RUBRACA 250 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x250 mg (fľ.HDPE)

SPC
acientok vo veku ≥ 65 rokov na
nežiaduce udalosti. Existujú obmedzené klinické údaje u pacientok vo veku 75 a viac rokov.

Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava počiatočnej dávky (pozri časť
5.2). Existujú len obmedzené klinické údaje u pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa neodporúča podávať rukaparib pacientkam so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava počiatočnej dávky (pozri časť 5.2). Neexistujú žiadne klinické údaje u pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek, preto sa neodporúča podávať rukaparib pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek. Rukaparib sa môže podávať pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek, iba ak prínos prevažuje nad potenciálnym rizikom, a v takom prípade musia byť u pacientky dôkladne monitorované funkcie obličiek a nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rubracy u detí alebo dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Rubraca je určená na vnútorné použitie a môže sa užívať s jedlom alebo bez neho. Dávky sa musia
užívať približne s 12-hodinovým odstupom. Pozri časť 5.2.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na rukaparib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť Rubracy u pacientok, ktoré boli v minulosti liečené inhibítorom PARP vrátane udržiavacej
liečby, nebola skúmaná. Preto sa jej užívanie u tejto populácie pacientok neodporúča.

Hematologická toxicita

Počas liečby rukaparibom môžu byť pozorované udalosti myelosupresie (anémia, neutropénia,
trombocytopénia), ktoré sa zvyčajne prvýkrát vyskytnú po 8 - 10 týždňoch liečby rukaparibom. Tieto reakcie sa dajú zvládnuť bežným lekárskym ošetrením a/alebo v závažnejších prípadoch úpravou
dávkovania. Odporúča sa vyšetrenie kompletného krvného obrazu pred začatím liečby Rubracou a
nasledovne každý mesiac. Liečba Rubracou po predchádzajúcej chemoterapii sa u pacientok nemá začať, kým sa nedostaví úprava z hematologickej toxicity (≤ 1. stupeň podľa CTCAE). Pri liečbe nízkych hodnôt krvného obrazu musí byť implementovaná podporná starostlivosť. Môžu k nej patriť látky stimulujúce erytropoézu pri liečbe anémie a faktor stimulujúci kolónie granulocytov pri liečbe neutropénie. Liečba Rubracou sa má prerušiť alebo sa majú dávky znížiť podľa Tabuľky č. 1 (pozri časť 4.2) a krvný obraz sa má monitorovať každý týždeň až do jeho úpravy. Ak sa hodnoty po 4 týždňoch neupravia prinajhoršom na 1. stupeň podľa CTCAE, pacientku je nutné poslať na ďalšie vyšetrenia u hematológa.

Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia

Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia (MDS/AML) boli hlásené u pacientok, ktoré
užívali rukaparib, ako menej časté. Trvanie liečby rukaparibom u pacientok, u ktorých sa vyskytol
MDS/AML, sa pohybovalo v rozmedzí od menej ako 1 mesiac do približne 29 mesiacov. Pri podozrení na MDS/AML danú pacientku je nutné poslať na ďalšie vyšetrenia u hematológa vrátane analýzy kostnej drene a odberu vzorky krvi na cytogenetiku. Ak sa po vyšetrení po vyšetrení pre pretrvávajúcu hematologickú toxicitu potvrdí MDS/AML, liečba Rubracou sa má prerušiť.

Fotosenzitivita

U pacientok liečených rukaparibom bola pozorovaná fotosenzitivita. Pacientky sa musia vyhýbať
priamemu slnečnému žiareniu, pretože počas liečby rukaparibom môže skôr dôjsť k popáleninám.
Počas pobytu vonku pacientky musia nosiť klobúk a ochranný odev, používať krém na opaľovanie a balzam na pery s ochranným faktorom proti slnečnému žiareniu (sun protection factor, SPF) najmenej
50.

G astrointestinálne toxicity

Gastrointestinálne toxicity (nauzea a vracanie) sú pri rukaparibe často hlásené, vo všeobecnosti sú
nízkeho stupňa (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE) a možno ich zvládnuť znížením dávky (pozri
Tabuľku č. 1) alebo prerušením liečby. Na liečbu nauzey/vracania sa môžu podávať antiemetiká, ako sú antagonisty 5-HT3, dexametazón, aprepitant a fosaprepitant, ktorých použitie môže tiež byť zvážené profylakticky, pred začatím podávania Rubracy.

Embryofetálna toxicita

V prípade podania tehotnej žene môže Rubraca poškodiť plod na základe mechanizmu jej účinku
a zistení zo štúdií na zvieratách. V štúdii reprodukcie na zvieratách viedlo podanie rukaparibu gravidným potkanom v období organogenézy k embryofetálnej toxicite pri expozíciách v dávkach
nižších, ako sú dávky u pacientok, ktoré dostávajú odporúčanú dávku pre ľudí 600 mg dvakrát denne
(pozri časť 5.3).

