ZALTRAP 25 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x8 ml/200 mg (liek.inj.skl.)

kontrola krvného tlaku a znížiť dávka afliberceptu v nasledujúcich cykloch na 2 mg/kg. Ak nie je možné dosiahnuť adekvátnu kontrolu hypertenzie použitím náležitej antihypertenznej liečby alebo ak sa vyskytne hypertenzná kríza alebo hypertenzná encefalopatia, liečba afliberceptom sa musí trvalo vysadiť (pozri časť 4.2).

Hypertenzia môže spôsobiť exacerbáciu základného kardiovaskulárneho ochorenia. U pacientov, ktorí majú v anamnéze klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie, ako napr. ischemická choroba srdca alebo kongestívne srdcové zlyhanie, je potrebná zvýšená opatrnosť pri liečbe ZALTRAPOM. Pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III alebo IV nesmú byť liečení ZALTRAPOM.

Trombotické a embolické príhody
Arteriálne tromboembolické príhody (ATE)
U pacientov liečených afliberceptom boli pozorované ATE (vrátane tranzitórneho ischemického ataku, cievnej mozgovej príhody, angíny pektoris, intrakardiálneho trombu, infarktu myokardu, arteriálnej embólie a ischemickej kolitídy) (pozri časť 4.8).

U pacientov, u ktorých sa vyskytne ATE, sa musí liečba afliberceptom ukončiť (pozri časť 4.2).

Venózne tromboembolické príhody (VTE)
U pacientov liečených afliberceptom boli hlásené VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (zriedka fatálne) (pozri časť 4.8).

U pacientov so život ohrozujúcimi (stupeň 4) tromboembolickými príhodami (vrátane pľúcnej embólie) sa musí liečba ZALTRAPOM ukončiť (pozri časť 4.2). Pacientom s hlbokou žilovou trombózou stupňa 3 sa musia podávať antikoagulanciá podľa klinickej potreby a v liečbe
afliberceptom sa musí pokračovať. V prípade recidívy, napriek zodpovedajúcej antikoagulačnej liečbe, sa musí liečba afliberceptom ukončiť. Pacienti s tromboembolickými príhodami tretieho alebo
nižšieho stupňa musia byť dôkladne monitorovaní.

Proteinúria
U pacientov liečených afliberceptom bola pozorovaná ťažká proteinúria, nefrotický syndróm a trombotická mikroangiopatia (TMA) (pozri časť 4.8).

Pred každým podaním afliberceptu sa musí sledovať proteinúria analýzou moču pomocou diagnostického prúžku a stanovením pomeru bielkovina/kreatinín vo vzorke moču (urinary protein creatinine ratio, UPCR) kvôli rozvoju alebo zhoršeniu proteinúrie. Pacienti s hodnotou UPCR >1 musia podstúpiť 24 hodinový zber moču.

Podávanie afliberceptu sa musí prerušiť, ak proteinúria dosiahne hodnoty ≥2 gramy za 24 hodín a obnoviť pri poklese proteinúrie <2 gramy za 24 hodín. Pri recidíve sa musí liečba prerušiť až
do poklesu proteinúrie na <2 gramy za 24 hodín a potom znížiť dávka na 2 mg/kg. U pacientov,
u ktorých dôjde k rozvoju nefrotického syndrómu alebo TMA, sa musí liečba ukončiť (pozri časť 4.2).

Neutropénia a neutropenické komplikácie
U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bol pozorovaný zvýšený výskyt neutropenických komplikácií (febrilná neutropénia a neutropenická infekcia) (pozri časť 4.8).

Na začiatku liečby a pred začatím každého cyklu afliberceptu sa odporúča sledovanie kompletného krvného obrazu (CBC), vrátane diferenciálneho krvného obrazu. Podanie ZALTRAPU/FOLFIRI sa musí odložiť, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne ³1,5 x 109/l (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku neutropenických komplikácií, možno zvážiť terapeutické použitie G-CSF pri prvom výskyte neutropénie ≥3 stupňa závažnosti a sekundárnu profylaxiu.

Hnačka a dehydratácia
U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bol pozorovaný vyšší výskyt závažnej formy hnačky (pozri časť 4.8).

V prípade potreby je nutná úprava dávky režimu FOLFIRI (pozri časť 4.2), liečba antidiaroikami a rehydratácia.

Hypersenzitívne reakcie
V pilotnej štúdii zahrňujúcej pacientov s MCRC boli u pacientov liečených režimom
ZALTRAP/FOLFIRI hlásené hypersenzitívne reakcie (pozri časť 4.8).

V prípade závažnej hypersenzitívnej reakcie (vrátane bronchospazmu, dyspnoe, angioedému
a anafylaxie) sa musí liečba afliberceptom ukončiť a zaistiť primerané terapeutické opatrenia (pozri
časť 4.2).

V prípade miernej až stredne závažnej hypersenzitívnej reakcie na ZALTRAP (vrátane sčervenania, vyrážky, žihľavky a svrbenia) sa musí podávanie afliberceptu dočasne prerušiť až do odznenia reakcie. V klinicky indikovaných prípadoch možno začať liečbu kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami.
V nasledujúcich cykloch možno zvážiť preventívnu liečbu kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami (pozri časť 4.2). Pri opakovanej liečbe pacientov s predchádzajúcim výskytom hypersenzitívnych reakcií je potrebná zvýšená opatrnosť, pretože u niektorých pacientov bola pozorovaná recidivujúca hypersenzitívna reakcia aj napriek profylaxii, vrátane kortikosteroidov.

Zhoršené hojenie rán
U zvieracích modelov zhoršil aflibercept hojenie rán (pozri časť 5.3).

Možnosť zhoršeného hojenia rán (dehiscencia rany, prestup obsahu z anastomózy) bola hlásená v súvislosti s afliberceptom (pozri časť 4.8).

Najmenej 4 týždne pred elektívnou operáciou sa musí liečba afliberceptom prerušiť.

Odporúča sa, aby sa liečba afliberceptom nezačala najmenej 4 týždne po rozsiahlom chirurgickom zákroku a pokiaľ sa operačná rana úplne nezahojí. Pri menších chirurgických výkonoch, ako je zavedenie centrálneho žilového prístupu alebo portu, biopsia a extrakcia zubu, možno liečbu začať alebo obnoviť hneď ako sa rana úplne zahojí. Liečba afliberceptom sa musí ukončiť u pacientov
so zhoršeným hojením rán, u ktorých je potrebný lekársky zákrok (pozri časť 4.2).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
V pilotnej štúdii fázy III zahrňujúcej pacientov s MCRC nebol hlásený výskyt PRES. V iných štúdiách bol výskyt PRES hlásený u pacientov liečených afliberceptom v monoterapii a v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8).

