VEKLURY 100 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x20 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

SPC
ntracelulárnu metabolickú aktiváciu a antivírusový účinok remdeziviru (pozri časti 4.5 a 5.1)

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické interakčné štúdie s remdezivirom. Celkový potenciál interakcií nie je v súčasnosti známy; pacientov je potrebné počas dní, kedy sa podáva remdezivir, dôkladne pozorovať. Vzhľadom na antagonizmus pozorovaný in vitro sa neodporúča súbežné použitie remdeziviru
s chlórochínium-fosfátom alebo s hydroxychlórochínium-sulfátom.

Účinky iných liekov na remdezivir

V podmienkach in vitro je remdezivir substrátom pre esterázy v plazme a tkanive, pre enzýmy
metabolizujúce liečivá CYP2C8, CYP2D6 a CYP3A4 a je substrátom pre polypeptidové transportéry organických aniónov 1B1 (OATP1B1) a transportéry P-glykoproteínu (P-gp).

Potenciál interakcie remdeziviru s inhibítormi/induktormi hydrolytickej metabolickej cesty (esterázy) alebo CYP2C8, 2D6 alebo 3A4 sa neskúmal. Riziko klinicky významnej interakcie nie je známe. Silné inhibítory môžu spôsobiť zvýšenú expozíciu remdeziviru. Používanie silných induktorov (napr. rifampicín) môže znížiť plazmatické koncentrácie remdeziviru a neodporúča sa.

Uvádza sa, že dexametazón je stredne silný induktor CYP3A a P-gp. Indukcia závisí od dávky
a dochádza k nej po opakovaných dávkach. Dexametazón pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na remdezivir, pretože remdezivir má stredne vysoký až vysoký pomer hepatálnej extrakcie a pri liečbe ochorenia COVID-19 sa používa krátkodobo.

Účinky   r emdeziviru   n a   iné   l ieky

V podmienkach in vitro je remdezivir inhibítorom CYP3A4, OATP1B1 a OATP1B3. Klinický
význam týchto liekových interakcií v podmienkach in vitro nebol stanovený. Remdezivir môže prechodne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A alebo OATP 1B1/1B3. K dispozícii nie sú žiadne údaje, možno však odporučiť, aby sa lieky, ktoré sú substrátmi CYP3A4 alebo substrátmi OATP 1B1/1B3, podávali s odstupom aspoň 2 hodiny po podaní remdeziviru. Remdezivir indukoval CYP1A2 a potenciálne CYP3A v podmienkach in vitro. Súbežné podávanie remdeziviru so substrátmi CYP1A2 alebo CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom môže viesť
k strate ich účinnosti.

Dexametazón je substrátom CYP3A4 a hoci remdezivir inhibuje CYP3A4, v dôsledku rýchleho klírensu remdeziviru po intravenóznom podaní pravdepodobne nebude mať významný vplyv na expozíciu dexametazónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov o použití remdeziviru u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Remdezivir sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu remdezivirom.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Dojčenie

Nie je známe, či sa remdezivir vylučuje do ľudského mlieka, ani nie sú známe účinky na dojčené dieťa
alebo účinky na produkciu mlieka.

V štúdiách na zvieratách sa v krvi mláďat potkanov dojčených matkami, ktorým bol podávaný remedezivir, zistil metabolit nukleozidového analógu GS-441524. Preto sa môže predpokladať exkrécia remdeziviru a/alebo jeho metabolitov do mlieka laktujúcich zvierat.

Vzhľadom na potenciál prenosu vírusu na dojčené dieťa negatívne na SARS-CoV-2 a nežiaducich reakcií lieku u dojčených detí sa rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu remdezivirom má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku remdeziviru na fertilitu u ľudí. Pri podávaní remdeziviru
samcom potkanov sa nepozoroval účinok na párenie ani fertilitu. U samíc potkanov sa však pozorovala porucha fertility (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že remdezivir nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou u zdravých dobrovoľníkov bola zvýšená hladina transamináz (14 %).
Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov s ochorením COVID-19 bola nauzea (4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Frekvencia
Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé
precitlivenosť
Poruchy nervového systému
Časté
bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté
nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté
zvýšené hladiny transamináz
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
vyrážka
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Zriedkavé
reakcia súvisiaca s podávaním infúzie

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií





















Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Zvýšené hladiny transamináz
V štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali remdezivir, bolo zvýšenie hladiny
ALT, aspartátaminotransferázy (AST) alebo oboch stupňa 1 (10 %) alebo stupňa 2 (4 %).
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s ochorením COVID-19 (NIAID ACTT-1) bol hlásený výskyt nezávažných nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 – zvýšenie hladiny aminotransferáz vrátane ALT, AST alebo oboch – u 4 % pacientov dostávajúcich remdezivir v porovnaní so 6 % pacientov dostávajúcich placebo. V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia GS-US-540-5773) u hospitalizovaných pacientov so závažným ochorením COVID-19, ktorí dostávali remdezivir počas 5 (n = 200) alebo
10 dní (n = 197), boli hlásené laboratórne abnormality akéhokoľvek stupňa [≥ 1,25 × hornej hranice normy (ULN, upper limit of normal)] vo forme zvýšenej hladiny AST u 40 % a zvýšenej hladiny ALT u 42 % pacientov dostávajúcich remdezivir. Laboratórne abnormality stupňa ≥ 3 (≥ 5,0 × ULN) vo forme zvýšenej hladiny AST a zvýšenej hladiny ALT sa vyskytovali u 7 % pacientov dostávajúcich remdezivir. V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia GS-US-540-
5774) u hospitalizovaných pacientov so stredne závažným ochorením COVID-19, ktorí dostávali remdezivir počas 5 (n = 191) alebo 10 dní (n = 193), boli v porovnaní so štandardnou starostlivosťou (n = 200) hlásené laboratórne abnormality akéhokoľvek stupňa vo forme zvýšenej hladiny AST u
32 % a zvýšenej hladiny ALT u 33 % pacientov dostávajúcich remdezivir a u pacientov, ktorí dostávali štandardnú starostlivosť bolo hlásené zvýšenie hladiny AST u 33 % a zvýšenie hladiny ALT u 39 % pacientov. Laboratórne abnormality stupňa ≥ 3 vo forme zvýšenej hladiny AST sa vyskytovali u 2 % a zvýšenej hladiny ALT u 3 % pacientov dostávajúcich remdezivir a u pacientov, ktorí dostávali štandardnú starostlivosť sa vyskytovalo zvýšenie hladiny AST u 6 % a zvýšenie hladiny ALT u 7 % pacientov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4 .9 Predávkovanie

Liečba predávkovania remdezivirom má pozostávať zo základných podporných opatrení, ktoré zahŕňajú monitorovanie životných funkcií a sledovanie klinického stavu pacienta. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní remdezivirom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, iné antivirotiká, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Remdezivir je prekurzor na báze nukleotidu adenozínu, ktorý sa metabolizuje v bunkách hostiteľa na
farmakologicky účinný metabolit nukleozidtrifosfát. Remdezivir-trifosfát pôsobí ako analóg adenozíntrifosfátu (ATP) a konkuruje prirodzenému substrátu ATP pri začleňovaní do vznikajúcich reťazcov RNA prostredníctvom SARS-CoV-2 RNA dependentnej RNA polymerázy, čo má za následok oneskorené ukončenie reťazca pri replikácii vírusovej RNA.