Gravidita/antikoncepcia

Tehotné ženy musia byť informované o možnom riziku pre plod. Ženy v plodnom veku musia byť
upozornené, aby počas liečby a 6 mesiacov od poslednej dávky Rubracy používali účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ženám v plodnom veku sa pred začatím liečby odporúča urobiť tehotenský test.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na rukaparib

Neboli zistené enzýmy zodpovedné za metabolizmus rukaparibu. Na základe údajov in vitro CYP2D6
a v menšom rozsahu CYP1A2 a CYP3A4 preukázali schopnosť metabolizovať rukaparib. Hoci v podmienkach in vitro bol metabolizmus rukaparibu prostredníctvom CYP3A4 pomalý, nie je možné
vylúčiť významný vplyv CYP3A4 v podmienkach in vivo. Pri súbežnom používaní silných inhibítorov
alebo induktorov CYP3A4 je potrebná opatrnosť.

In vitro sa preukázalo, že rukaparib je substrátom pre P-gp a BCRP. Účinok inhibítorov P-gp a BCRP na FK rukaparibu nemožno vylúčiť. Pri súbežnom podávaní rukaparibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi P-gp, sa vyžaduje opatrnosť.

Účinok rukaparibu na iné lieky

V štúdii zameranej na interakciu liekov u pacientok s nádorom sa hodnotili účinky rukaparibu po
dosiahnutí rovnovážneho stavu pri podávaní 600 mg dvakrát denne na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A a P-gp pri jednorazovej perorálnej dávke citlivých sond (kofeín, S-warfarín, omeprazol,
midazolam a digoxín, v príslušnom poradí). Podľa údajov rukaparib je stredne silný inhibítor
CYP1A2, mierny inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A. Rukaparib tiež okrajovo inhibuje P-gp v
čreve.

Substráty pre CYP1A2
Rukaparib nepreukázal žiaden účinok na C max kofeínu, ale v strednej miere zvýšil hodnotu AUCinf
kofeínu 2,55-násobne (90 % CI: 2,12; 3,08). Pri súbežnom podávaní liekov metabolizovaných
CYP1A2, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom (napr. tizanidín, teofylín), možno zvážiť
úpravu dávkovania na základe vhodného klinického monitorovania.

Substráty pre CYP2C9
Rukaparib zvýšil u S-warfarínu Cmax 1,05-násobne (90 % CI: 0,99 až 1,12) a AUC0-96 h. 1,49-násobne (90 % CI: 1,40 až 1,58), v príslušnom poradí. Pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP2C9 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín, fenytoín), možno zvážiť úpravu

dávkovania podľa klinickej indikácie. Je potrebné zvýšiť opatrnosť a zvážiť dodatočné monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR) pri súbežnom podávaní warfarínu a pri monitorovaní liečebnej dávky fenytoínu, v prípade súbežného podávania spolu s rukaparibom.

Substráty pre CYP2C19
Rukaparib zvýšil u omeprazolu Cmax 1,09-násobne (90 % CI: 0,93 až 1,27) a AUCinf 1,55-násobne (90
% CI: 1,32 až 1,83). Riziko klinicky relevantného účinku pri súbežnom podávaní inhibítorov
protónovej pumpy (proton pump inhibitor, PPI) je pravdepodobne nízke (pozri časť 5.2). Pri súbežne podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi pre CYP2C19, nie je potrebná úprava dávkovania.

Substráty pre CYP3A
Rukaparib zvýšil u midazolamu C max 1,13-násobne (90 % CI: 0,95 až 1,36) a AUCinf 1,38-násobne (90
% CI: 1,13 až 1,69). Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, astemizol, cisaprid,
cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus, terfenadín). Úpravy dávok sa môžu zvážiť, v prípade klinickej indikácie podľa pozorovaných nežiaducich reakcií. Interakcie medzi rukaparibom a perorálnou antikoncepciou neboli preskúmané.

