KOSELUGO 10 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 60x10 mg (fľ.HDPE)

Úpravy dávky pre manažment nežiaducich reakcií spojených s týmto liekom sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Odporúčané úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Stupeň CTCAE*	Odporúčaná úprava dávky
1. alebo 2. stupeň (tolerovateľné – možno ich manažovať podpornou starostlivosťou)	Pokračujte v liečbe a vykonávajte sledovanie podľa klinickej indikácie.
2. stupeň (netolerovateľné – nemožno ich manažovať podpornou starostlivosťou) alebo 3. stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň a pri opätovnom nasadení liečby dávku znížte o jednu hladinu (pozri tabuľku 2).
4. stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň a pri opätovnom nasadení liečby znížte dávku o jednu hladinu (pozri tabuľku 2). Zvážte ukončenie liečby.

* Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events,
CTCAE)

Odporúčania pre úpravu dávky pri zníženej ejekčnej frakcii ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF)
V prípade asymptomatického zníženia LVEF o ≥ 10 percentuálnych bodov oproti východiskovému stavu a pod dolnú hranicu normálneho rozmedzia (lower level of normal, LLN) pre danú inštitúciu sa má liečba selumetinibom prerušiť až do úpravy stavu. Pri opätovnom nasadení liečby po úprave stavu sa má dávka selumetinibu znížiť o jednu dávkovú hladinu (pozri tabuľku 2).

U pacientov, u ktorých sa vyvinie symptomatické zníženie LVEF alebo zníženie LVEF 3. alebo 4. stupňa sa má liečba selumetinibom ukončiť a má sa bezodkladne vykonať kardiologické vyšetrenie (pozri časť 4.4).

Odporúčania pre úpravu dávky pri očných toxicitách
U pacientov s diagnostikovaným odlúpením pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED) alebo centrálnou seróznou retinopatiou (CSR) so zníženou zrakovou ostrosťou sa má liečba selumetinibom prerušiť až do úpravy stavu; pri opätovnom nasadení liečby znížte dávku selumetinibu o jednu dávkovú hladinu (pozri tabuľku 2). U pacientov s diagnostikovaným RPED alebo CSR bez zníženej zrakovej ostrosti sa má každé 3 týždne vykonať očné vyšetrenie až do úpravy stavu. U pacientov s diagnostikovanou retinálnou venóznou oklúziou (RVO) sa má liečba selumetinibom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.4).

Úpravy dávky pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4 alebo CYP2C19
Súbežné použitie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2C19 sa neodporúča
a majú sa zvážiť alternatívne liečivá. Ak je súbežné podávanie silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4 alebo CYP2C19 nevyhnutné, odporúčané zníženie dávky Koseluga je nasledovné: ak pacient v súčasnosti užíva 25 mg/m2 dvakrát denne, dávku znížte na 20 mg/m2 dvakrát denne. Ak pacient
v súčasnosti užíva 20 mg/m2 dvakrát denne, dávku znížte na 15 mg/m2 dvakrát denne (pozri tabuľku 4
a časť 4.5).

Tabuľk a 4. Odporúčaná dávka na dosiahnutie dávkovej hladiny 20 mg/m2 alebo 15 mg/m2
dvakrá t denne

Ploch a povrchu tela (BSA)	20 mg/m 2 dvakrá t denne ( m g/ d ávk a)		15 mg/m 2 dvakrá t denne ( m g/ d ávk a)
	Ráno	Večer	Ráno	Večer
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 mg jedenkrát denne
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	20	20	20	10
1,10 – 1,29 m2	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m2	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m2	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m2	35	35	30	25
≥ 1,90 m2	40	40	30	30

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Na základe klinických skúšaní sa u pacientov s miernou, stredne závažnou, závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Na základe klinických skúšaní sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene neodporúča žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má úvodná dávka znížiť
na 20 mg/m2 BSA dvakrát denne (pozri tabuľku 4). Použitie Koseluga je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Etnická príslušnosť
U dospelých osôb ázijskej rasy sa pozorovala zvýšená systémová expozícia, hoci dochádza
k značnému presahu s výsledkami u osôb bielej (západnej) rasy po úprave s ohľadom na telesnú hmotnosť. U pediatrických pacientov ázijskej rasy sa neodporúča žiadna osobitná úprava úvodnej dávky, týchto pacientov je však potrebné starostlivo sledovať pre nežiaduce udalosti (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Koseluga u detí vo veku do 3 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Koselugo je určené na perorálne použitie. Má sa užívať nalačno, 2 hodiny pred užitím a tiež 1 hodinu
po užití dávky sa nesmie nič jesť ani piť s výnimkou vody (pozri časti 4.5 a 5.2).

Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou. Kapsuly sa nemajú žuvať, rozpúšťať ani otvárať, pretože to môže narušiť uvoľňovanie liečiva a ovplyvniť absorpciu selumetinibu.

Koselugo sa nemá podávať pacientom, ktorí nie sú schopní alebo ochotní prehltnúť kapsuly vcelku. Pred začatím liečby je potrebné zhodnotiť schopnosť pacientov prehltnúť kapsuly. Očakáva sa, že štandardné techniky prehĺtania liekov budú dostatočné pri prehĺtaní kapsúl s obsahom selumetinibu. U pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním kapsúl, možno zvážiť vyšetrenie u príslušného zdravotníckeho pracovníka ako je logopéd, aby sa identifikovali vhodné metódy, ktoré môžu byť prispôsobené pre konkrétneho pacienta.