Antivírusové sobenie

Remdezivir vykazoval v podmienkach in vitro účinok proti klinickému izolátu SARS-CoV-2
v primárnych ľudských bunkách epitelu dýchacích ciest s 50 % účinnou koncentráciou (EC50) 9,9 nM po 48 hodinách liečby. Hodnoty EC50 remdeziviru proti SARS-CoV-2 vo Vero bunkách boli 137 nM po 24 hodinách a 750 nM po 48 hodinách po liečbe. Antivírusové pôsobenie remdeziviru bolo antagonizované chlórochínium-fosfátom spôsobom závislým od dávky, ak sa tieto dva lieky súbežne inkubovali v klinicky významných koncentráciách v bunkách HEp-2 infikovaných respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Vyššie hodnoty EC50 remdeziviru sa pozorovali pri zvyšujúcich sa koncentráciách chlórochínium-fosfátu. Zvyšujúce sa koncentrácie chlórochínium-fosfátu znížili tvorbu remdezivir-trifosfátu v normálnych ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách.

Rezistencia

Profilovanie rezistencie na remdezivir v bunkovej kultúre s použitím hlodavčieho CoV, konkrétne
myšieho vírusu hepatitídy, identifikovalo 2 substitúcie (F476L a V553L) v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v rezíduách konzervovaných naprieč CoV, ktoré spôsobili 5,6-násobne zníženú citlivosť na remdezivir. Zavedenie príslušných substitúcií (F480L a V557L) do SARS-CoV viedlo k
6-násobne zníženej citlivosti na remdezivir v bunkovej kultúre a k utlmenej patogenéze SARS-CoV v myšom modeli.

Rozvoj rezistencie SARS-CoV-2 na remdezivir v bunkovej kultúre nebol doteraz hodnotený. Nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje o rozvoji rezistencie SARS-CoV-2 na remdezivir.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšania u pacientov s ochorením COVID-19

ŠtúdiaNIAIDACTT-1(CO-US-540-5776)
V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne v 1. deň s následným podávaním remdeziviru 100 mg jedenkrát denne počas 9 dní (celkovo maximálne 10 dní intravenózne podávanej liečby)
u hospitalizovaných dospelých pacientov s ochorením COVID-19 s preukázaným postihnutím dolných dýchacích ciest. Do skúšania bolo zaradených 1 063 hospitalizovaných pacientov: 120 (11,3 %) pacientov malo mierne/stredne závažné ochorenie (definované ako SpO2 > 94 % a respiračná

frekvencia < 24 dychov/min bez suplementácie kyslíkom) a 943 (88,7 %) pacientov malo závažné ochorenie (definované ako SpO2 ≤ 94 % pri izbovom vzduchu alebo respiračná frekvencia
≥ 24 dychov/min a vyžadujúce suplementáciu kyslíkom alebo podporu dýchania). Pacienti boli pri zaradení na užívanie remdeziviru (n = 541) alebo placeba (n = 522), v oboch prípadoch s doplnenou štandardnou starostlivosťou, randomizovaní v pomere 1 : 1, so stratifikáciou podľa závažnosti ochorenia.

Východiskový priemerný vek bol 59 rokov a 36 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších.
64 % tvorili muži, 53 % boli belosi, 21 % boli černosi a 13 % boli ázijskej rasy. Najčastejšími komorbiditami boli hypertenzia (49,6 %), obezita (37,0 %), diabetes mellitus 2. typu (29,7 %) a ischemická choroba srdca (11,6 %).
Približne 33 % (180/541) pacientov podstúpilo 10-denný liečebný cyklus s remdezivirom. Primárnym klinickým koncovým ukazovateľom bol čas do zotavenia v priebehu 28 dní po
randomizácii definovaný ako prepustenie z nemocnice (s obmedzeniami aktivity alebo bez obmedzení aktivity a s potrebou podávania kyslíka alebo bez potreby podávania kyslíka v domácom prostredí), alebo hospitalizácia, ale bez potreby suplementácie kyslíkom, ktorá si už nevyžaduje nepretržitú lekársku starostlivosť. V analýze, ktorá sa vykonala po tom, ako boli všetci pacienti sledovaní po dobu
14 dní, bol medián času do zotavenia v celkovej populácii 11 dní v skupine s remdezivirom
v porovnaní s 15 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,32; [95 % IS 1,12 až 1,55], p < 0,001). Výsledok medzi týmito dvomi skupinami sa významne líšil. V skupine so závažným ochorením bol čas do zotavenia 12 dní pre skupinu s remdezivirom a 18 dní pre skupinu s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,37; [95 % IS: 1,15 až 1,63]; tabuľka 3). Pokiaľ ide o skupinu
s miernym/stredne závažným ochorením, čas do zotavenia sa neodlišoval medzi týmito dvomi skupinami (5 dní pre remdezivir aj placebo).


Remdezivir (N = 476)
Placebo (N = 464)
Dni do zotavenia
Počet vyliečených pacientov
282
227
Medián (95 % IS)
12 (10; 14)
18 (15; 21)
Pomer rýchlosti zotavenia
(95 % IS)a

1,37 (1,15; 1,63)

Tabuľka 3: Výsledky zotavenia v skupine so závažným ochorením zo štúdie NIAID ACTT-1









a Pomer rýchlosti zotavenia vypočítaný zo stratifikovaného Cox modelu. Pomer rýchlosti zotavenia > 1 indikuje prínos remdeziviru

Nepozoroval sa rozdiel v účinnosti u pacientov randomizovaných počas prvých 10 dní po nástupe symptómov v porovnaní s pacientmi so symptómami trvajúcimi dlhšie ako 10 dní.
Klinický prínos remdeziviru bol výraznejší u pacientov, ktorí v 1. deň dostávali kyslík, ale neboli na ventilácii (pomer rýchlosti zotavenia 1,47 [95 % IS 1,17 – 1,84]). Pokiaľ ide o pacientov
s mechanickou ventiláciou alebo ECMO v 1. deň, nepozoroval sa žiadny rozdiel v rýchlosti zotavenia medzi liečebnými skupinami (0,95 [95 % IS 0,64 až 1,42]).

IntervalQT
Zo súčasných predklinických a klinických údajov nevyplýva riziko predĺženia intervalu QT, ale predĺženie intervalu QT sa u ľudí úplne nehodnotilo.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s remdezivirom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časti 4.2 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru sa skúmali u zdravých dobrovoľníkov. Od pacientov s ochorením COVID-19 nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru a hlavného cirkulujúceho metabolitu GS-441524 sa
vyhodnocovali u zdravých dospelých účastníkov. Po intravenóznom podaní remdeziviru
v dávkovacom režime určenom pre dospelých sa maximálna plazmatická koncentrácia pozorovala na konci infúzie bez ohľadu na veľkosť dávky a následne rýchlo klesala s polčasom približne 1 hodina. Maximálne plazmatické koncentrácie GS-441524 sa pozorovali 1,5 až 2,0 hodiny po začiatku 30- minútovej infúzie.

