskovou funkciou pečene mali zvýšené ALT alebo AST na 15- až 40- násobok HHN a bilirubín na 2- až 6-násobok HHN. Po ukončení liečby sa u oboch pacientov hodnoty hepatálnych testov normalizovali a u jedného pacienta sa liečba obnovila bez toho, že by sa uvedené zvýšené hodnoty zopakovali. V štúdii 302 bolo pozorované zvýšenie hodnôt ALT alebo AST 3. alebo
4. stupňa u 35 (6,5 %) pacientov liečených abiraterón acetátom. Zvýšené hodnoty aminotransferázy ustúpili u všetkých pacientov okrem 3 (2 s novými mnohonásobnými metastázami v pečeni a 1 so zvýšenou hodnotou AST približne 3 týždne po poslednej dávke abiraterón acetátu). Prerušenie liečby z dôvodu zvýšených hodnôt ALT a AST bolo hlásené u 1,7 % resp. 1,3 % pacientov liečených abiraterón acetátom a u 0,2 % resp. 0 % pacientov liečených placebom; žiadne úmrtie nebolo hlásené z dôvodu hepatotoxicity.

V klinických skúšaniach sa riziko hepatotoxicity zmiernilo vylúčením pacientov s východiskovou hepatitídou alebo významnými abnormalitami pečeňových testov. Zo štúdie 301 boli vylúčení pacienti s východiskovými hodnotami ALT a AST ≥ 2,5-násobok HHN bez prítomnosti metastáz v pečeni a
> 5-násobku HHN, v prítomnosti metastáz v pečeni. Pacienti s metastázami v pečeni neboli vhodní a pacienti s východiskovou hladinou ALT a AST ≥ 2,5x HHN boli vylúčení zo štúdie 302. Abnormálne hodnoty hepatálnych testov, ku ktorým došlo u pacientov zúčastňujúcich sa na klinických skúšaniach, boli rázne riešené požiadavkou na prerušenie liečby a povolením vrátiť sa
k liečbe len po tom, ak sa hodnoty hepatálnych testov u daného pacienta dostali späť na východiskové hodnoty (pozri časť 4.2). Pacienti so zvýšením ALT alebo AST na > 20-násobok HHN sa k liečbe nevrátili. Bezpečnosť opakovanej liečby u týchto pacientov nie je známa. Mechanizmus
hepatotoxicity nie je objasnený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním liekom ZYTIGA u ľudí sú obmedzené.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania je potrebné podávanie ukončiť a pristúpiť k všeobecným podporným opatreniam, vrátane monitorovania arytmií, hypokaliémie
a znakov a príznakov retencie tekutín. Zároveň je potrebné vyhodnocovať funkciu pečene.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, iné antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, ATC
kód: L02BX03

Mechanizmus účinku
Abiraterón acetát (ZYTIGA) sa konvertuje v podmienkach in vivo na abiraterón, inhibítor biosyntézy androgénov. Konkrétne, abiraterón selektívne inhibuje enzým 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento enzým sa nachádza a je potrebný na biosyntézu androgénu v tkanive semenníkov, nadobličiek a v nádorovom tkanive prostaty. CYP17 katalyzuje premenu pregnenolónu a progesterónu na prekurzory testosterónu, DHEA a androsténdionu (v danom poradí) prostredníctvom
17α-hydroxylácie a štiepenia väzby C17,20. Inhibícia CYP17 má za následok taktiež zvýšenú tvorbu mineralokortikoidov v nadobličkách (pozri časť 4.4).

Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgén deprivačná terapia, ako je liečba analógmi LHRH alebo orchiektómia, znižuje tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemá vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Terapia liekom ZYTIGA znižuje sérový testosterón na nedetekovateľnú hladinu (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou).