4. 3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zníženieejekčnejfrakcieľavejkomory(LVEF)
V pivotnom klinickom skúšaní sa u 22 % pediatrických pacientov zaznamenalo asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie. Medián času do výskytu týchto nežiaducich reakcií bol 226 dní.
U pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili programu rozšíreného prístupu, sa zaznamenal malý počet závažných hlásení zníženia LVEF súvisiaceho so selumetinibom (pozri časť 4.8).

Pediatrickí pacienti s poruchou funkcie ľavej komory v anamnéze alebo s východiskovou LVEF pod LLN pre danú inštitúciu sa neskúmali. Pred začiatkom liečby sa má pomocou echokardiogramu vyšetriť LVEF na zistenie východiskových hodnôt. Pred začiatkom liečby selumetinibom majú mať pacienti ejekčnú frakciu vyššiu ako je LLN pre danú inštitúciu.

Počas liečby sa má LVEF vyšetriť približne v 3-mesačných intervaloch alebo častejšie, ak je to klinicky potrebné. Zníženie LVEF je možné manažovať prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Očnátoxicita
Pacientom je potrebné odporučiť, aby hlásili akékoľvek nové poruchy videnia. U pediatrických pacientov užívajúcich selumetinib sa zaznamenali nežiaduce reakcie týkajúce sa rozmazaného videnia. Pozorovali sa izolované prípady RPED, CSR a RVO u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov, ktorí užívali selumetinib v monoterapii a v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi
a u jedného pediatrického pacienta s pilocytárnym astrocytómom liečeným selumetinibom v monoterapii (pozri časť 4.8).

V súlade s klinickou praxou sa pred začiatkom liečby a kedykoľvek počas liečby, keď pacient nahlási novú poruchu videnia, odporúča oftalmologické vyšetrenie. U pacientov s diagnostikovaným RPED alebo CSR bez zníženej zrakovej ostrosti sa má vykonať očné vyšetrenie každé 3 týždne až do úpravy stavu. Ak je diagnostikované RPED alebo CSR a zraková ostrosť je znížená, liečba selumetinibom sa má prerušiť a pri opätovnom nasadení liečby sa má dávka znížiť (pozri časť 4.2). Ak je diagnostikovaná RVO, liečba selumetinibom sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Laboratórneabnormalitypečeňovýchtestov
Pri selumetinibe sa môžu objaviť laboratórne abnormality pečeňových testov, konkrétne zvýšenia AST a ALT (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby selumetinibom a minimálne v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby a následne podľa klinickej indikácie sa majú sledovať laboratórne hodnoty pečeňových testov. Laboratórne abnormality pečeňových testov je potrebné manažovať prerušením dávkovania, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku 2 a časť 4.2).

Poruchykožea podkožnéhotkaniva
V pivotnom klinickom skúšaní sa veľmi často hlásila kožná vyrážka (vrátane makulopapulóznej vyrážky a akneiformnej vyrážky), paronychia a zmeny vlasov (pozri časť 4.8). U mladších detí (vo veku 3 – 11 rokov) sa častejšie pozorovala pustulózna vyrážka, zmeny sfarbenia vlasov a suchá koža a u postpubertálnych detí (vo veku 12 – 16 rokov) sa častejšie pozorovala akneiformná vyrážka.

SuplementáciavitamínomE
Pacientom je potrebné odporučiť, aby neužívali žiadne výživové doplnky s obsahom vitamínu E. Koselugo 10 mg kapsuly obsahujú 32 mg vitamínu E ako pomocnú látku, D-alfa-tokoferyl- polyetylénglykol 1000-sukcinát (TPGS). Koselugo 25 mg kapsuly obsahujú 36 mg vitamínu E ako TPGS. Vysoké dávky vitamínu E môžu zvýšiť riziko krvácania u pacientov súbežne užívajúcich antikoagulanciá alebo protidoštičkové lieky (napr. warfarín alebo kyselina acetylsalicylová). Pre zistenie opodstatnenia úprav dávky antikoagulancií alebo protidoštičkových liekov sa majú častejšie

vykonávať antikoagulačné vyšetrenia zahŕňajúce medzinárodný normalizovaný pomer alebo protrombínový čas (pozri časť 4.5).

Rizikoudusenia
Selumetinib je dostupný vo forme kapsúl, ktoré sa musia prehltnúť vcelku. Niektorí pacienti, predovšetkým deti vo veku < 6 rokov, môžu byť vystavení riziku udusenia sa liekovou formou kapsúl v dôsledku vývinových, anatomických alebo psychologických príčin. Selumetinib sa preto nemá podávať pacientom, ktorí nie sú schopní alebo ochotní prehltnúť kapsuly vcelku (pozri časť 4.2).

Ženyvofertilnomveku
Koselugo sa neodporúča používať u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u zdravých dospelých (vo veku ≥ 18 rokov).

Liečivá, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie selumetinibu
Súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dvakrát denne počas 4 dní) zvýšilo u zdravých dospelých osôb Cmax selumetinibu o 19 % (90 % IS: 4, 35) a AUC o 49 % (90 % IS: 40, 59).

Súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP2C19/stredne silným inhibítorom CYP3A4 (200 mg flukonazolu jedenkrát denne počas 4 dní) zvýšilo u zdravých dospelých osôb Cmax selumetinibu
o 26 % (90 % IS: 10, 43) a AUC o 53 % (90 % IS: 44, 63).

Predpokladá sa, že súbežné použitie erytromycínu (stredne silný inhibítor CYP3A4) alebo fluoxetínu
(silný inhibítor CYP2C19/CYP2D6) zvýši AUC selumetinibu o ~30 – 40 % a Cmax o ~20 %.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. klaritromycín, grapefruitová šťava, perorálny ketokonazol) alebo CYP2C19 (napr. tiklopidín). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s liekmi, ktoré sú stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín a flukonazol) a CYP2C19 (napr. omeprazol).
Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, u pacientov je potrebné starostlivo sledovať výskyt nežiaducich udalostí a dávka selumetinibu sa má znížiť (pozri časť 4.2 a tabuľku 4).

Liečivá, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie selumetinibu
Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A4 (600 mg rifampicínu denne počas 8 dní) znížilo
Cmax selumetinibu o -26 % (90 % IS: -17, -34) a AUC o -51 % (90 % IS: -47, -54).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu silných induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) alebo stredne silných induktorov CYP3A4 s Koselugom.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené selumetinibom
Selumetinib je inhibítorom OAT3 in vitro. Možný klinicky významný účinok na farmakokinetiku súbežne podávaných substrátov OAT3 (napr. metotrexát a furosemid) nie je možné vylúčiť (pozri časť
5.2).

TPGS je inhibítorom P-gp in vitro a nie je možné vylúčiť, že môže spôsobiť klinicky významné liekové interakcie so substrátmi P-gp (napr. digoxín alebo fexofenadín).

Účinok selumetinibu na expozíciu perorálnym kontraceptívam sa nehodnotil. Ženám užívajúcim hormonálne kontraceptíva sa má preto odporučiť použitie dodatočnej bariérovej metódy (pozri časť
4.6).

Účinok liečiv znižujúcich množstvo žalúdočnej kyseliny na selumetinib
Kapsuly s obsahom selumetinibu nevykazujú disolúciu závislú od pH. Koselugo sa môže bez obmedzení používať súbežne s liečivami modifikujúcimi pH žalúdka (napr. antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy), s výnimkou omeprazolu, ktorý je inhibítorom CYP2C19.

Vitamín E
Koselugo kapsuly obsahujú vitamín E ako pomocnú látku TPGS. Pacienti sa preto majú vyhnúť užívaniu výživových doplnkov s obsahom vitamínu E a u pacientov súbežne užívajúcich antikoagulanciá alebo protidoštičkové lieky sa majú častejšie vykonávať antikoagulačné vyšetrenia (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciau mužova žien
Ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby sa počas užívania Koseluga vyhli gravidite. Pred začiatkom liečby sa odporúča ženám vo fertilnom veku urobiť si tehotenský test.

Mužom i ženám (v reprodukčnom veku) je potrebné odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby Koselugom a minimálne počas 1 týždňa po ukončení liečby. Nie je možné vylúčiť, že selumetinib môže znížiť účinnosť perorálnych kontraceptív. Ženám užívajúcim hormonálne kontraceptíva sa má preto odporučiť použitie dodatočnej bariérovej metódy (pozri časť 4.5).

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití selumetinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane embryonálno-fetálneho úmrtia, štrukturálnych defektov
a zníženej fetálnej hmotnosti (pozri časť 5.3). Koselugo sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien
vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Ak pacientka alebo partnerka pacienta otehotnie počas liečby Koselugom, je potrebné ju oboznámiť s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa selumetinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Selumetinib
a jeho aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich myší (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené, preto sa má dojčenie počas liečby Koselugom ukončiť.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve Koseluga na fertilitu u ľudí. Selumetinib nemal žiadny vplyv na fertilitu a schopnosť párenia u samcov a samíc myší, hoci u samíc myší sa pozorovalo zníženie embryonálneho prežívania (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Koselugo môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby selumetinibom sa hlásila únava, asténia a poruchy videnia a pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, majú byť pri vedení vozidla a obsluhe strojov opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnostný profil monoterapie selumetinibom u pediatrických pacientov s NF1, ktorí mali neoperovateľný PN, sa stanovil na základe hodnotenia v kombinovanej populácii hodnotenia bezpečnosti so 74 pediatrickými pacientmi (20 – 30 mg/m2 dvakrát denne). Táto skupina pediatrických pacientov pozostávala z 50 pacientov vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II, ktorí boli liečení selumetinibom v dávke 25 mg/m2 dvakrát denne (pivotný súbor dát), a 24 pacientov v skúšaní
SPRINT fázy I, ktorí boli liečení selumetinibom v dávke 20 až 30 mg/m2 dvakrát denne (skúšanie na stanovenie dávky). Medzi skúšaním SPRINT fázy I a vrstvou 1 skúšania SPRINT fázy II neboli žiadne

klinicky významné rozdiely v bezpečnostnom profile. Tento bezpečnostný profil sa tiež potvrdil prostredníctvom súboru bezpečnostných údajov zo 7 skúšaní sponzorovaných spoločnosťou AstraZeneca u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov (N = 347), ktorí dostávali dávku 75 až
100 mg dvakrát denne.