Substráty pre P-gp
Rukaparib nepreukázal žiaden účinok na Cmax digoxínu, ale okrajovo zvýšil hodnotu AUC0-72 h. 1,20- násobne (90 % CI: 1,12; 1,29). Pri súbežnej podávaných liekoch, ktoré sú substrátmi P-gp, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Interakcia rukaparibu s inými enzýmami a s transportérom bola hodnotená in vitro. Rukaparib je slabým inhibítorom CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib spôsobil reguláciu CYP2B6 smerom nadol v ľudských hepatocytoch v klinicky relevantných expozíciách. Rukaparib je silným inhibítorom MATE1 a MATE2-K, stredne silným inhibítorom OCT1 a slabým inhibítorom OCT2. Nakoľko inhibíciou týchto transportérov by sa mohlo zvýšiť vylučovanie metformínu obličkami a znížiť vychytávanie metformínu pečeňou, odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní metformínu spolu s rukaparibom. Okrem toho rukaparib je inhibítorom BCRP s hodnotou IC50
predstavujúcou potenciálnu inhibíciu BCRP a zvýšenú expozíciu liekov, ktoré sú substrátmi pre BCRP
(napr. rosuvastatín). Klinický význam inhibície UGT1A1 rukaparibom nie je jasný. Pri súbežnom podávaní rukaparibu so substrátmi pre UGT1A1 (napr. irinotekánom) pacientkam s UGT1A1*28 (slabý metabolizér) sa vyžaduje opatrnosť z dôvodu možného zvýšenia expozície SN-38 (aktívnemu metabolitu irinotekánu) a s tým súvisiacich toxicít.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby rukaparibom zabránili otehotneniu.
Pacientkam sa musí odporučiť používať účinnú antikoncepciu počas liečby a po dobu 6 mesiacov od užitia poslednej dávky rukaparibu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití rukaparibu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe mechanizmu účinku a predklinických údajov rukaparib môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť poškodenie plodu.
Rubraca sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu rukaparibom. Ženám v plodnom veku sa pred začatím liečby odporúča urobiť tehotenský test.

Dojčenie

Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách zamerané na vylučovanie rukaparibu do materského
mlieka. Nie je známe, či sa rukaparib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u

novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rubraca sa nesmie užívať počas dojčenia.

Dojčenie je počas liečby Rubracou a po dobu 2 týždňov od užitia poslednej dávky kontraindikované z dôvodu pravdepodobného výskytu závažných nežiaducich udalostí u dojčených detí spôsobených Rubracou (pozri časť 4.3).

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch rukaparibu na fertilitu u ľudí. Na základe štúdií
vykonaných na zvieratách nemožno vylúčiť vplyv na fertilitu v súvislosti s užívaním rukaparibu (pozri
časť 5.3). Rukaparib môže mať vplyv na fertilitu u ľudí aj na základe mechanizmu svojho účinku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rubraca má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientok, ktoré hlásili únavu, nauzeu alebo závraty pri liečbe Rubracou, sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

K nežiaducim reakciám vyskytujúcim sa u ≥ 20 % pacientok užívajúcich rukaparib patrili
únava/asténia, nauzea, zvýšené hladiny kreatinínu, ALT a AST, vracanie, anémia, znížená chuť na jedlo, dysgeúzia, hnačka a trombocytopénia. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupeň). K nežiaducim reakciám ≥ 3. stupňa vyskytujúcim sa u > 5 % pacientok patrili anémia (23 %), zvýšená hodnota ALT (10 %), únava/asténia (9 %), neutropénia (9 %) a trombocytopénia (5 %). Jedinou závažnou nežiaducou reakciou vyskytujúcou sa u > 2 % pacientok bola anémia (5 %). K nežiaducim reakciám, ktoré najčastejšie viedli k zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby, patrila anémia (22 %), únava/asténia (19 %) a nauzea (15 %). Nežiaduce reakcie vedúce k trvalému prerušeniu liečby sa vyskytli u 8 % pacientok, pričom asténia/únava bola najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k trvalému prerušeniu liečby.

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencia nežiaducich reakcií je uvedená podľa tried orgánových systémov podľa databázy
MedDRA (SOC) podľa preferovaného termínu. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované ako:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥
1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V tabuľke 2 sú uvedené údaje získané z klinických štúdií s jednou skupinou, Study 10, ARIEL2 a
RUCAPANC, okrem MDS/AML, ktoré obsahujú údaje z databázy údajov o celkovej bezpečnosti od
1077 pacientok, vo všetkých doterajších klinických štúdiách rukaparibu.

Tabuľka č. 2. Nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov podľa databázy
MedDRA



T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

N ežiaduce účinky
F r ekvencia všetkých stupňov podľa CTCAE
Menej časté Myelodysplastický syndróm/Akútna myeloidná leukémiaa


Frekvencia od 3. stupňa podľa CTCAE
Menej časté Myelodysplastický syndróm / Akútna myeloidná leukémia

P oruchy krvi a lymfatického systému

V eľmi časté
Anémiab, Trombocytopéniab,
Neutropéniab,
Časté
Leukopéniab, Lymfopéniab
Menej časté
Febrilná neutropénia

Veľmi časté Anémiab Časté
Trombocytopéniab, Neutropéniab,
Menej časté Leukopéniab, Febrilná neutropénia

P oruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté
Znížená chuť na jedlo, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Časté
Hypercholesterolémiab

Poruchy nervového systému Veľmi časté
Dysgeúzia, závrat

Časté
Znížená chuť na jedlo
Menej časté Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, Hypercholesterolémiab Menej časté Dysgeúzia, závrat

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy gastrointestinálneho traktu

Č asté Dýchavičnosť Veľmi časté
Vracanie, hnačka, nauzea
Časté
Dyspepsia

Menej časté Dýchavičnosť Časté
Vracanie, hnačka, nauzea

P oruchy pečene a žlčových ciest Veľmi časté
Zvýšená hodnota alanín aminotransferázy,
zvýšená hodnota aspartát aminotransferázy
Časté
Zvýšené hodnoty transamináz