PRES sa môže prejaviť vo forme zmien duševného stavu, epileptických záchvatov, nevoľnosti, vracania, bolesti hlavy alebo porúch videnia. Diagnózu PRES je potrebné potvrdiť magnetickým rezonančným vyšetrením mozgu (Magnetic Resonance Imaging, MRI).
U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, sa musí aflibercept vysadiť (pozri časť 4.2). Starší pacienti
U starších pacientov vo veku ≥65 rokov bolo zvýšené riziko hnačky, závratov, asténie, úbytku telesnej
hmotnosti a dehydratácie. Aby bolo možné rýchlo určiť a liečiť znaky a príznaky hnačky
a dehydratácie a minimalizovať potenciálne riziko, odporúča sa starostlivé sledovanie (pozri časť 4.8).

Poškodenie funkcie obličiek
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov ohľadom pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek liečených afliberceptom. Nie je potrebná úprava dávkovania afliberceptu (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Výkonnostný stav a komorbidity
Pacienti, ktorí majú výkonnostný stav podľa kritérií ECOG ≥2 alebo majú závažné komorbidity, môžu mať vyššie riziko zlých klinických výsledkov a musí sa u nich dôkladne sledovať včasné zhoršenie klinického stavu.

Intravitreálne použitie mimo schválené indikácie (off-label)
ZALTRAP je hyperosmotický roztok, ktorý svojím zložením nie je kompatibilný s vnútroočným prostredím. ZALTRAP sa nesmie podávať formou intravitreálnej injekcie (pozri časť 4.3)

4.5 Liekové a iné interakcie

Analýza populačnej farmakokinetiky a porovnanie medzi štúdiami neodhalili žiadnu farmakokinetickú liekovú interakciu medzi afliberceptom a režimom FOLFIRI.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, že v priebehu liečby ZALTRAPOM nesmú otehotnieť
a informované o potenciálnom nebezpečenstve pre plod. Ženy vo fertilnom veku a plodní muži musia v priebehu liečby a minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke lieku používať účinnú antikoncepciu.

Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití afliberceptu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na to, že angiogenéza má zásadný význam na vývoj plodu, môže inhibícia angiogenézy po podaní ZALTRAPU viesť k nežiaducim účinkom
na tehotenstvo. ZALTRAP sa môže použiť jedine v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko v tehotenstve. Ak pacientka otehotnie v priebehu liečby ZALTRAPOM, musí byť informovaná o potenciálnom nebezpečenstve pre vyvíjajúci sa plod.

Dojčenie
Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv ZALTRAPU na tvorbu materského mlieka, jeho prítomnosť v materskom mlieku alebo jeho účinky na dojčené dieťa.

Nie je známe, či sa aflibercept vylučuje do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu ZALTRAPOM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Na základe štúdií na opiciach je pravdepodobné, že v priebehu liečby afliberceptom dôjde k poruche fertility u mužov a žien (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZALTRAP nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. V prípade, že sa vyskytnú u pacientov príznaky, ktoré budú mať vplyv na ich zrak alebo koncentráciu alebo na ich reakčné schopnosti, musia byť pacienti poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnosotného profilu
Bezpečnosť ZALTRAPU v kombinácii s režimom FOLFIRI sa hodnotila u 1216 pacientov najskôr liečených na metastatický kolorektálny karcinóm, z ktorých bolo 611 pacientov liečených ZALTRAPOM v dávke 4 mg/kg raz za dva týždne (jeden cyklus) a 605 pacientov bolo liečených kombináciou placebo/FOLFIRI v štúdii fázy III. Pacienti absolvovali v mediáne 9 cyklov liečby režimom ZALTRAP/FOLFIRI.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami (všetky stupne závažnosti, ≥20% výskyt) hlásenými
s početnosťou výskytu minimálne o 2 % vyššou pre režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinácii placebo/FOLFIRI boli v poradí podľa klesajúcej závažnosti: leukopénia, hnačka, neutropénia, proteinúria, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST), stomatitída, únava, trombocytopénia, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT), hypertenzia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla, epistaxa, bolesť brucha, dysfónia, zvýšenie sérového kreatinínu a bolesť hlavy (viď Tabuľka 1).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami stupňa 3-4 (≥5% výskyt) hlásenými s početnosťou výskytu minimálne o 2 % vyššou pre režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinácii placebo/FOLFIRI boli
v poradí podľa klesajúcej závažnosti neutropénia, hnačka, hypertenzia, leukopénia, stomatitída, únava, proteinúria a asténia (viď Tabuľka 1).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami, ktoré viedli k trvalému ukončeniu liečby u ≥1% pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI boli cievne poruchy (3,8 %) vrátane hypertenzie (2,3 %), infekcie (3,4 %), asténia/únava (1,6 %, 2,1 %), hnačka (2,3 %), dehydratácia (1 %), stomatitída (1,1 %), neutropénia (1,1 %), proteinúria (1,5 %) a pľúcna embólia (1,1 %).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte
Nežiaduce účinky a laboratórne abnormality hlásené u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti pacientom liečeným režimom placebo/FOLFIRI sú uvedené v Tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu MedDRA. Nežiaduce účinky uvedené
v Tabuľke 1 sú definované ako nežiaduce klinické reakcie alebo laboratórne abnormality s ≥2% vyššou incidenciou (všetkých stupňov) v skupine liečenej afliberceptom v porovnaní so skupinou liečenou placebom v MCRC štúdii a to vrátane účinkov, ktoré toto kritérium nespĺňajú, ale sú konzistentné v anti-VEGF triede a boli pozorované v akejkoľvek štúdii s afliberceptom. Intenzita nežiaducich účinkov je odstupňovaná podľa kritérií NCI CTC verzia 3.0 (grade ≥3 = G≥3). Frekvencie sú odvodené zo všetkých stupňov závažnosti a definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce účinky hlásené u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v štúdii
MCRC

Trieda orgánových systémov Frekvencie výskytu	Nežiaduce účinky
	Všetky stupne závažnosti	Stupeň ≥3
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Infekcie (1)	Infekcie (1)
Časté	Neutropenická infekcia/sepsa (1) Infekcie močových ciest Nazofaryngitída	Neutropenická infekcia/sepsa (1)
Menej časté		Infekcie močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Leukopénia (2) Neutropénia (1),(2) Trombocytopénia (2)	Leukopénia (2) Neutropénia (2)
Časté	Febrilná neutropénia	Febrilná neutropénia Trombocytopénia (2)
Poruchy imunitného systému
Časté	Precitlivenosť (1)