V pediatrickom súbore bol medián celkovej dĺžky trvania liečby selumetinibom u pediatrických pacientov s NF1, ktorí mali PN, 28 mesiacov (rozsah: < 1 až 71 mesiacov), 23 % pacientov bolo vystavených liečbe selumetinibom > 48 mesiacov. Pacienti vo veku ≥ 2 až 11 rokov (N = 45) mali
v porovnaní s pacientmi vo veku 12 až 18 rokov (N = 29) vyššiu incidenciu nasledujúcich nežiaducich liekových reakcií (adverse drug reaction, ADR): hypoalbuminémia, suchá koža, pyrexia, zmeny sfarbenia vlasov.

V pediatrickom súbore (N = 74, pozostávajúci z 50 pacientov z pivotného súboru údajov z vrstvy 1 skúšania SPRINT fázy II a 24 pacientov z podporného súboru údajov fázy I skúšania SPRINT), boli najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 45 %) vracanie (82 %), vyrážka
(80 %), zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy (CPK) v krvi (76 %), hnačka (77 %), nevoľnosť (73 %), astenické príhody (59 %), suchá koža (58 %), pyrexia (57 %), akneiformná vyrážka (54 %), hypoalbuminémia (50 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (50 %) a paronychia (45 %).
U 78 % pacientov sa zaznamenalo prerušenie podávania lieku a u 32 % pacientov sa zaznamenalo zníženie dávky z dôvodu nežiaducich udalostí. Najčastejšie hlásené ADR vedúce k úprave dávky (prerušenie alebo zníženie dávky) selumetinibu boli vracanie (26 %), paronychia (16 %), hnačka (15 %) a nevoľnosť (11 %). U 12 % pacientov bolo hlásené trvalé ukončenie liečby z dôvodu
nežiaducich udalostí. Hlásili sa nasledujúce závažné nežiaduce reakcie: hnačka (3 %), anémia (3 %),
pyrexia (3 %), zvýšená hladina CPK v krvi (3 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi (1 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducich reakcií
V tabuľke 5 sú uvedené nežiaduce reakcie identifikované v pediatrickej populácii s NF1, ktorá mala
neoperovateľný PN a u dospelých pacientov (pozri poznámku pod čiarou tabuľky 5). Frekvencia je stanovená na základe pediatrického súboru (N = 74); pozostáva z 50 pacientov z pivotného súboru údajov z vrstvy 1 skúšania SPRINT fázy II a 24 pacientov z podporného súboru údajov fázy I skúšania SPRINT. Nežiaduce liekové reakcie (ADR) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA. V rámci každej SOC sú preferované výrazy zoradené podľa klesajúcej frekvencie výskytu a následne podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov), vrátane izolovaných prípadov.

MedDRA SOC MedDRA terminológia Celková frekvencia výskytu (všetky stupne CTCAE) Pediatrický súbor NF1‡ (N = 74) Frekvencia výskytu 3. a vyššieho stupňa CTCAE† Pediatrický súbor NF1‡ (N = 74) Poruchy oka rozmazané videnie^ časté (9 %) - Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dyspnoe* časté (5 %) - Poruchy gastrointestinálneho traktu vracanie^ veľmi časté (82 %) časté (8 %) hnačka^ veľmi časté (77 %) veľmi časté (15 %) nevoľnosť^ veľmi časté (73 %) časté (1 %) stomatitída^ veľmi časté (38 %) časté (1 %) sucho v ústach časté (5 %) -

Tabuľka 5. Nežiaduce liekové reakcie hlásené v pediatrickom súbore (pivotný z vrstvy 1 skúšania SPRINT fázy II [N = 50] a podporný z fázy I skúšania SPRINT [N = 24]) a v iných identifikovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov (N = 347)††

MedDR A SOC	MedDR A terminológia	Celkov á frekvencia výskytu (všetk y stupne CTCAE) Pediatrick ý súbor NF 1‡ (N = 74)	Frekvencia výskyt u 3. a vyššieho stupňa CTCAE † Pediatrick ý súbor NF 1‡ (N = 74)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka^*	veľmi časté (80 %)	časté (5 %)
	suchá koža	veľmi časté (58 %)	-
	akneiformná vyrážka^*	veľmi časté (54 %)	časté (3 %)
	paronychia^	veľmi časté (45 %)	časté (9 %)
	zmeny vlasov^*	veľmi časté (39 %)	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	astenické príhody*	veľmi časté (59 %)	-
	pyrexia	veľmi časté (57 %)	časté (8 %)
	periférny edém*	veľmi časté (12 %)	-
	edém tváre*	časté (7 %)	-
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina CPK v krvi^	veľmi časté (76 %)	časté (9 %)
	hypoalbuminémia	veľmi časté (50 %)	-
	zvýšená hladina AST	veľmi časté (50 %)	časté (1 %)
	znížená hladina hemoglobínu*	veľmi časté (45 %)	časté (3 %)
	zvýšená hladina ALT	veľmi časté (36 %)	časté (3 %)
	zvýšená hladina kreatinínu v krvi	veľmi časté (28 %)	časté (1 %)
	znížená ejekčná frakcia^	veľmi časté (23 %)	časté (1 %)
	zvýšený krvný tlak*	veľmi časté (16 %)	-
Poruchy oka	odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED)/centrálna serózna retinopatia (CSR)* ††	menej časté (0,6 %)	-
	retinálna venózna oklúzia (RVO)* ††	menej časté (0,3 %)	-

Podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti podľa Národného inštitútu pre rakovinu
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzie 4.03. CPK = kreatínfosfokináza; AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alanínaminotransferáza.
^ Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.
† Všetky reakcie boli 3. stupňa CTCAE, okrem jednej udalosti 4. stupňa CTCAE týkajúcej sa zvýšenej hladiny CPK v krvi a jednej udalosti 4. stupňa CTCAE týkajúcej sa zvýšenej hladiny kreatinínu v krvi. Nezaznamenali sa žiadne úmrtia.
†† Nežiaduce liekové reakcie identifikované v rámci skúseností z iných klinických skúšaní u dospelých pacientov (N = 347) s početnými typmi nádorov liečených selumetinibom (75 mg dvakrát denne). Tieto nežiaduce liekové reakcie neboli hlásené v pediatrickej populácii s NF1, ktorá mala neoperovateľný PN.
‡ Percento v pediatrickom súbore (N=74) zaokrúhlené na najbližšie desatinné miesto.
*ADR založené na zoskupení individuálnych preferovaných výrazov (preferred term, PT):
astenické príhody: asténia, únava
CSR/RPED: odlúpenie pigmentového epitelu sietnice, chorioretinopatia dyspnoe: dyspnoe pri námahe, dyspnoe, dyspnoe v pokoji
edém tváre: edém tváre, periorbitálny edém
znížená hladina hemoglobínu: anémia, znížená hladina hemoglobínu
zmeny vlasov: alopécia, zmena sfarbenia vlasov zvýšený krvný tlak: zvýšený krvný tlak, hypertenzia periférny edém: periférny edém, edém
vyrážka (akneiformná): akneiformná dermatitída
vyrážka: akneiformná dermatitída, makulo-papulózna vyrážka, papulózna vyrážka, vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka
RVO: retinálna venózna oklúzia, retinálna venózna trombóza, retinálna vaskulárna porucha

Popis vybranýchnežiaducichreakcií

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF)
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa zníženie LVEF (PT: znížená ejekčná frakcia) hlásilo u 11
(22 %) pacientov; všetky prípady boli 2. stupňa, asymptomatické a neviedli k prerušeniu dávkovania, zníženiu dávky ani k ukončeniu liečby. Spomedzi týchto 11 pacientov sa 6 pacientov zotavilo a u 5 pacientov sa výsledok nezaznamenal. Medián času do prvého výskytu zníženia LVEF bol 226 dní (medián dĺžky trvania 78 dní). Väčšina nežiaducich reakcií týkajúcich sa zníženia LVEF sa hlásila ako zníženie oproti východiskovej hodnote (≥ 10 % zníženie), považovala sa však za spadajúcu do normálneho rozsahu. Pacienti s východiskovou LVEF nižšou ako LLN pre danú inštitúciu neboli zaradení do pivotného skúšania. Okrem toho sa u pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili
v programe rozšíreného prístupu, hlásili 2 závažné prípady zníženia LVEF súvisiaceho so selumetinibom. Pre klinické zvládnutie zníženia LVEF, pozri časti 4.2 a 4.4.

Očná toxicita
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa týkajúce sa rozmazaného videnia hlásili u 4 (8 %) pacientov. U dvoch pacientov sa vyžadovalo prerušenie dávkovania. Všetky nežiaduce reakcie bolo možné zvládnuť bez zníženia dávky. Pre klinické zvládnutie nových porúch videnia, pozri časti 4.2 a 4.4.

Okrem toho sa u pediatrického pacienta liečeného monoterapiou selumetinibom (25 mg/m2 dvakrát denne) pre pilocytárny astrocytóm postihujúci optickú dráhu hlásila jediná udalosť týkajúca sa RPED v externe sponzorovanom pediatrickom skúšaní (pozri časti 4.2 a 4.4).

Paronychia
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa paronychia hlásila u 23 (46 %) pacientov, medián času do prvého výskytu nežiaducej reakcie najvyššieho stupňa týkajúcej sa paronychie bol 306 dní a medián dĺžky trvania nežiaducej reakcie bol 96 dní. Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola 1. alebo 2. stupňa a bolo možné ich liečiť podpornou alebo symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky. Udalosti
≥ 3. stupňa sa objavili u troch (6 %) pacientov. U siedmich pacientov (3 s nežiaducou reakciou
maximálne 3. stupňa a 4 s nežiaducou reakciou maximálne 2. stupňa) bolo pre nežiaducu reakciu týkajúcu sa paronychie dávkovanie selumetinibu prerušené, z toho u 3 nasledovalo po prerušení dávkovania zníženie dávky (u 2 pacientov sa vyžadovalo druhé zníženie dávky). U jedného pacienta (2 %) viedla udalosť k ukončeniu liečby.

Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšenia hladiny CPK v krvi
vyskytli u 76 % pacientov. Medián času do prvého výskytu zvýšenia hladiny CPK najvyššieho stupňa bol 106 dní a medián dĺžky trvania nežiaducej reakcie bol 126 dní. Väčšina nežiaducich reakcií bola 1. alebo 2. stupňa a upravila sa bez žiadnej zmeny v dávke selumetinibu. Nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa
sa objavili u troch (6 %) pacientov. Nežiaduca reakcia 4. stupňa viedla k prerušeniu liečby, po ktorom nasledovalo zníženie dávky.