Časté
Zvýšená hodnota alanín aminotransferázy,
zvýšená hodnota aspartát aminotransferázy
Menej časté Zvýšené hodnoty transamináz

P oruchy kože a podkožného tkaniva









C elkové poruchy a reakcie v mieste podania

V eľmi časté Fotosenzitívna reakcia Časté
Vyrážka, makulo-palulárna
vyrážka, pruritusc
Menej časté
Vyrážka erytematózna, dermatitída,
syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
Veľmi časté Únava d Časté Horúčka

Menej časté Vyrážka, makulo- palulárna vyrážka,








Časté
Únava d

a Miera MDS/AML vychádza z celkovej súhrnnej populácie 1077 pacientok, ktoré užili jednu perorálnu dávku rukaparibu.
b Vrátane laboratórnych nálezov
c Vrátane pruritusu a generalizovaného pruritusu
d Vrátane únavy a asténie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hematologická toxicita
Hematologické nežiaduce reakcie všetkých stupňov podľa CTCAE, ktorými sú anémia, trombocytopénia a neutropénia, boli hlásené u 43 %, 22 % a 17 % pacientok v danom poradí. Pre
anémiu a trombocytopéniu bola liečba prerušená u 1,2 % pacientok. Nežiaduce reakcie najmenej 3.
stupňa podľa CTCAE sa vyskytli u 23 % (anémia), 9 % (neutropénia) a 5 % (trombocytopénia)
pacientok. Čas prepuknutia nežiaducich reakcií myelosupresie najmenej 3. stupňa nastal celkovo

neskôr počas liečby (najmenej po 2 mesiacoch). Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Myelodysplastický syndróm/Akútna myeloidná leukémia
MDS/AML sú závažné nežiaduce reakcie vyskytujúce sa menej často: V miere 0,5 % u pacientok
počas liečby a počas 28-dňového ďalšieho sledovania bezpečnosti, a v miere 0,9 % u všetkých pacientok vrátane dlhodobého ďalšieho sledovania bezpečnosti (miera vypočítaná na základe celkovej populácie zameranej na bezpečnosť s počtom 1077 pacientok, ktoré užili najmenej jednu perorálnu dávku rukaparibu vo všetkých klinických štúdiách). Trvanie liečby rukaparibom u pacientok, u
ktorých sa vyskytol MDS/AML, sa pohybovalo v rozmedzí od menej ako 1 mesiac do približne 29
mesiacov. Išlo o typické prípady sekundárneho MDS/AML súvisiaceho s liečbou nádoru. Všetky pacientky mali potenciálne prospievajúce faktory k vzniku MDS/AML; všetky tieto pacientky užívali predchádzajúce chemoterapeutické režimy obsahujúce platinu a/alebo iné liečivá poškodzujúce DNA. Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Gastrointestinálne toxicity
Vracanie bolo hlásené u 47 % pacientok a nauzea u 76 % pacientok a boli vo všeobecnosti nízkeho
stupňa (1. až 3. stupeň podľa CTCAE). Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Fotosenzitivita
Fotosenzitivita bola hlásená u 10 % pacientok ako nízky stupeň kožných reakcií (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE). Informácie týkajúce sa zmiernenia a riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Zvýšené hladiny aminotransferáz v sére
Zvýšené hladiny aminotransferáz v sére, prevažne mierne až mierne závažné (1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE), boli hlásené u 41 % pacientok do prvých niekoľko týždňov liečby rukaparibom. Boli reverzibilné a zriedkavo súviseli so zvýšenou hladinou bilirubínu. Tieto zvýšené hodnoty sa pri pokračovaní v liečbe v priebehu času znormalizovali.

Zvýšené hladiny kreatinínu v sére
Zvýšené hladiny kreatinínu v sére, prevažne mierne až mierne závažné (1. alebo 2. stupeň podľa
CTCAE), boli hlásené u 21 % pacientok do prvých týždňov liečby rukaparibom. Zvýšené hladiny kreatinínu pri liečbe rukaparibom môžu byť spôsobené inhibíciou renálnych transportérov MATE1 a MATE2-K (pozri časť 4.5). Tieto zvýšené hladiny kreatinínu v sére boli klinicky asymptomatické.

Staršie pacientky
U pacientok vo veku ≥ 75 rokov sa zvýšila frekvencia výskytu niektorých nežiaducich reakcií:
zvýšená hladina kreatinínu v krvi, poruchy pamäti a závraty (32 %, 10 % a 24 % v príslušnom poradí)
boli vyššie než u pacientok vo veku < 75 rokov (20 %, 1 % a 17 % v príslušnom poradí).