Trieda orgánových systémov Frekvencie výskytu	Nežiaduce účinky
	Všetky stupne závažnosti	Stupeň ≥3
Menej časté		Precitlivenosť (1)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Znížená chuť do jedla Pokles telesnej hmotnosti
Časté	Dehydratácia (1)	Dehydratácia (1) Znížená chuť do jedla Pokles telesnej hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy
Časté		Bolesť hlavy
Menej časté	PRESS (1), (4)	PRESS (1), (4)
Poruchy ciev
Veľmi časté	Hypertenzia (1) Krvácanie (1)	Hypertenzia
Časté	Arteriálny tromboembolizmus (1) Venózny tromboembolizmus (1)	Arteriálny tromboembolizmus (1) Venózny tromboembolizmus (1) Krvácanie (1)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	Dyspnoe Epistaxa Dysfónia
Časté	Orofaryngeálna bolesť Rinorea
Menej časté		Dyspnoe Epistaxa Dysfónia Orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Hnačka (1) Stomatitída Bolesť brucha Bolesť v epigastriu	Hnačka (1) Stomatitída
Časté	Rektálna hemorágia Fistula (1) Aftózna stomatitída Hemoroidy Proktalgia Bolesť zubov	Bolesť brucha Bolesť v epigastriu

Trieda orgánových systémov Frekvencie výskytu	Nežiaduce účinky
	Všetky stupne závažnosti	Stupeň ≥3
Menej časté	GI perforácia (1)	GI perforácia (1) Rektálna hemorágia Fistula (1) Aftózna stomatitída Proktalgia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	Zvýšené AST (2) Zvýšené ALT (2)
Časté		Zvýšené AST (2) Zvýšené ALT (2)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Syndróm palmo-plantárnej erytrodyzestézie
Časté	Hyperpigmentácia kože	Syndróm palmo-plantárnej erytrodyzestézie
Menej časté	Zhoršené hojenie rán (1)	Zhoršené hojenie rán (1)
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté	Proteinúria (1),(3) Zvýšená hladina kreatinínu v sére
Časté		Proteinúria (1),(3)
Menej časté	Nefrotický syndróm (1) Trombotická mikroangiopatia (1)	Nefrotický syndróm (1) Trombotická mikroangiopatia (1)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Astenické stavy	Astenické stavy
Poznámka: Nežiaduce účinky sú hlásené podľa databázy MedDRA verzia MEDDRA13.1 a stupeň závažnosti je uvedený podľa klasifikácie NCI CTC verzia 3.0 (1) Viď „Opis vybraných nežiaducich reakcií” v tejto časti (2) Na základe laboratórnych hodnôt (percentuálny podiel u pacientov s laboratórnym vyšetrením) (3) Kompilácia klinických a laboratórnych údajov (4) Nebolo hlásené v MCRC štúdii, avšak výskyt PRES bol hlásený v iných štúdiách u pacientov liečených afliberceptom v monoterapii a v kombinácii s inými chemoterapeutikami ako režim FOLFIRI

V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC sa u ≥20% pacientov vyskytli nasledujúce nežiaduce
účinky: anémia, nauzea, vracanie, zápcha, alopécia, zvýšenie alkalickej fosfatázy
a hyperbilirubinémia. Výskyt týchto nežiaducich účinkov bol porovnateľný medzi oboma skupinami a rozdiel medzi skupinami neprekročil ≥2% výskytu pre režim ZALTRAP/FOLFIRI.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Krvácanie
U pacientov liečených ZALTRAPOM bolo hlásené zvýšené riziko krvácania, vrátane závažných a niekedy fatálnych hemoragických príhod. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli príhody krvácania/hemorágie hlásené u 37,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 19,0 % u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Najčastejšie hlásenou formou krvácania bola menej závažná epistaxa (stupeň 1-2), ktorá sa vyskytla u 27,7 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI. Krvácanie stupňa 3-4, vrátane GI krvácania, hematúria a krvácanie po

zákroku bolo hlásené u 2,9 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. V ostatných štúdiách sa u pacientov liečených ZALTRAPOM vyskytli prípady závažného intrakraniálneho krvácania a pľúcneho krvácania/hemoptýzy, vrátane fatálnych príhod (pozri časť 4.4).

Gastrointestinálna perforácia
U pacientov liečených ZALTRAPOM boli hlásené prípady GI perforácie, vrátane fatálnej GI perforácie. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená GI perforácia (všetky stupne) u 3 zo 611 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 zo 605 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. GI perforácia stupňa 3-4 sa vyskytla u všetkých 3 pacientov
(0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 2 pacientov (0,3 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym karcinómom, pankreatickým karcinómom a karcinómom pľúc) bol výskyt GI perforácie (všetkých stupňov) 0,8 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,3 % u pacientov
užívajúcich placebo. GI perforácia stupňa 3-4 sa vyskytla u 0,8 % pacientov liečených ZALTRAPOM
a u 2 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Vznik fistuly
U pacientov liečených ZALTRAPOM bol hlásený vznik fistuly s postihnutím GI traktu aj mimo neho. V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený vznik fistuly (análny, enterovezikálny, enterokutánny, kolovaginálny, intestinálny) u 9 zo 611 pacientov (1,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 zo 605 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. Ku vzniku GI fistuly stupňa 3 došlo u 2 pacientov liečených ZALTRAPOM (0,3 %) a u 1 pacienta užívajúceho placebo (0,2 %). V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia
s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt fistuly (všetkých stupňov) 1,1 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,2 % u pacientov liečených placebom. Fistula stupňa 3-4 sa vyskytla u 0,2 % pacientov liečených ZALTRAPOM a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Hypertenzia
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená hypertenzia (všetkých stupňov) u 41,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 10,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bolo pozorované zvýšené riziko hypertenzie stupňa 3-4 (vrátane hypertenzie a jedného prípadu esenciálnej hypertenzie). Hypertenzia stupňa 3 (vyžadujúca prispôsobenie zavedenej antihypertenznej terapie alebo liečbu viac ako jedným liekom) bola hlásená u 1,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a u 19,1 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI. Hypertenzia stupňa 4 (hypertenzná kríza) bola hlásená u 1 pacienta (0,2 %) liečeného režimom ZALTRAP/FOLFIRI. V rámci pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI, u ktorých sa vyvinula hypertenzia stupňa 3-4, došlo u 54 % prípadov
k nástupu hypertenzie v priebehu prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť 4.4).

Trombotické a embolické príhody
Arteriálne tromboembolické príhody (ATE)
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený výskyt ATE (tranzitórneho ischemického ataku, cievnej mozgovej príhody, angíny pektoris, intrakardiálneho trombu, infarktu myokardu, arteriálnej embólie a ischemickej kolitídy) u 2,6 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. ATE stupňa 3-4 sa vyskytla u 11 pacientov (1,8 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 pacientov (0,5 %) liečených režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia
s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt ATE (všetkých stupňov) 2,3 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 1,7 % u pacientov užívajúcich placebo. ATE stupňa 3-4 sa vyskytli u 1,7 % pacientov liečených ZALTRAPOM a u 1,0 % pacientov liečených placebom (pozri časť 4.4).