Farmakodynamické účinky
ZYTIGA znižuje hladinu sérového testosterónu a iných androgénov na úroveň nižšiu než je hladina, ktorá sa dosahuje použitím samotných analógov LHRH alebo orchiektómie. Je to dôsledok selektívnej inhibície enzýmu CYP17, ktorý je potrebný na biosyntézu androgénov. PSA slúži u pacientov
s karcinómom prostaty ako biomarker. V klinickej štúdii III. fázy s účasťou pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s taxánmi, sa u 38 % pacientov liečených abiraterón acetátom, oproti 10 % pacientov, čo dostávali placebo, zaznamenal prinajmenšom 50 % pokles oproti východiskovej hladine PSA.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť bola stanovená v dvoch randomizovaných placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách III. fázy (štúdie 301 a 302) s pacientmi s metastázujúcim karcinómom prostaty rezistentným na kastráciu. Do štúdie 302 boli zaradení pacienti, ktorí predtým nedostávali docetaxel; zatiaľ čo do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí dostávali predtým docetaxel. Pacienti užívali analóg LHRH alebo boli predtým liečení orchiektómiou. V skupine s aktívnou liečbou sa liek ZYTIGA podával v dávke 1000 mg denne v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali placebo a nízku dávku prednizónu alebo prednizolónu 5 mg dvakrát denne.

Zmeny v sérovej koncentrácii PSA samy osebe nie vždy predpovedajú klinický prínos. Z tohto dôvodu sa v oboch štúdiách odporúčalo, aby pacienti zotrvali na liečbe v štúdii až do dosiahnutia kritéria pre prerušenie liečby, tak ako je to opísané nižšie pre každú štúdiu.

V oboch štúdiách nebolo povolené užívanie spironolaktónu, pretože spironolaktón sa viaže na androgénový receptor a môže zvýšiť hladiny PSA.

Štúdia 302 (pacienti, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu)

Do tejto štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli asymptomatickí alebo mierne symptomatickí a ktorým doposiaľ nebola klinicky indikovaná chemoterapia. Skóre 0-1 najhoršej intenzity bolesti (BPI-SF) počas posledných 24 hodín bolo považované za asymptomatické a skóre 2-3 bolo považované za mierne symptomatické.

V štúdii 302 (n=1088) bol medián veku zaradených pacientov 71 rokov u pacientov liečených liekom ZYTIGA plus prednizón alebo prednizolón a 70 rokov u pacientov liečených placebom plus prednizón alebo prednizolón. Počet pacientov liečených liekom ZYTIGA podľa rasy bol kaukazská rasa 520 (95,4 %), čierna rasa 15 (2,8 %), ázijská rasa 4 (0,7 %) a iné 6 (1,1 %). Hodnota skóre
výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 u 76 % pacientov a
1 u 24 % pacientov v oboch ramenách. Päťdesiat percent pacientov malo len metastázy kostí, ďalších
31 % pacientov malo metastázy kostí a mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín a 19 % pacientov malo len metastázy mäkkých tkanív alebo lymfatických uzlín. Pacienti s viscerálnymi metastázami
boli vylúčení. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie a prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS). Okrem primárnych koncových ukazovateľov účinnosti bol prínos tiež hodnotený podľa času do použitia opiátov na rakovinovú bolesť, času do začatia cytotoxickej chemoterapie, času do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň a času do progresie PSA na základe kritérií PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Liečba v štúdii bola prerušená
v čase jednoznačnej klinickej progresie. Liečba mohla byť tiež prerušená v čase potvrdenia rádiografickej progresie podľa uváženia skúšajúceho.

Prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS) bolo posúdené použitím štúdií sekvenčného snímkovania, ako je to definované kritériami PCWG2 (pre lézie kostí) a modifikovanými kritériami RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pre lézie mäkkých tkanív). Analýza rPFS použila centrálne posúdenie vyhodnotenia rádiografickej progresie.

Pri plánovanej analýze rPFS bolo k dispozícii 401 prípadov, 150 (28 %) pacientov liečených liekom ZYTIGA a 251 (46 %) pacientov liečených placebom malo rádiografický dôkaz progresie alebo zomrelo. Medzi liečenými skupinami bol pozorovaný výrazný rozdiel v rPFS (pozri Tabuľku 2 a Obrázok 1).

Tabuľka 2: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo
prednizolónom sanalógmiLHRHalebopredchádzajúcouorchiektómiou

ZYTIGA

Placebo

(N=546) (N=542)  Prežívanie bez
rádiografickej progresie
(rPFS)
Progresia alebo úmrtie 150 (28 %) 251 (46 %)

Medián rPFS v mesiacoch
(95 % IS)

nebolo dosiahnuté
(11,66; NO)

8,3 (8,12; 8,54)

hodnota p* < 0,0001
Hazard ratio**
(95 % IS) 0,425 (0,347; 0,522)
NO = nemožno odhadnúť
*  Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
**  Hazard ratio < 1 v prospech lieku ZYTIGA



Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou

































AA = ZYTIGA

Údaje o pacientoch boli naďalej zbierané až do termínu druhej predbežnej analýzy celkového prežívania (OS, z angl. overall survival). Rádiografické posúdenie rPFS vykonané skúšajúcim následne po analýze citlivosti sa uvádza v Tabuľke 3 a na Obrázku 2.

