ROZLYTREK 200 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 90x200 mg (fľ.HDPE)

N ežiaduca reakcia	Z ávažnosť*	Ú prava dávkovania
V z ostupy hladín transamináz	3. stupeň	•  Prerušte liečbu Rozlytrekom, pokým nedôjde k úprave stavu na ≤ 1. stupeň alebo k návratu do stavu pred liečbou •  Liečbu znovu začnite rovnakou dávkou, ak dôjde k úprave stavu do 4 týždňov •  Liečbu natrvalo ukončite, ak nežiaduca reakcia neodznie do 4 týždňov •  Liečbu znovu začnite zníženou dávkou pri opakovaných udalostiach 3. stupňa, ktoré odznejú do 4 týždňov
	4. stupeň	•  Prerušte liečbu Rozlytrekom, pokým nedôjde k úprave stavu na ≤ 1. stupeň alebo k návratu do stavu pred liečbou •  Liečbu znovu začnite zníženou dávkou, ak dôjde k úprave stavu do 4 týždňov •  Liečbu natrvalo ukončite, ak nežiaduca reakcia neodznie do 4 týždňov •  Liečbu natrvalo ukončite pri opakovaných udalostiach 4. stupňa
	Hladina ALT alebo AST vyššia ako 3-násobok ULN a zároveň hladina celkového bilirubínu vyššia ako 2-násobok ULN (pri neprítomnosti cholestázy alebo hemolýzy)	•  Liečbu Rozlytrekom natrvalo ukončite
A némia alebo neutropénia	3. alebo 4. stupeň	•  Prerušte liečbu Rozlytrekom, pokým nedôjde k úprave stavu na ≤ 2. stupeň alebo k návratu do stavu pred liečbou •  Liečbu znovu začnite rovnakou dávkou alebo zníženou dávkou podľa klinickej potreby
I né klinicky významné nežiaduce reakcie	3. alebo 4. stupeň	•  Prerušte liečbu Rozlytrekom, pokým nežiaduca reakcia neodznie alebo sa nezmierni na 1. stupeň alebo nevráti do stavu pred liečbou •  Liečbu znovu začnite rovnakou dávkou alebo zníženou dávkou, ak nežiaduca reakcia odznie do 4 týždňov •  Zvážte trvalé ukončenie liečby, ak nežiaduca reakcia neodznie do 4 týždňov •  Liečbu natrvalo ukončite pri opakovaných udalostiach 4. stupňa
*Závažnosť je definovaná podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria, CTCAE) Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute, NCI), verzia 4.0

Silné alebo stredne silné inhibítory CYP3A
U dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších sa má vyhnúť súbežnému použitiu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A (pozri časť 4.4).

Ak sa u dospelých nedá vyhnúť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A, počas liečby Rozlytrekom sa má ich použitie obmedziť na 14 dní a dávka Rozlytreku sa má znížiť takto:
• na 100 mg jedenkrát denne pri použití so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5)
• na 200 mg jedenkrát denne pri použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A.

Po vysadení súbežne podávaných silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A sa môže znovu podávať dávka Rozlytreku, ktorá bola užívaná pred nasadením silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A. Pri inhibítoroch CYP3A4 s dlhým polčasom môže byť potrebné vymývacie (wash-out) obdobie (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky. Entrektinib
nebol skúmaný u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Entrektinib nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť entrektinibu u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené. V súčasnosti
dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Rozlytrek je určený na perorálne použitie. Tvrdé kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a nesmú sa otvárať
ani rozpúšťať, pretože obsah kapsuly je veľmi horký. Rozlytrek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2), ale nemá sa užívať s grapefruitom ani s grapefruitovou šťavou (pozri
časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť pri rôznych typochnádorov

Prínos Rozlytreku bol stanovený v klinických skúšaniach s jednou liečebnou skupinou, ktoré zahŕňali
relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazujú fúziu génov rodiny NTRK. Priaznivé účinky Rozlytreku boli preukázané na základe miery celkovej odpovede na liečbu a trvania odpovede na liečbu u obmedzeného počtu typov nádorov. Účinok sa môže kvantitatívne líšiť v závislosti od typu nádoru, ako aj súbežne sa vyskytujúcich zmien v genóme (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa Rozlytrek má používať, iba ak neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (t.j. pri ktorých nebol preukázaný klinický prínos alebo ak takéto možnosti liečby boli vyčerpané).

K ognitívne poruchy

V klinických skúšaniach s Rozlytrekom boli hlásené kognitívne poruchy vrátane zmätenosti, zmien
duševného stavu, poruchy pamäti a halucinácií (pozri časť 4.8). U pacientov starších ako 65 rokov sa zaznamenal vyšší výskyt týchto nežiaducich udalostí ako u mladších pacientov. U pacientov sa má sledovať možný výskyt prejavov kognitívnych zmien.

Podľa závažnosti kognitívnych porúch sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané
v tabuľke 4 v časti 4.2.

Pacienti majú byť informovaní o možnom vzniku kognitívnych zmien počas liečby Rozlytrekom. Pacienti majú byť poučení, že ak sa u nich objavia kognitívne poruchy, nesmú viesť vozidlá
ani obsluhovať stroje, kým príznaky nevymiznú (pozri časť 4.7).

Zlomeniny

Zlomeniny boli hlásené u 21,9 % (7/23) pediatrických pacientov liečených Rozlytrekom v klinických
skúšaniach (pozri časť 4.8). Zlomeniny kostí boli hlásené u pacientov mladších ako 12 rokov a boli lokalizované v dolnej končatine (predovšetkým v oblasti bedra, stehnovej kosti a píšťaly (tibia)).
Zlomeniny kostí sa u pediatrických pacientov zvyčajne vyskytli po nepatrnom úraze alebo bez úrazu.
U 3 pacientov sa vyskytla viac ako jedna zlomenina a u 3 pacientov bola liečba Rozlytrekom prerušená z dôvodu zlomeniny. U všetkých pacientov sa v liečbe Rozlytrekom pokračovalo a všetky zlomeniny okrem jednej sa zahojili.

Pacienti s prejavmi alebo príznakmi zlomenín (napr. bolesť, abnormálna chôdza, zmeny pohyblivosti,
deformita) majú byť urýchlene vyšetrení.

Hyperurikémia

U pacientov liečených entrektinibom bola pozorovaná hyperurikémia. Hladiny kyseliny močovej
v sére sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby Rozlytrekom a v pravidelných intervaloch počas liečby. U pacientov sa má sledovať možný výskyt prejavov a príznakov hyperurikémie. Má sa začať liečba liekmi znižujúcimi hladinu urátu, ak je to klinicky indikované, a liečba Rozlytrekom sa má
pri prejavoch a príznakoch hyperurikémie prerušiť. Dávka Rozlytreku sa má upraviť podľa závažnosti
tak, ako je to opísané v tabuľke 4 v časti 4.2.

Kongestívne srdcové zlyhávanie

V klinických skúšaniach s Rozlytrekom bolo hlásené kongestívne srdcové zlyhávanie (KSZ) (pozri
časť 4.8). Tieto reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí srdcové ochorenie mali alebo nemali
v anamnéze, a ustúpili po liečbe diuretikami a/alebo po znížení dávky Rozlytreku/prerušení liečby
Rozlytrekom.

U pacientov s príznakmi alebo známymi rizikovými faktormi KSZ sa má pred začiatkom liečby Rozlytrekom vyšetriť ejekčná frakcia ľavej komory (EFĽK). Pacienti liečení Rozlytrekom majú byť pozorne sledovaní a pacienti s klinickými prejavmi a príznakmi KSZ, zahŕňajúcimi dýchavičnosť alebo edém, majú byť vyšetrení a liečení tak, ako je to klinicky vhodné.

Podľa závažnosti KSZ sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané v tabuľke 4 v časti 4.2.

Predĺženie QTc intervalu

U pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v klinických skúšaniach, bolo pozorované predĺženie
QTc intervalu (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí majú pred začiatkom liečby QTc interval dlhší ako 450 ms, u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QTc intervalu a u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, sa má vyhnúť použitiu Rozlytreku.

U pacientov s nerovnováhou elektrolytov alebo so závažným ochorením srdca vrátane nedávno prekonaného infarktu myokardu, kongestívneho srdcového zlyhávania, nestabilnej angíny pektoris a bradyarytmií sa má vyhnúť použitiu Rozlytreku. Ak podľa názoru ošetrujúceho lekára možné prínosy Rozlytreku u pacienta s ktorýmkoľvek z týchto stavov prevažujú možné riziká, má sa vykonávať dodatočné monitorovanie a má sa zvážiť konzultácia u špecialistu.

Odporúča sa urobiť EKG vyšetrenie a stanoviť hladiny elektrolytov pred začiatkom liečby
a po 1 mesiaci liečby Rozlytrekom. Odporúča sa aj pravidelné monitorovanie EKG a hladín elektrolytov podľa klinickej potreby počas celej liečby Rozlytrekom.

Podľa závažnosti predĺženia QTc intervalu sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané
v tabuľke 4 v časti 4.2.

Ženy vo fertilnom veku

Rozlytrek môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Ženy vo fertilnom veku
musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a až do 5 týždňov po užití poslednej dávky Rozlytreku.
Pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať vysoko účinné spôsoby
antikoncepcie počas liečby Rozlytrekom a 3 mesiace po užití poslednej dávky (pozri časti 4.6 a 5.3).

Liekové interakcie

Súbežné podávanie Rozlytreku so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A zvyšuje
plazmatické koncentrácie entrektinibu (pozri časť 4.5), čo by mohlo zvýšiť frekvenciu
alebo závažnosť nežiaducich reakcií. U dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších sa má vyhnúť súbežnému podávaniu Rozlytreku so silným alebo stredne silným
inhibítorom CYP3A. Ak sa u dospelých pacientov súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka
Rozlytreku sa má znížiť (pozri časť 4.2).