Distribúcia

Remdezivir sa približne na 88 % viaže na ľudské plazmatické proteíny. Väzba GS-441524 na proteíny
bola v ľudskej plazme nízka (2 %). Po jednorazovej dávke 150 mg [14C]-remdeziviru podanej zdravým účastníkom bol pomer výskytu 14C-rádioaktivity v krvi a plazme približne 0,68 po 15 minútach od začiatku infúzie, v priebehu času sa zvyšoval, až dosiahol pomer 1,0 po 5 hodinách, čo nasvedčuje
rozdielnej distribúcii remdeziviru a jeho metabolitov v plazme alebo krvných bunkách.

Biotransformácia

Remdezivir sa extenzívne metabolizuje na farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu
GS-443902 (vytvorený intracelulárne). Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa hydrolýzu esterázami, ktorá vedie k tvorbe prechodného metabolitu GS-704277. Fosforamidátovým štiepením s následnou fosforyláciou vznikne aktívny trifosfát GS-443902. Defosforylácia všetkých fosforylovaných metabolitov môže viesť k tvorbe nukleozidového metabolitu GS-441524, ktorý nie je efektívne opätovne fosforylovaný. Štúdia hmotnostnej bilancie u ľudí naznačuje tiež prítomnosť v súčasnosti neidentifikovaného hlavného metabolitu (M27) v plazme.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej 150 mg intravenóznej dávky [14C]-remdeziviru bolo priemerné celkové zachytenie dávky 92 %, z toho približne 74 % v moči a 18 % v stolici. Väčšinu dávky remdeziviru
zachytenej v moči predstavoval GS-441524 (49 %), kým 10 % dávky bolo zachytenej ako remdezivir.
Tieto údaje nasvedčujú tomu, že vylučovanie obličkami je hlavnou dráhou eliminácie GS-441524. Medián koncového biologického polčasu remdeziviru a GS-441524 bol približne 1 hodinu, resp.
27 hodín.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetické rozdiely z hľadiska pohlavia, rasy a veku sa nevyhodnocovali.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetika u pediatrických pacientov sa nevyhodnocovala.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika remdeziviru a GS-441524 v prípade poruchy funkcie obličiek sa nevyhodnocovala. Remdezivir sa nevylučuje v podstatnej miere močom v nezmenenej forme, ale jeho hlavný metabolit GS-441524 sa vylučuje obličkami a hladiny metabolitu v plazme sa môžu teoreticky zvýšiť
u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pomocná látka sodná soľ sulfobutoxybetadexu sa vylučuje obličkami a akumuluje sa u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Veklury sa nemá používať
u pacientov s hodnotou eGFR < 30 ml/min.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika remdeziviru a GS-441524 v prípade poruchy funkcie pečene sa nevyhodnocovala. Úloha pečene v metabolizme remdeziviru nie je známa.

Interakcie
Potenciál interakcie oslabujúcej účinok remdeziviru sa neskúmal, pokiaľ ide o inhibíciu hydrolytickej dráhy (esterázy). Riziko klinicky významnej interakcie nie je známe.

Remdezivir inhiboval CYP3A4 v podmienkach in vitro (pozri časť 4.5). Vo fyziologicky významných koncentráciách (v rovnovážnom stave) remdezivir ani jeho metabolity GS-441524 a GS-704277 neinhibovali CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 v podmienkach in vitro. Remdezivir však môže prechodne inhibovať CYP2B6, 2C8, 2C9 a 2D6 v prvý deň podávania. Klinický význam tejto inhibície sa neskúmal. Potenciál inhibície enzýmov CYP450 remdezivirom v závislosti od času sa neskúmal.

Remdezivir indukoval CYP1A2 a potenciálne CYP3A4, nie však CYP2B6 v podmienkach in vitro
(pozri časť 4.5).

Z in vitro údajov nevyplýva klinicky významná inhibícia UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 alebo 2B7
remdezivirom alebo jeho metabolitmi GS-441524 a GS-704277.

Remdezivir inhiboval OATP1B1 a OATP1B3 v podmienkach in vitro (pozri časť 4.5). K dispozícii nie sú žiadne údaje pre inhibíciu OAT1, OAT3 alebo OCT2 remdezivirom.

Vo fyziologicky významných koncentráciách remdezivir a jeho metabolity neinhibovali PgP a BCRP
v podmienkach in vitro.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia
Po intravenóznom podaní (pomalý bolus) remdeziviru opiciam makak rézus a potkanom sa po krátkodobej liečbe pozorovala závažná renálna toxicita. U samcov opíc makak rézus viedli dávky 5, 10 a 20 mg/kg/deň počas 7 dní na všetkých dávkach k zvýšeniu priemernej koncentrácie dusíka močoviny a zvýšeniu priemernej koncentrácie kreatinínu, renálnej tubulárnej atrofii, bazofílii, vzniku valcov
v krvi a k neplánovanej smrti jedného zvieraťa na úrovni dávky 20 mg/kg/deň. U potkanov viedli dávky > 3 mg/kg/deň počas maximálne 4 týždňov k nálezom, ktoré nasvedčujú poškodeniu a/alebo
dysfunkcii obličiek. Systémové expozície (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru
(GS-441524) boli 0,1-násobkom (opice pri dávke 5 mg/kg/deň) a 0,3-násobkom (potkany pri dávke
3 mg/kg/deň) expozície u ľudí pri RHD. Preukázalo sa, že v ľudskej plazme je prítomný neidentifikovaný hlavný metabolit (M27) (pozri časť 5.2). Expozícia M27 u opíc makak rézus
a potkanov nie je známa. Štúdie na zvieratách preto nemusia poskytovať informácie o potenciálnych rizikách súvisiacich s týmto metabolitom.

Karcinogenéza
Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu
remdeziviru.

M u tagenéza
Remdezivir nebol genotoxický v súbore testov vrátane bakteriálnej mutagenicity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a in vivo mikronukleových testov
u potkanov.

Reprodukčná toxicita
U samíc potkanov sa pozorovalo zníženie počtu žltých teliesok, zníženie počtu miest implantácie embrya a životaschopných embryí pri dennom intravenóznom podávaní remdeziviru v systémovej toxickej dávke (10 mg/kg/deň) 14 dní pred párením a počas počatia. Expozície hlavnému cirkulujúcemu metabolitu (GS-441524) boli 1,3-násobkom expozície u ľudí pri RHD. Táto dávka nemala žiadne účinky na reprodukčnú výkonnosť samíc (párenie, fertilita a počatie).

U potkanov a králikov remdezivir nevykazoval žiadny nežiaduci účinok na embryo-fetálny vývin pri podávaní gravidným zvieratám so systémovými expozíciami (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli 4-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej dávke u človeka (RHD).

U potkanov sa nepozorovali nežiaduce účinky na prenatálny a postnatálny vývin pri systémových expozíciách (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli podobné expozícii u ľudí pri odporúčanej dávke u človeka (RHD).