Šesťstosedem (607) pacientov malo rádiografickú progresiu alebo zomrelo: 271 (50 %) v skupine
s abiraterón acetátom a 336 (62 %) v skupine s placebom. Liečba abiraterón acetátom znížila riziko rádiografickej progresie alebo úmrtia o 47 % v porovnaní s placebom (HR = 0,530; 95 % IS: [0,451;
0,623], p < 0,0001). Medián rPFS bol 16,5 mesiacov v skupine s abiraterón acetátom a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.

Tabuľka 3: Štúdia 302: Prežívanie bez rádiografickej odpovede u pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou
(druhá predbežnáanalýzacelkovéhoprežívaniapodľaposúdeniaskúšajúcim)

ZYTIGA

Placebo

(N=546) (N=542)  Prežívanie bez
rádiografickej progresie
(rPFS)
Progresia alebo úmrtie 271 (50 %) 336 (62 %)

Medián rPFS v mesiacoch
(95 % IS)

16,5 (13,80; 16,79)

8,3 (8,05; 9,43)

hodnota p* < 0,0001
Hazard ratio**
(95 % IS) 0,530 (0,451; 0,623)

*  Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
**  Hazard ratio < 1 v prospech lieku ZYTIGA


Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiografickej progresie u pacientov
liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógom LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou (Druhá predbežná analýza celkového prežívania podľa posúdenia skúšajúcim)



































AA = ZYTIGA

Po zaznamenaní 333 úmrtí bola vykonaná plánovaná priebežná analýza OS. Štúdia bola odslepená na základe pozorovaného významného klinického prínosu a pacientom v skupine s placebom bola ponúknutá liečba ZYTIGOU. Celkové prežívanie bolo dlhšie s liekom ZYTIGA ako s placebom s
25 % znížením rizika úmrtia (HR = 0,752; 95 % IS: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale údaj o OS nebol zrelý a priebežné výsledky nedosiahli vopred stanovenú hranicu pre ukončenie pre štatistickú významnosť (pozri Tabuľku 4). Prežívanie sa sledovalo aj po tejto priebežnej analýze.

Po zaznamenaní 741 úmrtí bola vykonaná plánovaná záverečná analýza OS (medián follow up
49 mesiacov). Zomrelo 65 % (354 z 546) pacientov liečených ZYTIGOU, v porovnaní so 71 % (387
z 542) pacientov dostávajúcich placebo. Štatisticky významný prínos OS v prospech skupiny liečenej ZYTIGOU sa preukázal 19,4 % znížením rizika úmrtia (HR=0,806; 95 % IS: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu OS o 4,4 mesiaca (ZYTIGA 34,7 mesiacov, placebo 30,3 mesiacov) (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 3). Toto zlepšenie sa preukázalo, aj keď 44 % pacientov v skupine
s placebom dostávalo ZYTIGU ako následnú liečbu.

Tabuľka 4: Štúdia 302: Celkové prežívanie u pacientov liečených buď liekom ZYTIGA
alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi
LHRH alebopredchádzajúcouorchiektómiou

ZYTIGA

Placebo

(N=546) (N=542)  Priebežná analýza prežívania
Úmrtia (%) 147 (27 %) 186 (34 %)

Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)

nebolo dosiahnuté
(NO; NO)

27,2 (25,95; NO)

Hodnota p* 0,0097
Hazard ratio**
(95 % IS) 0,752 (0,606; 0,934)
Záverečná analýza prežívania
Úmrtia 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián celkového prežívania
v mesiacoch (95 % IS) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,0033
Hazard ratio** (95 % IS) 0,806 (0,697; 0,931)
NO = nemožno odhadnúť
*  Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa východiskového skóre ECOG (0 alebo 1)
**  Hazard ratio < 1 v prospech lieku ZYTIGA

Obrázok 3: Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou, záverečná analýza




































AA = ZYTIGA

Okrem pozorovaných zlepšení celkového prežívania a rPFS, sa prínos liečby liekom ZYTIGA
v porovnaní s placebom preukázal vo všetkých meraniach sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti nasledovne:

Čas do progresie PSA na základe kritérií PCWG2: Medián času do progresie PSA bol 11,1 mesiacov u pacientov dostávajúcich liek ZYTIGA a 5,6 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo
(HR = 0,488; 95 % IS: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Čas do progresie PSA bol pri liečbe liekom ZYTIGA približne dvojnásobný (HR = 0,488). Podiel pacientov s potvrdenou odpoveďou PSA bol vyšší v skupine s liekom ZYTIGA ako v skupine s placebom (62 % oproti 24 %; p < 0,0001).