Gastrointestinálne toxicity
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II boli najčastejšie hlásené gastrointestinálne (GI) reakcie vracanie (41 pacientov, 82 %, medián dĺžky trvania 3 dni), hnačka (35 pacientov, 70 %, medián dĺžky trvania 5 dní), nevoľnosť (33 pacientov, 66 %, medián dĺžky trvania 16 dní) a stomatitída (25 pacientov, 50 %, medián dĺžky trvania 12 dní). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa a nevyžadovala si akékoľvek prerušenie dávkovania ani zníženie dávky.

Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa hlásili pri hnačke (8 pacientov, 16 %), nevoľnosti (1 pacient, 2 %) a vracaní (3 pacienti, 6 %). U jedného pacienta viedla hnačka k zníženiu dávky a následnému ukončeniu liečby. Pri nežiaducich reakciách týkajúcich sa nevoľnosti, vracania alebo stomatitídy sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Kožné toxicity
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa akneiformná vyrážka pozorovala u 25 (50 %) pacientov (medián času do výskytu 13 dní; medián dĺžky trvania 60 dní pri udalosti maximálneho stupňa CTCAE). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pozorovala sa u postpubertálnych pacientov (> 12 rokov) a nevyžadovala si akékoľvek prerušenie dávkovania ani zníženie dávky. Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa hlásili u 4 %.

Iné (neakneiformné) vyrážky sa pozorovali u 35 (70 %) pacientov v pivotnom skúšaní a boli prevažne
1. alebo 2. stupňa.

Zmeny vlasov
Vo vrstve 1 skúšania SPRINT fázy II sa u 32 % pacientov vyskytli zmeny vlasov (hlásené ako zosvetlenie vlasov [PT: zmeny sfarbenia vlasov] u 11 pacientov (22 %) a rednutie vlasov [PT: alopécia] u 12 pacientov (24 %)); u 7 pacientov (14 %) sa počas liečby hlásili alopécia aj zmeny sfarbenia vlasov. Všetky prípady boli 1. stupňa a nevyžadovali si prerušenie dávkovania ani zníženie dávky.

Hláseniepodozrenínanežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania. V prípade predávkovania je potrebné pacientov starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a podávať im podpornú liečbu, podľa potreby spolu s vhodným sledovaním. V liečbe predávkovania je dialýza neúčinná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy. ATC kód: L01EE04. Mechanizmusúčinku
Selumetinib je selektívny inhibítor kináz 1 a 2 mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK 1/2).
Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhy RAF-MEK-ERK. Inhibícia MEK preto môže blokovať proliferáciu a prežívanie nádorových buniek, v ktorých je aktivovaná dráha RAF-MEK-ERK.

Klinickáúčinnosť
Účinnosť Koseluga sa hodnotila vo vrstve 1 v otvorenom, multicentrovom, jednoramennom skúšaní (SPRINT) fázy II zahŕňajúcom 50 pediatrických pacientov s neoperovateľným PN pri NF1, ktorý zapríčiňoval výraznú morbiditu. Neoperovateľný PN bol definovaný ako PN, ktorý nebolo možné úplne odstrániť chirurgickým zákrokom bez rizika značnej morbidity v dôsledku zapuzdrenia alebo tesnej blízkosti životne dôležitých štruktúr, invazívnosti alebo vysokej vaskularity PN. Pacienti boli vylúčení zo skúšania z dôvodu nasledujúcich očných toxicít: CSR v súčasnosti alebo v minulosti, RVO v súčasnosti alebo v minulosti, známy vnútroočný tlak > 21 mmHg (alebo ako horná hranica normálnej hodnoty upravenej podľa veku) alebo nekontrolovaný glaukóm. Pacienti dostávali dávku'
25 mg/m2 (BSA) dvakrát denne počas 28 dní (1 liečebný cyklus) v rámci nepretržitého dávkovacieho
režimu. Liečba sa ukončila, ak už pacient z liečby nečerpal klinický prínos, ak uňho došlo k neakceptovateľnej toxicite alebo progresii PN, alebo na základe uváženia skúšajúceho.

Cieľový PN, PN ktorý spôsoboval relevantné klinické príznaky alebo komplikácie (morbidity súvisiace s PN), sa hodnotil s ohľadom na mieru odpovede s použitím analýzy centrálne interpretovaného volumetrického zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) podľa kritérií pre hodnotenie odpovede pri neurofibromatóze a schwannomatóze (Response Evaluation in

Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Odpoveď nádoru sa hodnotila východiskovo a počas liečby po každých 4 cykloch počas 2 rokov a následne každých 6 cyklov.

Pacienti podstúpili MRI volumetrické hodnotenia cieľového PN a vyhodnotenia klinických výsledkov, ktoré zahŕňali funkčné hodnotenia a výsledky hlásené pacientmi.

Medián veku pacientov bol 10,2 rokov (rozsah: 3,5 až 17,4 rokov), 60 % bolo mužov a 84 % bolo bielej rasy.

Medián východiskového objemu cieľového PN bol 487,5 ml (rozsah: 5,6 – 3 820 ml). Morbidity súvisiace s PN, ktoré boli prítomné u ≥ 20 % pacientov zahŕňali znetvorenie, motorickú dysfunkciu, bolesť, dysfunkciu dýchacích ciest, poruchu zraku a dysfunkciu močového mechúra/čriev.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), definovaná ako percento pacientov s úplnou odpoveďou (definovaná ako vymiznutie cieľového PN) alebo potvrdenou čiastočnou odpoveďou (definovaná ako ≥ 20 % zníženie objemu PN, potvrdené pri následnom hodnotení nádoru v priebehu 3 – 6 mesiacov) na základe centralizovaného posúdenia Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute, NCI). Hodnotila sa tiež dĺžka trvania odpovede (duration of response, DoR).