Venózne tromboembolické príhody
Venózne tromboembolické príhody (VTE) zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu a pľúcnu embóliu.
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli hlásené VTE všetkých stupňov u 9,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 7,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. VTE stupňa 3-4 sa vyskytli u 7,9 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 6,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Pľúcna embólia sa vyskytla u 4,6 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI.
V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt VTE (všetkých stupňov) 7,1 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 7,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Proteinúria
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol hlásený výskyt proteinúrie (kompilovaný
z klinických a laboratórnych údajov) u 62,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 40,7 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Nefrotický syndróm sa vyskytol u 2 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a nebol zaznamenaný u žiadneho pacienta liečeného režimom placebo/FOLFIRI. U jedného pacienta liečeného režimom ZALTRAP/FOLFIRI bola zistená proteinúria a hypertenzia a diagnostikovaná trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA). V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt nefrotického syndrómu 0,5 %
u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,1 % u pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

Neutropénia a neutropenické komplikácie
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola hlásená neutropénia (všetkých stupňov) u 67,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Neutropénia stupňa 3-4 bola pozorovaná u 36,7 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 29,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Najčastejšou neutropenickou komplikáciou stupňa 3-4 bol výskyt febrilnej neutropénie u 4,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI. Neutropenická infekcia/sepsa stupňa 3-4 sa vyskytla u 1,5 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,2 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Infekcie
U pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI bola zaznamenaná vyššia frekvencia výskytu infekcií (46,2 % všetky stupne závažnosti; 12,3 % stupeň 3-4) ako u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (32,7 % všetky stupne závažnosti; 6,9 % stupeň 3-4), a to vrátane infekcií močových ciest, nazofaryngitídy, infekcií horných ciest dýchacích, pneumónie, infekcie v mieste katétra a zubnej infekcie.

Hnačka a dehydratácia
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bola zaznamenaná hnačka (všetky stupne) u 69,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,5 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Dehydratácia (všetky stupne) bola pozorovaná u 9,0 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,0 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Hnačka stupňa 3-4 bola hlásená u 19,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 7,8 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Dehydratácia stupňa 3-4 bola hlásená u 4,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,3 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Hypersenzitívne reakcie
V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie u 0,3 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientov liečených kombináciou placebo/FOLFIRI (pozri časť 4.4).

Zhoršené hojenie rán
Liečba ZALTRAPOM je spojená s možnosťou zhoršenia hojenia rán (dehiscencia rany, prestup
obsahu z anastomózy). V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bolo hlásené zhoršenie hojenia rán u 3 pacientov (0,5 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a u 5 pacientov (0,8 %) pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI. Zhoršené hojenie rán stupňa 3 bolo hlásené u 2 pacientov
(0,3 %) liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI a nebolo hlásené u žiadneho z pacientov liečených
režimom placebo/FOLFIRI. V rámci troch placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy III (populácia s kolorektálnym, pankreatickým a pľúcnym karcinómom) bol výskyt zhoršeného hojenia rán (všetkých stupňov) 0,5 % u pacientov liečených ZALTRAPOM a 0,4 % u pacientov užívajúcich placebo. Zhoršené hojenie rán stupňa 3-4 sa vyskytlo u 0,2 % pacientov liečených ZALTRAPOM
a u žiadneho pacienta liečeného placebom (pozri časť 4.4).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
V pilotnej štúdii fázy III zahŕňajúcej pacientov s MCRC nebol hlásený výskyt PRES. V iných štúdiách
bol výskyt PRES hlásený u pacientov liečených ZALTRAPOM v monoterapii (0,5 %) a v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.4).

Ďalšie nežiaduce účinky a laboratórne abnormality boli hlásené s ≥5 % rozdielom (všetky stupne)
u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI Nasledujúce nežiaduce účinky a laboratórne abnormality boli hlásené s ≥5 % rozdielom (všetky stupne) u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI
(v poradí klesajúcej frekvencie): leukopénia (78,3 % vs. 72,4 % všetky stupne závažnosti; 15,6 % vs.
12,2 % stupeň 3-4), zvýšenie AST (57,5 % vs. 50,2 % všetky stupne závažnosti; 3,1 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), stomatitída (50,1 % vs. 32,9 % všetky stupne závažnosti; 12,8 % vs. 4,6 % stupeň 3-4), únava (47,8 % vs. 39,0 % všetky stupne závažnosti; 12,6 % vs. 7,8 % stupeň 3-4), trombocytopénia (47,4 % vs. 33,8 % všetky stupne závažnosti; 3,3 % vs. 1,7 % stupeň 3-4), zvýšenie ALT (47,3 % vs.
37,1 % všetky stupne závažnosti; 2,7 % vs. 2,2 % stupeň 3-4), znížená chuť do jedla (31,9 % vs.
23,8 % všetky stupne závažnosti; 3,4 % vs. 1,8 % stupeň 3-4), pokles telesnej hmotnosti (31,9 % vs.
14,4 % všetky stupne závažnosti; 2,6 % vs. 0,8 % stupeň 3-4), dysfónia (25,4 % vs. 3,3 % všetky stupne závažnosti; 0,5 % vs. 0 stupeň 3-4), bolesť hlavy (22,3 % vs. 8,8 % všetky stupne závažnosti;
1,6 % vs. 0,3 % stupeň 3-4), asténia (18,3 % vs. 13,2 % všetky stupne závažnosti; 5,1 % vs. 3,0 %
stupeň 3-4), syndróm palmo-plantárnej erytrodyzestézie (11,0 % vs. 4,3 % všetky stupne závažnosti;
2,8 % vs. 0,5 % stupeň 3-4) a hyperpigmentácia (8,2 % vs. 2,8 % všetky stupne závažnosti; 0 vs. 0
stupeň 3-4).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Z celkového počtu 611 pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bolo 172 (28,2 %) pacientov vo veku ≥65 a <75 rokov a 33 pacientov (5,4 %) vo veku ≥75 rokov. U starších pacientov (≥65 rokov) môže existovať vyššia pravdepodobnosť nežiaducich účinkov. Výskyt hnačky, závratov, asténie, poklesu telesnej hmotnosti a dehydratácia bol u starších pacientov vyšší o ≥5% ako u mladších pacientov. Starších pacientov je potrebné dôkladne sledovať na rozvoj hnačky a potenciálnej dehydratácie (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
V troch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III bol v skupine pacientov liečených ZALTRAPOM výskyt nežiaducich účinkov u pacientov s miernym poškodením obličiek na začiatku liečby (N=352) porovnateľný s výskytom u pacientov bez poškodenia obličiek (N=642). Na začiatku liečby bol ZALTRAP podaný iba obmedzenému počtu pacientov so stredne závažným až závažným poškodením obličiek (N=49). Výskyt iných ako renálnych príhod v tejto skupine pacientov bol všeobecne porovnateľný u pacientov s poškodením obličiek aj u pacientov bez poškodenia obličiek, okrem >10% vyššej incidencie dehydratácie (všetky stupne závažnosti) (pozri časť 4.4).