U pacientov s merateľným ochorením mäkkých tkanív boli v liečbe liekom ZYTIGA pozorované výrazne vyššie množstvá úplných a čiastočných odpovedí nádorov.

Čas do použitia opiátov na rakovinovú bolesť: Medián času do použitia opiátov na bolesť súvisiacu s karcinómom prostaty bol v čase záverečnej analýzy 33,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich liek ZYTIGA a 23,4 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,721; 95 % IS: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Čas do začatia cytotoxickej chemoterapie: Medián času do začatia cytotoxickej chemoterapie bol 25,2 mesiacov u pacientov dostávajúcich liek ZYTIGA a 16,8 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,580; 95 % IS: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Čas do zhoršenia skóre výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 stupeň: Medián času do zhoršenia výkonnostného stavu ECOG o ≥ 1 bol 12,3 mesiacov u pacientov dostávajúcich liek ZYTIGA a 10,9 mesiacov u pacientov dostávajúcich placebo (HR = 0,821; 95 % IS: [0,714; 0,943], p = 0,0053).'

Nasledujúce koncové ukazovatele štúdie preukázali štatisticky významnú výhodu v prospech liečby liekom ZYTIGA:

Objektívna odpoveď: Objektívna odpoveď bola definovaná ako podiel pacientov s merateľným ochorením pri dosiahnutí úplnej alebo čiastočnej odpovede podľa kritérií RECIST (za cieľovú léziu sa považovala lymfatická uzlina s východiskovou veľkosťou ≥ 2 cm). Podiel pacientov s merateľným ochorením na začiatku liečby, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď, bol 36 % v skupine s liekom ZYTIGA a 16 % v skupine s placebom (p < 0,0001).

Bolesť: Liečba liekom ZYTIGA výrazne znížila riziko progresie priemernej intenzity bolesti o 18 %
v porovnaní s placebom (p = 0,0490). Medián času do progresie bol 26,7 mesiacov v skupine s liekom
ZYTIGA a 18,4 mesiacov v skupine s placebom.

Čas do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre): Liečba liekom ZYTIGA znížila riziko zhoršenia FACT- P (celkové skóre) o 22 % v porovnaní s placebom (p = 0,0028). Medián času do zhoršenia vo FACT-P (celkové skóre) bol 12,7 mesiacov v skupine s liekom ZYTIGA a 8,3 mesiacov v skupine s placebom.

Štúdia 301 (pacienti, ktorí predtým dostávali chemoterapiu)

Do štúdie 301 boli zaradení pacienti, ktorí predtým dostávali docetaxel. U pacientov sa nevyžadovala progresia ochorenia na docetaxeli, pretože toxicita vyplývajúca z tejto chemoterapie mohla viesť
k prerušeniu liečby. Pacienti zotrvali v štúdii až do progresie PSA (potvrdená 25 % zvýšením nad pacientovu východiskovú/nadir hodnotu) spolu s rádiografickou progresiou definovanou v protokole a symptomatickou alebo klinickou progresiou. Pacienti, ktorí boli predtým liečení na karcinóm prostaty ketokonazolom, boli vylúčení z tejto štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie.

Priemerný vek zaradených pacientov bol 69 rokov (rozsah 39-95). Počet pacientov liečených liekom ZYTIGA podľa rasy bol kaukazská rasa 737 (93,2 %), čierna rasa 28 (3,5 %), ázijská rasa 11 (1,4 %) a iné 14 (1,8 %). Jedenásť percent zaradených pacientov malo hodnotu skóre výkonnostného stavu ECOG 2; 70 % malo rádiografický dôkaz progresie ochorenia s progresiou PSA alebo bez nej; 70 % v minulosti absolvovalo jednu cytotoxickú chemoterapiu a 30 % absolvovalo dve takéto chemoterapie. Metastázy v pečeni boli prítomné u 11 % pacientov liečených liekom ZYTIGA.