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na sledovanie farmakokinetiky rukaparibu u pediatrických pacientok.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania Rubracou neexistuje žiadna špecifická liečba a príznaky predávkovania neboli stanovené. V prípade podozrenia na predávkovanie majú lekári prijať všeobecné podporné opatrenia a majú začať symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické činidlá, ATC kód: L01XX55

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Rukaparib je inhibítor enzýmov poly(ADP-ribózo) polymerázy (PARP) vrátane PARP-1, PARP-2 a
PARP-3, ktorá zohráva úlohu pri náprave DNA. V in vitro klinických štúdiách sa preukázalo, že cytotoxicita vyvolaná rukaparibom zahŕňa inhibíciu PARP enzymatickej aktivity a blokovanie PARP- DNA komplexov, čo spôsobuje zvýšené poškodenie DNA, apoptózu a bunkovú smrť.

U rukaparibu sa preukázala in vitro a in vivo protinádorová aktivita v mutantných bunkových líniách BRCA prostredníctvom mechanizmu známeho ako syntetická letalita, pri ktorej je na bunkovú smrť potrebná strata dvoch dráh opravy DNA.

Klinická účinnosť

Účinnosť rukaparibu bola skúmaná u 106 pacientok v 2 multicentrických, nezaslepených klinických
štúdiách s jednou skupinou, Study 10 a ARIEL2, u pacientok s pokročilým epitelovým karcinómom
vaječníkov s mutáciou BRCA, karcinómom vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom, u ktorých došlo k progresii po 2 alebo viacerých predchádzajúcich chemoterapiách
(populácia primárnej účinnosti). Histológia nádoru mala závažnosť vysokého stupňa u 91,5 %
pacientok, endometrioid u 2,8 % a zmiešanú histológiu u 4,7 %. Žiadny z pacientov nedostal predchádzajúcu liečbu inhibítorom PARP. Stav BRCA založený na miestnom teste bol známy u niektorých pacientok v čase ich zaradenia. Centrálne testovanie BRCA sa vykonalo retrospektívne, po zaradení pacientok. Každá zo 106 pacientok užívala 600 mg rukaparibu dvakrát denne. Pacientky, ktoré boli hospitalizované pre obštrukciu čriev v priebehu 3 mesiacov boli vylúčené.

Primárny ukazovateľ výslednej účinnosti bola v obidvoch klinických štúdiách miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) podľa hodnotenia skúšajúcim lekárom podľa verzie 1.1 kritérií pre odpoveď na liečbu solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Taktiež bola vykonaná analýza prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS).

Charakteristiky populácie štúdie Study 10 boli u 42 pacientok tieto: stredná hodnota veku 57 rokov (rozsah 42 až 84), belošky (83 %), stav výkonnosti podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (62 %) alebo 1 (38 %), vysoké štádium karcinómu vaječníkov (100 %), najmenej
3 predchádzajúce línie chemoterapie (36 %), stredná hodnota uplynutého času od potvrdenia diagnózy karcinómu vaječníkov 43 mesiacov [rozsah: 6 – 178], stredná hodnota intervalu prežívania bez
progresie trvajúceho od poslednej liečby platinou 8,0 mesiacov [rozsah: 6,0 – 116,4].

Charakteristiky populácie štúdie ARIEL2 u 64 pacientok boli tieto: stredná hodnota veku 60 rokov (rozsah 33 až 80), belošky (75 %), stav výkonnosti podľa kritérií ECOG 0 (61 %) alebo 1 (39 %), vysoké štádium karcinómu vaječníkov (100 %), najmenej 3 predchádzajúce línie chemoterapie (78 %), stredná hodnota uplynutého času od potvrdenia diagnózy karcinómu vaječníkov 53 mesiacov [rozsah:
22 – 197], stredná hodnota intervalu prežívania bez progresie trvajúceho od poslednej liečby platinou
7,6 mesiaca [rozsah: 0,7 – 26,5].

Väčšina populácie na hodnotenie primárnej účinnosti bolia citlivá na platinu (n=79; 74,5 %); ostatné pacientky boli rezistentné voči platine (n=20; 18,9 %) alebo refraktérne voči platine (n=7; 6,6 %). Pacientky s germinatívnou (g)BRCA (n=88; 83,0 %) alebo so somatickou (s)BRCA (n=18; 17,0%) mutáciou boli zaradené.

V podskupine 79 pacientok citlivých na platinu bol interval bez progresie po podaní poslednej dávky platiny ≥ 6 – 12 mesiacov u 55 (69,6 %) pacientok a > 12 mesiacov u 24 (30,4 %) pacientok.

Pacientkam citlivým na platinu boli predtým podané 2 (n=47; 59,5 %), 3 (n=28; 35,4 %) alebo > 3 (n=4; 5,1 %) línie chemoterapie na báze platiny. Podiel pacientok citlivých na platinu s mutáciou gBRCA a sBRCA bol porovnateľný s populáciou na hodnotenie primárnej účinnosti pri n=66 (83,5 %) pre gBRCA a n=13 (16,5 %) pre sBRCA.

