0
| Porucha pohybov
| 1 (0,3)
| 0
|
Bradykinéza
| 9 (2,5)
| 3 (1,7)
|
Dystónia
| 3 (0,8)
| 1 (0,6)
|
Poruchy chôdze
| 5 (1,4)
| 0
|
Svalová stuhnutosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha rovnováhy
| 3 (0,8)
| 2 (1,1)
|
Muskuloskeletová stuhnutosť
| 3 (0,8)
| 0
|
Strnulosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha motorickej funkcie
| 1 (0,3)
| 0
|
Hlásenienežiaducichúčinkov
Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje to nepretržité sledovanie pomeru prínosov / rizík lieku. Zdravotnícki pracovníci sú požiadaní, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia, ktorých zoznam sa
nachádza v Prílohe V.
4
.9 Predávkovanie
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede.
Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kou vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané z dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg n=473
| Placebo
n=472
| Rivastigmín
6–12 mg n=379
| Placebo
n=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej
o 10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania
liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Rivastigmín
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (n=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 2,881
<0,0011
| n/a
0,0072
|
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
|
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
|
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
|
(n=289)
n/a
3,7 ± 1,4
|
(n=158)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
|
3,541
<0,0011
|
n/a
<0,0012
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
| (n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
| (n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
| (n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
| ITT + RDO populácia Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
| (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
| (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
| (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD: smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Rivastigmíne 1
A Pharma s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5
.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť
po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
BiotransformáciaRivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je
približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodeniafunkciepečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodeniafunkcieobličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita na cieľové orgány. V štúdiách na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri
najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Štúdie s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
- Kapsula:
- Želatína
- Oxid titaničitý (E171)
- Žltý oxid železitý (E172)
- Náplň kapsule:
- Mikrokryštalická celulóza
- Magnéziumstearát
- Hypromelóza
- Koloidný oxid kremičitý bezvodý
- Tlačiarenské farby:
- Šelak
- Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej teplotu +30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá škatuľka obsahuje 2, 4 alebo 8 blistrov.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Nemecko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/585/001
EU/1/09/585/002
EU/1/09/585/003
EU/1/09/585/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 11/12/2009
Dátum prvého obnovenia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto liečebnom produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/
1
. NÁZOV LIEKU
Rivastigmine 1 A Pharma 3 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje hydrogéntartarát rivastigmínu v množstve zodpovedajúcom 3 mg rivastigmínu.
Za účelom získania informácií o úplnom zozname pomocných látok si pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Nažltlý až slabožltý prášok v kapsule s oranžovým viečkom a oranžovým telom, s červeným označením „RIV 3 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Dávkovanie
Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať
celé.
Začiatočnádávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak túto dávku pacient/ka dobre znáša, môže sa dávka zvýšiť na 3 mg dvakrát dennepo najmenej dvoch týždňoch liečby. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata
chuti do jedla), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, možno ich zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržiavacia dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálneho terapeutického prínosu sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, kým je pre pacienta terapeuticky prospešná.
Klinický prínos rivastigmínu sa má preto pravidelne prehodnocovať, obzvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozrite si časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opätovné začatieliečby
Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne.
Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je to opísané vyššie.
Poškodeniefunkcieobličiekapečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali (pozri časť 4.4 a 5.2).
Deti a dospievajúci
Rivastigmín sa nepoužíva pri liečbe detí s Alzheimerovou chorobou.
4.3 Kontraindikácie
Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich účinkov (napr. vracania).
Na mieste na koži, kde bola aplikovaná náplasť rivastigmínu sa môžu objaviť reakcie miernej alebo strednej intenzity. Tieto reakcie nie sú sami o sebe príznakom precitlivenosti. Napriek tomu, použitie náplasti rivastigmínu môže spôsobiť alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu vzniká vtedy, ak sa reakcia rozšírila aj mimo oblasti náplasti, ak sa prejavili intenzívnejšie lokálne reakcie (napr. zvýšený erytém, edém, papuly, vezikuly), a ak sa symptómy výrazne nezlepšia do 48 hodín po odstránení náplasti. V takýchto prípadoch by
mala byť liečba prerušená (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti citlivý na rivastigmín použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme .
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrácia dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozrite si časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozrite si časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozrite si časť 4.8). Tieto udalosti viedli v niektorých prípadoch k vysadeniu rivastigmínu (napr.
liečba sa ukončila kvôli tremoru u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča
sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov (pozrite si časti 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno zvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín sa má užívať počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nesmú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Preto má ošetrujúci lekár pravidelne prehodnocovať schopnosť pacientov
s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4
.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie
b
ezpečnostného
p
r
o
filu
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce účinky vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických štúdiách sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce účinky a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
ZoznamnežiaducichúčinkovNežiaduce účinky v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zoradené podľa orgánových systémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce účinky, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov
s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé
|
Infekcie močových ciest
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Neznáme
|
Anorexia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté
Časté
Časté
Menej časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Agitovanosť Zmätenosť Úzkosť Insomnia Depresia Halucinácie
Agresivita, nepokoj
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté
Menej časté
|
Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa
|
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
| Záchvaty
Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia
Parkinsonovej choroby)
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Neznáme
|
Angina pectoris
Srdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé
|
Hypertenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Veľmi časté Veľmi časté Časté Zriedkavé
Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Nauzea Vracanie Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie Pankreatitída
Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.4)
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Neznáme
|
Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Zriedkavé Neznáme
|
Hyperhidróza
Exantém
Pruritus, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Časté
Menej časté
|
Únava a asténia Celková slabosť Pády
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
|
Úbytok telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Rivastigmine sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, močová inkontinencia (časté), psychomotorická
hyperaktivita (menej časté), začervenanie, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami rivastigmínu.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
Časté
|
Znížená chuť do jedenia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Časté Časté Časté
Časté
Neznáme
|
Insomnia Úzkosť Nepokoj
Zrakové halucinácie
Depresia
Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Menej časté
|
Tremor Závraty Somnolencia Bolesť hlavy
Zhoršenie Parkinsonovej choroby
Bradykinéza Dyskinéza Hypokinéza
Rigidita typu ozubeného kolesa
Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté
Menej časté Menej časté Neznáme
|
Bradykardia Fibrilácia predsiení Átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté
Menej časté
|
Hypertenzia
Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Veľmi časté
|
Nauzea
Vracanie
|
Časté
Časté
Časté
|
Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia
Nadmerná sekrécia slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme
|
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
|
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Pády
Únava a asténia Porucha chôdze Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami s rivastigmínom, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť, (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifickej klinickej štúdie s rivastigmínom trvajúcej 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Rivastigmín n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
| 362 (100)
| 179 (100)
|
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 99 (27,3)
| 28 (15,6)
|
Tremor
| 37 (10,2)
| 7 (3,9)
|
Pád
| 21 (5,8)
| 11 (6,1)
|
Parkinsonova choroba (zhoršenie)
| 12 (3,3)
| 2 (1,1)
|
Nadmerná sekrécia slín
| 5 (1,4)
| 0
|
Dyskinéza
| 5 (1,4)
| 1 (0,6)
|
Parkinsonizmus
| 8 (2,2)
| 1 (0,6)
|
Hypokinéza
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha pohybov
| 1 (0,3)
| 0
|
Bradykinéza
| 9 (2,5)
| 3 (1,7)
|
Dystónia
| 3 (0,8)
| 1 (0,6)
|
Poruchy chôdze
| 5 (1,4)
| 0
|
Svalová stuhnutosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha rovnováhy
| 3 (0,8)
| 2 (1,1)
|
Muskuloskeletová stuhnutosť
| 3 (0,8)
| 0
|
Strnulosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha motorickej funkcie
| 1 (0,3)
| 0
|
HlásenienežiaducichúčinkovHlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje to nepretržité sledovanie pomeru prínosov / rizík lieku. Zdravotnícki pracovníci sú požiadaní, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia, ktorých zoznam sa
nachádza v Prílohe V.
4
.9 Predávkovanie
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kou vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané z dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg n=473
| Placebo
n=472
| Rivastigmín
6–12 mg n=379
| Placebo
n=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania
liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Rivastigmín
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (n=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 2,881
<0,0011
| n/a
0,0072
|
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
|
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
|
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
|
(n=289)
n/a
3,7 ± 1,4
|
(n=158)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
|
3,541
<0,0011
|
n/a
<0,0012
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
| (n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
| (n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
| (n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
| 4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
| (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
| (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
| (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
| 4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD: smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Rivastigmíne 1
A Pharma s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5
.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť
po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodeniafunkciepečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodeniafunkcieobličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita na cieľové orgány. V štúdiách na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri
najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Štúdie s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
- Kapsula:
- Želatína
- Oxid titaničitý (E171)
- Žltý oxid železitý (E172)
- Náplň kapsule:
- Mikrokryštalická celulóza
- Magnéziumstearát
- Hypromelóza
- Koloidný oxid kremičitý bezvodý
- Tlačiarenské farby:
- Šelak
- Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej teplotu + 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá škatuľka obsahuje 2, 4 alebo 8 blistrov.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Nemecko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/585/005
EU/1/09/585/006
EU/1/09/585/007
EU/1/09/585/008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 11/12/2009
Dátum prvého obnovenia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto liečebnom produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/
1
. NÁZOV LIEKU
Rivastigmine 1 A Pharma 4,5 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje hydrogéntartarát rivastigmínu v množstve zodpovedajúcom 4,5 mg rivastigmínu.