V plánovanej analýze uskutočnenej po tom, ako sa zaznamenalo 552 úmrtí, sa zistilo, že zomrelo
42 % (333 zo 797) pacientov liečených liekom ZYTIGA v porovnaní s 55 % (219 z 398) pacientov, ktorí dostávali placebo. Bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie mediánu celkového prežívania u pacientov liečených liekom ZYTIGA (pozri Tabuľku č. 5).

Tabuľka č. 5:  Celkové prežívanie pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo
predchádzajúcou  orchiektómiou

ZYTIGA

Placebo

(N=797) (N=398)  Primárna analýza prežívania
Úmrtia (%) 333 (42 %) 219 (55 %)

Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

hodnota pa < 0,0001
Hazard ratio (95 % IS)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaný analýza prežívania
Úmrtia (%) 501 (63 %) 274 (69 %)

Medián prežívania (mesiace) (95 % IS)

15,8 (14,8; 17,0)

11,2 (10,4; 13,1)

Hazard ratio (95 % IS)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Hodnota p je odvodená z log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnostného stavu ECOG (0-1 vs. 2), skóre bolesti (absentujúca vs. prítomná), počtu predtým absolvovaných chemoterapií (1 vs. 2) a typu progresie ochorenia
(iba PSA vs. rádiografická).
b Hazard ratio je odvodené zo stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Hazard ratio <1 v prospech lieku
ZYTIGA

Vo všetkých časových bodoch hodnotenia po niekoľkých úvodných mesiacoch liečby zostal nažive
vyšší podiel pacientov liečených liekom ZYTIGA v porovnaní s podielom pacientov liečených placebom (pozri Obrázok č. 4).



Obrázok č. 4:  Kaplanove-Meierove krivky prežívania pacientov liečených buď liekom ZYTIGA alebo placebom v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom s analógmi LHRH alebo predchádzajúcou orchiektómiou



































AA = ZYTIGA

Analýza prežívania u podskupín poukázala na konzistentný prínos v prežívaní pri liečbe liekom
ZYTIGA (pozri Obrázok č. 5).

Obrázok č. 5:  Celkové prežívanie podľa podskupín: pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti






























AA = ZYTIGA; BPI = dotazníková metóda hodnotenia bolesti (z angl. Brief Pain Inventory); IS = interval spoľahlivosti; ECOG = skóre výkonnostného stavu Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (z angl. Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = hazard ratio; NE = nehodnotiteľné (z angl. not evaluable)

Navyše k pozorovanému zlepšeniu v celkovom prežívaní všetky sekundárne koncové ukazovatele štúdie poukazovali v prospech lieku ZYTIGA a boli štatisticky významné po upravení na viacnásobné testovanie, a to:

U pacientov, liečených liekom ZYTIGA sa potvrdila významne vyššia miera odpovede celkového PSA (definované ako ≥ 50 % pokles oproti východiskovému stavu) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, 38 % oproti 10 %, p < 0,0001.

Medián času do progresie PSA bol 10,2 mesiaca u pacientov liečených liekom ZYTIGA a 6,6 mesiaca u pacientov, ktorí dostávali placebo (HR = 0,580; 95 % IS: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Medián prežívania bez rádiografickej progresie ochorenia bol 5,6 mesiaca u pacientov liečených liekom ZYTIGA a 3,6 mesiacov u pacientov, ktorí dostávali placebo (HR = 0,673; 95 % IS: [0,585;
0,776], p < 0,0001).

Bolesť
Podiel pacientov s úľavou bolesti bol štatisticky významne vyšší v skupine s liekom ZYTIGA než
v skupine s placebom (44 % oproti 27 %, p = 0,0002). Pacient so zmiernením bolesti bol definovaný ako ten, ktorý pocítil najmenej 30 % pokles oproti východiskovému stavu v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas posledných 24 hodín bez akéhokoľvek zvýšenia skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe idúcich hodnoteniach v intervale štyroch týždňov. Jedine pacienti
s východiskovým skóre bolesti ≥ 4 a najmenej jedným skóre bolesti po vstupe do štúdie podliehali analýze (N = 512) z hľadiska úľavy bolesti.