Imunogenicita
Rovnako ako u všetkých ostatných proteínov existuje aj u ZALTRAPU možnosť imunogenicity.

V celkovom meradle v rámci všetkých štúdií v oblasti klinickej onkológie bol v teste protilátok oproti liečivu (anti-drug antibody, ADA) pozorovaný podobný výskyt reakcií s nízkym titrom protilátok oproti liečivu (post baseline) ako u pacientov liečených placebom (3,3 %), tak aj u pacientov liečených ZALTRAPOM (3,8 %). Vysoké titry protilátok oproti afliberceptu neboli detegované u žiadneho pacienta. V teste neutralizačných protilátok bol výsledok pozitívny u 17 pacientov liečených ZALTRAPOM (1,6 %) a u 2 pacientov liečených placebom (0,2 %). V pilotnej štúdii zahŕňajúcej pacientov s MCRC bol pozorovaný vyšší výskyt pozitívnych odpovedí v teste protilátok oproti liečivu (ADA) u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] ako u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Pozitívne výsledky v teste neutralizačných protilátok
v rámci pilotnej štúdie pacientov s MCRC boli rovnako vyššie u pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] ako u pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. U pacientov pozitívnych v teste imunogenicity nebol pozorovaný vplyv na farmakokinetický profil afliberceptu.

Vzhľadom k podobným výsledkom stanovenia ADA u pacientov liečených placebom resp. ZALTRAPOM je skutočná imunogenicita ZALTRAPU podľa uvedených testov pravdepodobne nadhodnotená.

Údaje o imunogenicite sú značne závislé na citlivosti a špecificite stanovení. Pozorovaný výskyt pozitivity na protilátky v danom stanovení môže byť navyše ovplyvnený niekoľkými faktormi, vrátane manipulácie so vzorkou, načasovania odberu vzorky, sprievodnej liečby a základného ochorenia. Porovnanie medzi množstvom výskytu protilátok oproti ZALTRAPU a množstvom výskytu protilátok oproti iným prípravkom môže byť z týchto dôvodov zavádzajúci.

4.9 Predávkovanie

Informácie o bezpečnosti afliberceptu podávaného v dávkach prevyšujúcich 7 mg/kg jedenkrát za dva týždne alebo 9 mg/kg jedenkrát za tri týždne nie sú k dispozícii. Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky pri týchto dávkach boli podobné ako pri terapeutických dávkach.

Pri predávkovaní ZALTRAPOM neexistuje žiadne špecifické antidotum. Prípady predávkovania je potrebné riešiť vhodnými podpornými prostriedkami, najmä z hľadiska monitorovania a liečby hypertenzie a proteinúrie. Pacient môže zostať pod starostlivým dohľadom a musí byť sledovaný výskyt prípadných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, iné antineoplastiká, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Spôsob účinku
Vaskulárny endoteliálny rastový faktor A a B (VEGF-A, VEGF-B) a placentárny rastový faktor
(PlGF) patrí do rodiny angiogenných faktorov VEGF, ktoré pôsobia ako silné mitogénne
a chemotaktické faktory a faktory cievnej permeability pre endoteliálne bunky. VEGF-A pôsobí prostredníctvom dvoch receptorových tyrozínkináz - VEGFR-1 a VEGFR-2, ktoré sú prítomné na povrchu endoteliálnych buniek. PlGF a VEGF-B sa viažu iba na VEGFR-1, ktorý je tiež prítomný na povrchu leukocytov. Nadmerná aktivácia týchto receptorov faktorom VEGF-A môže viesť
k patologickej neovaskularizácii a nadmernej vaskulárnej permeabilite. PlGF sa tiež spája
s patologickou neovaskularizáciou a prestupom zápalových buniek do nádoru.

Aflibercept, označovaný vo vedeckej literatúre tiež ako VEGF TRAP, je rekombinantný fúzny proteín, ktorý sa skladá z VEGF väzbovej časti tvorenej extracelulárnymi doménami ľudských VEGF receptorov 1 a 2 fúzovanou k Fc časti ľudského IgG1. Aflibercept sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v cicavčom expresnom systéme ovariálnych buniek čínskeho škrečka
(CHO) K-1. Aflibercept je dimérny glykoproteín s molekulárnou hmotnosťou proteínovej časti
97 kilodaltonov (kDa); glykozylácia zvyšuje celkovú molekulárnu hmotnosť o 15 % na hodnotu
115 kDa.

Aflibercept pôsobí ako solubilný falošný („decoy“) receptor, ktorý viaže VEGF-A s vyššou afinitou ako prirodzené receptory, rovnako ako príbuzné ligandy PlGF a VEGF-B. Aflibercept pôsobí ako lapač ligandov (ligand trap) a tým bráni väzbe endogénnych ligandov na ich kognátne receptory, čím blokuje signálne dráhy sprostredkované receptorom.

Aflibercept blokuje aktiváciu VEGF receptorov a proliferáciu endoteliálnych buniek a tým inhibuje rast nových ciev, ktoré zásobujú nádor kyslíkom a živinami.

Aflibercept sa viaže na ľudský VEGF-A (rovnovážna disociačná konštanta KD = 0,5 pM pre
VEGF-A165 a 0,36 pM pre VEGF-A121), na ľudský PlGF (KD =39 pM pre PlGF-2), a ľudský VEGF-B
(KD = 1,92 pM) za vzniku stabilného inertného komplexu, ktorý nemá detegovateľnú biologickú
aktivitu.

Farmakodynamické účinky
Podanie afliberceptu myšiam s nádorovým xenotransplantátom alebo alotransplantátom inhibovalo rast rôznych typov nádorov.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť ZALTRAPU bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli najskôr liečení terapiou na báze oxaliplatiny s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom alebo bez nej. Celkovo 1226 pacientov sa randomizovalo (v pomere 1:1) buď na liečbu ZALTRAPOM (N=612;
4 mg/kg formou jednohodinovej vnútrožilovej infúzie v deň 1) alebo na podanie placeba (N=614), v kombinácii s režimom 5-fluoruracil plus irinotekan [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 formou vnútrožilovej infúzie po dobu 90 minút a kyselina folínová (DL racemická zmes) 400 mg/m² formou vnútrožilovej infúzie po dobu 2 hodín v rovnakom čase v deň 1 za použitia Y linky, s následným podaním vnútrožilového bolusu 5-FU v dávke 400 mg/m², po ktorom nasledoval 5-FU 2400 mg/m² formou kontinuálnej vnútrožilovej infúzie po dobu 46 hodín]. Liečebný cyklus bol v oboch skupinách opakovaný každé dva týždne. Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie. Zaradenie do liečebných skupín bolo stratifikované podľa parametrov výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (0 vs. 1 vs. 2) a podľa predchádzajúcej terapie bevacizumabom (áno alebo nie).