V Tabuľke č. 3 sú zosumarizované výsledné účinnosti u všetkých liečených pacientok.

Tabuľka č. 3. Súhrn hlavných zistení týkajúcich sa účinnosti u pacientok s karcinómom vaječníkov s mutáciou BRCA, ktoré užívali 600 mg rukaparibu dvakrát denne a najmenej dva predchádzajúce režimy chemoterapie podľa hodnotenia odpovede skúšajúcim lekárom




Miera objektívnych odpovedí (ORR)
n
% (95 % CI)

Primárna účinnosť
N=106

58
54,7 (44,8, 64,4)

Citlivosť na platinu
N=79

51
64,6 (53,0, 75,0)


Úplná odpoveď % 8,5 10,1
Čiastočná odpoveď % 46,2 54,4

Stredná dĺžka trvania odpovedea – dni (95 % CI)

288
(202-392)

294 (224-393)



Stredná hodnota dĺžky prežívania bez
progresie - dni (95 % CI) Cenzurujúci N (%)
Stredná hodnota celkového prežitia – mesiace
(95 % CI) Cenzurujúci N (%)

289
(226-337)
23 (21,7)
NA (21,7-NA)

82 (77,4)

332 (255-391)
19 (24,1)


NA (NA-NA)

68 (86,1)

a Stredná dĺžka trvania odpovede je stanovená podľa pacientok, ktoré mali objektívnu odpoveď tumoru podľa smerníc RECIST po liečbe rukaparibom.'
NA: Nedosiahlo sa. CI: Interval dôvery

Štyri (5,1 %) zo 79 pacientok citlivých na platinu malo celkovo progresívne ochorenie ako najlepšiu odpoveď. ORR bola podobná u pacientok s karcinómom vaječníkov s germinatívnou mutáciou BRCA alebo s karcinómom vaječníkov so somatickou mutáciou BRCA a u pacientok s mutáciou génu BRCA1 alebo s mutáciou génu BRCA2.

ORR u populácie citlivej na platinu hodnotená nezávislou rádiologickou revíznou skupinou bola
42/79, 53,2 % (95 % CI [41,6 - 64,5]).

U populácie s rezistenciou na platinu (N=20) bola ORR hodnotená skúšajúcim lekárom 35,0 % (95 % CI [15,4, 59,2] s pomerom úplnej odpovede 5,0 %, a pomerom čiastočnej odpovede 30,0 %. Stredné trvanie odpovede bolo 196 dní (95 % CI [113 – NA]). Stredná hodnota dĺžky prežívania bez progresie bola 282 dní (95 % CI [218-335]) a stredná hodnota celkového prežitia bola 18,8 mesiacov (95 % CI
[12.9-NA]).

V populácii refraktérnej voči platine (N=7) neboli žiadne respondentky. Stredná hodnota dĺžky prežívania bez progresie bola 162 dní (95 % CI [51-223]). Stredná hodnota celkového prežitia nebola v tejto populácii dosiahnutá.

Elektrofyziológia srdca
Uskutočnila sa analýza koncentrácie predĺženia intervalu QTcF na základe údajov od 54 pacientok so solídnym nádorom, ktorým bol nepretržite podávaný rukaparib v dávkach v rozsahu od 40 mg jedenkrát denne do 840 mg dvakrát denne (1,4-násobok schválenej odporúčanej dávky). Pri predikovanej priemernej Cmax v rovnovážnom stave, po podávaní 600 mg rukaparibu dvakrát denne bolo prognózované zvýšenie hodnôt QTcF oproti východiskovej hodnote na úrovni 11,5 milisekúnd (90 % intervalu spoľahlivosti: 8,77 až 14,2 milisekúnd). Riziko klinicky významného zvýšenia QTcF

oproti východiskovej hodnote (t. j. > 20 milisekúnd) je teda nízke.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rubracou vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme vaječníkov (pozri časť 4.2
s informáciami o použití v pediatrickej populácii).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické expozície merané podľa Cmax a AUC boli približne úmerné dávke pri hodnotených dávkach (40 až 500 mg denne, 240 až 840 mg dvakrát denne). Rovnovážny stav sa dosiahol po 1 týždni užívania dávok. Po opakovaných dávkach dvakrát denne bola akumulácia podľa hodnoty AUC v rozsahu od 3,5- do 6,2-násobku.