Nie je známe, či sa u potkanov a králikov vytvára aktívny trifosfát nukleozidového analógu
GS-443902 a neidentifikovaný hlavný ľudský metabolit M27. Štúdie reprodukčnej toxicity preto nemusia poskytovať informácie o potenciálnych rizikách súvisiacich s týmito metabolitmi.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ sulfobutoxybetadexu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať ani podávať súbežne s inými liekmi v rovnakej infúznej linke okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéinjekčnéliekovky
1 rok

Zriedenýinfúznyroztok
Zriedený infúzny roztok remdeziviru uchovávajte maximálne 4 hodiny pri teplote do 25 °C alebo
24 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6 .5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla typu I, elastomérový uzáver a hliníková obruba s vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny roztok sa má pripraviť v aseptických podmienkach a v rovnaký deň, ako bude podaný. Remdezivir sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje viditeľné častice a či nedošlo
k zmene farby, pokiaľ to povaha roztoku a obal umožňujú. Ak sú v roztoku prítomné viditeľné častice alebo došlo k zmene farby, roztok sa má zlikvidovať a má sa pripraviť čerstvý roztok.

Remdezivir sa musí pred podaním zriediť v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %) a následne podávať intravenóznou infúziou v trvaní 30 až 120 minút.

Príprava infúzneho roztoku remdeziviru

Riedenie
Je potrebná opatrnosť, aby nedošlo k neúmyselnej mikrobiálnej kontaminácii. Keďže tento liek neobsahuje žiadnu konzervačnú ani bakteriostatickú látku, pri príprave konečného parenterálneho roztoku sa musí použiť aseptická technika. Vždy sa odporúča podať intravenózne lieky ihneď po príprave, pokiaľ je to možné.

Vezmite požadovaný počet jednorazových injekčných liekoviek z miesta uchovávania. Pri každej
injekčnej liekovke:
• Nechajte zahriať na izbovú teplotu (20 °C až 25 °C).
• Skontrolujte injekčnú liekovku a uistite sa, že jej uzáver nie je poškodený a že infúzny koncentrát neobsahuje viditeľné častice.
• Pomocou tabuľky 4 stanovte objem roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa má odobrať z infúzneho vaku.




Dávka remdeziviru
Objem infúzneho vaku roztoku chloridu sodného
s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa má použiť

Objem, ktorý sa má odobrať z infúzneho vaku s roztokom chloridu sodného
s koncentráciou 9 mg/ml
(0,9 %) a zlikvidovať



Požadovaný objem
remdeziviru
200 mg
(2 injekčné liekovky)



250 ml

40 ml

2 × 20 ml
100 mg
(1 injekčná liekovka)

20 ml

20 ml

Tabuľka 4: Pokyny na odporúčané riedenie infúzneho koncentrátu remdeziviru

















• Odoberte požadovaný objem roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml z vaku
pomocou injekčnej striekačky a ihly vhodnej veľkosti podľa tabuľky 4 a zlikvidujte ho.
• Odoberte požadovaný objem infúzneho koncentrátu remdeziviru z injekčnej liekovky s remdezivirom pomocou injekčnej striekačky vhodnej veľkosti podľa tabuľky 4.
◦ Potiahnutím piesta injekčnej striekačky smerom dozadu naplňte striekačku približne
10 ml vzduchu.
◦ Vstreknite vzduch do injekčnej liekovky s remdezivirom nad úrovňou roztoku.
◦ Prevráťte injekčnú liekovku a odoberte požadovaný objem infúzneho koncentrátu remdeziviru do injekčnej striekačky. Posledných 5 ml roztoku vyžaduje na odobratie viac sily.

• Nepoužitý roztok, ktorý zostane v injekčnej liekovke s remdezivirom zlikvidujte.
• Preneste požadovaný objem infúzneho koncentrátu remdeziviru do infúzneho vaku.
• Opatrne 20-krát prevráťte vak, aby sa roztok vo vaku premiešal. Nepretrepávajte.
• Pripravený zriedený infúzny roztok je stabilný 4 hodiny pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C)
alebo 24 hodín v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C.

Po ukončení podávania infúzie prepláchnite s použitím aspoň 30 ml roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml.

Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1459/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.




Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Veklury 100 mg prášok na infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg remdeziviru. Po rekonštitúcii jedna injekčná liekovka obsahuje 5 mg/ml roztoku remdeziviru.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna injekčná liekovka obsahuje 3 g sodnej soli sulfobutoxybetadexu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát (prášok na koncentrát). Biely až takmer biely až žltý prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Veklury je indikovaný na liečbu koronavírusového ochorenia 2019 (COVID-19) dospelým
a dospievajúcim (vo veku 12 rokov a starším s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) s pneumóniou vyžadujúcou suplementáciu kyslíkom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie remdeziviru je obmedzené na zdravotnícke zariadenia, v ktorých pacienti môžu byť dôkladne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie remdeziviru u pacientov vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou
najmenej 40 kg je nasledovné:
• 1. deň – jednorazová úvodná dávka 200 mg remdeziviru podávaná formou intravenóznej infúzie;
• Od 2. dňa – dávka 100 mg remdeziviru podávaná jedenkrát denne formou intravenóznej infúzie. Celková dĺžka trvania liečby má byť minimálne 5 dní a maximálne 10 dní.
Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje úprava dávky remdeziviru (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika remdeziviru nebola hodnotená u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pacienti
s hodnotou eGFR ≥ 30 ml/min dostávali remdezivir na liečbu ochorenia COVID-19 bez úpravy dávky. Remdezivir sa nemá používať u pacientov s hodnotou eGFR < 30 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika remdeziviru nebola hodnotená u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nie je známe, či je úprava dávkovania vhodná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť remdeziviru u detí mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou < 40 kg
neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Remdezivir sa podáva formou intravenóznej infúzie po rekonštitúcii a ďalšom zriedení. Nesmie sa podávať ako intramuskulárna injekcia.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Tabuľka 1: Odporúčaná rýchlosť infúzie – pre rekonštituovaný a zriedený prášok na infúzny

Objem infúzneho vaku

Dĺžka trvania infúzie

Rýchlosť infúzie


250 ml
30 min
8,33 ml/min
60 min
4,17 ml/min
120 min
2,08 ml/min


100 ml
30 min
3,33 ml/min
60 min
1,67 ml/min
120 min
0,83 ml/min

koncentrát remdeziviru













4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť vrátane reakcií súvisiacich s podávaním infúzie a anafylaktickýchreakcií

Počas podávania a po podaní remdeziviru sa pozorovali reakcie z precitlivenosti vrátane reakcií
súvisiacich s podávaním infúzie a anafylaktických reakcií. Prejavy a príznaky môžu zahŕňať hypotenziu, hypertenziu, tachykardiu, bradykardiu, hypoxiu, horúčku, dyspnoe, sipot pri dýchaní, angioedém, vyrážku, nauzeu, vracanie, diaforézu a triašku. Ako možnú prevenciu týchto prejavov a príznakov je možné zvážiť pomalšiu rýchlosť infúzie s maximálnou dĺžkou trvania infúzie až do
120 minút. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky klinicky významnej reakcie z precitlivenosti, podávanie remdeziviru sa má ihneď ukončiť a má sa začať s príslušnou liečbou.