Progresia bolesti sa zaznamenala u nižšieho podielu pacientov liečených liekom ZYTIGA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, a to v 6. (22 % oproti 28 %), 12. (30 % oproti 38 %)
a 18. mesiaci (35 % oproti 46 %). Progresia bolesti bola definovaná ako zvýšenie oproti východiskovému stavu ≥ 30 % v skóre najhoršej intenzity bolesti BPI-SF počas predchádzajúcich
24 hodín bez poklesu skóre použitia analgetík pozorovaného pri dvoch po sebe nasledujúcich

návštevách, alebo ako ≥ 30 % zvýšenie skóre použitia analgetík pozorované pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách. Čas do progresie bolesti pri 25. percentile bol 7,4 mesiaca v skupine s liekom ZYTIGA oproti 4,7 mesiaca v skupine s placebom.

Udalosti súvisiace so skeletom
Udalosti súvisiace so skeletom boli zaznamenané u nižšieho podielu pacientov v skupine s liekom ZYTIGA v porovnaní so skupinou s placebom v 6. mesiaci (18 % oproti 28 %), 12. mesiaci (30 % oproti 40 %) a 18. mesiaci (35 % oproti 40 %). Čas do prvej udalosti súvisiacej so skeletom pri
25. percentile v skupine s liekom ZYTIGA bol dvojnásobný oproti času v kontrolnej skupine –
9,9 mesiaca oproti 4,9 mesiaca. Udalosť súvisiaca so skeletom bola definovaná ako patologická zlomenina, kompresia miechy, paliatívna rádioterapia kosti alebo chirurgický zákrok na kosti.

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek ZYTIGA s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie pri pokročilej rakovine prostaty. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podaní abiraterón acetátu sa farmakokinetika abiraterónu a abiraterón acetátu skúmala u zdravých jedincov, pacientov s metastázujúcim pokročilým karcinómom prostaty a u jedincov bez karcinómu
s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Abiraterón acetát sa rýchlo konvertuje v podmienkach in vivo na abiraterón, inhibítor biosyntézy androgénov (pozri časť 5.1).

Absorpcia
Po perorálnom podaní abiraterón acetátu nalačno čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie abiraterónu v plazme je približne 2 hodiny.

Podanie abiraterón acetátu s jedlom, v porovnaní s podaním nalačno, vedie až k 10-násobnému [AUC] a až k 17-násobnému [Cmax] zvýšeniu priemernej systémovej expozície abiraterónu, v závislosti od obsahu tuku v jedle. Ak vezmeme do úvahy bežnú rozmanitosť obsahu a zloženia jedla, potom užívanie lieku ZYTIGA spolu s jedlom má potenciál viesť v konečnom dôsledku k vysoko
variabilným expozíciám. Z tohto dôvodu sa ZYTIGA nesmie užívať spolu s jedlom. Nemá sa užívať skôr ako dve hodiny po jedle a najmenej jednu hodinu po užití lieku ZYTIGA sa nemá konzumovať žiadna potrava. Tablety treba prehĺtať celé a zapíjať vodou (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny 14C-abiraterónu v ľudskej plazme je 99,8 %. Zdanlivý distribučný objem je približne 5 630 l, čo poukazuje na to, že abiraterón sa extenzívne distribuuje do periférnych tkanív.

Biotransformácia
Po perorálnom podaní 14C-abiraterón acetatátu vo forme kapsúl sa abiraterón acetát hydrolyzuje na abiraterón, ktorý sa následne metabolizuje sulfatáciou, hydroxyláciou a oxidáciou prevažne v pečeni. Väčšina cirkulujúcej rádioaktivity (približne 92 %) sa zisťuje vo forme metabolitov abiraterónu. Spomedzi 15 detekovateľných metabolitov sú 2 hlavné metabolity – abiraterón sulfát a N-oxid- abiraterón sulfát; každý z nich predstavuje približne 43 % celkovej rádioaktivity.

Eliminácia
Priemerný biologický polčas abiraterónu v plazme je približne 15 hodín podľa údajov získaných od zdravých jedincov. Po perorálnom podaní 14C-abiraterón acetátu v dávke 1000 mg sa približne 88 % rádioaktívnej dávky zisťuje v stolici a približne 5 % v moči. Hlavné zložky prítomné v stolici sú nezmenený abiraterón acetát a abiraterón (približne 55 % a 22 % podanej dávky, v uvedenom poradí).