Absorpcia

U pacientok s nádorom po užívaní 600 mg rukaparibu dvakrát denne bola priemerná C max
v rovnovážnom stave 1940 ng/ml a hodnota AUC 0-12 h. bola 16900 h⋅ng/ml s T max 1,9 hodín.
Priemerná hodnota absolútnej perorálnej biodostupnosti po podaní jednej perorálnej dávky 12 až 120
miligramov rukaparibu bola 36 %. Absolútna perorálna biodostupnosť pri dávke 600 mg nebola stanovená. U pacientok s nádorom sa po jedle s vysokým obsahom tuku hodnota Cmax zvýšila o 20 %, hodnota AUC0-24 h. sa zvýšila o 38 % a T max sa oneskoril o 2,5 hodiny, v porovnaní s dávkami podávanými nalačno. Vplyv jedla na FK sa nepovažoval za klinicky významný. Rubraca sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Väzba rukaparibu na bielkoviny in vitro je 70,2 % v ľudskej plazme pri terapeutických
koncentráciách. Rukaparib bol preferenčne distribuovaný do červených krviniek s pomerom krvnej koncentrácie k plazmatickej 1,83. U pacientok s nádorom mal rukaparib distribučný objem
v rovnovážnom stave od 113 l do 262 l po podaní jednej intravenóznej dávky 12 mg až 40 mg
rukaparibu.

Biotransformácia

In vitro rukaparib je metabolizovaný primárne CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP1A2 a CYP3A4.
Podľa analýzy populácie FK neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo FK u pacientok s rozličnými fenotypmi CYP2D6 (vrátane slabých metabolizérov, n=9; stredných metabolizérov,
n=71; normálnych metabolizérov, n=76 a ultrarýchlych metabolizérov, n=4) alebo u pacientok
s rozličnými fenotypmi CYP1A2 (vrátane normálnych metabolizérov, n=28; hyperinduktorov, n=136). Výsledky je potrebné interpretovať s opatrnosťou pre obmedzené zastúpenie niektorých vedľajších skupín fenotypov.

Eliminácia

Priemerná hodnota polčasu (t1/2 ) bola 17 až 19 hodín po podaní jednej 600 mg dávky rukaparibu. Klírens bol v rozsahu od 13,9 do 18,4 l/hodina po podaní jednej intravenóznej dávky 12 mg až 40 mg
rukaparibu.

Interakcie s liekmi

Preukázalo sa, že rukaparib je in vitro substrátom pre P-gp a BCRP, nie však substrátom pre renálne vychytávanie transportérov OAT1, OAT3 a OCT2, ani pre hepatické transportéry OAPT1B1 a OATP1B3. Nemožno vylúčiť účinok inhibítorov P-gp a BCRP na FK rukaparibu.

In vitro rukaparib reverzibilne inhiboval CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A, a v menšom rozsahu CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A1. Rukaparib indukoval CYP1A2 a spôsobil reguláciu CYP2B6 a CYP3A4 smerom nadol v ľudských hepatocytoch v klinicky relevantných expozíciách.

In vitro rukaparib je silným inhibítorom MATE1 a MATE2-K, stredne silným inhibítorom OCT1 a slabým inhibítorom OCT2. Pri klinických expozíciách rukaparib neinhiboval exportnú pumpu žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3. Inhibíciu MRP4 rukaparibom nemožno úplne vylúčiť pri klinických expozíciách. Nebola pozorovaná žiadna interakcia s MRP2 alebo MRP3 in vitro pri klinickej expozícií rukaparibu, bola však pozorovaná mierna bifázická aktivácia a inhibícia MRP2 a inhibícia MRP3 v závislosti od koncentrácie, a to pri koncentráciách vyšších než pozorovaná plazmatická hodnota C max rukaparibu. Klinická relevantnosť interakcie MRP2 a MRP3 v čreve nie je známa. In vitro rukaparib je inhibítorom efluxného transportéra P-gp a BCRP. Nemožno vylúčiť potenciálnu in vivo inhibíciu BCRP. In vivo nebola pozorovaná žiadna signifikantná inhibícia P-gp (časť 4.5).

Z analýzy populácie FK vyplynulo, že súbežné používanie PPI nemá pravdepodobne klinicky významný vplyv na FK rukaparibu. Nemožno dospieť ku konečnému záveru týkajúcemu sa účinku súbežného podávania rukaparibu a PPI, pretože pre PPI nebola podrobne zdokumentovaná veľkosť dávky a čas jej podávania.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek, rasa a telesná hmotnosť
Na základe analýzy populácie na FK neboli zistené žiadne signifikantné súvisy medzi predpovedanou stabilizovanou expozíciou a vekom, rasou alebo telesnou hmotnosťou pacientok. Pacientky zaradené do populácie na FK boli vo veku od 21 do 86 rokov (58 % < 65 rokov, 31 % 65 – 74 rokov a 11 %
> 75 rokov), 82 % bolo belošiek a telesnú hmotnosť mali v rozmedzí od 41 do 171 kg (73 % malo telesnú hmotnosť > 60 kg).

