SIKLOS 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 120x100 mg (fľ.HDPE)

SPC
izovať nasledujúcimi výsledkami krvných testov: Neutrofily < 2 000/mm3
Trombocyty < 80 000/mm3
Hemoglobín < 4,5 g/dl
Retikulocyty < 80 000/mm3, ak je koncentrácia hemoglobínu < 9 g/dl

Údaje týkajúce sa nepretržitého používania hydroxykarbamidu u pacientov s kosáčikovitou anémiou
sú dostupné pre deti a dospievajúcich – deti a dospievajúci boli sledovaní 12 rokov, dospelí viac ako
13 rokov. V súčasnosti nie je známe, ako dlho sa majú pacienti liečiť Siklosom. Za dĺžku liečby zodpovedá ošetrujúci lekár a táto má byť založená na klinickom a hematologickom stave individuálneho pacienta.

Pediatrická populácia

Deti mladšie ako 2 roky
Kvôli nedostatku dlhodobých údajov o liečbe detí mladších ako 2 roky hydroxykarbamidom sa dávkovacie režimy nestanovili, a preto sa u tejto populácie liečba hydroxykarbamidom neodporúča.

Poškodenie funkcie obličiek
Keďže je exkrécia obličkami hlavnou cestou eliminácie, u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky Siklosu. U pacientov s hodnotou klírensu kreatinínu ≤ 60 ml/min sa má
začiatočná dávka Siklosu znížiť o 50 %. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné
parametre. Siklos sa nemá podávať pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii údaje podporujúce osobitné úpravy dávkovania u pacientov s poškodením funkcie
pečene. U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre. Vzhľadom na dôvody ohľadom bezpečnosti lieku je Siklos kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Spôsob podávania

Siklos 100 mg filmom obalené tablety
Podľa individuálneho dávkovania sa má tableta užívať jedenkrát za deň, pokiaľ možno ráno pred raňajkami s pohárom vody alebo veľmi malým množstvom jedla.

Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
Podľa individuálneho dávkovania sa má tableta alebo polovice resp. štvrtiny tablety užívať jedenkrát za deň, pokiaľ možno ráno pred raňajkami s pohárom vody alebo veľmi malým množstvom jedla.

U pacientov, ktorí nedokážu tablety prehltnúť, sa tieto môžu rozdrviť tesne pred použitím v malom množstve vody na čajovej lyžičke. Pridanie kvapky sirupu alebo zmiešanie s jedlom môže zamaskovať možnú horkú chuť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Závažné poškodenie funkcie pečene (stupeň C podľa Childovho-Pughovho skóre). Závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
Toxické rozpätia myelosupresie, ako je uvedené v časti 4.2.

Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba Siklosom si vyžaduje starostlivé klinické monitorovanie. Hematologický stav pacienta, ako aj stav funkcií obličiek a pečene sa má určiť pred začatím liečby a opakovane počas liečby. Počas liečby Siklosom sa má monitorovať krvný obraz každé dva týždne na začiatku liečby (t.j. počas prvých dvoch mesiacov) a ak je denná dávka hydroxykarbamidu do 35 mg/kg telesnej hmotnosti. Pacienti, ktorí sú stabilizovaní na nižších dávkach, majú byť monitorovaní každé 2 mesiace.

Liečba Siklosom sa má ukončiť, ak je funkcia kostnej drene výrazne potlačená. Neutropénia je obyčajne prvým a najčastejším prejavom hematologickej supresie. Trombocytopénia a anémia sa vyskytujú menej často a zriedkavo sa pozorujú bez príznakov predošlej neutropénie. Symptómy myelosupresie obyčajne vymiznú zakrátko po ukončení liečby. Liečbu Siklosom možno opäť začať s nižškou dávkou (pozri časť 4.2).

Siklos sa má s opatrnosťou používať u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie
obličiek (pozri časť 4.2).

Keďže nie sú dostupné údaje o pacientoch s miernym až stredne závažným poškodením funkcie
pečene, Siklos sa má používať opatrne (pozri časť 4.2).