Počas liečby Rozlytrekom sa má vyhnúť požívaniu grapefruitu a grapefruitových výrobkov.

Súbežné podávanie Rozlytreku so silným alebo stredne silným induktorom CYP3A alebo P-gp znižuje
plazmatické koncentrácie entrektinibu (pozri časť 4.5), čo môže znížiť účinnosť Rozlytreku a má sa
mu vyhnúť.

Intolerancia laktózy

Rozlytrek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Pomarančová žltá FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly obsahujú pomarančovú žltú FCF (E110), ktorá môže vyvolať
alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ú činky entrektinibu na iné lieky

Účinok entrektinibu na substráty CYP
Entrektinib je slabý inhibítor CYP3A4. Súbežné podávanie entrektinibu 600 mg jedenkrát denne
s perorálnym midazolamom (citlivým substrátom CYP3A) u pacientov zvýšilo AUC midazolamu
o 50 %, ale znížilo Cmax midazolamu o 21 %. Odporúča sa opatrnosť, keď sa entrektinib podáva spolu
s citlivými substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým rozmedzím (napr. s cisapridom, cyklosporínom, ergotamínom, fentanylom, pimozidom, chinidínom, takrolimusom, alfentanilom a sirolimusom)
z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich reakcií na liek.

Účinok entrektinibu na substráty P-gp
In vitro údaje naznačujú, že entrektinib má schopnosť inhibície P-glykoproteínu (P-gp).

Súbežné podanie jednorazovej 600 mg dávky entrektinibu s digoxínom (citlivým substrátom P-gp) zvýšilo Cmax digoxínu o 28 % a jeho AUC o 18 %. Renálny klírens digoxínu bol pri podávaní samotného digoxínu a pri súbežnom podávaní digoxínu s entrektinibom podobný, čo svedčí
o minimálnom účinku entrektinibu na renálny klírens digoxínu.

Účinok entrektinibu na absorpciu digoxínu sa nepovažuje za klinicky významný, ale nie je známe, či môže mať entrektinib väčší účinok na citlivejšie perorálne substráty P-gp, akým je dabigatran etexilát.

Účinok entrektinibu na substráty BCRP
V in vitro štúdiách sa pozorovala inhibícia BCRP. Klinický význam tejto inhibície nie je známy,
ale odporúča sa opatrnosť, keď sa citlivé perorálne substráty BCRP (napr. metotrexát, mitoxantrón, topotekán, lapatinib) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej absorpcie.

Účinok entrektinibu na substráty iných transportérov
In vitro údaje preukazujú, že entrektinib má schopnosť slabej inhibície transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1. Klinický význam tejto inhibície nie je známy, ale odporúča sa opatrnosť, keď sa citlivé perorálne substráty OATP1B1
(napr. atorvastatín, pravastatín, rosuvastatín, repaglinid, bosentan) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej absorpcie.

Účinok entrektinibu na substráty enzýmov regulovaných PXR
In vitro štúdie preukazujú, že entrektinib môže indukovať enzýmy regulované pregnanovým X receptorom (pregnane X receptor, PXR) (napr. rodinu CYP2C a UGT). Súbežné podávanie entrektinibu so substrátmi CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19 (napr. s repaglinidom, warfarínom, tolbutamidom alebo omeprazolom) môže znížiť ich expozíciu.

Perorálne kontraceptíva
V súčasnosti nie je známe, či entrektinib môže znížiť účinnosť systémovo účinkujúcej hormonálnej antikoncepcie. Preto sa odporúča, aby ženy, ktoré používajú systémovo účinkujúcu hormonálnu
antikoncepciu, navyše používali bariérovú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Účinky iných liekovna entrektinib

Na základe in vitro údajov je CYP3A4 hlavným enzýmom, ktorý sprostredkuje metabolizmus
entrektinibu a tvorbu jeho hlavného aktívneho metabolitu M5.

Účinok induktorov CYP3A alebo P-gp na entrektinib
Súbežné podávanie opakovaných perorálnych dávok rifampínu, silného induktora CYP3A,
s jednorazovou perorálnou dávkou entrektinibu znížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a jeho Cmax o 56 %.

Súbežnému podávaniu entrektinibu s induktormi CYP3A/P-gp (zahŕňajúcimi, ale neobmedzujúcimi sa na karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín, ľubovník bodkovaný - Hypericum perforatum, apalutamid, ritonavir) sa má vyhnúť.

Účinok inhibítorov CYP3A alebo P-gp na entrektinib
Súbežné podanie itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A4, s jednorazovou perorálnou dávkou entrektinibu zvýšilo AUCinf entrektinibu o 600 % a jeho Cmax o 173 %.

Súbežnému podávaniu silných a stredne silných inhibítorov CYP3A (zahŕňajúcich, ale neobmedzujúcich sa na ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grapefruit alebo sevilské pomaranče) sa má vyhnúť. Ak sa súbežnému použitiu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 nedá vyhnúť, je potrebná úprava dávky entrektinibu (pozri časť 4.2).

Hoci sa neočakáva výrazný účinok inhibítorov P-gp na farmakokinetiku entrektinibu, odporúča sa opatrnosť, keď sa silné alebo stredne silné inhibítory P-gp (napr. verapamil, nifedipín, felodipín, fluvoxamín, paroxetín) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej expozície entrektinibu (pozri časť 5.2).

Účinok liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, na entrektinib
Súbežné podanie inhibítora protónovej pumpy (proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu
s jednorazovou 600 mg dávkou entrektinibu znížilo AUC entrektinibu o 25 % a jeho Cmax o 23 %.

Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa entrektinib podáva súbežne s PPI alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka (napr. s antagonistami H2-receptorov alebo s antacidami).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Pacientky vo fertilnom veku majú pred začiatkom liečby Rozlytrekom podstúpiť tehotenský test
vykonaný pod lekárskym dohľadom.

Pacientky vo fertilnom veku musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby
a aspoň 5 týždňov po užití poslednej dávky Rozlytreku.
V súčasnosti nie je známe, či entrektinib môže znížiť účinnosť systémovo účinkujúcej hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Preto sa má ženám, ktoré používajú systémovo účinkujúcu hormonálnu
antikoncepciu, odporučiť, aby navyše používali bariérovú metódu antikoncepcie.

Pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 3 mesiace po užití poslednej dávky Rozlytreku (pozri časť 5.3).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití entrektinibu u gravidných žien. Na základe štúdií
na zvieratách a jeho mechanizmu účinku môže entrektinib spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva
gravidnej žene (pozri časti 4.4 a 5.3).

Rozlytrek sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Pacientky, ktoré sú liečené Rozlytrekom, majú byť informované o možnom poškodení plodu.
Pacientkam sa má odporučiť, aby kontaktovali lekára, ak otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa entrektinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené.

Dojčenie má byť počas liečby Rozlytrekom ukončené.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv entrektinibu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rozlytrek má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že ak sa u nich počas liečby Rozlytrekom objavia kognitívne nežiaduce reakcie, synkopa, rozmazané videnie alebo závrat, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým tieto príznaky nevymiznú (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli únava, zápcha, dysgeúzia, edém, závrat, hnačka, nauzea,
dyzestézia, dyspnoe, anémia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, bolesť, kognitívne poruchy, vracanie, kašeľ a pyrexia. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) boli pľúcna infekcia (5,2 %), dyspnoe (4,6 %), zhoršenie kognitívnych funkcií (3,8 %) a pleurálny výpotok (2,4 %). K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 4,4 % pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľkách 5 a 6 sú zhrnuté nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) vyskytujúce sa
u dospelých a pediatrických pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v troch klinických skúšaniach u dospelých (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) a v jednom klinickom skúšaní u pediatrických
pacientov (STARTRK-NG). Medián trvania expozície bol 5,5 mesiaca.

Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Použité boli nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie.

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie na liek vyskytujúce sa u dospelých a pediatrických pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v klinických skúšaniach (N = 504)

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Všetky stupne závažnosti (%)	Kategória frekvencie (všetky stupne závažnosti)	≥ 3. stupeň závažnosti (%)
Infekcie a nákazy	Pľúcna infekcia1	13,1	Veľmi časté	6,0*
	Infekcia močových ciest	12,7	Veľmi časté	2,6
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia	28,2	Veľmi časté	9,7
	Neutropénia2	11,3	Veľmi časté	4,4
Poruchy metabolizmu a výživy	Zvýšená telesná hmotnosť	26,4	Veľmi časté	7,3
	Znížená chuť do jedla	11,9	Veľmi časté	0,2
	Hyperurikémia	9,1	Časté	1,8
	Dehydratácia	7,9	Časté	1,0
	Syndróm z rozpadu nádoru	0,2	Menej časté	0,2*