Porucha funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne oficiálne klinické štúdie u pacientok s poruchou funkcie pečene. Bola vykonaná analýza populácie na FK s cieľom vyhodnotiť vplyv poruchy funkcie pečene na klírens
rukaparibu u pacientok užívajúcich 600 mg rukaparibu dvakrát denne. Neboli pozorované žiadne
klinicky významné rozdiely pri porovnaní 34 pacientok s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ horná hranica normálu [HHN] a AST > DHN alebo celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok HHN a ktorákoľvek hodnota AST) s 337 pacientkami s normálnou funkciou pečene. Sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
Neboli vykonané žiadne oficiálne klinické štúdie u pacientok s poruchou funkcie obličiek. Bola vykonaná analýza populácie na FK s cieľom vyhodnotiť vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens rukaparibu u pacientok užívajúcich 600 mg rukaparibu dvakrát denne. U pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek (N=149; CLcr v rozmedzí od 60 do 89 ml/min podľa odhadu metódou podľa Cockrofta a Gaulta) a u pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (N=76; CLcr v rozmedzí od 30 do 59 ml/min.) sa preukázala približne o 15 % a 33 % vyššia hodnota AUC
v rovnovážnom stave, v príslušnom poradí v porovnaní s pacientkami s normálnou funkciou obličiek (N=147; CLcr najmenej 90 ml/min). Farmakokinetické charakteristiky rukaparibu pacientok s CLcr nižším ako 30 ml/min alebo u pacientok na dialýze nie sú známe (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

eobecná toxikológia

Zistenia z neklinických toxikologických štúdií vykonaných s perorálnym rukaparibom boli vo všeobecnosti konzistentné z nežiaducimi udalosťami pozorovanými v klinických štúdiách. V klinických štúdiách zameraných na toxicitu pri opakovaných dávkach s trvaním do 3 mesiacov u potkanov a psov cieľovými orgánmi boli gastrointestinálny, hemopoetický a lymfopoetický systém. Tieto nálezy sa vyskytli pri expozíciách nižších, ako boli expozície pozorované u pacientok liečených odporúčanou dávkou a boli zväčša reverzibilné do 4 týždňov od skončenia podávania dávok.

In vitro bola hodnota IC50 rukaparibu oproti génu hERG (human ether-à-go-go related gene) na úrovni
22,6 µM, čo je približne 13-násobne viac ako Cmax u pacientok pri odporúčanej dávke.

Intravenózne podanie rukaparibu u potkanov a psov vyvolalo účinky na srdce pri vysokej hodnote
C max (5,4- až 7,3-násobne vyššej ako u pacientok), ale nie pri nižšej hodnote Cmax (1,3- až 3,8-násobne vyššej ako u pacientok). Účinky na srdce neboli pozorované pri perorálnom dávkovaní rukaparibu
v toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou rukaparibu s hodnotou Cmax porovnateľnou
s hodnotou pozorovanou u pacientok. I keď po perorálnom podávaní neboli pozorované účinky na srdce, na základe zistení z intravenóznych skúšaní a bezpečnostných rezerv nemožno u pacientok vylúčiť účinky na srdce pri perorálnom podávaní rukaparibu.

Karcinogenita

Neboli vykonané štúdie rukaparibu zamerané na karcinogenitu.

Genotoxicita

Rukaparib nebol mutagénny pri analýze bakteriálnej reverznej mutácie (Ames). Rukaparib indukoval
štrukturálne chromozómové aberácie pri in vitro analýze ľudskej lymfocytovej chromozómovej aberácie.

Reprodukčná toxicita

V štúdii embryo-fetálneho vývinu u potkanov rukaparib súvisel s poimplantačným úbytkom expozície
v približnej miere 0,04-násobku ľudskej hodnoty AUC pri odporúčanej dávke.

Neuskutočnili sa štúdie rukaparibu zamerané na fertilitu. V 3-mesačných všeobecných
toxikologických štúdiách na potkanoch a psoch neboli pozorované žiadne účinky na fertilitu u samcov a samíc pri expozíciách v rozmedzí od 0,09- do 0,3-násobku ľudskej hodnoty AUC pri odporúčanej dávke. Na základe pozorovanej bezpečnostnej rezervy nemožno vylúčiť potenciálne riziko. Okrem toho rukaparib na základe mechanizmu svojho účinku môže mať potenciál poškodiť fertilitu u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
škrobový glykolát sodný (typ A)
bezvodý koloidný oxid kremičitý
stearan horečnatý

Rubraca 200 mg filmom obalené tablety

Povrchový obal tablety
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)

makrogol 4000 (E1521)
mastenec (E553b)
hlinitý lak brilantnej modrej FCF (E133)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Rubraca 250 mg filmom obalené tablety

Povrchový obal tablety
polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 (E1521) mastenec (E553b)

Rubraca 300 mg filmom obalené tablety

Povrchový obal tablety
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 4000 (E1521)
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z vysokodenzitného polyetylénu (HDPE) s polypropylénovým (PP) indukčným bezpečnostným
uzáverom obsahujúca 60 tabliet. Každá škatuľka obsahuje jednu fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Clovis Oncology UK Ltd. Sheraton House, Castle Park Cambridge
CB3 0AX
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1250/001
EU/1/17/1250/002

EU/1/17/1250/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http:// www.ema.europa.eu.
Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.