U pacientov s vredom predkolenia sa má Siklos používať s opatrnosťou. Vred predkolenia je častou komplikáciou syndrómu kosáčikovitej anémie, ale bol hlásený aj u pacientov liečených hydroxykarbamidom. Kožné vaskulitické toxicity, vrátane vaskulitických ulcerácií a gangrény, sa počas liečby hydroxykarbamidom objavili u pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami. Tieto vaskulitické toxicity boli hlásené najčastejšie u pacientov, ktorí sa v súčasnosti liečia alebo sa
v minulosti liečili interferónom. Vzhľadom na potenciálne závažné klinické dôsledky kožných vaskulitických vredov hlásených u pacientov s myeloproliferatívnou chorobou sa má podávanie hydroxykarbamidu ukončiť a/alebo jeho dávka znížiť, ak sa objavia kožné vaskulitické ulcerácie. Zriedkavo môžu byť vredy spôsobené leukocytoklastickou vaskulitídou.

Odporúča sa nepretržité sledovanie rastu liečených detí a dospievajúcich.

Hydroxykarbamid spôsobuje makrocytózu, čo môže maskovať náhodný vývoj nedostatku kyseliny
listovej a vitamínu B12. Odporúča sa profylaktické podávanie kyseliny listovej.

Hydroxykarbamid je nepochybne genotoxický v širokom spektre testovaných systémov. Predpokladá sa, že hydroxykarbamid je karcinogénny pre mnohé biologické druhy. U pacientov, ktorí dlhodobo užívali hydroxykarbamid na liečbu myeloproliferatívnych porúch, bola hlásená sekundárna leukémia. Nie je známe, či je tento leukemogénny účinok sekundárny vzhľadom na hydroxykarbamid, alebo súvisí so základným ochorením pacienta. U pacientov, ktorí dlhodobo užívali hydroxykarbamid, bola tiež hlásená rakovina kože.

Pacienti a/alebo rodičia alebo právne zodpovedná osoba musia byť schopní riadiť sa pokynmi pre
podávanie tohto lieku, monitorovanie a starostlivosť o pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s hydroxykarbamidom.

U pacientov infikovaných HIV, ktorí užívali hydroxykarbamid v kombinácii s antiretrovirotikami, hlavne didanozínom a stavudínom, bola hlásená smrteľná pankreatitída a hepatotoxicita a závažná periférna neuropatia. U pacientov liečených hydroxykarbamidom v kombinácii s didanozínom, stavudínom a indinavirom sa dokázal pokles v počte CD4 buniek s hodnotou približne 100/mm3.

Súbežné používanie hydroxykarbamidu a iných myelosupresív alebo rádioterapie môže zvýšiť výskyt útlmu kostnej drene, gastrointestinálnych porúch alebo mukozitídy. Hydroxykarbamid môže zhoršovať erytém vyvolaný rádioterapiou.

Súbežné použitie hydroxykarbamidu so živými vírusovými vakcínami môže potenciovať replikáciu vírusu vakcíny a/alebo môže zvyšovať výskyt nežiaducich reakcií vírusovej vakcíny, pretože liečba hydroxykarbamidom môže potláčať normálne obranné mechanizmy. Vakcinácia živou vakcínou môže u pacienta užívajúceho hydroxykarbamid spôsobiť závažné infekcie. Vo všeobecnosti sa protilátková odpoveď pacienta na vakcínu môže znížiť. Liečba Siklosom a súbežná imunizácia živými vírusovými vakcínami sa môže uskutočniť iba ak prínosy jednoznačne prevážia nad potenciálnymi rizikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnomveku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku majú byť poučené, aby počas liečby hydroxykarbamidom neotehotneli
a aby informovali ošetrujúceho lekára hneď, ak by sa tak stalo.
Použitie efektívnej metódy antikoncepcie sa u žien v reprodukčnom veku dôrazne odporúča.
Pacienti (muži aj ženy) užívajúci hydroxykarbamid, ktorí si prajú počať dieťa, majú prerušiť liečbu 3
až 6 mesiacov pre počatím, ak je to možné. Hodnotenie pomeru riziko – prínos sa má uskutočniť na individuálnej úrovni zvážením príslušných rizík liečby hydroxykarbamidom v porovnaní s prechodom na program krvných transfúzií.