Zvýšenie hladiny transamináz

V klinických skúšaniach s remdezivirom boli pozorované zvýšenia hladiny transamináz, a to
u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s ochorením COVID-19. Pred začatím liečby remdezivirom je potrebné u všetkých pacientov stanoviť funkciu pečene a je potrebné ju monitorovať aj počas liečby, ak je to klinicky vhodné. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne klinické štúdie

s remdezivirom. Remdezivir sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať iba vtedy, ak je potenciálny prínos liečby väčší ako potenciálne riziko.
• Remdezivir sa nemá začať podávať pacientom s hladinou alanínaminotransferázy (ALT)
≥ 5-násobku hornej hranice normy vo východiskovom bode.
• Podávanie remdeziviru sa má ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytne:
◦ Hladina ALT ≥ 5-násobku hornej hranice normy počas liečby remdezivirom. Liečba sa môže znova začať, ak je hladina ALT < 5-násobok hornej hranice normy.
ALEBO
◦ Zvýšenie hladiny ALT sprevádzané prejavmi alebo príznakmi zápalu pečene alebo zvyšujúcou sa hladinou konjugovaného bilirubínu, alkalickej fosfatázy alebo zvyšujúcim sa medzinárodným normalizovaným pomerom (INR) (pozri časti 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

V štúdiách na zvieratách zahŕňajúcich potkany a opice sa pozorovala závažná renálna toxicita (pozri
časť 5.3). Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je úplne známy. Význam pre ľudí nemožno vylúčiť.

Pred začatím liečby remdezivirom a v priebehu podávania sa má všetkým pacientom stanoviť hodnota eGFR, ak je to klinicky vhodné. Remdezivir sa nemá používať u pacientov s hodnotou
eGFR < 30 ml/min.

Pomocné látky

Remdezivir obsahuje sodnú soľ sulfobutoxybetadexu, ktorá sa vylučuje obličkami a akumuluje sa
u pacientov so zníženou funkciou obličiek, čo môže mať potenciálny nežiaduci vplyv na funkciu obličiek. Remdezivir sa preto nemá používať u pacientov s hodnotou eGFR < 30 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).

Rizikozníženéhoantivírusovéhoúčinkuprisúbežnompodávaníschlórochínomalebohydroxychlórochínom

Súbežné podávanie remdeziviru a chlórochínium-fosfátu alebo hydroxychlórochínium-sulfátu sa
neodporúča na základe in vitro údajov dokazujúcich antagonistický účinok chlórochínu na intracelulárnu metabolickú aktiváciu a antivírusový účinok remdeziviru (pozri časti 4.5 a 5.1)

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické interakčné štúdie s remdezivirom. Celkový potenciál interakcií nie je v súčasnosti známy; pacientov je potrebné počas dní, kedy sa podáva remdezivir, dôkladne pozorovať. Vzhľadom na antagonizmus pozorovaný in vitro sa neodporúča súbežné použitie remdeziviru
s chlórochínium-fosfátom alebo s hydroxychlórochínium-sulfátom.

Účinky iných liekov na remdezivir

V podmienkach in vitro je remdezivir substrátom pre esterázy v plazme a tkanive, pre enzýmy
metabolizujúce liečivá CYP2C8, CYP2D6 a CYP3A4 a je substrátom pre polypeptidové transportéry
organických aniónov 1B1 (OATP1B1) a transportéry P-glykoproteínu (P-gp).

Potenciál interakcie remdeziviru s inhibítormi/induktormi hydrolytickej metabolickej cesty (esterázy) alebo CYP2C8, 2D6 alebo 3A4 sa neskúmal. Riziko klinicky významnej interakcie nie je známe. Silné inhibítory môžu spôsobiť zvýšenú expozíciu remdeziviru. Používanie silných induktorov (napr. rifampicín) môže znížiť plazmatické koncentrácie remdeziviru a neodporúča sa.

Uvádza sa, že dexametazón je stredne silný induktor CYP3A a P-gp. Indukcia závisí od dávky a dochádza k nej po opakovaných dávkach. Dexametazón pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na remdezivir, pretože remdezivir má stredne vysoký až vysoký pomer hepatálnej extrakcie a pri liečbe ochorenia COVID-19 sa používa krátkodobo.

Účinky   r emdeziviru   n a   iné   l ieky

V podmienkach in vitro je remdezivir inhibítorom CYP3A4, OATP1B1 a OATP1B3. Klinický
význam týchto liekových interakcií v podmienkach in vitro nebol stanovený. Remdezivir môže prechodne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A alebo OATP 1B1/1B3. K dispozícii nie sú žiadne údaje, možno však odporučiť, aby sa lieky, ktoré sú substrátmi CYP3A4 alebo substrátmi OATP 1B1/1B3, podávali s odstupom aspoň 2 hodiny po podaní remdeziviru. Remdezivir indukoval CYP1A2 a potenciálne CYP3A v podmienkach in vitro. Súbežné podávanie
remdeziviru so substrátmi CYP1A2 alebo CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom môže viesť
k strate ich účinnosti.

Dexametazón je substrátom CYP3A4 a hoci remdezivir inhibuje CYP3A4, v dôsledku rýchleho klírensu remdeziviru po intravenóznom podaní pravdepodobne nebude mať významný vplyv na expozíciu dexametazónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov o použití remdeziviru u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Remdezivir sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu remdezivirom.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Dojčenie

Nie je známe, či sa remdezivir vylučuje do ľudského mlieka, ani nie sú známe účinky na dojčené dieťa
alebo účinky na produkciu mlieka.

V štúdiách na zvieratách sa v krvi mláďat potkanov dojčených matkami, ktorým bol podávaný remedezivir, zistil metabolit nukleozidového analógu GS-441524. Preto sa môže predpokladať exkrécia remdeziviru a/alebo jeho metabolitov do mlieka laktujúcich zvierat.

Vzhľadom na potenciál prenosu vírusu na dojčené dieťa negatívne na SARS-CoV-2 a nežiaducich reakcií lieku u dojčených detí sa rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu remdezivirom má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku remdeziviru na fertilitu u ľudí. Pri podávaní remdeziviru
samcom potkanov sa nepozoroval účinok na párenie ani fertilitu. U samíc potkanov sa však pozorovala porucha fertility (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že remdezivir nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou u zdravých dobrovoľníkov bola zvýšená hladina transamináz (14 %).
Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov s ochorením COVID-19 bola nauzea (4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Frekvencia
Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé
precitlivenosť
Poruchy nervového systému
Časté
bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté
nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté
zvýšené hladiny transamináz
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
vyrážka
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Zriedkavé
reakcia súvisiaca s podávaním infúzie