Demografické parametre v liečebných skupinách boli vhodne vyvážené (vek, rasa, výkonnostný stav podľa kritérií ECOG a predchádzajúca liečba bevacizumabom). Z celkového počtu 1226 pacientov randomizovaných do štúdie bol medián veku 61 rokov; 58,6 % zaradených boli muži; 97,8 % zaradených malo vstupný výkonnostný stav podľa kritérií ECOG ( ECOG performance status, ECOG PS) 0 alebo 1, a 2,2 % malo vstupný výkonnostný stav podľa kritérií ECOG 2. Z 1226 randomizovaných pacientov užívalo celkovo 89,4 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a 90,2 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI v minulosti kombinovanou terapiou na báze oxaliplatiny z dôvodu metastatického/pokročilého ochorenia. Približne 10 % pacientov (10,4 % pacientov liečených režimom placebo/FOLFIRI a 9,8 % pacientov liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI) bolo najskôr liečených adjuvantnou chemoterapiou na báze oxaliplatiny
a vykázalo progresiu do 6 mesiacov alebo 6 mesiacov po dokončení adjuvantnej chemoterapie. Režimy na báze oxaliplatiny boli podávané v kombinácii s bevacizumabom u 373 pacientov (30,4 %).

Výsledky celkovej účinnosti pre režim ZALTRAP/FOLFIRI v porovnaní s režimom placebo/FOLFIRI
sú zhrnuté na Obrázku 1 a v Tabuľke 2.

Symbol=CensorSymbol=Censor

Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI OS Kaplan-Meierove odhady (95% CI) (mesiace) 25% kvartil 6,83 (6,24-7,59)  7,62 (6,60 až 8,48) Medián 12,06 (11,07 – 13,08) 13,50 (12,52 až 14,95) 75% kvartil 21,03 (18,92 – 22,80) 25,59 (22,01 až 31,70) HR (95 %CI)=0,817 (0,714 až 0,935); Log-rank p=0,0032

Obrázok 1 – Celkové prežívanie (mesiace) – Kaplan-Meierove krivky podľa liečebných skupín – ITT
populácia

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5																															'
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
	0			3				6				9								12		15		18		21 24		27	30		33	36	39

Počet pacientov v riziku

Čas (mesiace)

Placebo	614 485	286	131	51	14
ZALTRAP	612 498	311	148	75	33

Pravdepodobnosť prežívania (%)

Placebo	79,1  50,3	30,9	18,7	12,0
ZALTRAP	81,9  56,1	38,5	28,0	22,3

Tabuľka 2 - Hlavné cieľové parametre účinnosti a – ITT populácia

Celkové prežívanie (Overall Survival, OS)

Placebo/FOLFIRI
(N=614)

ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)

Počet príhod úmrtí, n (%) 460 (74,9%) 403 (65,8%) Medián doby celkového prežívanie (95% CI)
(mesiace) 12,06 (11,07 až 13,08) 13,50 (12,52 až 14,95)
Stratifikovaný pomer rizika (95% CI) 0,817 (0,714 až 0,935) Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu 0,0032
Prežívanie bez progresie (PFS)b

Počet príhod, n (%)	454 (73,9%)	393 (64,2%)
Medián doby PFS (95% CI) (mesiace)	4,67 (4,21 až 5,36)	6,90 (6,51 až 7,20)

Stratifikovaný pomer rizika (95% CI) 0,758 (0,661 až 0,869) Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu 0,00007
Celková miera odpovede (CR+PR) (95% CI) (%)c 11,1 (8,5 až 13,8) 19,8 (16,4 až 23,2)
Stratifikovaná p-hodnota podľa Cochran-
Mantel-Haenszelovho testu 0,0001
a Stratifikácia výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (0 vs. 1 vs. 2) a predchádzajúcej liečby bevacizumabom (áno vs. nie).
b PFS (na základe hodnotenia nádoru výborom IRC): Prah významnosti nastavený na 0,0001
c Celková objektívna miera odpovede podľa IRC


Vykonali sa analýzy celkového prežívania (Overall survival, OS) a prežívania bez progresie (PFS)
podľa stratifikačných faktorov. U pacientov liečených bevacizumabom bol hlásený numericky nižší liečebný efekt na OS pri liečbe režimom ZALTRAP/FOLFIRI v porovnaní s pacientmi bez predchádzajúcej expozície bevacizumabu, bez akéhokoľvek dôkazu heterogenity liečebného účinku (nesignifikantný test interakcie). Výsledky podľa predchádzajúcej expozície bevacizumabu sú zhrnuté v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 - OS a PFS podľa predchádzajúcej expozície bevacizumabua – ITT populácia

Celkové prežívanie

Placebo/FOLFIRI
(N=614)

ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)

Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom
(n (%))

187 (30,5%) 186 (30,4%)

Medián OS (95% CI) (mesiace) 11,7 (9,96 až 13,77) 12.5 (10,78 až 15,47) Pomer rizika (95% CI) 0,862 (0,676 až 1,100)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom
(n (%))

427 (69,5%) 426 (69,6%)

Medián OS (95% CI) (mesiace) 12,4 (11,17 až 13,54) 13.9 (12,72 až 15,64) Pomer rizika (95% CI) 0,788 (0,671 až 0,925)

Doba prežívania bez progresie
Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom
(n (%))


187 (30,5%) 186 (30,4%)

Medián PFS (95% CI) (mesiace) 3,9 (3,02 až 4,30) 6.7 (5,75 až 8,21) Pomer rizika (95% CI) 0,661 (0,512 až 0,852)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom
(n (%))

427 (69,5%) 426 (69,6%)

Medián PFS (95% CI) (mesiace) 5,4 (4,53 až 5,68) 6,9 (6,37 až 720) Pomer rizika (95% CI) 0,797 (0,679 až 0,936)
a Zistené pomocou IVRS


Vykonali sa tiež analýzy OS a PFS podľa výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG (ECOG
performance status, ECOG PS). Pomer rizika (95% CI) celkového prežívania bol 0,77 (0,64 až 0,93) pre ECOG PS 0 a 0,87 (0,71 až 1,06) pre ECOG PS 1. Pomer rizika (95% CI) prežívania bez progresie bol 0,76 (0,63 až 0,91) pre ECOG PS 0 a 0,75 (0,61 až 0,92) pre ECOG PS 1.