Gravidita
U ľudí bolo podľa retrospektívnej analýzy skupiny 123 dospelých pacientok liečených hydroxykarbamidom hlásených dvadsaťtri gravidít u 15 žien liečených hydroxykarbamidom a u partneriek 3 mužov liečených hydroxykarbamidom. Väčšina (61 %) mala normálny výsledok, čo sa týka dĺžky tehotenstva a normálneho pôrodu. V iných prípadoch so známou evolúciou bola gravidita prerušená buď dobrovoľne, alebo na základe lekárskeho odporúčania. Údaje z obmedzeného počtu gravidít počas užívania lieku teda nenaznačujú výskyt nežiaducich účinkov na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Vzhľadom na obmedzené množstvo dostupných informácií sa má v prípade užitia hydroxykarbamidu u gravidných žien (pacientok) alebo gravidných partneriek pacientov mužov liečených hydroxykarbamidom zvážiť starostlivé sledovanie s adekvátnymi klinickými, biologickými
a sonografickými vyšetreniami.

Laktácia
Hydroxykarbamid sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce
reakcie u dojčiat sa dojčenie musí počas užívania Siklosu prerušiť.

Fertilita
Liečba môže ovplyvniť plodnosť mužov. Boli pozorované veľmi časté prípady oligoospermie a reverzibilná azoospermia u ľudí , aj keď tieto potuchy tiež súvisia so základným ochorením.
U potkanov samcov sa pozorovala narušená plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Siklos má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, aby
neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď sa počas užívania Siklosu objavia závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Konkrétne bezpečnosť hydroxykarbamidu bola študovaná retroaktívne v skupinách 123 dospelých starších ako 13 rokov a 352 detí starších ako 2 roky a dospievajúcich do 12 rokov.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia je myelosupresia s neutropéniou, ako najčastejším prejavom. Útlm kostnej drene je toxickým účinkom limitujúcim dávku hydroxykarbamidu. Ak sa maximálne tolerovaná dávka nedosiahne, prechodná myelotoxicita sa zvyčajne objaví u menej ako 10 % pacientov, kým pri maximálnej tolerovanej dávke sa u viac ako 50 % pacientov vyvinie reverzibilná supresia kostnej drene. Tieto nežiaduce reakcie sa očakávajú vzhľadom na farmakológiu hydroxykarbamidu. Postupná titrácia dávky môže pomôcť obmedziť tieto účinky (pozri časť 4.2).

Klinické údaje získané u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie nedokázali nežiaduce reakcie
hydroxykarbamidu na funkcie pečene a obličiek.

Súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie.
Frekvencie sú definované ako veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti :

I nfekcie a nákazy
Neznáme: Infekcie parvovírusom B19
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme: Leukémia a u starších pacientov rakovina kože
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Útlm kostnej drene1 vrátane neutropénie (< 2,0 x 109/l), retikulocytopénia
(< 80 x 109/l), makrocytóza2
Časté: Trombocytopénia (< 80 x 109/l), anémia (hemoglobín < 4,5 g/dl)3
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy
Menej časté: Závraty
Poruchy ciev
Neznáme: Krvácanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Nutkanie na dávenie
Neznáme: Gastrointestinálne poruchy, dávenie, gastrointestinálny vred, závažná hypomagneziémia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Kožné reakcie (napríklad ústna, nechtová a kožná pigmentácia) a ústna mukozitída.
Menej časté: Vyrážky, melanonýchia, alopécia
Zriedkavé: Vred predkolenia
Neznáme: Suchosť kože
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté :
Neznáme:

Oligospermia, azoospermia
Amenorea

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Neznáme: Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme: Zvýšenie telesnej hmotnosti5
1  Návrat k normálnym hematologickám hladinám sa zvyčajne dostaví do dvoch týždňov po vysadení
hydroxykarbamidu.
2  Makrocytóza spôsobená hydroxykarbamidom nezávisí od vitamínu B12 alebo kyseliny listovej.
3  Hlavne kvôli infekcii s parvovírusom alebo sekvestrácii v slezine.
4  Oligospermia a azoospermia sú obyčajne reverzibilné, ale musia sa vziať do úvahy, pokiaľ muž plánuje splodiť dieťa (pozri časť 5.3). Tieto poruchy súvisia tiež so základnou chorobou.
5  Zvýšenie telesnej hmotnosti môže byť prejavom zlepšeného celkového stavu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna mukokutánna toxicita bola hlásená u pacientov, ktorí užívali hydroxykarbamid v dávkach niekoľkokrát vyšších ako je terapeutická dávka. Pozorovali sa bolestivosť, fialové erytémy, opuch dlaní a chodidiel s následnou šupinatosťou rúk a nôh, závažná generalizovaná hyperpigmentácia kože a stomatitída.

U pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie bola hlásená neutropénia v izolovaných prípadoch
predávkovania hydroxykarbamidom (1,43-krát a 8,57-krát vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka
35 mg/kg telesnej hmotnosti/deň). Odporúča sa monitorovať krvný obraz počas niekoľkých týždňov po predávkovaní, keďže návrat k normálnym krvným hladinám môže byť spomalený.

Liečba predávkovania spočíva vo výplachu žalúdka, po ktorom nasleduje symptomatická liečba
a kontrola funkcií kostnej drene.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX05. Mechanizmusúčinku
Špecifický spôsob účinku hydroxykarbamidu nie je úplne vysvetlený. Jedným z mechanizmov, na
ktorom je účinok hydroxykarbamidu založený, je zvýšenie koncentrácií fetálneho hemoglobínu (HbF)
u pacientov s kosáčikovitou anémiou. HbF zasahuje do procesu polymerizácie HbS a tak bráni, aby sa červená krvinka sformovala do kosáčikovitého tvaru. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval výrazný nárast HbF u pacientov užívajúcich hydroxykarbamid v porovnaní s východiskovou hladinou.

Nedávno sa ukázalo, že hydroxykarbamid súvisí s tvorbou oxidu dusnatého, čo naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje tvorbu cyklickej guanozínmonofosfatázy (cGMP), ktorá následne aktivuje proteínkinázu a zvyšuje produkciu HbF. Iné známe farmakologické účinky hydroxykarbamidu, ktoré môžu prispievať k jeho prospešným účinkom na syndróm kosáčikovitej anémie, zahrňujú zníženie počtu neutrofilov, zvýšenie obsahu vody v erytrocytoch, zvýšenie deformovateľnosti kosáčikovitých buniek a zmenenú adhéziu červených krviniek k endotelu.

Okrem toho hydroxykarbamid spôsobuje okamžitú inhibíciu syntézy DNA tým, že funguje ako inhibítor ribonukleotidreduktázy bez toho, aby zasahoval do syntézy kyseliny ribonukleovej alebo proteínu.

Farmakodynamickéúčinky
Okrem nestálej korelácie medzi znížením počtu kríz a zvýšením hladiny HbF sa cytoreduktívny
účinok hydroxykarbamidu, obzvlášť pokles počtu neutrofilov, ukázal byť faktorom s najsilnejšou
koreláciou so znížením počtu kríz.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Skoro v každej klinickej štúdii u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie hydroxykarbamid
znižoval frekvenciu výskytu vazo-okluzívnych epizód o 66 % až 80 % u detí a dospelých. Rovnaký pokles sa pozoroval v prípade počtu hospitalizácií a počtu dní hospitalizácie v liečených skupinách. V niekoľkých štúdiách sa počas liečby hydroxykarbamidom tiež znížila ročná frekvencia výskytu akútneho vnútrohrudníkového syndrómu o 25 % až 33 %. Akútny vnútrohrudníkový syndróm je častou, život ohrozujúcou komplikáciou syndrómu kosáčikovitej anémie a je charakterizovaný bolesťou na hrudi alebo horúčkou alebo dyspnoe s nedávnym infiltrátom na röntgenovej snímke hrudníka.
Zachovanie klinického prínosu sa ukázalo u pacientov, ktorí naďalej užívali hydroxykarbamid počas
8 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní 20 mg/kg hydroxykarbamidu sa pozoruje rýchla absorpcia s maximálnymi hladinami v plazme okolo 30 mg/l, ktoré sa dosiahnu po 0,75 hodiny u detí a po 1,2 hodiny u
dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie.

Celková expozícia do 24 hodín po podaní dávky je 124 mg*h/l u detí a dospievajúcich a 135 mg*h/l
u dospelých pacientov. Biodostupnosť po perorálnom podaní hydroxykarbamidu je takmer úplná, ako sa dokázalo pri indikáciách iných ako syndróm kosáčikovitej anémie.