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika abiraterón acetátu sa skúšala u jedincov s už existujúcou miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B, v tomto poradí) ako aj u zdravých jedincov v kontrolnej skupine. Systémová expozícia abiraterónu po jednorazovej perorálnej dávke
1000 mg sa zvýšila približne o 11 % u jedincov s ľahkým o 260 % u jedincov so stredne ťažkou už existujúcou poruchou funkcie pečene. Priemerný biologický polčas abiraterónu sa predlžuje na približne 18 hodín u jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene a na približne 19 hodín u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

V ďalšej štúdii sa farmakokinetika abiraterónu skúmala u jedincov s už existujúcou ťažkou (n=8)
poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) a u 8 zdravých kontrolných jedincov
s normálnou funkciou pečene. AUC abiraterónu sa zvýšila o približne 600 % a frakcia voľného lieku sa zvýšila o 80 % u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s už existujúcou miernou poruchou funkcie pečene. Použitie abiraterón acetátu sa má dôkladne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých by mal prínos prevážiť potenciálne riziko (pozri časti 4.2 a 4.4). Abiraterón acetát sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

U pacientov, u ktorých sa rozvinie počas liečby hepatotoxicita, môže byť potrebné pozastaviť liečbu alebo upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika abiraterón acetátu sa porovnávala u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek so stabilným rozvrhom hemodialýzy oproti zodpovedajúcej kontrolnej skupine jedincov
s normálnou funkciou obličiek. Systémová expozícia abiraterónu sa po jednorazovej perorálnej dávke
1000 mg u jedincov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek liečených dialýzou nezvýšila. Podávanie pacientom s poruchou funkcie obličiek, vrátane jej ťažkého poškodenia, si nevyžaduje zníženie dávkovania (pozri časť 4.2). Nie sú však klinické skúsenosti u pacientov s karcinómom prostaty
a ťažkou poruchou funkcie obličiek. U týchto pacientov sa odporúča opatrnosť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vo všetkých štúdiách toxicity na zvieratách boli výrazne znížené hladiny cirkulujúceho testosterónu. V dôsledku toho boli zaznamenané znížené hmotnosti orgánov a morfologické a/alebo histopatologické zmeny reprodukčných orgánov a adrenálnych, podmozgových a prsných žliaz. Všetky zmeny vykazovali úplnú alebo čiastočnú reverzibilitu. Zmeny reprodukčných orgánov
a orgánov citlivých na androgén sú konzistentné s farmakológiou abiraterónu. Všetky hormonálne zmeny súvisiace s liečbou zanikli alebo sa javili ako ustupujúce po 4-týždňovom období rekonvalescencie.

V štúdiách fertility u samcov i samíc potkanov abiraterón acetát znižoval fertilitu, ktorá bola úplne reverzibilná 4 až 16 týždňov po ukončení podávania abiraterón acetátu.

V štúdii vývojovej toxicity u potkanov abiraterón acetát ovplyvňoval graviditu, vrátane zníženej fetálnej hmotnosti a prežívania. Boli pozorované vplyvy na vonkajšie pohlavné orgány, aj keď abiraterón acetát nebol teratogénny.

V týchto štúdiách fertility a vývojovej toxicity vykonaných na potkanoch súviseli všetky účinky s farmakologickou aktivitou abiraterónu.

Okrem zmien na reprodukčných orgánoch, pozorovaných v štúdiách toxicity na zvieratách, predklinické údaje založené na konvenčných farmakologických štúdiách bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V 6-mesačnej štúdii s transgénnymi (Tg.rasH2) myšami nebol abiraterón acetát

karcinogénny. V 24-mesačnej štúdii karcinogenity na potkanoch zvyšoval abiraterón acetát incidenciu novotvarov z intersticiálnych buniek semenníkov. Tento nález sa považuje za súvisiaci
s farmakologickou aktivitou abiraterónu a je špecifický pre potkany. Abiraterón acetát nebol karcinogénny u samíc potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy magnéziumstearát povidón (K29/K32) koloidný oxid kremičitý laurylsulfát sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Okrúhle biele HDPE fľaše uzavreté polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s obsahom
120 tabliet. Každé balenie obsahuje jednu fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na základe mechanizmu účinku môže tento liek poškodiť vyvíjajúci sa plod; preto ženy, ktoré sú gravidné alebo môžu byť gravidné, s ním nesmú zaobchádzať bez ochrany, napr. bez rukavíc.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/714/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. september 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Neprehliadnite ďalšie prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.