Následné (post-hoc) analýzy, z ktorých boli vylúčení pacienti s progresiou počas alebo do 6 mesiacov podávania adjuvantnej terapie, vykonané u pacientov s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom alebo bez nej, sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 – Následné (post-hoc) analýzy vrátane adjuvantného podaniaa,b

Placebo/FOLFIRI
(N=550)

ZALTRAP/FOLFIRI
(N=552)

Pacienti s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom s vylúčením iba adjuvantného podania (n (%))

179 (32,5%) 177 (32,1%)

Medián celkového prežívania (95% CI) (mesiace) 11,7 (9,66 až 13,27) 13,8 (11,01 až 15,87) Pomer rizika (95% CI) 0,812 (0,634 až 1,042)
Medián PFS (95% CI) (mesiace) 3,9 (3,02 až 4,30) 6,7 (5,72 až 8,21)
Pomer rizika (95% CI) 0,645 (0,498 až 0,835)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom s vylúčením iba adjuvantného podania (n (%))

371 (67,5%) 375 (67,9%)

Medián celkového prežívania (95% CI) (mesiace) 12,4 (11,17 až 13,54) 13,7 (12,71 až 16,03) Pomer rizika (95% CI) 0,766 (0,645 až 0,908)
Medián PFS (95% CI) (mesiace) 5,3 (4,50 až 5,55) 6,9 (6,24 až 7,20)
Pomer rizika (95% CI) 0,777 (0,655 až 0,921)
a Zistené pomocou IVRS
b Celkové prežívania u ITT populácie okrem pacientov, u ktorých došlo k progresii počas alebo do 6
mesiacov adjuvantnej terapie, preukázalo HR (95% CI) 0,78 (0,68 až 0,90) [medián OS (95% CI) v skupine placebo/FOLFIRI 11,9 mesiacov (10,88 až 13,01) a v skupine ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 mesiacov (12,68 až 15,44)].

V ďalšej podskupinovej analýze celkového prežívania a prežívania bez progresie podľa veku (<65;
≥65), pohlavia, prítomnosti iba pečeňových metastáz, hypertenzie v anamnéze a počtu ovplyvnených orgánov bol preukázaný účinok v prospech režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI.

V analýze celkového prežívania podľa podskupín bol v rámci celkovej populácie pozorovaný konzistentný prínos u pacientov vo veku <65 rokov a ≥65 rokov, liečených režimom ZALTRAP/FOLFIRI.

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre ZALTRAP vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre adenokarcinóm hrubého čreva a konečníka (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti opísané nižšie sú do značnej miery odvodené z populačnej farmakokinetickej analýzy údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít.

Absorpcia
V predklinických modeloch nádorových ochorení biologicky aktívne dávky afliberceptu kolerovali s dávkami potrebnými pre navodenie cirkulujúcich koncentrácií voľného afliberceptu naviac
k afliberceptu viazanému na VEGF. Cirkulujúce koncentrácie afliberceptu viazaného na VEGF sa
zvyšujú s dávkou afliberceptu, pokiaľ nedôjde k naviazaniu na väčšinu dostupného VEGF. Ďalšie zvyšovanie dávky afliberceptu viedlo k rastu koncentrácií cirkulujúceho voľného afliberceptu
v závislosti na veľkosti dávky, ale len k nevýraznému ďalšiemu zvyšovaniu koncentrácií afliberceptu
viazaného na VEGF.

ZALTRAP sa podáva pacientom vnútrožilovo v dávke 4 mg/kg raz za dva týždne, a po túto dobu je množstvo voľného cirkulujúceho afliberceptu vyššie ako afliberceptu viazaného na VEGF.

Pri použití režimu s odporúčanou dávkou 4 mg/kg raz za dva týždne sa koncentrácia voľného afliberceptu dostala prakticky na rovnovážne hladiny do druhého cyklu liečby v podstate bez akumulácie (pomer akumulácie 1,2 v rovnovážnom stave v porovnaní s prvým podaním).

Distribúcia
Distribučný objem voľného afliberceptu v rovnovážnom stave je približne 8 litrov.

Biotransformácia
S afliberceptom neboli vykonané žiadne metabolické štúdie, pretože sa jedná o proteín. Predpokladá sa, že aflibercept je degradovaný na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia
Voľný aflibercept je primárne odstraňovaný naviazaním na endogénny VEGF za vzniku stabilného inaktivovaného komplexu. Rovnako ako u iných veľkých proteínov sa predpokladá, že ako voľný, tak i viazaný aflibercept bude metabolizovaný, pomalšie, ďalšími biologickými mechanizmami, ako je napríklad proteolytické štiepenie.
Pri dávkach vyšších ako 2 mg/kg bol klírens voľného aflibercpetu približne 1,0 l/deň s terminálnym polčasom 6 dní.

Proteíny s vysokou molekulárnou hmotnosťou nie sú odstraňované renálnou cestou, preto sa očakáva, že renálna eliminácia afliberceptu bude minimálna.

Linearita/nelinearita
V zhode s vysokoafinitnou väzbou lieku na cieľový receptor vykazuje voľný aflibercept rychlejší
(nelineárny) klírens v dávkach nižších ako 2 mg/kg, pravdepodobne v dôsledku vysokoafinitnej väzby

afliberceptu na endogenný VEGF. Lineárny klírens pozorovaný v dávkovom rozmedzí 2 až 9 mg/kg je pravdepodobne dôsledkom nesaturovateľných biologických mechanizmov eliminácie, ako je katabolizmus proteínov.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Vek nemal žiadny účinok na farmakokinetiku voľného afliberceptu.

Rasa
Populačná analýza nepreukázala žiadny vplyv rasovej príslušnosti.

Pohlavie
Pohlavie bolo najvýznamnejšou premennou pri objasnení interindividuálnej variability z hľadiska klírensu a objemu voľného afliberceptu, pretože klírens u mužov bol o 15,5 % a distribučný objem
o 20,6 % vyšší ako u žien. Kvôli dávkovaniu podľa telesnej hmotnosti nemajú tieto rozdiely vplyv na
expozíciu a nie je nutné upravovať dávku v závislosti na pohlaví.

Hmotnosť
Telesná hmotnosť mala vplyv na klírens a distribučný objem voľného afliberceptu, ktorý vyplýval z 29 % nárastu expozície afliberceptu u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥100 kg.

Poškodenie funkcie pečene
Dosiaľ sa nevykonali žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie pečene. V populačnej farmakokinetickej analýze údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít, ktorí boli liečení ZALTRAPOM s chemoterapiou alebo bez nej, bolo ZALTRAPOM liečených 63 pacientov s miernym poškodením pečene (celkový bilirubín >1,0 x –
1,5 x ULN a akákoľvek hodnota AST) a 5 pacientov so stredne závažným poškodením pečene (celkový
bilirubín >1,5 x – 3 x ULN a akákoľvek hodnota AST). U týchto pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene nebol zistený žiadny vplyv na klírens afliberceptu. Pre pacientov so závažným poškodením pečene (celkový bilirubín >3 x ULN a akákoľvek hodnota AST) nie sú
k dispozícii žiadne údaje.