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií





















Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Zvýšené hladiny transamináz
V štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali remdezivir, bolo zvýšenie hladiny
ALT, aspartátaminotransferázy (AST) alebo oboch stupňa 1 (10 %) alebo stupňa 2 (4 %).
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s ochorením COVID-19 (NIAID ACTT-1) bol hlásený výskyt nezávažných nežiaducich udalostí stupňa ≥ 3 – zvýšenie hladiny aminotransferáz vrátane ALT, AST alebo oboch – u 4 % pacientov dostávajúcich remdezivir v porovnaní so 6 % pacientov dostávajúcich placebo. V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia GS-US-540-5773) u hospitalizovaných pacientov so závažným ochorením COVID-19, ktorí dostávali remdezivir počas 5 (n = 200) alebo
10 dní (n = 197), boli hlásené laboratórne abnormality akéhokoľvek stupňa [≥ 1,25 × hornej hranice normy (ULN, upper limit of normal)] vo forme zvýšenej hladiny AST u 40 % a zvýšenej hladiny ALT u 42 % pacientov dostávajúcich remdezivir. Laboratórne abnormality stupňa ≥ 3 (≥ 5,0 × ULN) vo forme zvýšenej hladiny AST a zvýšenej hladiny ALT sa vyskytovali u 7 % pacientov dostávajúcich remdezivir. V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia GS-US-540-'
5774) u hospitalizovaných pacientov so stredne závažným ochorením COVID-19, ktorí dostávali remdezivir počas 5 (n = 191) alebo 10 dní (n = 193), boli v porovnaní so štandardnou starostlivosťou (n = 200) hlásené laboratórne abnormality akéhokoľvek stupňa vo forme zvýšenej hladiny AST
u 32 % a zvýšenej hladiny ALT u 33 % pacientov dostávajúcich remdezivir a u pacientov, ktorí dostávali štandardnú starostlivosť bolo hlásené zvýšenie hladiny AST u 33 % a zvýšenie hladiny ALT u 39 % pacientov. Laboratórne abnormality stupňa ≥ 3 vo forme zvýšenej hladiny AST sa vyskytovali u 2 % a zvýšenej hladiny ALT u 3 % pacientov dostávajúcich remdezivir a u pacientov, ktorí dostávali štandardnú starostlivosť sa vyskytovalo zvýšenie hladiny AST u 6 % a zvýšenie hladiny ALT u 7 %
pacientov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4 .9 Predávkovanie

Liečba predávkovania remdezivirom má pozostávať zo základných podporných opatrení, ktoré zahŕňajú monitorovanie životných funkcií a sledovanie klinického stavu pacienta. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní remdezivirom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, iné antivirotiká, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Remdezivir je prekurzor na báze nukleotidu adenozínu, ktorý sa metabolizuje v bunkách hostiteľa na
farmakologicky účinný metabolit nukleozid trifosfátu. Remdezivir-trifosfát pôsobí ako analóg adenozíntrifosfátu (ATP) a konkuruje prirodzenému substrátu ATP pri začleňovaní do vznikajúcich reťazcov RNA prostredníctvom SARS-CoV-2 RNA dependentnej RNA polymerázy, čo má za následok oneskorené ukončenie reťazca pri replikácii vírusovej RNA.

Antivírusové sobenie

Remdezivir vykazoval v podmienkach in vitro účinok proti klinickému izolátu SARS-CoV-2 v
primárnych ľudských bunkách epitelu dýchacích ciest s 50 % účinnou koncentráciou (EC50) 9,9 nM po
48 hodinách liečby. Hodnoty EC50 remdeziviru proti SARS-CoV-2 vo Vero bunkách boli 137 nM po
24 hodinách a 750 nM po 48 hodinách po liečbe. Antivírusové pôsobenie remdeziviru bolo antagonizované chlórochínium-fosfátom spôsobom závislým od dávky, ak sa tieto dva lieky súbežne inkubovali v klinicky významných koncentráciách v bunkách HEp-2 infikovaných respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Vyššie hodnoty EC50 remdeziviru sa pozorovali pri zvyšujúcich sa
koncentráciách chlórochínium-fosfátu. Zvyšujúce sa koncentrácie chlórochínium-fosfátu znížili tvorbu
remdezivir-trifosfátu v normálnych ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách.

Rezistencia

Profilovanie rezistencie na remdezivir v bunkovej kultúre s použitím hlodavčieho CoV, konkrétne
myšieho vírusu hepatitídy, identifikovalo 2 substitúcie (F476L a V553L) v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v rezíduách konzervovaných naprieč CoV, ktoré spôsobili 5,6-násobne zníženú citlivosť na remdezivir. Zavedenie príslušných substitúcií (F480L a V557L) do SARS-CoV viedlo k
6-násobne zníženej citlivosti na remdezivir v bunkovej kultúre a k utlmenej patogenéze SARS-CoV
v myšom modeli.

Rozvoj rezistencie SARS-CoV-2 na remdezivir v bunkovej kultúre nebol doteraz hodnotený. Nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje o rozvoji rezistencie SARS-CoV-2 na remdezivir.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšania u pacientov s ochorením COVID-19

ŠtúdiaNIAIDACTT-1(CO-US-540-5776)
V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne v 1. deň s následným podávaním remdeziviru 100 mg jedenkrát denne počas 9 dní (celkovo maximálne 10 dní intravenózne podávanej liečby)
u hospitalizovaných dospelých pacientov s ochorením COVID-19 s preukázaným postihnutím dolných dýchacích ciest. Do skúšania bolo zaradených 1 063 hospitalizovaných pacientov: 120 (11,3 %) pacientov malo mierne/stredne závažné ochorenie (definované ako SpO2 > 94 % a respiračná

frekvencia < 24 dychov/min bez suplementácie kyslíkom) a 943 (88,7 %) pacientov malo závažné ochorenie (definované ako SpO2 ≤ 94 % pri izbovom vzduchu alebo respiračná frekvencia
≥ 24 dychov/min a vyžadujúce suplementáciu kyslíkom alebo podporu dýchania). Pacienti boli pri zaradení na užívanie remdeziviru (n = 541) alebo placeba (n = 522), v oboch prípadoch s doplnenou štandardnou starostlivosťou, randomizovaní v pomere 1 : 1, so stratifikáciou podľa závažnosti ochorenia.

Východiskový priemerný vek bol 59 rokov a 36 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších.
64 % tvorili muži, 53 % boli belosi, 21 % boli černosi a 13 % boli ázijskej rasy. Najčastejšími komorbiditami boli hypertenzia (49,6 %), obezita (37,0 %), diabetes mellitus 2. typu (29,7 %) a ischemická choroba srdca (11,6 %).
Približne 33 % (180/541) pacientov podstúpilo 10-denný liečebný cyklus s remdezivirom. Primárnym klinickým koncovým ukazovateľom bol čas do zotavenia v priebehu 28 dní po
randomizácii definovaný ako prepustenie z nemocnice (s obmedzeniami aktivity alebo bez obmedzení aktivity a s potrebou podávania kyslíka alebo bez potreby podávania kyslíka v domácom prostredí), alebo hospitalizácia, ale bez potreby suplementácie kyslíkom, ktorá si už nevyžaduje nepretržitú lekársku starostlivosť. V analýze, ktorá sa vykonala po tom, ako boli všetci pacienti sledovaní po dobu
14 dní, bol medián času do zotavenia v celkovej populácii 11 dní v skupine s remdezivirom
v porovnaní s 15 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,32; [95 % IS 1,12 až 1,55], p < 0,001). Výsledok medzi týmito dvomi skupinami sa významne líšil. V skupine so závažným ochorením bol čas do zotavenia 12 dní pre skupinu s remdezivirom a 18 dní pre skupinu s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,37; [95 % IS: 1,15 až 1,63]; tabuľka 3). Pokiaľ ide o skupinu s miernym/stredne závažným ochorením, čas do zotavenia sa neodlišoval medzi týmito dvomi
skupinami (5 dní pre remdezivir aj placebo).


Remdezivir (N = 476)
Placebo (N = 464)
Dni do zotavenia
Počet vyliečených pacientov
282
227
Medián (95 % IS)
12 (10; 14)
18 (15; 21)
Pomer rýchlosti zotavenia
(95 % IS)a
1,37 (1,15; 1,63)

Tabuľka 3: Výsledky zotavenia v skupine so závažným ochorením zo štúdie NIAID ACTT-1









a Pomer rýchlosti zotavenia vypočítaný zo stratifikovaného Cox modelu. Pomer rýchlosti zotavenia > 1 indikuje prínos remdeziviru

Nepozoroval sa rozdiel v účinnosti u pacientov randomizovaných počas prvých 10 dní po nástupe symptómov v porovnaní s pacientmi so symptómami trvajúcimi dlhšie ako 10 dní.
Klinický prínos remdeziviru bol výraznejší u pacientov, ktorí v 1. deň dostávali kyslík, ale neboli na ventilácii (pomer rýchlosti zotavenia 1,47 [95 % IS 1,17 – 1,84]). Pokiaľ ide o pacientov
s mechanickou ventiláciou alebo ECMO v 1. deň, nepozoroval sa žiadny rozdiel v rýchlosti zotavenia medzi liečebnými skupinami (0,95 [95 % IS 0,64 až 1,42]).

IntervalQT
Zo súčasných predklinických a klinických údajov nevyplýva riziko predĺženia intervalu QT, ale predĺženie intervalu QT sa u ľudí úplne nehodnotilo.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s remdezivirom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časti 4.2 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru sa skúmali u zdravých dobrovoľníkov. Od pacientov s ochorením COVID-19 nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru a hlavného cirkulujúceho metabolitu GS-441524 sa
vyhodnocovali u zdravých dospelých účastníkov. Po intravenóznom podaní remdeziviru
v dávkovacom režime určenom pre dospelých sa maximálna plazmatická koncentrácia pozorovala na konci infúzie bez ohľadu na veľkosť dávky a následne rýchlo klesala s polčasom približne 1 hodina. Maximálne plazmatické koncentrácie GS-441524 sa pozorovali 1,5 až 2,0 hodiny po začiatku 30- minútovej infúzie.

Distribúcia

Remdezivir sa približne na 88 % viaže na ľudské plazmatické proteíny. Väzba GS-441524 na proteíny
bola v ľudskej plazme nízka (2 %). Po jednorazovej dávke 150 mg [14C]-remdeziviru podanej zdravým účastníkom bol pomer výskytu 14C-rádioaktivity v krvi a plazme približne 0,68 po 15 minútach od začiatku infúzie, v priebehu času sa zvyšoval, až dosiahol pomer 1,0 po 5 hodinách, čo nasvedčuje
rozdielnej distribúcii remdeziviru a jeho metabolitov v plazme alebo krvných bunkách.

Biotransformácia

Remdezivir sa extenzívne metabolizuje na farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu
GS-443902 (vytvorený intracelulárne). Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa hydrolýzu esterázami, ktorá vedie k tvorbe prechodného metabolitu GS-704277. Fosforamidátovým štiepením s následnou fosforyláciou vznikne aktívny trifosfát GS-443902. Defosforylácia všetkých fosforylovaných metabolitov môže viesť k tvorbe nukleozidového metabolitu GS-441524, ktorý nie je efektívne opätovne fosforylovaný. Štúdia hmotnostnej bilancie u ľudí naznačuje tiež prítomnosť v súčasnosti neidentifikovaného hlavného metabolitu (M27) v plazme.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej 150 mg intravenóznej dávky [14C]-remdeziviru bolo priemerné celkové zachytenie dávky 92 %, z toho približne 74 % v moči a 18 % v stolici. Väčšinu dávky remdeziviru
zachytenej v moči predstavoval GS-441524 (49 %), kým 10 % dávky bolo zachytenej ako remdezivir.
Tieto údaje nasvedčujú tomu, že vylučovanie obličkami je hlavnou dráhou eliminácie GS-441524. Medián koncového biologického polčasu remdeziviru a GS-441524 bol približne 1 hodinu, resp.
27 hodín.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetické rozdiely z hľadiska pohlavia, rasy a veku sa nevyhodnocovali.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetika u pediatrických pacientov sa nevyhodnocovala.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika remdeziviru a GS-441524 v prípade poruchy funkcie obličiek sa nevyhodnocovala. Remdezivir sa nevylučuje v podstatnej miere močom v nezmenenej forme, ale jeho hlavný metabolit GS-441524 sa vylučuje obličkami a hladiny metabolitu v plazme sa môžu teoreticky zvýšiť
u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pomocná látka sodná soľ sulfobutoxybetadexu sa vylučuje obličkami a akumuluje sa u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Veklury sa nemá používať
u pacientov s hodnotou eGFR < 30 ml/min.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika remdeziviru a GS-441524 v prípade poruchy funkcie pečene sa nevyhodnocovala. Úloha pečene v metabolizme remdeziviru nie je známa.

Interakcie
Potenciál interakcie oslabujúcej účinok remdeziviru sa neskúmal, pokiaľ ide o inhibíciu hydrolytickej dráhy (esterázy). Riziko klinicky významnej interakcie nie je známe.

Remdezivir inhiboval CYP3A4 v podmienkach in vitro (pozri časť 4.5). Vo fyziologicky významných koncentráciách (v rovnovážnom stave) remdezivir ani jeho metabolity GS-441524 a GS-704277 neinhibovali CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 v podmienkach in vitro. Remdezivir však môže prechodne inhibovať CYP2B6, 2C8, 2C9 a 2D6 v prvý deň podávania. Klinický význam tejto inhibície sa neskúmal. Potenciál inhibície enzýmov CYP450 remdezivirom v závislosti od času sa neskúmal.

Remdezivir indukoval CYP1A2 a potenciálne CYP3A4, nie však CYP2B6 v podmienkach in vitro
(pozri časť 4.5).

Z in vitro údajov nevyplýva klinicky významná inhibícia UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 alebo 2B7
remdezivirom ani jeho metabolitmi GS-441524 a GS-704277.

Remdezivir inhiboval OATP1B1 a OATP1B3 v podmienkach in vitro (pozri časť 4.5). K dispozícii nie sú žiadne údaje pre inhibíciu OAT1, OAT3 alebo OCT2 remdezivirom.