Za účelom získania informácií o úplnom zozname pomocných látok si pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Nažltlý až slabožltý prášok v kapsule s červeným viečkom a červeným telom, s bielym označením
„RIV 4.5 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať
celé.
Začiatočnádávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak túto dávku pacient/ka dobre znáša, môže sa dávka zvýšiť na 3 mg dvakrát dennepo najmenej dvoch týždňoch liečby. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o ňom uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata
chuti do jedla), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, možno ich zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržiavacia dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálneho terapeutického prínosu sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, kým je pre pacienta terapeuticky prospešná.
Klinický prínos rivastigmínu sa má preto pravidelne prehodnocovať, obzvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozrite si časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opätovnézačatieliečby
Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne.
Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je to opísané vyššie.
Poškodeniefunkcieobličiekapečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali (pozri časť 4.4 a 5.2).
Deti a dospievajúci
Rivastigmín sa nepoužíva pri liečbe detí s Alzheimerovou chorobou.
4.3 Kontraindikácie
Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich účinkov (napr. vracania).
Na mieste na koži, kde bola aplikovaná náplasť rivastigmínu sa môžu objaviť reakcie miernej alebo strednej intenzity. Tieto reakcie nie sú sami o sebe príznakom precitlivenosti. Napriek tomu, použitie náplasti rivastigmínu môže spôsobiť alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu vzniká vtedy, ak sa reakcia rozšírila aj mimo oblasti náplasti, ak sa prejavili intenzívnejšie lokálne reakcie (napr. zvýšený erytém, edém, papuly, vezikuly), a ak sa symptómy výrazne nezlepšia do 48 hodín po odstránení náplasti. V takýchto prípadoch by
mala byť liečba prerušená (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti citliví na rivastigmín použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozrite si časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozrite si časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozrite si časť 4.8). Tieto udalosti viedli v niektorých prípadoch k vysadeniu rivastigmínu (napr.
liečba sa ukončila kvôli tremoru u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). Odporúča
sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov (pozrite si časti 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách. V peri- a postnatálnych štúdiách na
potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín sa má užívať počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nesmú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4
.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie
b
ezpečnostného
p
r
o
filu
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce účinky vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických štúdiách sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce účinky a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
Zoznam nežiaducichúčinkovNežiaduce účinky v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zoradené podľa orgánových systémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce účinky, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov
s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé
|
Infekcie močových ciest
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Neznáme
|
Anorexia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté
Časté
Časté
Menej časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Agitovanosť Zmätenosť Úzkosť Insomnia Depresia Halucinácie
Agresivita, nepokoj
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
|
Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa Záchvaty
Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia
Parkinsonovej choroby)
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Neznáme
|
Angina pectoris
Srdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé
|
Hypertenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté
Časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Nauzea Vracanie Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie Pankreatitída
Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.4)
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Neznáme
|
Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Zriedkavé Neznáme
|
Hyperhidróza
Exantém
Pruritus, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Časté
Menej časté
|
Únava a asténia Celková slabosť Pády
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
|
Úbytok telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Rivastigmine sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, močová inkontinencia (časté), psychomotorická
hyperaktivita (menej časté), začervenanie, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami rivastigmínom.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
Časté
|
Znížená chuť do jedenia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Časté Časté
Časté
Časté
Neznáme
|
Insomnia Úzkosť Nepokoj Hypokinéza
Rigidita typu ozubeného kolesa
Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Menej časté
|
Tremor Závraty Somnolencia Bolesť hlavy
Zhoršenie Parkinsonovej choroby
Bradykinéza Dyskinéza Hypokinéza
Rigidita typu ozubeného kolesa
Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté
Menej časté Menej časté Neznáme
|
Bradykardia Fibrilácia predsiení Átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté
Menej časté
|
Hypertenzia
Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Veľmi časté Časté
Časté
Časté
|
Nauzea Vracanie Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia
Nadmerná sekrécia slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme
|
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
|
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Pády
Únava a asténia Porucha chôdze Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami s rivastigmínom, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifickej klinickej štúdie s rivastigmínom trvajúcej 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Rivastigmín n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
| 362 (100)
| 179 (100)
|
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 99 (27,3)
| 28 (15,6)
|
Tremor
| 37 (10,2)
| 7 (3,9)
|
Pád
| 21 (5,8)
| 11 (6,1)
|
Parkinsonova choroba (zhoršenie)
| 12 (3,3)
| 2 (1,1)
|
Nadmerná sekrécia slín
| 5 (1,4)
| 0
|
Dyskinéza
| 5 (1,4)
| 1 (0,6)
|
Parkinsonizmus
| 8 (2,2)
| 1 (0,6)
|
Hypokinéza
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha pohybov
| 1 (0,3)
| 0
|
Bradykinéza
| 9 (2,5)
| 3 (1,7)
|
Dystónia
| 3 (0,8)
| 1 (0,6)
|
Poruchy chôdze
| 5 (1,4)
| 0
|
Svalová stuhnutosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha rovnováhy
| 3 (0,8)
| 2 (1,1)
|
Muskuloskeletová stuhnutosť
| 3 (0,8)
| 0
|
Strnulosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha motorickej funkcie
| 1 (0,3)
| 0
|
HlásenienežiaducichúčinkovHlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje to nepretržité sledovanie pomeru prínosov / rizík lieku. Zdravotnícki pracovníci sú požiadaní, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia, ktorých zoznam sa nachádza v Prílohe V.
4
.9 Predávkovanie
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kouvykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg n=473
| Placebo
n=472
| Rivastigmín
6–12 mg n=379
| Placebo
n=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania
liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of
Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Rivastigmín
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (n=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 2,881
<0,0011
| n/a
0,0072
|
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
|
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
|
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
|
(n=289)
n/a
3,7 ± 1,4
|
(n=158)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
|
3,541
<0,0011
|
n/a
<0,0012
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
| (n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
| (n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
| (n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
| (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
| (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
| (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD: smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Rivastigmín 1
A Pharma s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5
.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť
po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodeniafunkciepečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodeniafunkcieobličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita na cieľové orgány. V štúdiách na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri
najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Štúdie s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
- Kapsula:
- Želatína
- Oxid titaničitý (E171)
- Žltý oxid železitý (E172)
- Náplň kapsule:
- Mikrokryštalická celulóza
- Magnéziumstearát
- Hypromelóza
- Koloidný oxid kremičitý bezvodý
- Tlačiarenské farby:
- Šelak
- Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej teplotu +30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá škatuľka obsahuje 2, 4 alebo 8 blistrov.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Nemecko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/585/009
EU/1/09/585/010
EU/1/09/585/011
EU/1/09/585/012
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 11/12/2009
Dátum prvého obnovenia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto liečebnom produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Rivastigmine 1 A Pharma 6 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje hydrogéntartarát rivastigmínu v množstve zodpovedajúcom 6 mg rivastigmínu.
Za účelom získania informácií o úplnom zozname pomocných látok si pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly
Nažltlý až slabožltý prášok v kapsule s červeným viečkom a oranžovým telom, s červeným označením
„RIV 6 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať
celé.
Začiatočnádávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak túto dávku pacient/tka dobre znáša, môže sa dávka zvýšiť na 3 mg dvakrát denne po najmenej dvoch týždňoch liečby. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o ňom uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata
chuti do jedla), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, možno ich zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržiavacia dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálneho terapeutického prínosu sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, kým je pre pacienta terapeuticky prospešná.
Klinický prínos rivastigmínu sa má preto pravidelne prehodnocovať, obzvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozrite si časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opätovnézačatieliečby
Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne.
Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je to opísané vyššie.
Poškodeniefunkcieobličiekapečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií . Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali (pozri časť 4.4 a 5.2).
Deti a dospievajúci
Rivastigmín sa nepoužíva pri liečbe detí s Alzheimerovou chorobou.
4.3 Kontraindikácie
Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich účinkov (napr. vracania).
Na mieste na koži, kde bola aplikovaná náplasť rivastigmínu sa môžu objaviť reakcie miernej alebo strednej intenzity. Tieto reakcie nie sú sami o sebe príznakom precitlivenosti. Napriek tomu, použitie náplasti rivastigmínu môže spôsobiť alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu vzniká vtedy, ak sa reakcia rozšírila aj mimo oblasti náplasti, ak sa prejavili intenzívnejšie lokálne reakcie (napr. zvýšený erytém, edém, papuly, vezikuly), a ak sa symptómy výrazne nezlepšia do 48 hodín po odstránení náplasti. V takýchto prípadoch by
mala byť liečba prerušená (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti citliví na rivastigmín použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme .
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozrite si časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozrite si časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou (pozrite si časť 4.8). Tieto udalosti viedli v niektorých prípadoch k vysadeniu rivastigmínu (napr.
liečba sa ukončila kvôli tremoru u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). ). Odporúča
sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov (pozrite si časti 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nesmú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4
.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie
b
ezpečnostného
p
r
o
filu
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce účinky vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických štúdiách sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce účinky a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
ZoznamnežiaducichúčinkovNežiaduce účinky v tabuľke 1 a tabuľke 2 sú zoradené podľa orgánových systémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce účinky, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov
s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé
|
Infekcie močových ciest
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Neznáme
|
Anorexia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté
Časté
Časté
Menej časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Agitovanosť Zmätenosť Úzkosť Insomnia Depresia Halucinácie
Agresivita, nepokoj
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
|
Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa Záchvaty
Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia
Parkinsonovej choroby)
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Neznáme
|
Angina pectoris
Srdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé
|
Hypertenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté
Časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Nauzea Vracanie Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie Pankreatitída
Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.4)
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Neznáme
|
Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Zriedkavé Neznáme
|
Hyperhidróza
Exantém
Pruritus, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Časté
Menej časté
|
Únava a asténia Celková slabosť Pády
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
|
Úbytok telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Rivastigmine sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, močová inkontinencia (časté), psychomotorická
hyperaktivita (menej časté), začervenanie, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
.
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení s kapsulami rivastigmínu.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
Časté
|
Znížená chuť do jedenia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Časté Časté
Časté
Časté
Neznáme
|
Insomnia Úzkosť Nepokoj
Zrakové halucinácie
Depresia
Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Menej časté
|
Tremor Závraty Somnolencia Bolesť hlavy
Zhoršenie Parkinsonovej choroby
Bradykinéza Dyskinéza Hypokinéza
Rigidita typu ozubeného kolesa
Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté
Menej časté Menej časté Neznáme
|
Bradykardia Fibrilácia predsiení Átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté
Menej časté
|
Hypertenzia
Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
|
Nauzea
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Vracanie
Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia
Nadmerná sekrécia slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme
|
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
|
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Pády
Únava a asténia Porucha chôdze Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami s rivastigmínom, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifickej klinickej štúdie s rivastigmínom trvajúcej 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Rivastigmín n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
| 362 (100)
| 179 (100)
|
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 99 (27,3)
| 28 (15,6)
|
Tremor
| 37 (10,2)
| 7 (3,9)
|
Pád
| 21 (5,8)
| 11 (6,1)
|
Parkinsonova choroba (zhoršenie)
| 12 (3,3)
| 2 (1,1)
|
Nadmerná sekrécia slín
| 5 (1,4)
| 0
|
Dyskinéza
| 5 (1,4)
| 1 (0,6)
|
Parkinsonizmus
| 8 (2,2)
| 1 (0,6)
|
Hypokinéza
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha pohybov
| 1 (0,3)'
| 0
|
Bradykinéza
| 9 (2,5)
| 3 (1,7)
|
Dystónia
| 3 (0,8)
| 1 (0,6)
|
Poruchy chôdze
| 5 (1,4)
| 0
|
Svalová stuhnutosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha rovnováhy
| 3 (0,8)
| 2 (1,1)
|
Muskuloskeletová stuhnutosť
| 3 (0,8)
| 0
|
Strnulosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha motorickej funkcie
| 1 (0,3)
| 0
|
HlásenienežiaducichúčinkovHlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje to nepretržité sledovanie pomeru prínosov / rizík lieku. Zdravotnícki pracovníci sú požiadaní, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia, ktorých zoznam sa
nachádza v Prílohe V.
4
.9 Predávkovanie
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kou vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané z dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg n=473
| Placebo
n=472
| Rivastigmín
6–12 mg n=379
| Placebo
n=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania
liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Rivastigmín
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (n=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 2,881
<0,0011
| n/a
0,0072
|
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
|
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
|
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
|
(n=289)
n/a
3,7 ± 1,4
|
(n=158)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
|
3,541
<0,0011
|
n/a
<0,0012
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
| (n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
| (n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
| (n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
| 4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou
demenciou (MMSE 18-24)
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD Upravený rozdiel v liečbe Hodnota p oproti placebu
| (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
| (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
| (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
| (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
| 4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD: smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Rivastigmín 1A Pharma s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5
.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť
po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodeniafunkciepečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodeniafunkcieobličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita na cieľové orgány. V štúdiách na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri
najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Štúdie s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
- Kapsula:
- Želatína
- Oxid titaničitý (E171)
- Žltý oxid železitý (E172)
- Náplň kapsule:
- Mikrokryštalická celulóza
- Magnéziumstearát
- Hypromelóza
- Koloidný oxid kremičitý bezvodý
- Tlačiarenské farby:
- Šelak
- Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej teplotu +30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- Blister s podložkou z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou obsahujúci 14 kapsúl.
Každá škatuľka obsahuje 2, 4 alebo 8 blistrov.
- Fľaše z HDPE uzavreté plastovým diskom a plastovým uzáverom. Každá fľaša obsahuje
250 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Nemecko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/585/013
EU/1/09/585/014
EU/1/09/585/015
EU/1/09/585/016
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 11/12/2009
Dátum prvého obnovenia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto liečebnom produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.
1
. NÁZOV LIEKU
Rivastigmine 1 A Pharma 2 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje hydrogéntartarát rivastigmínu v množstve zodpovedajúcom 2,0 mg bázy rivastigmínu.
Za účelom získania informácií o úplnom zozname pomocných látok si pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok
Číry, žltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej
demencie alebo demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade
s platnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Perorálny roztok rivastigmínu sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z balenia pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu je možné prehĺtať priamo zo striekačky. Perorálny roztok rivastigmínu a kapsuly rivastigmínu v rovnakých dávkach možno zamieňať.
Začiatočnádávka
1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky
Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak túto dávku pacient/ka dobre znáša, môže sa dávka zvýšiť na 3 mg dvakrát denne po najmenej dvoch týždňoch liečby. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o ňom uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata
chuti do jedla), pokles telesnej hmotnosti alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, možno ich zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa liečba môže ukončiť.
Udržiavacia dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálneho terapeutického prínosu sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, kým je pre pacienta terapeuticky prospešná.
Klinický prínos rivastigmínu sa má preto pravidelne prehodnocovať, obzvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.
Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozrite si časť 5.1).
Účinok liečby sa nesledoval v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich dlhšie ako
6 mesiacov.
Opätovnézačatieliečby
Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne.
Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je to opísané vyššie.
Poškodeniefunkcieobličiekapečene
Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií . Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali (pozri časť 4.4 a 5.2)
Deti a dospievajúci
Rivastigmín sa nepoužíva pri liečbe detí s Alzheimerovou chorobou.
4.3 Kontraindikácie
Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín,na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich účinkov (napr. vracania).
Na mieste na koži, kde bola aplikovaná náplasť rivastigmínu sa môžu objaviť reakcie miernej alebo strednej intenzity. Tieto reakcie nie sú sami o sebe príznakom precitlivenosti. Napriek tomu, použitie náplasti rivastigmínu môže spôsobiť alergickú kontaktnú dermatitídu.
Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu vzniká vtedy, ak sa reakcia rozšírila aj mimo oblasti náplasti, ak sa prejavili intenzívnejšie lokálne reakcie (napr. zvýšený erytém, edém, papuly, vezikuly), a ak sa symptómy výrazne nezlepšia do 48 hodín po odstránení náplasti. V takýchto prípadoch by
mala byť liečba prerušená (pozri časť 4.3).
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti citliví na rivastigmín použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme .
Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).
Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.
Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozrite si časť 4.8).
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej
dlhotrvajúcim vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.
V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.
Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozrite si časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.
Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Jednou z pomocných látok perorálneho roztoku Rivastigmine 1 A Pharma je benzoan sodný. Kyselina
benzoová má mierne dráždivý účinok na kožu, oči a sliznicu.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej chorobe alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.
Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy.
Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená
incidencia alebo intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
(pozrite si časť 4.8). Tieto udalosti viedli v niektorých prípadoch k vysadeniu rivastigmínu (napr.
liečba sa ukončila kvôli tremoru u 1,7% pacientov pri rivastigmíne oproti 0% pri placebe). ). Odporúča
sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.
Osobitné populácie pacientov
U pacientov s klinicky závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov (pozrite si časti 4.4 a 5.2). Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali. Avšak Rivastigmín sa môže používať u tejto populácie pacientov a je pri tom potrebný dôsledný dohľad.
U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií
a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách. V peri- a postnatálnych štúdiách na
potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nesmú dojčiť.
Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4
.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie
b
ezpečnostného
p
r
o
filu
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce účinky vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. V klinických štúdiách sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce účinky a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti.
ZoznamnežiaducichúčinkovNežiaduce účinky v tabuľke 1 a tabulke 2 sú zoradené podľa orgánových systémov MedDRA
a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Nasledujúce nežiaduce účinky, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov
s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.
Tabuľka 1Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé
|
Infekcie močových ciest
|
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Neznáme
|
Anorexia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté
Časté
Menej časté Menej časté Veľmi zriedkavé Neznáme
|
Agitovanosť Zmätenosť Insomnia Depresia Halucinácie
Agresivita, nepokoj
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté
Menej časté
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
|
Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa Záchvaty
Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia
Parkinsonovej choroby)
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Neznáme
|
Angina pectoris
Srdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé
|
Hypertenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Veľmi časté Veľmi časté Časté Zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Veľmi zriedkavé
Neznáme
|
Nauzea Vracanie Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie Pankreatitída
Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených
s ruptúrou ezofágu (pozrite si časť 4.4)
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté
Neznáme
|
Zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Zriedkavé Neznáme
|
Hyperhidróza
Exantém
Pruritus, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté
Časté
Menej časté
|
Únava a asténia Celková slabosť Pády
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
|
Úbytok telesnej hmotnosti
|
Pri transdermálnych náplastiach Rivastigmine sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:
delírium, pyrexia, znížená chuť do jedenia, močová inkontinencia (časté), psychomotorická hyperaktivita (menej časté), začervenanie, žihľavka, pľuzgiere, alergická dermatitída (neznáme).
V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní vykonaných u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení kapsulami rivastigmínu.
Tabuľka 2Poruchy metabolizmu a výživy
Časté
Časté
|
Znížená chuť do jedenia
Dehydratácia
|
Psychické poruchy
Časté Časté Časté
Časté
Časté
Neznáme
|
Insomnia Úzkosť Nepokoj
Zrakové halucinácie
Depresia
Agresivita
|
Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté
Menej časté
|
Tremor Závraty Somnolencia Bolesť hlavy
Zhoršenie Parkinsonovej choroby
Bradykinéza Dyskinéza Hypokinéza
Rigidita typu ozubeného kolesa
Dystónia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté
Menej časté Menej časté Neznáme
|
Bradykardia Fibrilácia predsiení Átrioventrikulárna blokáda Syndróm chorého sínusového uzla
|
Poruchy ciev
Časté
Menej časté
|
Hypertenzia
Hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
|
Nauzea
|
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Vracanie
Hnačka
Bolesť brucha a dyspepsia
Nadmerná sekrécia slín
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme
|
Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté
|
Hyperhidróza
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Časté Časté Časté
|
Pády
Únava a asténia Porucha chôdze Parkinsonovská chôdza
|
V klinickom skúšaní s pacientmi s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
transdermálnymi náplasťami s rivastigmínom, sa okrem toho pozorovala nasledujúca nežiaduca reakcia: agitovanosť (časté).
Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifickej klinickej štúdie s rivastigmínom trvajúcej 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby.
Tabuľka 3Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu
odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov
u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
| Rivastigmín n (%)
| Placebo n (%)
|
Celkový počet sledovaných pacientov
| 362 (100)
| 179 (100)
|
Celkový počet pacientov s vopred definovanými NU
| 99 (27,3)
| 28 (15,6)
|
Tremor
| 37 (10,2)
| 7 (3,9)
|
Pád
| 21 (5,8)
| 11 (6,1)
|
Parkinsonova choroba (zhoršenie)
| 12 (3,3)
| 2 (1,1)
|
Nadmerná sekrécia slín
| 5 (1,4)
| 0
|
Dyskinéza
| 5 (1,4)
| 1 (0,6)
|
Parkinsonizmus
| 8 (2,2)
| 1 (0,6)
|
Hypokinéza
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha pohybov
| 1 (0,3)
| 0
|
Bradykinéza
| 9 (2,5)
| 3 (1,7)
|
Dystónia
| 3 (0,8)
| 1 (0,6)
|
Poruchy chôdze
| 5 (1,4)
| 0
|
Svalová stuhnutosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha rovnováhy
| 3 (0,8)
| 2 (1,1)
|
Muskuloskeletová stuhnutosť
| 3 (0,8)
| 0
|
Strnulosť
| 1 (0,3)
| 0
|
Porucha motorickej funkcie
| 1 (0,3)
| 0
|
HlásenienežiaducichúčinkovHlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje to nepretržité sledovanie pomeru prínosov / rizík lieku. Zdravotnícki pracovníci sú požiadaní, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce účinky prostredníctvom národného systému hlásenia, ktorých zoznam sa
nachádza v Prílohe V.
4
.9 Predávkovanie
Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede.
Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.
Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (Progressive Deterioration Scale, opatrovateľom/kou vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).
Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané z dvoch štúdií s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto štúdiách sa
a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o
4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.
Tabuľka 4
| Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
|
| Úmysel liečiť
| Posledné prenesené pozorovanie
|
Hodnotenie odpovede
| Rivastigmín
6–12 mg n=473
| Placebo
n=472
| Rivastigmín
6–12 mg n=379
| Placebo
n=444
|
ADAS-Cog: zlepšenie
najmenej o 4 body
| 21***
| 12
| 25***
| 12
|
CIBIC-Plus: zlepšenie
| 29***
| 18
| 32***
| 19
|
PDS: zlepšenie najmenej o
10%
| 26***
| 17
| 30***
| 18
|
Zlepšenie ADAS-Cog
najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS
| 10*
| 6
| 12**
| 6
|
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Klinické štúdie pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobouÚčinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa preukázala v multicentrickej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej základnej klinickej štúdii trvajúcej 24 týždňov a vo fáze otvorenej extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tejto klinickej štúdie mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania
liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabuľka 5Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADCS-CGIC Rivastigmín
| ADCS-CGIC Placebo
|
ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
| (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5
| (n=329)
n/a
3,8 ± 1,4
| (n=165)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 2,881
<0,0011
| n/a
0,0072
|
ITT - LOCF populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
|
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
|
(n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5
|
(n=289)
n/a
3,7 ± 1,4
|
(n=158)
n/a
4,3 ± 1,5
|
Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
|
3,541
<0,0011
|
n/a
<0,0012
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom van Elterenovho testu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward); SD: smerodajná odchýlka
Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickej štúdii, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými halucináciami (pozrite si tabuľku 6).
Tabuľka 6Demencia spojená s Parkinsonovou
chorobou
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
| ADAS-Cog
Rivastigmín
| ADAS-Cog
Placebo
|
| Pacienti so zrakovými halucináciami
| Pacienti bez zrakových halucinácií
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
| (n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
| (n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
| (n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,271
0,0021
| 2,091
0,0151
|
| Pacienti so stredne ťažkou
demenciou (MMSE 10-17)
| Pacienti s ľahkou demenciou (MMSE 18-24)
| ITT + RDO populácia
Priemerná východisková hodnota ± SD
Priemerná zmena po
24 týždňoch ± SD
| (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
| (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
| (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
| (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5
| Upravený rozdiel v liečbe
Hodnota p oproti placebu
| 4,731
0,0021
| 2,141
0,0101
|
|
|
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť
v klinickej štúdii (Retrieved Drop Outs); SD:smerodajná odchýlka
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Rivastigmíne 1
A Pharma s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie a liečbe demencie u pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5
.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť
po dávke 3 mg je asi 36%±13%. Podanie perorálneho roztoku rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu
(tmax) o 74 minút a zníži Cmax o 43% a zvýši AUC približne o 9%.
Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40%. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a
jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.
Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Eliminácia
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Staršia populácia
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Poškodeniafunkciepečene
Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Poškodeniafunkcieobličiek
Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita na cieľové orgány. V štúdiách na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej sérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri
najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí,
dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Štúdie s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzoan sodný Kyselina citrónová Citrónan sodný
Farbivo chinolínová žltá (E104)
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Rivastigmine 1 A Pharma perorálny roztok sa má spotrebovať počas 1 mesiaca od otvorenia fľaše.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote nepresahujúcej teplotu +30°C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Uchovávajte vo zvislej polohe.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša zo skla typu III jantárovej farby s viečkom bezpečným pred deťmi, prívodnou hadičkou a samonastaviteľnou zátkou. 50 ml alebo 120 ml fľaša. Perorálny roztok je zabalený spolu s perorálnou dávkovacou striekačkou v plastovej skúmavke.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Predpísané množstvo roztoku sa má odobrať z fľaše pomocou priloženej perorálnej dávkovacej striekačky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3
82041 Oberhaching
Nemecko
8
. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/585/017
EU/1/09/585/018
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 11/12/2009
Dátum prvého obnovenia:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto liečebnom produktesú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu/.