T rieda orgánových systémov N ežiaduca reakcia V šetky stupne závažnosti (%) K ategória frekvencie (všetky stupne závažnosti) ≥ 3. stupeň závažnosti (%) P oruchy nervového systému Dysgeúzia 42,3 Veľmi časté 0,4 Závrat3 39,7 Veľmi časté 1,2 Dyzestézia4 29,0 Veľmi časté 0,2 Kognitívne poruchy5 24,2 Veľmi časté 4,4 Bolesť hlavy 17,5 Veľmi časté 1,0 Periférna senzorická neuropatia6 15,7 Veľmi časté 1,0 Ataxia7 15,7 Veľmi časté 0,8 Poruchy spánku8 13,5 Veľmi časté 0,4 Poruchy nálady9 9,1 Časté 0,6 Synkopa 4,6 Časté 3,0 P oruchy oka Rozmazané videnie10 11,9 Veľmi časté 0,4 P oruchy srdca a srdcovej činnosti Kongestívne srdcové zlyhávanie11 3,0 Časté 2,2 Predĺžený QTc interval na elektrokardiograme 2,0 Časté 0,6 P oruchy ciev Hypotenzia12 16,5 Veľmi časté 2,4 P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe 27,0 Veľmi časté 5,8* Kašeľ 21,4 Veľmi časté 0,6 Pleurálny výpotok 6,9 Časté 2,8 P oruchy gastrointestinálneho traktu Zápcha 42,9 Veľmi časté 0,4 Hnačka 33,5 Veľmi časté 2,6 Nauzea 32,1 Veľmi časté 0,8 Vracanie 23,2 Veľmi časté 1,2 Bolesť brucha 11,1 Veľmi časté 0,6 Dysfágia 10,1 Veľmi časté 0,4 P oruchy pečene a žlčových ciest Zvýšená hladina AST 17,5 Veľmi časté 3,6 Zvýšená hladina ALT 16,1 Veľmi časté 3,4 P oruchy kože a podkožného tkaniva 13 11,5 Veľmi časté 1,4 Fotosenzitívna reakcia 2,8 Časté 0 P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Myalgia 19,6 Veľmi časté 0,6 Artralgia 19,0 Veľmi časté 0,6 Svalová slabosť 12,3 Veľmi časté 1,2 Zlomeniny14 6,2 Časté 2,4 P oruchy obličiek a močových ciest Zvýšená hladina kreatinínu v krvi 25,4 Veľmi časté 0,6 Retencia moču15 10,9 Veľmi časté 0,6

Vyrážka

Únava
Edém

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Všetky stupne závažnosti (%) Kategória frekvencie (všetky stupne závažnosti) ≥ 3. stupeň závažnosti (%) Celkové poruchy a reakcie v mieste podania 16 45,0 Veľmi časté 5,0 17 37,3 Veľmi časté 1,4 18 24,4 Veľmi časté 1,6 Pyrexia 20,0 Veľmi časté 0,8 * 3. až 5. stupeň vrátane fatálnych nežiaducich reakcií (zahŕňajúcich 2 reakcie pneumónie, 2 reakcie dyspnoe a 1 reakciu syndrómu z rozpadu nádoru). 1 Pľúcna infekcia (bronchitída, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia, pneumónia, infekcia dýchacích ciest, infekcia horných dýchacích ciest) 2 Neutropénia (neutropénia, znížený počet neutrofilov) 3 Závrat (závrat, vertigo, posturálny závrat) 4 Dyzestézia (parestézia, hyperestézia, hypestézia, dyzestézia) 5 Kognitívne poruchy (kognitívna porucha, stav zmätenosti, porucha pozornosti, porucha pamäti, amnézia, zmeny duševného stavu, halucinácie, delírium, zrakové halucinácie a duševná porucha) 6 Periférna senzorická neuropatia (neuralgia, periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia) 7 Ataxia (ataxia, porucha rovnováhy, poruchy chôdze) 8 Poruchy spánku (hypersomnia, insomnia, porucha spánku, somnolencia) 9 Poruchy nálady (úzkosť, afektívna labilita, afektívna porucha, agitácia, depresívna nálada, euforická nálada, zmenená nálada, výkyvy nálady, podráždenosť, depresia, pretrvávajúca depresívna porucha, psychomotorické spomalenie) 10 Rozmazané videnie (diplopia, rozmazané videnie, zhoršené videnie) 11 Kongestívne srdcové zlyhávanie (akútne zlyhanie pravej komory, srdcové zlyhávanie, kongestívne srdcové zlyhávanie, chronické zlyhanie pravej komory, znížená ejekčná frakcia, pľúcny edém) 12 Hypotenzia (hypotenzia, ortostatická hypotenzia) 13 Vyrážka (vyrážka, makulopapulózna vyrážka, pruritická vyrážka, erytematózna vyrážka, papulózna vyrážka) 14 Zlomeniny (zlomenina členka, zlomenina krčka stehnovej kosti, zlomenina stehnovej kosti, zlomenina ihlice (fibuly), zlomenina nohy, zlomenina, zlomenina ramennej kosti, zlomenina čeľuste, zlomenina dolnej končatiny, patologická zlomenina, zlomenina rebra, kompresívna zlomenina chrbtice, zlomenina chrbtice, stresová zlomenina, zlomenina píšťaly (tibia), zlomenina zápästia) 15 Retencia moču (retencia moču, inkontinencia moču, ťažkosti so začatím močenia, porucha močenia, nutkanie na močenie) 16 Únava (únava, asténia) 17 Edém (edém tváre, retencia tekutín, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém, periférny edém, periférny opuch) 18 Bolesť (bolesť chrbta, bolesť šije, muskuloskeletálna bolesť hrudníka, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v končatine)

Bolesť

T abuľka 6: Nežiaduce reakcie na liek vyskytujúce sa u pediatrických pacientov, ktorí boli
li e čení Rozlytrekom v klinických skúšaniach

T rieda orgánových systémov	F r ekvencia	D ospievajúci 1 ( N = 7)	V šetci pediatrickí pacienti ( N = 32)
Infekcie a nákazy	Veľmi časté		Infekcia močových ciest (18,8 %), pľúcna infekcia (12,5 %)
P oruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Anémia (57,1 %), neutropénia (42,9 %)	Anémia (59,4 %), neutropénia (43,8 %)
P oruchy m etabolizmu a výživy	Veľmi časté	Zvýšená telesná hmotnosť (57,1 %), znížená chuť do jedla (14,3 %)	Zvýšená telesná hmotnosť (50 %), znížená chuť do jedla (31,3 %), dehydratácia (25 %)
P oruchy nervového systému	Veľmi časté	Dysgeúzia (42,9 %), dyzestézia (28,6 %), poruchy nálady (28,6 %), kognitívne poruchy (14,3 %), bolesť hlavy (14,3 %), synkopa (14,3 %), periférna senzorická neuropatia (14,3 %), poruchy spánku (14,3 %)	Bolesť hlavy (31,3 %), dysgeúzia (21,9 %), poruchy nálady (28,1 %), ataxia (15,6 %), poruchy spánku (13,3 %), závrat (12,5 %), periférna senzorická neuropatia (12,5 %)
P oruchy oka	Veľmi časté	Rozmazané videnie (14,3 %)
P oruchy ciev	Veľmi časté	Hypotenzia (14,3 %)	Hypotenzia (18,8 %)
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Dyspnoe (28,6 %), kašeľ (28,6 %)	Dyspnoe (18,8 %), kašeľ (50 %), pleurálny výpotok (12,5 %)
P oruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nauzea (71,4 %), bolesť brucha (28,6 %), zápcha (28,6 %)	Nauzea (46,9 %), bolesť brucha (28,1 %), zápcha (43,8 %), vracanie (34,4 %), hnačka (37,5 %)
P oruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšená hladina AST (57,1 %), zvýšená hladina ALT (42,9 %)	Zvýšená hladina AST (50 %), Zvýšená hladina ALT (50 %)
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté		Vyrážka (25 %)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Artralgia (14,3 %), myalgia (14,3 %)	Zlomeniny (21,9 %)
	Veľmi časté	Svalová slabosť (28,6 %)	Svalová slabosť (18,8 %)
P oruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi (57,1 %)	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi (43,8 %), retencia moču (21,9 %)
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava (42,9 %), bolesť (57,1 %), pyrexia (57,1 %)	Únava (43,8 %), bolesť (46,9 %), pyrexia (56,3 %), edém (18,8 %)
% sa vzťahuje na všetky stupne závažnosti 1 Dospievajúci (vo veku 12 až < 18 rokov): Hlásené reakcie ≥ 3. stupňa závažnosti boli neutropénia a bolesť hlavy

O pis vybraných nežiaducich reakcií na liek

K ognitívne poruchy
V klinických skúšaniach bola hlásená celá škála kognitívnych symptómov (pozri časť 4.4). Zahŕňali udalosti hlásené ako kognitívne poruchy (6,3 %), stav zmätenosti (7,3 %), porucha pozornosti (3,8 %), porucha pamäti (4,2 %), amnézia (2,8 %), zmeny duševného stavu (1,2 %), halucinácie (1,0 %), delírium (0,8 %), zrakové halucinácie (0,4 %) a duševná porucha (0,2 %). Kognitívne poruchy
3. stupňa závažnosti boli hlásené u 4,4 % pacientov. U dospelých pacientov, ktorí mali postihnutie
CNS pri zaradení do štúdie (t.j. pred začiatkom skúšanej liečby), bola frekvencia týchto nežiaducich reakcií vyššia (29,7 %) v porovnaní s pacientmi bez postihnutia CNS (23,1 %). Medián času
do nástupu kognitívnych porúch bol 0,92 mesiaca.

Zlomeniny
Zlomeniny utrpelo 5,3 % (25/475) dospelých pacientov a 21,8 % (7/32) pediatrických pacientov.
Vo všeobecnosti nebola dostatočne vyhodnotená prítomnosť nádorových buniek v mieste zlomeniny;
u niektorých dospelých pacientov však boli hlásené rádiologické abnormality pravdepodobne svedčiace o prítomnosti nádorových buniek. U 2 pediatrických pacientov sa vyskytli obojstranné zlomeniny krčka stehnovej kosti. U dospelých aj pediatrických pacientov sa najčastejšie vyskytovali zlomeniny bedra alebo iné zlomeniny dolnej končatiny (napr. stehnovej kosti alebo predkolenia). Žiadni pacienti neukončili liečbu Rozlytrekom z dôvodu zlomenín.

U dospelých pacientov sa niektoré zlomeniny vyskytli v súvislosti s pádom alebo iným poranením postihnutej oblasti. U dospelých bol medián času do vzniku zlomeniny 3,4 mesiaca (rozmedzie:
0,26 mesiaca až 18,5 mesiaca). Liečba Rozlytrekom bola prerušená u 36,0 % dospelých, ktorí utrpeli zlomeniny.

U pediatrických pacientov sa všetky zlomeniny vyskytli u pacientov po nepatrnom úraze alebo
bez úrazu. Celkovo bolo hlásených 11 zlomenín, ktoré boli nežiaducimi reakciami, u 7 pediatrických pacientov. U pediatrických pacientov bol medián času do vzniku zlomeniny 4,3 mesiaca (rozmedzie:
2,46 mesiaca až 7,39 mesiaca). Liečba Rozlytrekom bola prerušená u 42,9 % (3/7) pediatrických
pacientov, ktorí utrpeli zlomeniny. Tri zo zlomenín boli 2. stupňa závažnosti a 4 zlomeniny boli
3. stupňa závažnosti. Tri zo zlomenín 3. stupňa boli závažné. V žiadnom prípade nebola hlásená prítomnosť nádorových buniek v mieste zlomeniny. Všetky zlomeniny okrem jednej sa zahojili.

Ataxia
Ataxia (zahŕňajúca udalosti ako ataxia, porucha rovnováhy a poruchy chôdze) bola hlásená
u 15,7 % pacientov. Medián času do nástupu ataxie bol 0,4 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca
až 28,19 mesiaca) a medián jej trvania bol 0,7 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 11,99 mesiaca). U väčšiny (67,1 %) pacientov došlo k ústupu ataxie. Nežiaduce reakcie súvisiace s ataxiou boli častejšie pozorované u starších pacientov (23,8 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (12,8 %).

Synkopa
Synkopa bola hlásená u 4,6 % pacientov. U niektorých pacientov bola synkopa hlásená spolu
so sprievodnou hypotenziou, dehydratáciou alebo predlžením QTc intervalu a u iných pacientov
neboli hlásené žiadne ďalšie súvisiace sprievodné stavy.

Predĺženie QTc intervalu
U 17 (4,0 %) pacientov z 504 pacientov, ktorí dostávali entrektinib v klinických skúšaniach a ktorým sa urobilo aspoň jedno elektrokardiografické (EKG) vyšetrenie v priebehu skúšanej liečby, došlo
k predĺženiu QTcF intervalu o > 60 ms po začatí liečby entrektinibom a 12 (2,8 %) pacientov malo
QTcF interval ≥ 500 ms (pozri časť 4.4).

P eriférna senzorická neuropatia
Periférna senzorická neuropatia bola hlásená u 15,7 % pacientov. Medián času do jej nástupu bol
0,49 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 20,93 mesiaca) a medián jej trvania bol 0,8 mesiaca
(rozmedzie: 0,07 mesiaca až 6,01 mesiaca). U väčšiny (55,7 %) pacientov došlo k ústupu periférnej neuropatie.

Poruchy oka
Poruchy oka hlásené v klinických skúšaniach zahŕňali rozmazané videnie (8,5 %), diplopiu (2,6 %)
a zhoršené videnie (1,6 %). Medián času do nástupu porúch oka bol 1,9 mesiaca (rozmedzie:
0,03 mesiaca až 21,59 mesiaca). Medián trvania porúch oka bol 1 mesiac (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 14,49 mesiaca). U väčšiny (61,7 %) pacientov došlo k ústupu porúch oka, ktoré boli nežiaducimi
reakciami.

Pediatrická populácia

Celkový bezpečnostný profil Rozlytreku v pediatrickej populácii je podobný bezpečnostnému profilu
u dospelých.

Bezpečnosť Rozlytreku u pediatrických pacientov bola stanovená na základe extrapolácie údajov z troch otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou uskutočnených u dospelých pacientov so solídnymi nádormi prechovávajúcimi fúziu génov rodiny NTRK (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a údajov získaných u 32 pediatrických pacientov (30 pacientov zaradených
do STARTRK-NG a 2 pacienti zaradení do STARTRK-2). Dvaja (2) z týchto pacientov boli mladší ako 2 roky, 23 pacientov bolo vo veku 2 až 11 rokov, 7 pacientov bolo vo veku 12 až 17 rokov.

Nežiaduce reakcie a laboratórne abnormality 3. alebo 4. stupňa závažnosti, ktoré sa vyskytovali častejšie (výskyt zvýšený aspoň o 5 %) u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými pacientmi, boli neutropénia (28,1 % oproti 3,4 %), zvýšená telesná hmotnosť (21,9 % oproti 6,9 %), bolesť hlavy (6,3 % oproti 0,6 %) a zlomeniny kostí (12,5 % oproti 1,9 %).

K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti u dospievajúcich, avšak bezpečnostný profil
u dospievajúcich je podobný celkovému bezpečnostnému profilu Rozlytreku. Nežiaduce reakcie
≥ 3. stupňa závažnosti hlásené u dospievajúcich boli neutropénia a bolesť hlavy.

Starší ľudia

Medzi 504 pacientmi, ktorí dostávali entrektinib v klinických skúšaniach, bolo 130 (25,8 %) pacientov
vo veku 65 rokov alebo starších a 34 (6,7 %) pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Celkový bezpečnostný profil entrektinibu u starších pacientov je podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u pacientov mladších ako 65 rokov. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie
u starších pacientov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, boli závrat (48,5 % oproti
36,6 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi (31,5 % oproti 23,3 %), hypotenzia (21,5 % oproti 14,7 %)
a ataxia (23,8 % oproti 12,8 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pacienti, u ktorých dôjde k predávkovaniu, majú byť pozorne sledovaní a má sa začať podporná liečba.
Nie sú známe antidotá pre entrektinib.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE56

Mechanizmus účinku

Entrektinib je inhibítor tropomyozínových receptorových tyrozínkináz TRKA, TRKB a TRKC
(kódovaných génmi rodiny NTRK [neurotrophic tyrosine receptor kinase; neurotrofické receptorové tyrozínkinázy], a to NTRK1, NTRK2 a NTRK3 v uvedenom poradí), proteínovej tyrozínkinázy ROS
protoonkogénu 1 (ROS1 [proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS]) a kinázy anaplastického
lymfómu (anaplastic lymphoma kinase, ALK), s hodnotami IC50 rovnými 0,1 až 2 nmol/l. Hlavný aktívny metabolit entrektinibu, M5, vykazoval v podmienkach in vitro podobnú účinnosť a aktivitu
proti TRK, ROS1 a ALK.

Fúzne proteíny, ktoré obsahujú kinázové domény TRK, ROS1 alebo ALK, podnecujú tumorogénny potenciál prostredníctvom hyperaktivácie downstreamových signálnych dráh, čo vedie
k nekontrolovateľnej proliferácii buniek. Entrektinib vykazoval v podmienkach in vitro a in vivo
inhibíciu nádorových bunkových línií odvodených od viacerých typov nádorov, vrátane subkutánnych a intrakraniálnych nádorov, prechovávajúcich fúzie génov NTRK, ROS1 a ALK.

Predchádzajúce liečby inými liekmi, ktoré inhibujú rovnaké kinázy, môžu spôsobiť rezistenciu
na entrektinib. Preukázalo sa, že mutácie v kinázovej doméne TRK, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, boli NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Mutácie v kinázovej doméne ROS1, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, zahŕňajú G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na entrektinib nie sú známe. Preto nie je známe,
či prítomnosť súbežne sa vyskytujúceho onkogénneho „drivera“ navyše k fúzii génov rodiny NTRK
ovplyvňuje účinnosť inhibície TRK.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Solídne nádory s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Účinnosť u dospelých pacientov
Účinnosť Rozlytreku bola hodnotená v združenej podskupine dospelých pacientov
s neresekovateľnými alebo metastatickými nádormi s fúziou génov rodiny NTRK, ktorí boli zaradení do jedného z troch multicentrických otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou
(ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Pre zahrnutie pacientov do združenej podskupiny
sa vyžadovalo, aby mali potvrdené solídne nádory s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK; merateľné ochorenie podľa Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1; aby boli po prvej dávke Rozlytreku sledovaní aspoň
6 mesiacov a aby nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu inhibítorom TRK (pacienti, o ktorých bolo známe, že majú súbežne sa vyskytujúce riadiace („driver“) mutácie, boli z klinických skúšaní
vylúčení). Pacienti s primárnymi nádormi CNS boli hodnotení osobitne pomocou Kritérií hodnotenia
odpovede na liečbu pri neuro-onkologických ochoreniach (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Pacienti užívali Rozlytrek 600 mg perorálne jedenkrát denne až do vzniku neprijateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR) posúdené pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) podľa RECIST, verzia 1.1.

Účinnosť bola hodnotená u 74 dospelých pacientov so solídnymi nádormi s fúziou génov rodiny
NTRK, ktorí boli zaradení do týchto klinických skúšaní. Východiskové demografické charakteristiky
a charakteristiky ochorenia boli: 47,3 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián veku bol 57 rokov
(rozmedzie 21 rokov až 83 rokov), 35 % pacientov bolo starších ako 65 rokov a 14,9 % pacientov bolo starších ako 75 rokov, 70 % populácie bolo belošského (kaukazského) pôvodu, 17,6 % bolo ázijského pôvodu, 5,5 % bolo hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu a 59,7 % pacientov nikdy nefajčilo. Výkonnostný stav podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pri zaradení do štúdie bol rovný 0 (40,5 %), 1 (45,9 %) alebo 2 (13,5 %). Väčšina pacientov (97,3 %) mala metastatické ochorenie [najčastejšími miestami metastáz boli pľúca (60,8 %), lymfatické uzliny (52,7 %) a mozog (25,7 %)], 2,7 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. 86,5 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu nádorového ochorenia zahŕňajúcu chirurgický zákrok (82,4 %), rádioterapiu (63,5 %), chemoterapiu (81,1 %) a 27 % pacientov nedostalo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu metastatického ochorenia. Najčastejšími nádorovými ochoreniami boli sarkóm (21,6 %), karcinóm pľúc (17,6 %), nádory slinných žliaz (17,6 %), karcinóm štítnej žľazy (9,5 %), kolorektálny karcinóm (9,5 %) a karcinóm prsníka (8,1 %). Väčšina pacientov (97,3 %) mala fúziu génov rodiny NTRK detegovanú pomocou sekvenovania novej generácie (next-generation sequencing, NGS)
a 2,7 % pacientov malo fúziu génov rodiny NTRK detegovanú pomocou iných testov založených
na nukleových kyselinách. Celkový medián trvania sledovania od užitia prvej dávky bol 14,2 mesiaca.

Výsledky účinnosti u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Celková účinnosť podľa BICR u dospelých so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Cieľový ukazovateľ účinnosti	Rozlytrek N = 74
Primárne cieľové ukazovatele (posúdené pomocou BICR podľa RECIST 1.1)
Miera objektívnej odpovede na liečbu Počet odpovedí na liečbu ORR% (95 % IS) Úplná odpoveď na liečbu, n (%) Čiastočná odpoveď na liečbu, n (%)	47/74 63,5 % (51,5; 74,4) 5 (6,8 %) 42 (56,8 %)
Trvanie odpovede na liečbu* Počet (%) pacientov s udalosťami Medián, mesiace (95 % IS) 6 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS) 9 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS) 12 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS)	21/47 (44,7 %) 12,9 (9,3; NE) 71 % (58; 85) 65 % (51; 80) 55 % (39; 72)
NE = nie je možné odhadnúť (not estimable). Intervaly spoľahlivosti (IS) sú vypočítané pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. *Medián a percentily sú založené na odhadoch podľa Kaplana-Meiera.

Miera objektívnej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu podľa typu nádoru u dospelých
pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK je uvedená nižšie v tabuľke 8.

T abuľka 8: Účinnosť podľa typu nádoru u dospelých so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

T yp nádoru	P acienti ( N = 74)	O RR		D O R
		n (%)	95 % IS	R ozmedzie (m e si a ce)
Sarkóm Nemalobunkový karcinóm pľúc Karcinóm slinných žliaz (MASC) Karcinóm prsníka (sekrečný) Karcinóm prsníka (nesekrečný) Karcinóm štítnej žľazy Kolorektálny karcinóm Neuroendokrinné karcinómy Pankreatický karcinóm Karcinóm vaječníka Karcinóm endometria Cholangiokarcinóm Gastrointestinálny karcinóm (iné) Neuroblastóm	16 13 13 4 2 7 7 4 3 1 1 1 1 1	9 (56,3) 9 (69,2) 12 (92,3) 4 (100) NE, PR 3 (42,9) 2 (28,6) 2 (50,0) 2 (66,7) Non CR/PD PR PR PR NE	(29,9; 80,3) (38,6; 90,9) (64,0; 99,8) (39,8; 100) NA (9,9; 81,6) (3,7; 71) (6,8; 93,2) (9,4; 99,2) NA NA NA NA NA	2,8; 15,1 1,4*; 25,9* 2,8; 22,1* 5,5; 20,2* 4,2 5,6; 10,9* 7,9*; 15,2 1,9*; 9,2* 7,1; 12,9 26,0* 26,0* 9,3 5,6* NA
*Cenzurované ORR: miera objektívnej odpovede na liečbu (Objective Response Rate); DOR: trvanie odpovede na liečbu (Duration of Response); MASC: sekrečný karcinóm (slinných žliaz) mamárneho typu (mammary analogue secretory carcinoma); NA: neaplikovateľné z dôvodu malého počtu odpovedí na liečbu alebo chýbajúcej odpovede na liečbu; CR: úplná odpoveď na liečbu (complete response); PR: čiastočná odpoveď na liečbu (partial response); PD: progresia ochorenia (progressive disease); NE = nie je možné odhadnúť.

Z dôvodu zriedkavosti karcinómov s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK boli skúmaní pacienti
s rôznymi typmi nádorov a počet pacientov s niektorými typmi nádorov bol obmedzený, čo zapríčiňuje neistotu pri odhade ORR pri jednotlivých typoch nádorov. ORR v celej populácii nemusí
odzrkadľovať očakávanú odpoveď na liečbu pri špecifickom type nádoru.

ORR u 30 pacientov, ktorí mali širokú molekulárnu charakterizáciu nádorov pred začiatkom liečby
Rozlytrekom, bola 56,7 % [37,4; 74,5]; ORR u 24 z týchto pacientov, ktorí mali ďalšie zmeny
v genóme navyše k fúzii génov rodiny NTRK, bola 50 % [29,1; 70,9] a ORR u 6 pacientov bez ďalších
zmien v genóme bola 83,3 % [35,9; 99,6].

Intrakraniálna odpoveď na liečbu
Posúdenie pomocou BICR viedlo k vytvoreniu podskupiny 16 dospelých pacientov, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie, vrátane 8 pacientov s merateľnými léziami v CNS.
Intrakraniálna (intracranial, IC) odpoveď na liečbu posúdená pomocou BICR podľa RECIST, verzia
1.1 bola hlásená u 5 z týchto 8 pacientov (1 CR a 4 PR), pričom ORR bola 62,5 %
(95 % IS: 24,5; 91,5) a DOR bolo NE (5,0; NE). Štyria z týchto 8 pacientov podstúpili ožarovanie intrakraniálnych lézií v priebehu 2 mesiacov pred začiatkom liečby Rozlytrekom.

Primárny nádor CNS
V troch klinických skúšaniach bolo celkovo sedem dospelých pacientov s primárnymi nádormi CNS,
ktorí boli liečení Rozlytrekom a boli sledovaní minimálne 6 mesiacov. Jeden zo siedmich dospelých pacientov dosiahol objektívnu odpoveď na liečbu posúdenú pomocou BICR podľa RANO.

Účinnosť u pediatrických pacientov
Účinnosť Rozlytreku u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších bola založená na extrapolácii údajov z troch otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou
uskutočnených u dospelých pacientov so solídnymi nádormi prechovávajúcimi fúziu génov rodiny
NTRK (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a údajov o účinnosti a farmakokinetických údajov získaných u pediatrických pacientov zaradených do STARTRK-NG. Najlepšia celková odpoveď na liečbu posúdená pomocou BICR u 5 pediatrických pacientov (všetci pacienti boli mladší ako
12 rokov a boli sledovaní viac ako 6 mesiacov; 3 pacienti mali solídne nádory a 2 pacienti mali

primárne nádory CNS) zahŕňala 2 úplné odpovede na liečbu (epitelioidný glioblastóm a infantilný fibrosarkóm) a 3 čiastočné odpovede na liečbu (glióm vysokého stupňa malignity, infantilný fibrosarkóm a metastatický melanóm). Odpovede na liečbu u 4 z 5 pediatrických pacientov pretrvávali v čase uzávierky údajov (pozri časť 4.2).

ROS1-pozitívny NSCLC

Účinnosť Rozlytreku bola hodnotená v združenej podskupine pacientov s ROS1-pozitívnym
metastatickým NSCLC, ktorí užívali Rozlytrek 600 mg perorálne jedenkrát denne a boli zaradení
do jednej z troch multicentrických otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Pre zahrnutie pacientov do združenej podskupiny sa vyžadovalo,
aby mali histologicky potvrdený, recidivujúci alebo metastatický, ROS1-pozitívny NSCLC,
výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2, merateľné ochorenie podľa RECIST, verzia 1.1, aby boli sledovaní ≥ 6 mesiacov a aby nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu inhibítorom ROS1. U všetkých
pacientov sa posúdila prítomnosť lézií v CNS pri zaradení do štúdie.

Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a DOR posúdené pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS), celkové prežívanie (overall survival, OS)
a u pacientov, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie - IC-ORR (miera objektívnej intrakraniálnej odpovede na liečbu) a IC-DOR (trvanie intrakraniálnej odpovede na liečbu) (tiež
posúdené pomocou BICR s použitím RECIST, verzia 1.1).

Účinnosť bola hodnotená u 161 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 35,4 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián veku bol 54 rokov (rozmedzie 20 rokov až 86 rokov), 24,2 % pacientov bolo starších ako 65 rokov
a 4,3 % pacientov boli staršie ako 75 rokov, 44,1 % populácie bolo belošského (kaukazského) pôvodu,
45,3 % bolo ázijského pôvodu, 4,3 % bolo černošského pôvodu, 2,6 % bolo hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu a 62,7 % pacientov nikdy nefajčilo. Výkonnostný stav podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pri zaradení do štúdie bol rovný 0 (41 %), 1 (49,1 %) alebo 2 (9,9 %). Väčšina pacientov (98,1 %) mala metastatické ochorenie [najčastejšími miestami
metastáz boli lymfatické uzliny (69,6 %), pľúca (50,3 %) a mozog (32,9 %)], 1,9 % pacientov malo
lokálne pokročilé ochorenie a 37,3 % pacientov nedostalo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu metastatického ochorenia. Pozitivita ROS1 bola stanovená pomocou NGS u 83 % pacientov, pomocou FISH u 9 % pacientov a pomocou RT-PCR u 8 % pacientov. Celkový medián trvania sledovania
od užitia prvej dávky bol 15,8 mesiaca.

Výsledky účinnosti u pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC sú zhrnuté v tabuľke 9.

T abuľka 9: Celková účinnosť podľa BICR u pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC

C i eľový ukazovateľ účinnosti	R ozlytrek N = 161
P r i m árne cieľové ukazovatele ( posúdené pomocou BICR podľa RECIST 1.1)
Miera objektívnej odpovede na liečbu Počet odpovedí na liečbu ORR% (95 % IS) Úplná odpoveď na liečbu, n (%) Čiastočná odpoveď na liečbu, n (%)	108/161 67,1 % (59,25; 74,27) 14 (8,7 %) 94 (58,4 %)
Trvanie odpovede na liečbu* Počet (%) pacientov s udalosťami Rozmedzie (mesiace) 6 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS) 9 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS) 12 mesiacov trvajúca odpoveď na liečbu % (95 % IS)	48/108 (44,4 %) 1,8**; 42,3** 83 % (76; 90) 75 % (67; 84) 63 % (53; 73)
Sekundárne cieľové ukazovatele ( posúdené pomocou BICR podľa RECIST 1.1)
PFS Počet (%) pacientov s udalosťami 6-mesačné PFS (95 % IS)	82/161 (50,9 %) 77 % (70; 84)
9-mesačné PFS (95 % IS)	66 % (58; 74)
12-mesačné PFS (95 % IS)	55 % (47; 64)
Celkové prežívanie*
Počet (%) pacientov s udalosťami	38/161 (23,6 %)
6-mesačné OS (95 % IS)	91 % (87; 96)
9-mesačné OS (95 % IS)	86 % (81; 92)
12-mesačné OS (95 % IS)	81 % (74; 87)
NE = nie je možné odhadnúť. Intervaly spoľahlivosti (IS) sú vypočítané pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. * Podiely pacientov bez udalostí sú založené na odhadoch podľa Kaplana-Meiera. ** Cenzurované

U pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť a ktorí boli
sledovaní ≥ 12 mesiacov (N = 94), bola ORR 73,4 % (95 % IS: 63,3; 82), medián DOR bol
16,5 mesiaca (95 % IS: 14,6; 28,6) a medián PFS bol 16,8 mesiaca (95 % IS: 12; 21,4).

Intrakraniálna odpoveď na liečbu
Posúdenie pomocou BICR viedlo k vytvoreniu podskupiny 46 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie, vrátane 24 pacientov s merateľnými léziami v CNS.
Intrakraniálna odpoveď na liečbu posúdená pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1 bola hlásená
u 19 z týchto 24 pacientov (3 CR a 16 PR), pričom ORR bola 79,2 % (95 % IS: 57,8; 92,9). Percento pacientov (95 % IS) s DOR ≥ 6 mesiacov, ≥ 9 mesiacov a ≥ 12 mesiacov bolo v uvedenom poradí
76 % (56; 97), 62 % (38; 86) a 55 % (29; 80) (odhady podľa Kaplana-Meiera). Deväť z týchto
24 pacientov podstúpilo ožarovanie intrakraniálnych lézií v priebehu 2 mesiacov pred začiatkom liečby Rozlytrekom.

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rozlytrekom'
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe lokálne pokročilých
alebo metastatických solídnych nádorov s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre entrektinibu a jeho hlavného aktívneho metabolitu (M5) boli charakterizované u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK
a s ROS1-pozitívnym NSCLC a u zdravých osôb. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineárna a nie je závislá od dávky ani od času. Po každodennom podávaní Rozlytreku sa rovnovážny stav
dosiahne do jedného týždňa pri entrektinibe a do dvoch týždňov pri M5.

Na základe in vitro údajov je entrektinib slabým substrátom P-gp. Presná miera prispenia P-gp
v podmienkach in vivo nie je známa. M5 je substrátom P-gp. Entrektinib nie je substrátom BCRP, ale M5 je substrátom BCRP. Entrektinib a M5 nie sú substrátmi OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej 600 mg dávky Rozlytreku pacientom s NSCLC s pozitivitou fúzie
génov rodiny NRTK a pacientom s ROS1-pozitívnym NSCLC spolu s jedlom sa entrektinib rýchlo
absorboval a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) sa dosiahol po približne
4 až 6 hodinách. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa rovnovážny stav po podávaní
entrektinibu v dávke 600 mg jedenkrát denne dosiahol do 5 dní.
Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť entrektinibu. Distribúcia

Entrektinib a jeho hlavný aktívny metabolit M5 sa vo vysokej miere viažu na ľudské plazmatické
bielkoviny, nezávisle od koncentrácie liečiva. V ľudskej plazme mali entrektinib a M5 podobnú väzbu na bielkoviny a pri klinicky významnej koncentrácii sa viazali vo > 99 %.

Po jednorazovej perorálnej dávke entrektinibu bol geometrický priemer distribučného objemu (Vz/F)
600 l, čo poukazuje na rozsiahlu distribúciu liečiva. Pri entrektinibe sa preukázal pomer rovnovážnych koncentrácií v mozgu a v plazme rovný 0,4 až 2,2 u viacerých druhov zvierat (myši, potkany a psy)
pri klinicky významných systémových expozíciách.

Biotransformácia

Entrektinib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4 (~76 %). Niekoľko ďalších izoenzýmov
CYP a UGT1A4 sa na metabolizme podieľa v nevýznamnej miere, odhaduje sa, že celkovo v < 25 %. Aktívny metabolit M5 (tvorený prostredníctvom CYP3A4) a priamy N-glukuronidový konjugát M11
(tvorený prostredníctvom UGT1A4) boli identifikované ako dva hlavné cirkulujúce metabolity.

Eliminácia

Na základe populačného FK modelu sa odhadlo, že priemerná kumulácia v rovnovážnom stave
po podávaní 600 mg dávky jedenkrát denne bola 1,89 (± 0,381) pri entrektinibe a 2,01 (±  0,437)
pri M5. Po podaní jednorazovej dávky [14C]-značeného entrektinibu sa 83 % izotopom značenej látky vylúčilo stolicou (36 % dávky vo forme nezmeneného entrektinibu a 22 % vo forme M5) a minimálna
časť sa vylúčila močom (3 %).

Entrektinib a M5 predstavujú približne 73 % izotopom značnej látky v systémovej cirkulácii pri Cmax
a približne polovicu celkovej izotopom značenej látky pri AUCINF.

Na základe populačnej FK analýzy sa odhadlo, že zdanlivý klírens CL/F (klírens/frakcia vstrebaného liečiva) bol 19,6 l/h pri entrektinibe a 52,4 l/h pri M5. Eliminačný polčas entrektinibu bol odhadnutý na 20 hodín a M5 na 40 hodín.

Linearita/nelinearita

Entrektinib má lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Pediatrická populácia

Údaje získané z populačných farmakokinetických analýz ukazujú, že u pediatrických pacientov
vo veku 12 rokov a starších vedie podávanie Rozlytreku v dávke 400 mg jedenkrát denne pri BSA v rozmedzí 1,11 m2 až 1,50 m2 a v dávke 600 mg jedenkrát denne pri BSA ≥ 1,51 m2 k systémovej expozícii podobnej tej, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených Rozlytrekom v dávke 600 mg jedenkrát denne.

Starší ľudia

Na základe farmakokinetickej analýzy sa u pacientov starších ako 65 rokov a mladších dospelých
nepozorovali žiadne rozdiely v expozícii entrektinibu.

Porucha funkcie obličiek

Močom sa v nezmenenej forme vylučuje zanedbateľné množstvo entrektinibu a aktívneho metabolitu
M5 (~3 % dávky), čo svedčí o tom, že renálny klírens zohráva nevýznamnú úlohu v eliminácii entrektinibu. Na základe populačných farmakokinetických analýz farmakokinetika entrektinibu nie je významne ovplyvnená pri poruche funkcie obličiek. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek
na farmakokinetiku entrektinibu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Keďže entrektinib sa eliminuje hlavne prostredníctvom metabolizmu v pečeni, porucha funkcie pečene
môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu entrektinibu a/alebo jeho hlavného aktívneho metabolitu M5. K dispozícii sú obmedzené klinické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pri miernej poruche funkcie pečene sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely
vo farmakokinetike entrektinibu. Vplyv stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene
na farmakokinetiku entrektinibu nie je známy.

Vplyv veku, telesnej hmotnosti, rasy a pohlavia

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike entrektinibu na základe veku
(4 roky až 86 rokov), pohlavia, rasy (ázijská, čiernošská a belošská) a telesnej hmotnosti (32 kg až 130 kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

K a r cinogenita

Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity stanovujúce karcinogénny potenciál entrektinibu.

Genotoxicita

Entrektinib nebol mutagénny in vitro v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test),
ale vykazoval potenciál vyvolať abnormálnu segregáciu chromozómov (aneugenicitu) v kultivovaných
ľudských lymfocytoch z periférnej krvi. Entrektinib nebol klastogénny ani aneugénny v in vivo
mikronukleovom teste na potkanoch a nespôsobil poškodenie DNA v kometovom teste na potkanoch.

Poškodenie fertility

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách zamerané na hodnotenie vplyvu entrektinibu.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na potkanoch a psoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky entrektinibu na samčie a samičie reprodukčné orgány pri expozícii približne
2,4-násobne (u potkanov) a 0,6-násobne (u psov) prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC.

Reprodukčná toxicita

V štúdii embryo-fetálneho vývinu vykonanej na potkanoch boli pozorované toxické účinky na samice
(znížený prírastok telesnej hmotnosti a znížený príjem potravy) a malformácie plodu (vrátane defektov uzáveru brušnej steny a malformácií stavcov a rebier) pri podávaní entrektinibu v dávke
200 mg/kg/deň, ktorá predstavuje približne 2-násobok expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní
odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC. V závislosti od vzťahu dávka-odpoveď bola pozorovaná znížená telesná hmotnosť plodu (pri nízkej, strednej a vysokej dávke) a spomalená osifikácia kostí (pri strednej a vysokej dávke) pri expozíciách zodpovedajúcich < 2-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní

V štúdiách s opakovaným podávaním vykonaných na dospelých potkanoch a psoch a na juvenilných
potkanoch boli v súvislosti s entrektinibom pozorované toxické účinky na CNS (kŕče, abnormálna chôdza, tremor) pri expozícii ≥ 0,2-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe Cmax, kožu (chrasty/ranky) a znížené hodnoty parametrov červených krviniek pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC. U dospelých potkanov a psov boli pozorované účinky na pečeň (zvýšená hladina ALT a hepatocelulárna nekróza) pri expozícii ≥ 0,6-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí a stanovenú na základe AUC. U psov bola pozorovaná
aj hnačka pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní
odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC a predĺženie QT/QTc intervalu
pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky
a stanovenú na základe Cmax.

Štúdia toxicity na juvenilných potkanoch

V 13-týždňovej štúdii toxicity na juvenilných potkanoch bol zvieratám podávaný liek každý deň
od 7. do 97. postnatálneho dňa (čo približne zodpovedá obdobiu od novorodenca do dospelosti u ľudí). Okrem účinkov na CNS, ptózy a účinkov na kožu boli pozorované znížené hodnoty parametrov červených krviniek a účinky na rast a vývin vo fáze podávania lieku a vo fáze zotavovania sa po liečbe, ktoré zahŕňali znížený prírastok telesnej hmotnosti a oneskorené sexuálne dozrievanie
(pri ≥ 4 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne 0,1-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní
odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC). Pozorované boli deficity zistené neurobehaviorálnymi testmi zahŕňajúcimi tzv. funkčnú pozorovaciu batériu (functional observational battery, FOB - séria testov hodnotiacich senzorické, motorické a autonómne funkcie) (menšie roztiahnutie prstov na nohách po dopade, znížená sila úchopu predných a zadných končatín, ktoré sa zrejme prejavujú v neskoršom veku) a testmi učenia a pamäti (pri ≥ 8 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne 0,2-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej
na základe AUC) a menšiu dĺžku stehnovej kosti (pri ≥ 16 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne
0,3-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe
AUC).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Kyselina vínna
Laktóza
Hypromelóza Krospovidón Mikrokryštalická celulóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Stearát horečnatý

Obal kapsuly

Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železa (E172 - 100 mg tvrdá kapsula)
Pomarančová žltá FCF (E110 - 200 tvrdá kapsula)

Atrament na potlač

Šelak
Propylénglykol
Hliníkový lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľaše obsahujúce 30 tvrdých kapsúl, s detským bezpečnostným a poistným uzáverom
a silikagélovým vysúšadlom integrovaným vo viečku.

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľaše obsahujúce 90 tvrdých kapsúl, s detským bezpečnostným a poistným uzáverom
a silikagélovým vysúšadlom integrovaným vo viečku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1460/001
EU/1/20/1460/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. júla 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

P ís o m ná informácia pre používateľa

R ozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly
R ozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly
entrektinib


Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Môžete prispieť tým, že nahlásite akékoľvek vedľajšie účinky, ak sa u vás vyskytnú. Informácie o tom, ako hlásiť vedľajšie účinky, nájdete na konci časti 4.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože
obsahuje pre vás dôležité informácie.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké prejavy ochorenia ako vy.
• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii sa dozviete:

1. Čo je Rozlytrek a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Rozlytrek
3. Ako užívať Rozlytrek
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Rozlytrek
6. Obsah balenia a ďalšie informácie



1. Čo je Rozlytrek a na čo sa používa

Čo je Rozlytrek

Rozlytrek je protinádorový liek, ktorý obsahuje liečivo entrektinib.

Na čo sa Rozlytrek používa

Rozlytrek sa používa na liečbu:
• dospelých a detí vo veku 12 rokov a starších so solídnym (pevným) zhubným nádorom
(karcinómom) v rôznych častiach tela, ktorý je spôsobený zmenou v génoch NTRK
(z anglického „neurotrophic tyrosine receptor kinase“, t. j. neurotrofické receptorové tyrozínkinázy), alebo
• dospelých s typom zhubného nádoru pľúc nazývaným „nemalobunkový karcinóm
pľúc“ (NSCLC, z anglického „non-small cell lung cancer“), ktorý je spôsobený zmenou v géne ROS1.

Solídny zhubný nádor (karcinóm) s pozitivitou fúzie génov NTRK

Používa sa, keď:
• sa testom preukázalo, že vaše nádorové bunky majú zmenu v génoch nazývaných
„NTRK“ a rozšírili sa v rámci postihnutého orgánu alebo do iných orgánov vo vašom tele
alebo keď by operácia na odstránenie nádoru pravdepodobne viedla k závažným komplikáciám
(pozri „Ako Rozlytrek pôsobí“ uvedené nižšie) a
• doteraz ste nedostali liečbu liekmi nazývanými inhibítory NTRK
• iné liečby u vás neúčinkovali alebo pre vás nie sú vhodné.

RO S1 - pozitívny nemalobunkový karcinómpľúc  (NSCLC)

Používa sa, ak máte zhubný nádor pľúc:
• ktorý je „ROS1-pozitívny“ - to znamená, že vaše nádorové bunky majú zmenu v géne nazývanom „ROS1“ (pozri „Ako Rozlytrek pôsobí“ uvedené nižšie) a
• ktorý sa rozšíril (metastázoval) do iných častí vášho tela a
• doteraz ste nedostali liečbu liekmi nazývanými inhibítory ROS1.

Ako Rozlytrek pôsobí

Rozlytrek pôsobí tak, že blokuje účinok abnormálnych foriem enzýmov, ktoré sú dôsledkom zmeny v génoch NTRK alebo ROS1, ktoré tieto enzýmy produkujú. Chybné enzýmy podporujú rast nádorových buniek.

Rozlytrek môže spomaliť alebo zastaviť rast zhubného nádoru. Môže tiež pomôcť zmenšiť váš zhubný
nádor.



2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Rozlytrek

Neužívajte Rozlytrek

• ak ste alergický na entrektinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených
v časti 6).
Ak si tým nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým,
ako začnete užívať Rozlytrek.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Rozlytrek, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru,
ak:
• sa u vás nedávno vyskytol výpadok pamäti, zmätenosť, halucinácie alebo zmeny duševného stavu.
• ste v minulosti utrpeli zlomeniny kostí alebo ak trpíte stavmi, ktoré môžu zvyšovať riziko
vzniku zlomenín kostí, nazývanými „osteoporóza“ alebo „osteopénia“.
• užívate liek na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi.
• trpíte srdcovým zlyhávaním (neschopnosťou srdca dostatočne prečerpávať (pumpovať) krv, aby zásobovalo telo kyslíkom) - prejavy môžu zahŕňať kašeľ, dýchavičnosť a opuch nôh alebo rúk.
• máte alebo ste mali poruchy srdcovej činnosti alebo poruchu vodivostného systému srdca, ktorá sa nazýva „predĺžený QTc interval“ - ukáže sa to na „elektrokardiograme“ (EKG, čo je záznam elektrickej aktivity srdca), alebo nízke hladiny elektrolytov (draslíka, horčíka, vápnika alebo fosforu) v krvi.
• máte dedičný problém nazývaný „intolerancia (neznášanlivosť) galaktózy“, „vrodený deficit
(nedostatok) laktázy“ alebo „malabsorpcia (nedostatočné vstrebávanie) glukózy a galaktózy“.

Iné lieky a Rozlytrek

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Dôvodom je, že Rozlytrek môže ovplyvňovať spôsob, akým účinkujú niektoré iné lieky. Niektoré iné lieky zase môžu ovplyvniť spôsob, akým účinkuje Rozlytrek.

Svojho lekára alebo lekárnika informujte najmä vtedy, ak užívate niektorý z nasledovných liekov:
• lieky na liečbu plesňových infekcií (antimykotiká) - napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol
• lieky na liečbu syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS, z anglického „acquired immunodeficiency syndrome“)/infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV, z anglického „human immunodeficiency virus“) - napr. ritonavir alebo sachinavir
• bylinný liek na liečbu depresie - ľubovník bodkovaný
• lieky používané na zabránenie epileptickým záchvatom alebo kŕčom (antiepileptiká) - napr. fenytoín, karbamazepín alebo fenobarbital
• lieky na liečbu tuberkulózy - napr. rifampicín, rifabutín
• lieky na liečbu solídnych (pevných) nádorov a rakovinu krvi - topotekán, lapatinib, mitoxantrón, apalutamid, metotrexát
• liek na liečbu zápalu kĺbov alebo autoimunitného ochorenia kĺbov (reumatoidnej
artritídy) - metotrexát
• liek na liečbu bolesti hlavy migrénového typu - ergotamín
• liek používaný na zmiernenie silnej bolesti - fentanyl
• liek na liečbu duševného ochorenia (psychóz) alebo stavu spojeného s mimovoľnými pohybmi
a mimovoľným vydávaním zvukov, ktorý je známy aj ako Tourettov syndróm - pimozid
• liek na liečbu nepravidelného tlkotu srdca - chinidín
• lieky používané na zabránenie vzniku krvných zrazenín - warfarín, dabigatran etexilát
• lieky na liečbu žalúdočného refluxu (pálenia záhy) - cisaprid, omeprazol
• lieky používané na zníženie hladiny cholesterolu v krvi - atorvastatín, pravastatín, rosuvastatín
• lieky používané na potlačenie aktivity imunitného systému tela alebo na zabránenie tomu, aby telo odvrhlo transplantovaný orgán - sirolimus, takrolimus, cyklosporín
• lieky na liečbu depresie - paroxetín, fluvoxamín
• lieky používané na zníženie hladín cukru v krvi - repaglinid, tolbutamid
• lieky na liečbu vysokého krvného tlaku - bosentan, felodipín, nifedipín, verapamil.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka (alebo si tým nie ste istý), poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Rozlytrek.

Rozlytrek a jedlo a nápoje

Počas liečby Rozlytrekom nepite grapefruitový džús ani nejedzte grapefruit alebo sevillské pomaranče.
Môže to zvýšiť množstvo lieku v krvi na škodlivú hladinu.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ženy a antikoncepcia

Počas užívania tohto lieku nesmiete otehotnieť, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Ak môžete
otehotnieť, musíte používať vysoko účinný spôsob antikoncepcie (zabránenia počatiu) počas liečby
a aspoň 5 týždňov po ukončení liečby.

Nie je známe, či Rozlytrek môže znížiť účinok antikoncepcie (antikoncepčných tabliet alebo hormonálnej antikoncepcie vo forme implantátu). Musíte používať ďalší spoľahlivý spôsob antikoncepcie, ako napríklad bariérovú metódu (napr. prezervatív), aby ste neotehotneli počas užívania Rozlytreku a 5 týždňov po ukončení liečby.

Poraďte sa so svojím lekárom o spôsoboch antikoncepcie, ktoré sú vhodné pre vás a vášho partnera.

Muži a antikoncepcia

Vaša partnerka nesmie otehotnieť počas obdobia, kedy užívate tento liek, pretože to môže poškodiť jej
dieťa. Ak vaša partnerka môže otehotnieť, musíte používať vysoko účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a aspoň 3 mesiace po ukončení liečby. Poraďte sa so svojím lekárom o spôsoboch
antikoncepcie, ktoré sú vhodné pre vás a vašu partnerku.

Tehotenstvo

• Neužívajte Rozlytrek, ak ste tehotná. Dôvodom je, že môže poškodiť vaše dieťa.
• Ak otehotniete počas užívania tohto lieku alebo v priebehu 5 týždňov po užití vašej poslednej dávky, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Dojčenie

Počas užívania tohto lieku nedojčite. Dôvodom je, že nie je známe, či Rozlytrek môže prejsť
do materského mlieka, a preto môže poškodiť vaše dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Rozlytrek môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Rozlytrek u vás môže spôsobiť:
• rozmazané videnie
• závrat
• odpadnutie (stratu vedomia)
• únavu
• zmeny duševného stavu, zmätenosť alebo videnie vecí, ktoré nie sú skutočné (halucinácie).
Ak sa vám to stane, nesmiete viesť vozidlá, jazdiť na bicykli ani obsluhovať ťažké stroje, pokým vaše príznaky nevymiznú. Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, či je vhodné, aby ste viedli vozidlá alebo obsluhovali stroje.

Rozlytrek obsahuje:
• laktózu (typ cukru). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
• pomarančovú žltú FCF (E110) iba v 200 mg tvrdých kapsulách. Je to farbivo, ktoré môže
vyvolať alergické reakcie.



3. Ako užívať Rozlytrek

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Aké množstvo lieku sa užíva

Dospelí

• Odporúčaná dávka je tri 200 mg kapsuly jedenkrát denne (celkové množstvo 600 mg).
• Ak sa necítite dobre, za určitých okolností váš lekár môže znížiť vašu dávku, prerušiť vašu
liečbu na krátky čas alebo ukončiť vašu liečbu natrvalo.

Deti

• Rozlytrek sa môže používať u detí vo veku 12 rokov a starších.
• Lekár určí správnu dávku, ktorá sa má užívať - bude to závisieť od telesnej výšky a hmotnosti
dieťaťa.

A ko sa liek užíva

Rozlytrek užívajte ústami - s jedlom alebo bez jedla. Prehltnite každú kapsulu vcelku. Kapsuly
neotvárajte ani nerozpúšťajte, pretože obsah kapsuly je veľmi horký.

Ak budete po užití Rozlytreku vracať

Ak budete vracať ihneď po užití dávky Rozlytreku, užite ďalšiu dávku.

Ak užijete viac Rozlytreku, ako máte

Ak užijete viac Rozlytreku, ako máte, okamžite to povedzte lekárovi alebo choďte do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie tohto lieku a túto písomnú informáciu.

Ak zabudnete užiť Rozlytrek

• Ak do užitia vašej ďalšej dávky zostáva viac ako 12 hodín, zabudnutú dávku užite hneď, ako si
na to spomeniete.
• Ak do užitia vašej ďalšej dávky zostáva menej ako 12 hodín, zabudnutú dávku neužite. Potom
užite vašu ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.
• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Rozlytrek

Neprestaňte užívať tento liek bez toho, aby ste sa o tom najprv poradili so svojím lekárom. Je dôležité
užívať Rozlytrek každý deň tak dlho, ako vám ho váš lekár predpisuje.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika
alebo zdravotnej sestry.



4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Počas užívania tohto lieku sa môžu vyskytnúť nasledovné vedľajšie účinky.

Závažné vedľajšie účinky
Okamžite informujte svojho lekára, ak sa u vás po užití Rozlytreku vyskytne čokoľvek z nasledovného. Váš lekár môže znížiť vašu dávku, prerušiť vašu liečbu na krátky čas alebo ukončiť vašu liečbu natrvalo:
• máte kašeľ, dýchavičnosť a opuch nôh alebo rúk (zadržiavanie tekutín). Môžu to byť prejavy
problémov so srdcom
• pociťujete zmätenosť, máte zmeny nálady, problémy s pamäťou alebo halucinácie (videnie vecí,
ktoré nie sú skutočné)
• pociťujete závrat alebo točenie hlavy alebo pociťujete, že vám srdce bije nepravidelne alebo
rýchlo, pretože to môže byť prejav poruchy srdcového rytmu
• spozorujete akúkoľvek bolesť kĺbov, bolesť kostí, deformity alebo zmeny v pohyblivosti
• máte problémy s obličkami alebo artritídu, pretože to môže byť dôsledok vysokej hladiny kyseliny močovej v krvi

Ď alšie vedľajšie účinky

Ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledovných vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre:

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb:
• únava
• zápcha
• zmeny vnímania chuti
• pocit nestability alebo závratu
• opuch
• hnačka
• pocit na vracanie
• nezvyčajné vnímanie dotyku prejavujúce pocitmi svrbenia, mravčenia alebo pálenia
• nedostatočný počet červených krviniek (anémia)
• dýchavičnosť
• prírastok telesnej hmotnosti
• zvýšená hladina kreatinínu v krvi (čo je látka normálne vylučovaná obličkami do moču)
• bolesť zahŕňajúca bolesť chrbta, bolesť šije, muskuloskeletálnu bolesť (bolesť svalov, kostí
a kĺbov), bolesť končatín
• vracanie
• kašeľ
• horúčka
• bolesť svalov
• bolesť kĺbov
• bolesť hlavy
• nízky krvný tlak
• zvýšené hladiny niektorých pečeňových enzýmov v krvi (AST/ALT)
• nezvyčajný nepríjemný pocit v rukách alebo v nohách
• strata svalovej koordinácie, nestabilita pri chôdzi
• porucha normálneho spánkového rytmu
• infekcia pľúc
• infekcia močových ciest
• svalová slabosť
• znížená chuť do jedla
• rozmazané videnie
• vyrážka
• znížený počet typu bielych krviniek nazývaných neutrofily
• bolesť brucha
• neschopnosť úplne vyprázdniť močový mechúr
• ťažkosti s prehĺtaním.

Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb:
• poruchy nálady
• dehydratácia
• tekutina v pľúcach
• mdloba
• zvýšená citlivosť pokožky na slnečné svetlo

Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb:
• zmeny v niektorých chemických látkach v krvi spôsobené rýchlym rozpadom nádorových buniek, ktoré môžu spôsobiť poškodenie orgánov vrátane obličiek, srdca a pečene.

Ak spozorujete ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi,
lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika
alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti
tohto lieku.



5. Ako uchovávať Rozlytrek

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí
• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na fľaške po EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte
do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Rozlytrek obsahuje

Liečivo je entrektinib.
Rozlytrek 100 mg: každá kapsula obsahuje 100 mg entrektinibu
Rozlytrek 200 mg: každá kapsula obsahuje 200 mg entrektinibu

Ďalšie zložky sú:
• Obsah kapsuly: kyselina vínna, laktóza (pozri časť 2 „Rozlytrek obsahuje laktózu“), hypromelóza, krospovidón, mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý, stearát horečnatý.
• Obal kapsuly: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železa (E172; pre Rozlytrek
100 mg kapsulu), oranžová žlť FCF (E110, pre Rozlytrek 200 mg kapsulu). Pozri
časť 2 „Rozlytrek obsahuje oranžovú žlť FCF (E110)“.
• Atrament na potlač: šelak, propylénglykol, hliníkový lak indigokarmínu (E132).

Ako vyzerá Rozlytrek a obsah balenia

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly sú nepriehľadné žlté, s označením ENT 100 vytlačeným modrým atramentom na tele kapsuly.

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly sú nepriehľadné oranžové, s označením ENT 200 vytlačeným modrým atramentom na tele kapsuly.

Kapsuly sa dodávajú vo fľaškách obsahujúcich buď:
• 30 tvrdých kapsúl Rozlytreku 100 mg, alebo
• 90 tvrdých kapsúl Rozlytreku 200 mg.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

V ýrobca Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Nemecko Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o to rozhodnutia o registrácii: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 mto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799 Б ълг ария Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 L uxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Č eská republika Roche s. r. O. Tel: +420 - 2 20382111 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 D anmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Malta (See Ireland) D eutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 N ederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 E esti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380 N orge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Ε λλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Ö sterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 E s paña Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00 P o ls ka Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88 F rance Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 P ortugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00 H rvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 R omânia Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00 49

Ísland
Roche a/s c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

It alia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Κύ πρ ος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200

L atvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000

T áto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v

Tento liek bol registrovaný s podmienkou. To znamená, že sa o tomto lieku očakávajú ďalšie doplňujúce informácie.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz za rok posúdi nové informácie o tomto lieku a túto písomnú
informáciu bude podľa potreby aktualizovať.

Ďalšie zdroje informácií

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

P R Í L OH A IV

Z Á VER Y TÝKAJÚCE SA UDELENIA PODMIENEČNÉHO POVOLENIA NA UVEDENIE
N A TRH, PREDLOŽENÉ EURÓPSKOU AGENTÚROU PRE LIEKY

Z ávery predložené Európskou agentúrou pre lieky:

• Podmienečné povolenie na uvedenie na trh

Výbor CHMP po posúdení žiadosti zastáva názor, že vyváženosť rizika a prínosu je priaznivá, a preto
odporúča udeliť podmienečné povolenie na uvedenie na trh, ako je to podrobnejšie opísané
v Európskej verejnej hodnotiacej správe.