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Výsledky účinnosti z vrstvy 1 skúšania SPRINT fázy II

Parameter účinnosti	SPRINT (N = 50)
Miera objektívnej odpovedea, b
Miera objektívnej odpovede, % (95 % IS)	33 (66 %) (51,2 – 78,8)
Úplná odpoveď	0
Potvrdená čiastočná odpoveď, n (%)b	33 (66 %)
Dĺžka trvania odpovede
DoR ≥ 12 mesiacov, n (%)	27 (82 %)

IS – interval spoľahlivosti; DoR – dĺžka trvania odpovede.
a Odpovede si vyžadovali potvrdenie minimálne 3 mesiace po tom, ako boli splnené kritéria pre prvú čiastočnú odpoveď.
b Úplná odpoveď: vymiznutie cieľovej lézie; čiastočná odpoveď: zmenšenie objemu cieľového PN
o ≥ 20 % v porovnaní s východiskovým stavom.

Výsledkom nezávislého centralizovaného posúdenia odpovede nádoru podľa kritérií REiNS bola ORR
44 % (95 % IS: 30,0; 58,7).

Medián času do nástupu odpovede bol 7,2 mesiacov (rozsah: 3,3 mesiace až 1,6 rokov). Medián (min- max) času do maximálneho zmenšenia PN oproti východiskovému stavu bol 14,6 mesiacov (3,3 mesiace až 2,7 rokov). Medián DoR od nástupu odpovede sa nedosiahol; v čase ukončenia zberu údajov bol medián času sledovania 22,1 mesiacov. Medián času od začiatku liečby do progresie ochorenia počas liečby sa nedosiahol.
V čase ukončenia zberu údajov pretrvávala u 28 (56 %) pacientov potvrdená čiastočná odpoveď, 2
(4 %) mali nepotvrdené čiastočné odpovede, 15 (30 %) malo stabilizované ochorenie a u 3 (6 %) došlo k progresii ochorenia.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Koselugom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe PN pri NF1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri odporúčanej dávke 25 mg/m2 dvakrát denne u pediatrických pacientov (vo veku 3 až ≤ 18 rokov)
bol geometrický priemer (variačný koeficient [CV%]) maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax)
731 (62 %) ng/ml a geometrický priemer (variačný koeficient [CV%]) plochy pod krivkou
plazmatickej koncentrácie liečiva (AUC0-12) bol po prvej dávke 2 009 (35 %) ng·h/ml. Pri dávkovaní dvakrát denne sa v rovnovážnom stave pozorovala minimálna ~1,1-násobná akumulácia.

U pediatrických pacientov má selumetinib pri hladine dávky 25 mg/m2 zdanlivý perorálny klírens
8,8 l/h, priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave 78 l a priemerný eliminačný polčas ~6,2 hodín.

Absorpcia
U zdravých dospelých osôb bola priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť selumetinibu
62 %. Po perorálnom podaní sa selumetinib rýchlo absorbuje, pričom dosahuje maximálne
plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave (Tmax) v intervale 1 – 1,5 hodín po podaní dávky.

Vplyvjedla
V samostatných klinickom skúšaniach u zdravých dospelých osôb a u dospelých pacientov
s pokročilými solídnymi malignitami súbežné podávanie selumetinibu v dávke 75 mg s jedlom
s vysokým obsahom tuku viedlo k priemernému zníženiu Cmax oproti podaniu nalačno o 50 % a 62 %, v uvedenom poradí. Priemerná AUC selumetinibu bola znížená o 16 % a 19 %, v uvedenom poradí,
a čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) bol predĺžený o približne 1,5 až 3 hodiny (pozri časť 4.2).

U zdravých dospelých osôb súbežné podávanie selumetinibu v dávke 50 mg s jedlom s nízkym obsahom tuku viedlo k 60 % zníženiu Cmax oproti podaniu nalačno. AUC selumetinibu bola znížená o 38 % a čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) bol predĺžený o približne 0,9 hodiny (pozri časť 4.2).

Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem selumetinibu v rovnovážnom stave naprieč dávkovým intervalom 20 až 30 mg/m2 siahal u pediatrických pacientov od 78 do 171 l, čo naznačuje stredne vysokú distribúciu do tkanív.

U ľudí je väzba na plazmatické proteíny in vitro 98,4 %. Selumetinib sa viaže prevažne na sérový albumín (96,1 %) než na α-1 kyslý glykoproteín (< 35 %).

Biotransformácia
Selumetinib podlieha in vitro metabolickým reakciám fázy 1 zahŕňajúcim oxidáciu bočného reťazca, N-demetyláciu a odštiepenie bočného reťazca za tvorby amidových a karboxylových metabolitov. CYP3A4 je prevládajúcou izoformou zodpovednou za oxidačný metabolizmus selumetinibu, pričom CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5 sú zapojené do menšej miery. Štúdie in vitro naznačujú, že selumetinib tiež podlieha priamym metabolickým reakciám fázy 2 za tvorby glukuronidových konjugátov, čo zahŕňa predovšetkým enzýmy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidácia je významnou dráhou eliminácie metabolitov selumetinibu fázy 1, čo zahŕňa niekoľko izoforiem UGT.