Poškodenie funkcie obličiek
Dosiaľ sa nevykonali žiadne formálne štúdie so ZALTRAPOM u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Vykonala sa populačná farmakokinetická analýza údajov získaných od 1507 pacientov s rôznymi typmi pokročilých malignít, ktoré boli liečené ZALTRAPOM
s chemoterapiou alebo bez nej. Táto populácia zahŕňala: 549 pacientov s miernym poškodením obličiek (CLCR v rozmedzí 50-80 ml/min), 96 pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (CLCR v rozmedzí 30-50 ml/min) a 5 pacientov so závažným poškodením obličiek
(CLCR <30 ml/min). Táto populačná farmakokinetická analýza neodhalila žiadne klinicky významné rozdiely v klírense alebo systémovej expozícii (AUC) voľného afliberceptu u pacientov so stredne závažným a miernym poškodením obličiek pri dávke 4 mg/kg ZALTRAPU v porovnaní s celkovou sledovanou populáciou. U pacientov so závažným poškodením obličiek nemožno určiť žiadne závery vzhľadom k veľmi obmedzenému množstvu dostupných údajov. U niekoľkých málo pacientov
so závažným poškodením obličiek bola expozícia lieku obdobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia a farmakológia u zvierat
Vnútrožilové podanie afliberceptu makakovi javskému raz týždenne alebo raz za dva týždne po dobu až 6 mesiacov viedlo ku kostným zmenám (účinky na rastovú doštičku a axiálny a apendikulárny skelet), zmenám nosnej dutiny, obličiek, vaječníkov a nadobličiek. Väčšina nálezov týkajúcich sa afliberceptu bola získaná pri najnižšej testovacej dávke zodpovedajúcej plazmatickej expozícii podobnej expozícii pacientov pri terapeutických dávkach. Väčšina účinkov vyvolaných afliberceptom

bola reverzibilná po 5 mesiacoch bez liekov s výnimkou nálezu na skelete a v nosnej dutine. Väčšina nálezov sa považovala za súvisiacu s farmakologickou aktivitou afliberceptu.

Podanie afliberceptu viedlo k predĺženému hojeniu rán u králikov. V modeloch kožnej excízie
a incízie v rozsahu celej hrúbky kože viedlo podanie afliberceptu k redukcii fibrotickej odpovede, neovaskularizácii, epidermálnej hyperplázii/reepitelizácii a pevnosti v ťahu. Aflibercept zvýšil krvný tlak u normotenzných hlodavcov.

Karcinogenéza a mutagenéza
Štúdie hodnotiace karcinogenitu alebo mutagenitu afliberceptu zatiaľ neboli vykonané.

Porucha fertility
Špecifické štúdie na zvieratách hodnotiace vplyv na fertilitu zatiaľ neboli vykonané.
Výsledky zo štúdií hodnotiacich toxicitu po opakovaných dávkach však naznačujú, že aflibercept má potenciál vyvolávať poruchy reprodukčných funkcií a fertility. U sexuálne dospelých samíc makaka javského bola preukázaná inhibícia ovariálnej funkcie a vývoja folikúl. U zvierat tiež zmizol normálny menštruačný cyklus. U sexuálne dospelých samcov makaka javského sa pozorovalo zníženie motility spermií a zvýšenie výskytu morfologických abnormalít spermií. V súvislosti s týmito účinkami neboli stanovené žiadne expozičné limity. Uvedené účinky boli úplne reverzibilné do 8-18 týždňov
po poslednej injekcii.

Reprodukčná a vývojová toxikológia
Aflibercept sa preukázal ako embryotoxický a teratogénny pri vnútrožilovom podaní kotným samiciam králika raz za tri dni v priebehu periódy organogenézy (6. až 18. deň gestácie) v dávkach približne 1x až 15x vyšších ako dávka používaná u ľudí 4 mg/kg raz za dva týždne. Zaznamenané účinky zahŕňali zníženie telesnej hmotnosti kotnej samičky, zvýšenie počtu fetálnych resorpcií
a zvýšenie výskytu externých, viscerálnych a skeletálnych malformácií plodu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza
Chlorid sodný
Dihydrát citrónanu sodného Monohydrát kyseliny citrónovej Polysorbát 20
Heptahydrát dibázického fosforečnanu sodného
Monohydrát monobázického fosforečnanu sodného
Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu



6.2 Inkompatibility

Štúdie inkompatibility nie sú k dispozícii, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami s výnimkou tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
3 roky

Po nariedení v infúznom vaku
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a po dobu 8
hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa musí infúzny roztok použiť okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite, sú čas a podmienky uchovávania pred použitím v zodpovednosti používateľa a za normálnych okolností nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ zriedenie neprebehne za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po nariedení tohto lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

· 4 ml koncentrátu v jendodávkovej 5 ml injekčnej liekovke z číreho borosilikátového skla (typ I) uzatvorené zátkou s obrubou a odtrhovacím (flip-off) viečkom s vnútornou potiahnutou tesniacou podložkou. Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka alebo 3 injekčné liekovky.
· 8 ml koncentrátu v jendodávkovej 10 ml injekčnej liekovke z číreho borosilikátového skla (typ
I) uzatvorené zátkou s obrubou a odtrhovacím (flip-off) viečkom s vnútornou potiahnutou tesniacou podložkou. Veľkosť balenia 1 injekčná liekovka.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

ZALTRAP je sterilný a nepyrogénny koncentrát bez obsahu konzervačných látok, preto musí infúzny roztok pripraviť zdravotnícky pracovník za použitia aseptických techník a postupov pre bezpečné zaobchádzanie.

Pri zaobchádzaní so ZALTRAPOM je potrebné postupovať s opatrnosťou a zvážiť použitie oddelených priestorov, osobných ochranných prostriedkov (napr. rukavice) a postupov pre prípravu.

Príprava infúzneho roztoku
· ZALTRAP pred použitím vizuálne skontrolujte. Roztok koncentrátu musí byť číry a bez
častíc.
· Odoberte potrebný objem koncentrátu ZALTRAPU z injekčnej liekovky podľa požadovanej dávky pre pacienta. Pre prípravu injekčného roztoku môže byť potrebná viac ako 1 liekovka infúzneho roztoku.
· Narieďte odobrané množstvo na požadovaný objem pre podanie pomocou 9 mg/ml roztoku chloridu sodného (0,9 %) alebo 5% roztoku glukózy pre infúziu. Koncentrácia konečného infúzneho roztoku ZALTRAP musí byť udržaná v rozmedzí 0,6 mg/ml – 8 mg/ml afliberceptu.
· Musia sa použiť infúzne vaky vyrobené z PVC s obsahom DEHP alebo polyolefínu.
· Nariedený roztok ZALTRAPU sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať na výskyt častíc
a zmenu zafarbenia. V prípade zmeny zafarbenia alebo výskytu častíc sa musí rekonštituovaný roztok zlikvidovať.
· ZALTRAP sa dodáva v injekčnej liekovke na jedno použitie. Po prvom prerazení uzáveru už uzáver znovu neprepichujte. Nepoužitý koncentrát sa musí zlikvidovať.



Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/814/001
EU/1/12/814/002
EU/1/12/814/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu