PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 120x140 mg/125 mg/125 mg (fľ.HDPE)

SPC
érna neuropatia bola hlásená u pacientov, ktorým bol podávaný metronidazol, väčšinou dlhšie časové obdobie. Aj keď výskyt abnormálnych neurologických prejavov je málo pravdepodobný, vyžaduje urýchlené ukončenie liečby Pylerou. Pylera sa má podávať s opatrnosťou pacientom s ochorením centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8).

Počas liečby tetracyklínom sa môžu vyskytnúť orálna kandidóza, vulvovaginitída a pruritus ani, väčšinou spôsobené premnožením Candida albicans, ktoré môžu vyžadovať liečbu antimykotikami. Môže dochádzať aj s liečbou súvisiacemu premnoženiu rezistentných koliformných organizmov, ako napríklad Pseudomonas spp a Proteus spp, spôsobujúcich hnačku. Pri užívaní tetracyklínu boli príležitostne hlásené závažnejšie stavy ako enterokolitída spôsobená superinfekciou rezistentnými stafylokokmi a pseudomembránová kolitída spôsobená Clostridium difficile. Ak sa vyskytne superinfekcia, liečba Pylerou sa musí ukončiť a začať vhodná liečba (pozri časť 4.8).

Fotosenzitivita sprevádzaná prehnanou reakciou vo forme spálenia od slnka bola pozorovaná u niektorých osôb užívajúcich tetracyklíny. Pacienti, ktorí budú pravdepodobne vystavení priamemu slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému svetlu, majú byť poučení, že táto reakcia sa môže vyskytnúť pri užívaní liekov s obsahom tetracyklínu. Liečbu je potrebné ukončiť pri prvom výskyte kožného erytému.

Odporúča sa podávanie dostatočného množstva tekutín, hlavne s dávkou tetracyklíniumchloridu užívanou pred spaním, čím sa zníži riziko ezofageálneho podráždenia a ulcerácie (pozri časť 4.8).

Metronidazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s dyskráziou krvi alebo jej anamnézou. V zriedkavých prípadoch (pozri časť 4.8) bola pozorovaná mierna leukopénia pri dlhodobom používaní metronidazolu.

Dávka perorálnych antikoagulancií, ako napríklad warfarín, môže vyžadovať počas liečby Pylerou zníženie (metronidazol môže predlžovať protrombínový čas). Je potrebné sledovať protrombínový čas. Nedochádza k interakcii s heparínom (pozri časť 4.5). Omeprazol môže oneskoriť elimináciu warfarínu, môže byť potrebné znížiť dávku warfarínu.

Počas liečby Pylerou je zakázané konzumovať alkoholické nápoje, a po dobu najmenej 24 hodín po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Pseudotumor mozgu (benígna intrakraniálna hypertenzia) u dospelých je spojený s užívaním tetracyklínu. Zvyčajné klinické prejavy zahŕňajú bolesť hlavy a rozmazané videnie. Tento stav a s ním súvisiace príznaky zvyčajne odznejú čoskoro po ukončení podávania tetracyklínu, existuje však možnosť trvalých následkov (informácie o interakcii s retinoidmi pozri časti 4.8 a 4.5).

Myastenický syndróm bol zriedkavo hlásený pri užívaní tetracyklínu. Opatrnosť je potrebná u pacientov s myasthenia gravis, u ktorých hrozí riziko zhoršenia stavu (pozri časť 4.8).

Bolo hlásené, že súbežné použitie tetracyklínu a metoxyfluránu spôsobilo fatálnu renálnu toxicitu. Je preto potrebné zabrániť užívaniu metoxyfluránu u pacientov užívajúcich Pyleru.

Pylera obsahuje približne 96 mg draslíka v jednej dávke. Je potrebné to zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným prísunom draslíka.

Obsahuje aj laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Bizmut absorbuje röntgenové žiarenie a môže interferovať s röntgenologickými diagnostickými postupmi gastrointestinálneho traktu.

Bizmut môže spôsobiť dočasné a neškodné stmavnutie stolice. Neinterefuje však s bežnými vyšetreniami na prítomnosť okultného krvácania.

Metronidazol môže interferovať s určitými typmi stanovenia chemických hodnôt v sére, ako napríklad aspartát-aminotransferáza (AST, SGOT), alanín-aminotransferáza (ALT, SGPT), laktát-dehydrogenáza (LDH), triglyceridy a hexokináza-glukóza. Je možné, že hodnoty budú nulové. Všetky analýzy s hlásenou interferenciou obsahujú enzymatické napojenie analýzy na oxidáciu-redukciu nikotínamidu (NAD). K interferencii dochádza z dôvodu podobných absorpčných vrcholových hodnôt NADH (340 nm) a metronidazolu (322 nm) pri pH 7.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie s Pylerou. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované s rôznymi zložkami Pylery, ako boli hlásené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku alebo v literatúre.

Pred liečbou je potrebné overiť, či pacienti užívajúci Pyleru nepotrebujú súbežne užívať aj ďalšie lieky. Aj keď neboli stanovené žiadne špecifické interakcie s touto kombináciou, u pacientov s vysokým počtom súbežne užívaných liekov je všeobecne vyššie riziko výskytu nežiaducich účinkov a je preto potrebné ich liečiť s opatrnosťou.

Interakcie s bizmutom

Ranitidín zlepšuje absorpciu bizmutu.

Omeprazol zvyšuje absorpciu bizmutu.

Preto sa odporúča užívať Pyleru a omeprazol spolu s jedlom, aby došlo k zníženiu absorpcie bizmutu.

Interakcie s metronidazolom

Lítium
Na základe niekoľkých prípadov môže metronidazol vyvolávať prejavy toxicity lítiom u pacientov užívajúcich vysoké dávky lítia. U týchto pacientov sa odporúča prísne monitorovanie hladín lítia.

Alkohol/disulfiram
Metronidazol má v kombinácii s alkoholom veľmi dobre zdokumentované reakcie podobné disulfiramu (abdominálne kŕče, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, červenanie). Psychotické reakcie boli hlásené u pacientov závislých na alkohole, ktorí užívajú metronidazol a počas predchádzajúcich 2 týždňov užívali aj disulfiram.

Antikoagulanciá
Bolo hlásené, že metronidazol umocňuje antikoagulačný účinok warfarínu a ďalších perorálnych kumarínových antikoagulancií, čo spôsobuje predĺženie protrombínového času. Preto je počas liečby Pylerou potrebné monitorovanie s vhodnou úpravou dávky antikoagulancia.

Fenytoín, fenobarbital
Súbežné podávanie liekov, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, ako napríklad fenytoín alebo fenobarbital, môžu urýchľovať elimináciu metronidazolu, čo spôsobuje znížené hladiny v plazme. V týchto situáciách bol hlásený aj narušený klírens fenytoínu. Klinický význam zníženej systémovej expozície metronidazolu nie je známy, pretože nebol stanovený relatívny prínos systémovej antimikrobiálnej aktivity voči Helicobacter pylori v porovnaní s lokálnou antimikrobiálnou aktivitou.

5-Fluorouracil
Metronidazol znižuje klírens 5-fluorouracilu a môže preto spôsobiť zvýšenú toxicitu 5-fluorouracilu.

Cyklosporín
U pacientov užívajúcich cyklosporín je riziko zvýšených hladín cyklosporínu v sére. Cyklosporín v sére a kreatinín v sére majú byť dôkladne sledované, ak je potrebné súbežné podávanie.

Busulfán
Plazmatické hladiny busulfánu môžu stúpnuť v dôsledku metronidazolu, čo spôsobí závažnú toxicitu busulfánu.

Interakcie s tetracyklínom

Metoxyflurán
Bolo hlásené, že súbežné použitie tetracyklínu a metoxyfluránu spôsobilo fatálnu renálnu toxicitu.

Antikoagulanciá
Tetracyklín preukázateľne znižuje plazmatickú aktivitu protrombínu. Pri začatí liečby Pylerou je preto potrebné časté monitorovanie antikoagulačnej liečby s vhodnou úpravou dávky antikoagulancia.

Penicilín
Keďže baktériostatické lieky, ako napríklad tetracyklínová trieda antibiotík, môžu interferovať s baktericídnym účinkom penicilínu, neodporúča sa tieto dva lieky podávať súbežne.

Antacidá, prípravky s obsahom železa a mliečne výrobky
Absorpciu tetracyklínu narušujú antacidá obsahujúce hliník, vápnik alebo horčík, prípravky obsahujúce železo, zinok, hydrogénuhličitan sodný alebo mliečne výrobky. Klinický význam zníženej systémovej expozície tetracyklínu nie je známy, pretože nebol stanovený relatívny prínos systémovej antimikrobiálnej aktivity voči Helicobacter pylori v porovnaní s lokálnou antimikrobiálnou aktivitou. Tieto produkty sa preto nesmú podávať súbežne s Pylerou.

Retinoidy
Zvýšený výskyt benígnej intrakraniálnej hypertenzie bol hlásený pri súbežnom podávaní retinoidov a tetracyklínov, je preto potrebné takémuto používaniu zabrániť (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť prerušenie liečby retinoidmi počas krátkej liečby Pylerou.

Atovakvon
Tetracyklín môže znižovať plazmatické koncentrácie atovakvonu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí má tetracyklíniumchlorid (zložka Pylery) účinky na zuby a skeletálny vývoj, keď je podávaný počas gravidity.

Pylera je kontraindikovaná počas gravidity (pozri 4.3).

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Pylery u gravidných žien.

Nie sú k dispozícii údaje o použití na zvieratách týkajúce sa účinkov trikáliumdicitrátu bizmutitého. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov koloidného dicitrátu bizmutitého (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitému fyzikálno-chemickými, štrukturálnymi, biologickými (in vitro) a farmakokinetickými vlastnosťami) a metronidazolu na reprodukčnú toxicitu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s metronidazolom a tetracyklíniumchloridom (zložky Pylery) preukázali poškodenie fertility samcov. Nie sú k dispozícii údaje o použití na zvieratách týkajúce sa účinkov trikáliumdicitrátu bizmutitého. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov koloidného dicitrátu bizmutitého (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitému fyzikálno-chemickými, štrukturálnymi, biologickými (in vitro) a farmakokinetickými vlastnosťami) na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Laktácia

Metronidazol sa vylučuje do materského mlieka v podobných koncentráciách v akých sa nachádza v plazme.

Nie je známe, či sa trikáliumdicitrát bizmutitý alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Tetracyklíniumchlorid sa vylučuje do materského mlieka a u dojčených novorodencov/dojčiat matiek liečených tetracyklíniumchloridom sa preukázali účinky na zuby. Pylera je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe známych farmakodynamických vlastností zložiek, z ktorých je Pylera zložená, sa neočakáva ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U pacientov liečených metronidazolom boli hlásené záchvaty kŕčov a závraty. Mozgový pseudotumor (benígna intrakraniálna hypertenzia) u dospelých súvisí s používaním tetracyklínu a jeho klinické prejavy zahŕňajú prechodné rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné varovať pred týmito potenciálnymi nežiaducimi účinkami a odporučiť im, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky u nich vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití Pylery v kombinácii s omeprazolom počas kontrolovaných klinických štúdií boli v súlade so známym bezpečnostným profilom trikáliumdicitrátu bizmutitého, metronidazolu a tetracyklíniumchloridu pri samostatnom podávaní. Bezpečnostný profil Pylery pozorovaný po uvedení lieku na trh je v súlade s jej profilom z klinických štúdií.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (veľmi časté) počas liečby Pylerou v klesajúcom poradí frekvencie výskytu sú: abnormálna stolica, hnačka, nevoľnosť a dysgeuzia (vrátane kovovej chuti).

b. Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Uvádzané nežiaduce reakcie sú zo združených údajov z troch kontrolovaných klinických štúdií III. fázy (540 pacientov užívajúcich liek Pylera) a zo skúseností po uvedení lieku na trh (vrátane spontánnych, regulačných hlásení a hlásení v literatúre).

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu pomocou nasledovných kategórií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánového systému
Preferovaný termín

Veľmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až <1/10)
Menej časté
(≥1/1 000 až <1/100)
Infekcie a nákazy

Vaginálna infekcia
Kandidóza,
orálna kandidóza, vaginálna kandidóza

Poruchy imunitného systému


Precitlivenosť na liek

Poruchy metabolizmu a výživy

Anorexia, znížená chuť do jedla


Psychické poruchy


Úzkosť, depresia, nespavosť
Poruchy nervového systému
Dysgeuzia (vrátane kovovej chuti*)
Bolesť hlavy, závrat, ospalosť
Hypestézia, parestézia, amnézia, triaška

Poruchy oka


Rozmazané videnie

Poruchy ucha a labyrintu


Vertigo

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka, nevoľnosť, abnormálna stolica (vrátane čiernej stolice*)
Vracanie, bolesti brucha (vrátane bolesti v hornej časti brušnej dutiny), dyspepsia, zápcha, sucho v ústach, plynatosť

Opuch jazyka, ústna ulcerácia, stomatitída, abdominálna distenzia, eruktácia, zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest

Zvýšená hladina alanín-aminotransferázy, zvýšená hladina aspartát-aminotransferázy


Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyrážka (vrátane makulo-papulóznej vyrážky, pruritickej vyrážky)

Urtikária, pruritus
Poruchy obličiek a močových ciest

Chromatúria


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Astenické stavy **
Bolesť na hrudníku, nepríjemný pocit na hrudníku
* Termín najnižšej úrovne (LLT) , ** Termín vysokej úrovne (HLT)
MedDRA verzia 11.0

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Čierna stolica a zmena farby jazyka sa môžu vyskytnúť pri zlúčeninách bizmutu z dôvodu konverzie na sulfid bizmutitý v gastrointestinálnom trakte. Stomatitída sa prisudzuje soliam bizmutu, ale bola hlásená aj pri použití metronidazolu.

Ako iné antimikrobiálne látky, tetracyklín môže spôsobiť vznik superinfekcie. Kandidóza (orálna alebo vaginálna) je pravdepodobne spôsobená tetracyklínom.

Závrat, dysgeuzia, bolesť hlavy a chromatúria (stmavnutie moču) sú najpravdepodobnejšie spôsobené metronidazolom.

Reverzibilné a prechodné zvýšenia hladín transamináz boli pozorované počas klinických štúdií s Pylerou.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití zlúčenín bizmutu, ktoré však neboli hlásené pri použití Pylery.
· Encefalopatia bola spojená s dlhodobým používaním vysokých dávok rôznych solí bizmutu.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití metronidazolu, ktoré však neboli hlásené pri použití lieku Pylera.
· Reverzibilná leukoneutropénia pri dlhodobej liečbe, zriedkavo reverzibilná trombocytopénia
· Konvulzívne kŕče sú spojené s liečbou metronidazolom (väčšinou s vysokými dávkami alebo u pacientov v porušenou funkciou obličiek).
· Periferálna neuropatia bola hlásená u pacientov, ktorým bol podávaný metronidazol, väčšinou dlhšie časové obdobie. Prerušenie podávania metronidazolu alebo zníženie dávky väčšinou zabezpečí úplné odznenie alebo zlepšenie neuropatie, u niektorých pacientov však môže napriek týmto opatreniam pretrvávať.
· Anafylaxia, dyzúria, cystitída, inkontinencia, pankreatitída a pseudomembranózna enterokolitída.
· Veľmi zriedkavé prípady cholestatickej hepatitídy a žltačky boli hlásené pri používaní metronidazolu.

Nežiaduce reakcie hlásené pri použití tetracyklíniumchloridu, ktoré však neboli hlásené pri použití Pylery.
· Pseudomembranózna kolitída spôsobená premnožením baktériou Clostridium difficile predstavuje potenciálnu komplikáciu pri použití tetracyklínu. Tak, ako aj pri ostatných antibiotikách, sa môžu vyskytnúť ďalšie superinfekcie.
· V niektorých prípadoch bolo hlásené zlyhanie funkcie pečene u pacientov dostávajúcich veľké dávky tetracyklínu a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
· Porucha funkcie obličiek bola hlásená pri použití tetracyklínu, hlavne zhoršenie poruchy funkcie u pacientov, u ktorých sa už predtým vyskytla porucha funkcie obličiek. Tieto účinky súvisia s dávkou. Akútne zlyhanie obličiek a intersticiálna nefritída sa vyskytli zriedkavo.
· Trvalá zmena farby zubov sa môže vyskytnúť počas rastu zubov. Bola hlásená aj hypoplázia skloviny.
· Ezofageálne ulcerácie boli hlásené pri používaní tetracyklínu, hlavne po požití kapsúl alebo tabliet bez dostatočného množstva vody pred spaním.
· Zriedkavo boli pri používaní tetracyklínu hlásené hemolytická anémia, trombocytopénia, trombocytopenická purpura, neutropénia a eozinofília.
· Mozgový pseudotumor (benígna intrakraniálna hypertenzia) bol hlásený u dospelých, ktorým bol podávaný tetracyklín. Vyduté fontanely boli hlásené u dojčiat liečených tetracyklínom.
· Príležitostne bola hlásená zvýšená slabosť svalov (myastenický syndróm) u pacientov trpiacich myasthenia gravis a liečených tetracyklínom.
· Citlivosť na svetlo, ktorá bola hlásená pri väčšine tetracyklínových antibiotík, sa vyskytuje veľmi zriedkavo pri používaní tetracyklínu. Javí sa skôr fototoxicky ako fotoalergicky. Parestézia môže byť včasným príznakom nastupujúcej fototoxicity.
· Faryngitída, anafylaxia, exfoliatívna dermatitída, Lyellov syndróm a pankreatitída.

d. Pediatrická populácia

Pylera je kontraindikovaná u pacientov mladších ako 12 rokov a neodporúča sa u detí vo veku 12 až 18 rokov.

e. Ďalšie osobitné populácie

Starší pacienti
Skúsenosti u starších pacientov sú obmedzené. Neboli zistené žiadne špecifické obavy týkajúce sa bezpečnosti.

Porucha funkcie pečene
V klinických štúdiách s Pylerou bolo pozorované prechodné mierne až stredné zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov. Pylera je kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Pylera je kontraindikovaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3). V klinických štúdiách nebolo Pylere prisúdené žiadne zlyhanie obličiek.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania pacient musí kontaktovať ošetrujúceho lekára, toxikologické centrum alebo pohotovosť.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinácie na eradikáciu Helicobacter pylori, ATC kód: A02BD08

Pylera je kapsula s fixnou trojkombináciou obsahujúca trikáliumdicitrát bizmutitý , metronidazol a tetracyklíniumchlorid na eradikáciu H. pylori v kombinácii s omeprazolom (štvorkombinácia).

Mechanizmus účinku

Bizmut
Presný účinok bizmutu na liečbu infekcií spôsobených H. pylori nie je stále známy. Zdá sa, že súvisí s priamou toxicitou na funkciu membrány, inhibíciou syntézy proteínu a inhibíciou syntézy bunkovej steny, inhibíciou aktivity enzýmu ureázy, prevenciou cytoadherencie, ATP syntézou a nešpecifickou kompetitívnou interferenciou s prenosom železa.

Metronidazol
Antimikrobiálny spôsob účinku metronidazolu závisí na redukcii nitro skupiny pomocou nitroreduktázy a iných reduktáz na dusíkové aniónové radikály. Tieto radikály ničia DNA baktérií, čo má za následok smrť bunky.

Tetracyklín
Tetracyklín sa špecificky viaže na ribozóm 30S a zabraňuje prístupu tRNA k mRNA-ribozómovému komplexu, čím interferuje so syntézou proteínov.

Vzťah medzi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami

Bizmut
Vzťah medzi FK/FD bizmut subcitrátu nebol stanovený.

Metronidazol
Účinnosť závisí hlavne na pomere Cmax (čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére) a MIC (minimálna inhibičná koncentrácia) patogénu a na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu.

Tetracyklín
Účinnosť závisí hlavne na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Bizmut
Rezistencia na bizmut u gramnegatívnych baktérií je preukázateľne závislá na železe a jeho absorpcii. Rezistencia na inhibičný účinok bizmutu nepriamo súvisí s koncentráciou železa a najmä závisí od mechanizmu prenosu železa.
 
Metronidazol
Pri Helicobacter pylori rezistencia súvisí s mutáciami génu kódujúceho NADPH-nitroreduktázu. Tieto mutácie zabraňujú redukcii nitro skupiny metronidazolu pomocou nitroreduktázy.

Tetracyklín
Boli popísané tri hlavné mechanizmy rezistencie:
· Znížené hromadenie tetracyklínu ako výsledok zníženého influxu antibiotík alebo získania energie-dependentnej cesty efluxu.
· Znížený prístup tetracyklínu k ribozómu kvôli prítomnosti ribozomálnych ochranných proteínov a
· enzymatická inaktivácia tetracyklínov.

Existuje úplná skrížená rezistencia medzi metronidazolom a inými imidazolmi a medzi tetracyklínom a inými tetracyklínmi.

Hraničné hodnoty

Bizmut
EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre bizmut a H. pylori .

Metronidazol
Testovanie metronidazolu sa vykonáva pomocou bežných sérií riedení. Nasledovné minimálne inhibičné koncentrácie boli stanovené pre citlivé a rezistentné mikroorganizmy na metronidazol:

Hraničné hodnoty podľa EUCAST:
Druh
Citlivosť
Rezistencia
Helicobacter pylori
£ 4,0 mg/l
> 4,0 mg/l
* hlavne na základe farmakokinetických vlastností v sére

Tetracyklín
EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre tetracyklín a H. pylori. Pre tetracyklín a H. pylori sa však používa hraničná hodnota rezistencie 4 mg/l .

Prevalencia získanej rezistencie

Prevalencia rezistencie na Helicobacter pylori sa mení v závislosti od geografickej polohy a s časom. Údaje o lokálnej rezistencii sú preto potrebné, hlavne na zabezpečenie adekvátnej liečby závažných infekcií. Ak stav lokálnej rezistencie spochybňuje účinnosť Pylery, je potrebné vyhľadať odbornú lekársku radu. Hlavne v prípadoch závažnej infekcie alebo neúspešnej liečby je potrebné vykonať mikrobiologickú diagnostiku s potvrdením mikroorganizmu a jeho citlivosti na účinné látky Pylery.

V súčasnosti je miera rezistencie Helicobacter pylori na tetracyklín nižšia ako 5 %, zatiaľ čo miera rezistencie na metronidazol sa pohybuje približne medzi 30 % a 50 %. Klinické údaje ukázali na mierne zníženú eradikáciu H. pylori po liečbe Pylerou u pacientov s kmeňmi rezistentnými na metronidazol.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli vykonané dve komparatívne štúdie, jedna v Európe (pivotné) a jedna v USA (podporné), ktoré porovnávali liečbu Pylerou v kombinácii s liečbou omeprazolom po dobu 10 dní s bežným liečebným režimom s omeprazolom, amoxicilínom a klaritromycínom (OAC) po dobu 7 a 10 dní. Obidve štúdie boli randomizované, s paralelnými skupinami, otvorené, aktívne kontrolované, noninferioritné a zahŕňali pacientov s potvrdenou infekciou H. pylori. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Kompliancia bola v obidvoch liečených skupinách v oboch štúdiách vyššia ako 95 %.

Za účelom hodnotenia vplyvu rezistencie na antibiotiká boli odobrané biopsie na kultiváciu a testovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov na klaritromycín a metronidazol. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) definujúca citlivosť bola ≤ 8 µg/ml pre metronidazol a < 1 µg/ml pre klaritromycín. Výsledky preukazujú, že Pylera je účinná bez ohľadu na rezistenciu bakteriálneho kmeňa na metronidazol alebo na klaritromycín.

Vplyv vredov na účinnosť liečby bol hodnotený v pivotnej európskej štúdii. Účinnosť Pylery bola podobná u pacientov, ktorí aktuálne alebo v minulosti mali peptické vredy a u pacientov bez nich.

Miera eradikácie v kontrolovaných štúdiách pri použití kapsúl Pylera (ITT a PP)

ITT/MITT
PP
Pivotná štúdia pre EÚ
Podporná štúdia
Pivotná štúdia pre EÚ
Podporná štúdia
Liečby
Pylera +
Ome-prazol
OAC
Pylera +
Ome-prazol
OAC
Pylera +
Ome-prazol
OAC
Pylera +
Ome-prazol
OAC
Dĺžka trvania liečby
10 dní
7 dní
10 dní
10 dní
10 dní
7 dní'
10 dní
10 dní
Hodnotiteľný počet pre ITT/MITT/PP
218
222
138
137
178
161
120
124
Eradikované množstvo, n (%)
174
(79,8 %a
92,6 %b)
123
(55,4 %a 67,6 %b)
121
(87,7 %)
114
(83,2 %)
166
(93,3 %)
112 (69,6 %)
111
(92,5 %)
108
(87,1 %)
Miera eradikácie u pacientov s peptickým vredom
18/20
(90,0 %)
18/29
(62,1 %)
ND
ND
18/19
(94,7 %)
15/18 (83,3 %)
ND
ND
Miera eradikácie pri neulceróznej dyspepsie
155/196
(79,1 %)
103/189
(54,5 %)
ND
ND
147/158 (93,0 %)
95/141 (67,4 %)
ND
ND
Miera eradikácie pre:
Rezistentné na metronidazol
40/48
(83,3 %)
31/54
(57,4 %)
41/51 (80,4 %)
ND
38/42
(90,5 %)
28/41 (68,3 %)
38/44 (86,4 %)
ND
Citlivé na metronidazol
101/123
(82,1 %)
70/120
(58,3 %)
68/74 (91,9 %)
ND
98/103 (95,1 %)
64/90 (71,7 %)
61/64 (95,3 %)
ND
Rezistentné na klaritromycín
33/38
(86,8 %)
2/29
(6,9 %)
ND
3/14 (21,4 %)
30/33 (90,9 %)
2/25 (8,0 %)
ND
3/13 (23,1 %)
Citlivé na klaritromycín
108/133
(81,2 %)
99/145
(68,3 %)
ND
93/101 (92,1 %)
106/112 (94,6 %)
90/106 (84,9 %)
ND
88/93 (94,6 %)
ITT = Zámer liečby MITT = Modifikovaný zámer liečby ND = Nestanovované PP = podľa protokolu
a Chýbajúce hodnoty považované za neúspešnú eradikáciu. b Analýza pozorovaných prípadov.

Bezpečnostné údaje z týchto štúdií sú zahrnuté v zhrnutých informáciách v časti 4.8.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pylerou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na základe skutočnosti, že daný liek pravdepodobne nebude bezpečný (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Trikáliumdicitrát bizmutitý (bizmut)

Trikáliumdicitrát bizmutitý má relatívne dlhý eliminačný polčas v plazme a v krvi, preto dochádza k hromadeniu po 4 opakovaných dávkach Pylery podávanej súbežne s 20 mg omeprazolu 2-krát denne po dobu 10 dní. Rovnovážne koncentrácie bizmutu v plazme a v krvi boli vo všeobecnosti dosiahnuté do 4. dňa. Priemerné rovnovážne koncentrácie bizmutu v plazme a v krvi na 10. deň boli pod 50 μg/l u všetkých pacientov. Koncentrácie bizmutu v plazme a krvi nad 50 μg/l boli sporadicky pozorované v skupine pacientov (u 12 pacientov z 28 v plazme a u 8 pacientov z 28 v krvi), pričom u 2 pacientov boli vyššie ako 100 μg/l (1 pacient v krvi aj v plazme a 1 pacient iba v plazme), zvýšené hladiny však boli prechodné a pozorované vždy menej ako hodinu.

Nevyskytli sa žiadne výrazné rozdiely medzi koncentráciami bizmutu v plazme a v krvi pri každom odbere vzoriek až do 10. dňa dávkovania a ani v rovnovážnom stave na 10. deň, čo preukazuje distribúciu bizmutu do priestoru krviniek. Zjavný koncový polčas eliminácie (T½el) bizmutu v plazme bol odhadovaný v rozsahu 21 až 90 hodín. Na druhej strane, z dôvodu možnej asociácie bizmutu s krvinkami, T½el bizmutu v krvi bol dlhší (odhad v rozsahu 192 až 605 hodín u jednotlivých pacientov).

Metronidazol

Po perorálnom podaní sa metronidazol veľmi dobre absorboval s maximálnymi plazmatickými koncentráciami 1 až 2 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie metronidazolu sú priamo úmerné podanej dávke, pri perorálnej dávke 500 mg dochádza k maximálnej plazmatickej koncentrácii približne 12 µg/ml.

Metronidazol sa nachádza v plazme prevažne ako nezmenená zlúčenina s prítomnosťou menšieho množstva 2-hydroxymetyl metabolitu. Menej ako 20 % metronidazolu v obehu sa viaže na plazmatické proteíny. Metronidazol sa nachádza aj v cerebrospinálnom moku, v slinách a materskom mlieku v koncentráciách podobných ako v plazme.

Priemerný eliminačný polčas metronidazolu u zdravých dobrovoľníkov je 8 hodín. Hlavná cesta eliminácie metronidazolu a jeho metabolitov je močom (60 až 80 % dávky), pričom stolicou sa vylučuje približne 6 až 15 % dávky. Metabolity prítomné v moči pochádzajú primárne z oxidácie vedľajšieho reťazca [1-(β-hydroxyetyl) 2-hydroxymetyl-5-nitroimidazol a 2‑metyl-5-nitroimidazol-1-yl-octová kyselina] a glukuronidovej konjugácie, pričom nezmenený metronidazol tvorí približne 20 % celkového množstva. Renálny klírens metronidazolu je približne 10 ml/min/1,73m2.

Znížená funkcia obličiek neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti po podaní jednorazovej dávky metronidazolu. U pacientov so zníženou funkciou pečene klesá aj plazmatický klírens metronidazolu.

Tetracyklíniumchlorid

Tetracyklín sa absorbuje (60 – 90 %) v žalúdku a vo vrchnej časti tenkého čreva. Prítomnosť jedla, mlieka alebo katiónov môže výrazne znížiť rozsah absorpcie. V plazme sa tetracyklín viaže na plazmatické proteíny v rôznom rozsahu. Hromadí sa pečeňou v žlči a vylučuje sa v moči a v stolici vo vysokých koncentráciách v biologicky aktívnej forme.

Tetracyklín sa distribuuje do väčšiny telesných tkanív a tekutín. Distribuuje sa do žlči a podlieha rôznym stupňom enterohepatálnej recirkulácie. Tetracyklín má tendenciu hromadiť sa v nádoroch, nekrotickom a ischemickom tkanive, pečeni a slezine a tvoriť tetracyklín-vápnik-ortofosfátové komplexy v miestach tvorby novej kosti alebo pri raste zubov. Tetracyklín ľahko prechádza cez placentu a vylučuje sa vo veľkom množstve do materského mlieka.

Kapsuly Pylera
 
Klinický význam systémových koncentrácii liečiva v porovnaní s lokálnymi pre antimikrobiálnu aktivitu Pylery voči Helicobacter pylori nebol stanovený. U zdravých mužských dobrovoľníkov bola vykonaná komparatívna štúdia biologickej dostupnosti metronidazolu (375 mg), tetracyklínu (375 mg) a trikáliumdicitrátu bizmutitého (420 mg, zodpovedá 120 mg oxidu bizmutitého (Bi2O3)) podávaných vo forme Pylery alebo ako 3 samostatné kapsuly podávané súbežne. Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv pri podávaní vo forme samostatných kapsúl alebo vo forme Pylery boli podobné.

Farmakokinetické vlastnosti pre metronidazol, trikáliumdicitrát bizmutitý a bizmut boli tiež stanovené pri podávaní Pylery na lačno a po jedle. Jedlo znížilo systémovú absorpciu všetkých troch zložiek Pylery, pričom hodnoty AUC pre metronidazol klesli o 6 %, pre tetracyklíniumchlorid o 34 % a pre bizmut o 60 %. Pokles absorpcie všetkých troch zložiek Pylery za prítomnosti jedla sa nepovažuje za klinicky významný. Predĺžený čas gastrickej retencie bude pravdepodobne prínosom, pretože predĺži expozíciu H. Pylori bizmutu, metronidazolu a tetracyklíniumchloridu. Pyleru podávajte po jedle (raňajky, obed a večera) a pred spaním (ideálne s menším jedlom), v kombinácii s omeprazolom dvakrát denne (raňajky a večera) (pozri časť 4.2).

Kapsuly omeprazolu

Účinok omeprazolu na absorpciu bizmutu bol hodnotený u 34 zdravých dobrovoľníkov, ktorým bola podávaná Pylera (qid=štyrikrát denne) s alebo bez omeprazolu (20 mg bid=dvakrát denne) po dobu 6 dní. V prítomnosti omeprazolu výrazne stúpol rozsah absorpcie bizmutu z Pylery v porovnaní s liečbou bez podávania omeprazolu. Pri vynechaní omeprazolu je Cmax 8,1 (84 % CV) a AUC 48,5 (28 % CV). Pričom v prítomnosti omeprazolu Cmax je 25,5 (69 % CV) a AUC 140,9 (42 % CV). Neurotoxicita závislá na koncentrácii súvisí s dlhodobým používaním bizmutu a pravdepodobne sa nevyskytne pri krátkodobom podávaní alebo pri rovnovážnej koncentrácii v krvi pod 50 ng/ml. Jeden pacient prechodne dosiahol maximálnu koncentráciu bizmutu (Cmax) vyššiu ako 50 ng/ml (73 ng/ml) po viacnásobnej dávke Pylery s omeprazolom. U pacienta sa nevyskytli príznaky neurotoxicity počas štúdie. Neexistuje klinický dôkaz pre súvis krátkodobej expozície koncentráciám Cmax nad 50 ng/ml a neurotoxicity.

Vplyv poruchy funkcie obličiek a pečene na expozíciu lieku Pylera nebol hodnotený, expozícia metronidazolu a tetracyklíniumchloridu však bola skúmaná (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 4,8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli vykonané predklinické štúdie na hodnotenie účinku kombinovaného použitia trikáliumdicitrátu bizmutitého, tetracyklíniumchloridu a metronidazolu.

Predklinické údaje dostupné pre koloidný dicitrát bizmutitý (koloidný dicitrát bizmutitý je podobný trikáliumdicitrátu bizmutitému svojimi fyzikálno-chemickými, štrukturálnymi a biologickými (in vitro štúdia MIC) a farmakokinetickými vlastnosťami) neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu.

Predklinické údaje dostupné pre tetracyklíniumchlorid na základe štúdií toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Fertilita bola poškodená u samcov potkanov (postihuje spermie a semenníky). Výsledky štúdií na zvieratách indikujú, že tetracyklín prechádza cez placentu, nachádza sa v tkanivách plodu a môže mať toxické účinky na vývoj plodu (často súvisí s retardáciou vývoja kostry). U zvierat liečených v skorých štádiách gravidity sa tiež vyskytla embryotoxicita. Tetracyklín sa vylučuje do mlieka u laktujúcich potkanov.

Predklinické údaje dostupné pre metronidazol získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Metronidazol u myší a potkanov preukázal karcinogenecitu. Fertilita bola porušená u samcov myší aj potkanov (vplyv na spermie a semenníky). Metronidazol nebol teratogénny u myší, potkanov ani králikov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Stearát horečnatý (E572)
Mastenec (E553b)
Monohydrát laktózy

Obal kapsuly:
Oxid titaničitý (E171)
Želatína

Atrament pre potlač
Červený oxid železa (E172)
Šelak
Propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaštička s uzáverom s detskou poistkou, s výplňou z celulózovej vaty a vysúšadlom (silikagél).

Veľkosť balenia 120 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aptalis Pharma SAS
Route de Bû
78550 Houdan
Francúzsko
Tel : +33 1 30 46 19 00


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0199/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




















LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.