Distribúcia'
Hydroxykarbamid sa distribuuje v ľudskom tele rýchlo, preniká do cerebrospinálnej tekutiny, objavuje sa v peritoneálnej tekutine a ascite, a koncentruje sa v leukocytoch a erytrocytoch. Predpokladaný distribučný objem hydroxykarbamidu sa približne rovná celkovému objemu vody v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave upravený na biodostupnosť je 0,57 l/kg u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie (čo predstavuje približne 72 l u detí a 90 l u dospelých). Miera väzby hydroxykarbamidu na proteíny nie je známa.

Biotransformácia
Biotransformačné dráhy a metabolity nie sú plne charakterizované. Močovina je jedným z metabolitov hydroxykarbamidu.
Cytochrómy P450 ľudských mikrozómov pečene hydroxykarbamid pri koncentráciách 30, 100
a 300 μM in vitro nemetabolizujú. Pri koncentráciách od 10 do 300 μM hydroxykarbamid nestimuluje
aktivitu ATPázy rekombinantného ľudského glykoproteínu P (PGP) in vitro, čo naznačuje, že hydroxykarbamid nie je substrátom pre PGP. Preto sa neočakáva interakcia v prípade jeho súbežného
podávania so substrátmi cytochrómu P450 alebo glykoproteínu P.

Eliminácia
V štúdii opakovanej dávky u pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie sa v moči dokázalo
približne 60 % hydroxykarbamidu v rovnovážnom stave. U dospelých predstavoval celkový klírens upravený na biodostupnosť 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), z čoho bol 5,64 l/h renálny klírens a 4,25 l/h iný ako renálny klírens. Príslušná hodnota celkového klírens u detí bola 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), z čoho bol
2,91 l/h renálny klírens a 4,34 l/h iný ako renálny klírens.
U dospelých so syndrómom kosáčikovitej anémie bola priemerná kumulatívna exkrécia
hydroxykarbamidu močom 8 hodín po podaní dávky 62 %, čo je viac v porovnaní s pacientmi
s rakovinou (35 – 40 %). U pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie sa hydroxykarbamid
eliminoval s biologickým polčasom približne šesť až sedem hodín, čo je dlhšie ako bolo hlásené pre iné indikácie.

Geriatrickí pacienti, pohlavie, rasa
Nie sú k dispozícii informácie o farmakokinetických rozdieloch spôsobených vekom (okrem detských a dospievajúcich pacientov), pohlavím alebo rasou.

Deti a dospievajúci
U detí, dospievajúcich a dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie bola systémová
expozícia hydroxykarbamidu, vyjadrená ako plocha pod krivkou, v rovnovážnom stave podobná. Maximálne hladiny v plazme a zdanlivý distribučný objem vzťahujúci sa na telesnú hmotnosť boli vo
všetkých vekových skupinách dobre porovnateľné. Čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie
v plazme a percento vylúčenej dávky v moči boli v porovnaní s dospelými vyššie u detí. U detských a dospievajúcich pacientov bol biologický polčas mierne dlhší a celkový klírens vzťahujúci sa na telesnú hmotnosť mierne vyšší ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.2).

Pacienti s poškodenímfunkcieobličiek
Keďže exkrécia obličkami predstavuje eliminačnú cestu, má sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek zvážiť zníženie dávky Siklosu. V nezaslepenej štúdii s jednou dávkou u dospelých pacientov so syndrómom kosáčikovitej anémie (Yan JH et al, 2005) sa hodnotil vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku hydroxykarbamidu. Pacienti s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu
CrCl > 80 ml/min), miernym (CrCl 60 – 80 ml/min), stredne závažným (CrCl 30 – 60 ml/min) alebo závažným (< 30 ml/min) poškodením funkcie obličiek dostali jednu dávku hydroxykarbamidu
15 mg/kg telesnej hmotnosti – použili sa 200 mg, 300 mg alebo 400 mg kapsuly. U pacientov, ktorých
CrCl bol nižší ako 60 ml/min, alebo u pacientov s ochorením obličiek v záverečnom štádiu, bola priemerná expozícia hydroxykarbamidu približne o 64 % vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

V ďalšej štúdii sa dokázalo, že u pacientov s CrCl < 60 ml/min bola hodnota plochy pod krivkou približne o 51 % vyššia ako u pacientov s CrCl ≥ 60 ml/min, čo naznačuje, že u pacientov s CrCl < 60 ml/min môže byť potrebné zníženie dávky hydroxykarbamidu o 50 %. Hemodialýza znižuje expozíciu hydroxykarbamidu o 33 % (pozri časti 4.2 a 4.4).
U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre.

Poškodeniefunkciepečene
Nie sú k dispozícii údaje podporujúce osobitné pokyny na úpravu dávkovania u pacientov
s poškodením funkcie pečene, avšak vzhľadom na dôvody ohľadom bezpečnosti lieku je Siklos kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s poškodením funkcie pečene sa odporúča starostlivo monitorovať krvné parametre.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorované účinky v predklinických štúdiách toxicity zahrňovali útlm kostnej drene, lymfoidnú atrofiu a degeneratívne zmeny v epiteli tenkého a hrubého čreva. U niektorých biologických druhov sa pozorovali kardiovaskulárne účinky a hematologické zmeny. U potkanov sa objavila atrofia semenníkov so zníženou spermatogenézou, kým u psov sa zaznamenala reverzibilná zástava spermatogenézy.

Hydroxykarbamid je jednoznačne genotoxický v širokom spektre testovaných systémov. Konvenčné dlhodobé štúdie, ktoré by hodnotlili karcinogénney potenciál hydroxykarbamidu sa neuskutočnili. Predpokladá sa však, že hydroxykarbamid je karcinogénny pre mnohé biologické druhy.

Hydroxykarbamid prestupuje placentárnou bariérou a dokázalo sa, že má silné teratogénne
a embryotoxické účinky u širokého spektra zvieracích modelov pri podaní dávok rovnakých alebo
nižších ako je terapeutická dávka pre ľudí.
Teratogenita bola charakterizovaná čiastočne osifikovanými kraniálnymi kosťami, chýbajúcou očnou
jamkou, hydrocefaliou, porucha vývinu hrudnej kosti (bipartite sternebrae), chýbajúcimi driekovými
stavcami. Embryotoxicita bola charakterizovaná zníženou životaschopnosťou plodu, zníženou veľkosťou živých mláďat a oneskoreným vývojom.

Hydroxykarbamid podávaný samcom potkanov v dávkach 60 mg/kg telesnej hmotnosti/deň (asi dvojnásobok odporúčanej maximálnej dávky u ľudí) viedol k atrofii semenníkov, zníženej spermatogenéze a ich významne zníženej schopnosti oplodniť samice.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Nátrium-stearylfumarát
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
Zásaditý butylovaný kopolymér metakrylátu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
Používa sa
Nepoužité zlomené tablety sa musia vo fľaši nahradiť a musia sa použiť do troch mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C .

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom s detskou
bezpečnostnou poistkou a vysušovadlom.
Siklos 100 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia 60, 90 alebo 120 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
Veľkosť balenia 30 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Siklos je liek, s ktorým sa musí zaobchádzať opatrne. Osoby, ktoré Siklos neužívajú a obzvlášť gravidné ženy sa majú vyhýbať kontaktu s hydroxykarbamidom.
Každý, kto zaobchádza so Siklosom, si má pred kontaktom s tabletami a po ňom umyť ruky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.

Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
Ak dávkovanie vyžaduje predelenie tablety na polovice alebo štvrtiny, toto sa má vykonať mimo
dosahu jedla. Prípadný prášok vzniknutý pri lámaní tablety sa musí utrieť a odstrániť vlhkou utierkou, ktorá sa musí zlikvidovať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Addmedica
37 rue de Caumartin
75009 Paris
Francúzsko
Telefón: +33 1 72 69 01 86
Fax: +33 1 73 72 94 13
E-mail:  contact@addmedica.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Siklos 100 mg filmom obalené tablety
EU/1/07/397/002
EU/1/07/397/003
EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg filmom obalené tablety
EU/1/07/397/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29/06/2007
Dátum posledného predĺženia: 24/04/2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry:
http://www.ema.europa.eu.
Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.