Vo fyziologicky významných koncentráciách remdezivir a jeho metabolity neinhibovali PgP a BCRP
v podmienkach in vitro.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia
Po intravenóznom podaní (pomalý bolus) remdeziviru opiciam makak rézus a potkanom sa po krátkodobej liečbe pozorovala závažná renálna toxicita. U samcov opíc makak rézus viedli dávky 5, 10 a 20 mg/kg/deň počas 7 dní na všetkých dávkach k zvýšeniu priemernej koncentrácie dusíka močoviny a zvýšeniu priemernej koncentrácie kreatinínu, renálnej tubulárnej atrofii, bazofílii, vzniku valcov
v krvi a k neplánovanej smrti jedného zvieraťa na úrovni dávky 20 mg/kg/deň. U potkanov viedli dávky > 3 mg/kg/deň počas maximálne 4 týždňov k nálezom, ktoré nasvedčujú poškodeniu a/alebo
dysfunkcii obličiek. Systémové expozície (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru
(GS-441524) boli 0,1-násobkom (opice pri dávke 5 mg/kg/deň) a 0,3-násobkom (potkany pri dávke
3 mg/kg/deň) expozície u ľudí pri RHD. Preukázalo sa, že v ľudskej plazme je prítomný neidentifikovaný hlavný metabolit (M27) (pozri časť 5.2). Expozícia M27 u opíc makak rézus
a potkanov nie je známa. Štúdie na zvieratách preto nemusia poskytovať informácie o potenciálnych rizikách súvisiacich s týmto metabolitom.

Karcinogenéza
Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu
remdeziviru.

M u tagenéza
Remdezivir nebol genotoxický v súbore testov vrátane bakteriálnej mutagenicity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a in vivo mikronukleových testov
u potkanov.

Reprodukčná toxicita
U samíc potkanov sa pozorovalo zníženie počtu žltých teliesok, zníženie počtu miest implantácie embrya a životaschopných embryí pri dennom intravenóznom podávaní remdeziviru v systémovej toxickej dávke (10 mg/kg/deň) 14 dní pred párením a počas počatia. Expozície hlavnému cirkulujúcemu metabolitu (GS-441524) boli 1,3-násobkom expozície u ľudí pri RHD. Táto dávka nemala žiadne účinky na reprodukčnú výkonnosť samíc (párenie, fertilita a počatie).

U potkanov a králikov remdezivir nevykazoval žiadny nežiaduci účinok na embryo-fetálny vývin pri podávaní gravidným zvieratám so systémovými expozíciami (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli 4-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej dávke u človeka (RHD).

U potkanov sa nepozorovali nežiaduce účinky na prenatálny a postnatálny vývin pri systémových expozíciách (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli podobné expozícii u ľudí pri odporúčanej dávke u človeka (RHD).

Nie je známe, či sa u potkanov a králikov vytvára aktívny trifosfát nukleozidového analógu
GS-443902 a neidentifikovaný hlavný ľudský metabolit M27. Štúdie reprodukčnej toxicity preto nemusia poskytovať informácie o potenciálnych rizikách súvisiacich s týmito metabolitmi.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ sulfobutoxybetadexu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať ani podávať súbežne s inými liekmi v rovnakej infúznej linke okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéinjekčnéliekovky
3 roky

Rekonštituovanýazriedenýinfúznyroztok
Zriedený infúzny roztok remdeziviru uchovávajte maximálne 4 hodiny pri teplote do 25 °C alebo
24 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne špeciálne upozornenia na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla typu I, elastomérový uzáver a hliníková obruba s vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny roztok sa má pripraviť v aseptických podmienkach a v rovnaký deň, ako bude podaný. Remdezivir sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje viditeľné častice a či nedošlo
k zmene farby, pokiaľ to povaha roztoku a obal umožňujú. Ak sú v roztoku prítomné viditeľné častice alebo došlo k zmene farby, roztok sa má zlikvidovať a má sa pripraviť čerstvý roztok.

Remdezivir sa musí pred podaním rekonštituovať s 19 ml sterilnej vody na injekcie a zriediť v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) a následne podávať intravenóznou infúziou v trvaní 30 až 120 minút.

Príprava infúzneho roztoku remdeziviru

Rekonštitúcia
Vezmite požadovaný počet jednorazových injekčných liekoviek z miesta uchovávania. Pri každej
injekčnej liekovke:
• Asepticky rekonštituujte remdezivir prášok na infúzny koncentrát pridaním 19 ml sterilnej vody na injekcie pomocou injekčnej striekačky a ihly vhodnej veľkosti pre danú injekčnú liekovku.
◦ Ak podtlak nenatiahne sterilnú vodu na injekcie do injekčnej liekovky, injekčnú liekovku zlikvidujte.
• Injekčnou liekovkou ihneď pretrepávajte 30 sekúnd.
• Obsah injekčnej liekovky nechajte usadiť počas 2 až 3 minút. Výsledkom má byť číry roztok.
• Ak obsah injekčnej liekovky nie je úplne rozpustený, znova pretrepávajte injekčnou liekovkou
30 sekúnd a nechajte obsah usadiť počas 2 až 3 minút. Podľa potreby tento postup opakujte, kým nebude obsah injekčnej liekovky úplne rozpustený.
• Skontrolujte injekčnú liekovku a uistite sa, že jej uzáver nie je poškodený a že roztok neobsahuje viditeľné častice.
• Ihneď po rekonštitúcii vykonajte riedenie.

Riedenie
Je potrebná opatrnosť, aby nedošlo k neúmyselnej mikrobiálnej kontaminácii. Keďže tento liek neobsahuje žiadnu konzervačnú ani bakteriostatickú látku, pri príprave konečného parenterálneho roztoku sa musí použiť aseptická technika. Vždy sa odporúča podať intravenózne lieky ihneď po príprave, pokiaľ je to možné.
• Pomocou tabuľky 4 stanovte objem injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa má odobrať z infúzneho vaku.

Tabuľka 4: Pokyny na odporúčané riedenie pre rekonštituovaný remdezivir prášok na infúzny



Dávka remdeziviru
Objem infúzneho vaku roztoku chloridu sodného
s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa má použiť

Objem, ktorý sa má odobrať z infúzneho vaku s roztokom chloridu sodného
s koncentráciou 9 mg/ml
(0,9 %) a zlikvidovať


Požadovaný objem rekonštituovaného remdeziviru
200 mg
(2 injekčné liekovky)
250 ml
40 ml
2 × 20 ml

100 ml

40 ml

2 × 20 ml
100 mg
(1 injekčná liekovka)
250 ml
20 ml
20 ml

100 ml

20 ml

20 ml

koncentrát
















POZNÁMKA: objem 100 ml sa má vyhradiť pre pacientov s prísnym obmedzením príjmu tekutín,
napr. s ARDS alebo so zlyhávaním obličiek.

• Odoberte požadovaný objem roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml z vaku pomocou injekčnej striekačky a ihly vhodnej veľkosti podľa tabuľky 4 a zlikvidujte ho.
• Odoberte požadovaný objem rekonštituovaného remdeziviru prášku na infúzny koncentrát pomocou injekčnej striekačky vhodnej veľkosti podľa tabuľky 4. Nepoužitý roztok, ktorý zostane v injekčnej liekovke s remdezivirom zlikvidujte.
• Preneste požadovaný objem rekonštituovaného remdeziviru prášku na infúzny koncentrát do vybraného infúzneho vaku.
• Opatrne 20-krát prevráťte vak, aby sa roztok vo vaku premiešal. Nepretrepávajte.
• Pripravený roztok je stabilný 4 hodiny pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) alebo 24 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C) (vrátane času pred zriedením s intravenóznymi infúznymi tekutinami).

Po ukončení podávania infúzie prepláchnite s použitím aspoň 30 ml roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml.

Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1459/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.