Po perorálnom podaní 14C-selumetinibu zdravým osobám mužského pohlavia predstavoval nezmenený selumetinib (~40 % rádioaktívne značenej dávky) spolu s ostatnými metabolitmi zahŕňajúcimi glukuronid imidazoindazolového metabolitu (M2; 22 %), glukuronid selumetinibu (M4; 7 %), N- demetyl selumetinib (M8; 3 %) a N-demetyl karboxylovú kyselinu (M11; 4 %) väčšinu cirkulujúcej rádioaktívne značenej dávky v plazme u ľudí. N-demetyl selumetinib predstavuje menej ako 10 % hladiny selumetinibu v plazme u ľudí, je však približne 3 až 5-krát účinnejší ako materská látka,
pričom k celkovej farmakologickej aktivite prispieva približne v miere 21 % až 35 %.

Interakcie
Selumetinib nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E1 in vitro. Selumetinib nie je induktorom CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Selumetinib je induktorom CYP3A4 in vitro, neočakáva sa však, že je to klinicky významné.

Selumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9 in vitro, neočakáva sa však, že tieto účinky budú klinicky významné.

Interakcie s transportnými proteínmi
Na základe štúdií in vitro je selumetinib substrátom transportérov BCRP a P-gp, nie je však
pravdepodobné, že bude podliehať klinicky významným liekovým interakciám. Štúdie in vitro naznačujú, že selumetinib pri odporúčanej pediatrickej dávke neinhibuje proteín podmieňujúci rezistenciu voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), P-glykoproteín (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 a MATE2K. Nemožno vylúčiť klinicky významný účinok na farmakokinetiku súbežne podávaných substrátov OAT3.

Eliminácia
U zdravých dospelých osôb sa po podaní jednorazovej perorálnej rádioaktívne značenej dávky 75 mg selumetinibu zachytilo 59 % dávky v stolici (19 % nezmenená), zatiaľ čo 33 % podanej dávky (< 1 % ako materská látka) sa zachytilo v moči odoberaním vzoriek v priebehu 9 dní.

Osobitnéskupinypacientov
Porucha funkcie obličiek
Expozícia 50 mg perorálne podávaného selumetinibu sa skúmala u dospelých osôb s normálnou funkciou obličiek (n = 11) a osôb s ESRD (n = 12). V skupine s ESRD sa preukázala o 16 % nižšia Cmax a o 28 % nižšia AUC, pričom frakcia neviazaného selumetinibu bola o 35 % vyššia u osôb
s ESRD. V dôsledku toho boli pomery neviazanej Cmax a AUC v skupine s ESRD 0,97 a 1,13
v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek. V skupine s ESRD v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek sa zachytilo malé zvýšenie, približne 20 % AUC, pomeru N-demetyl metabolitu k materskej látke. Vzhľadom na to, že expozícia u osôb s ESRD bola podobná ako u osôb
s normálnou funkciou obličiek, skúmanie u osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevykonalo. Očakáva sa, že porucha funkcie obličiek nebude mať žiadny významný vplyv na expozíciu selumetinibu (pozri časť 4.2).

Poruchafunkciepečene
Dospelým osobám s normálnou funkciou pečene (n = 8) a miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, n = 8) bola podávaná dávka 50 mg selumetinibu, osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, n = 8) bola podávaná dávka 50 alebo
25 mg a osobám so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, n = 8) bola podávaná dávka 20 mg. Normalizovaná AUC a neviazaná AUC celkovej dávky selumetinibu boli u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene 86 % a 69 %, v uvedenom poradí, v porovnaní
s hodnotami AUC u osôb s normálnou funkciou pečene. Expozícia selumetinibu (AUC) bola vyššia u pacientov so stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) a závažnou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene; hodnoty celkovej AUC a neviazanej AUC predstavovali 159 % a 141 % (Childova-Pughova trieda B) a 157 % a 317 % (Childova-Pughova trieda C), v uvedenom poradí, hodnôt u osôb s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2). U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene sa pozoroval trend nižšej väzby na proteíny, hoci väzba na proteíny zostávala na hodnote
> 99 % (pozri časť 4.3).

Etnická príslušnosť
Po jednorazovej dávke sa expozícia selumetinibu zdá byť vyššia u zdravých dospelých osôb japonského, nejaponského-ázijského a indického etnika v porovnaní s dospelými osobami bielej (západnej) rasy, po úprave s ohľadom na telesnú hmotnosť alebo BSA však dochádza k značnému presahu s výsledkami u osôb bielej (západnej) rasy (pozri časť 4.2).

Dospelí pacienti (vo veku > 18 rokov)
FK parametre u dospelých zdravých osôb a dospelých pacientov s pokročilými solídnymi malignitami sú podobné parametrom u pediatrických pacientov (vo veku 3 až ≤ 18 rokov) s NF1.

U dospelých pacientov sa Cmax a AUC zvýšili úmerne dávke v rámci rozsahu dávok 25 mg až 100 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Genotoxicita
Selumetinib vykazoval pozitívny výsledok v štúdii mikrojadierok u myší prostredníctvom
aneugenického spôsobu účinku. Voľná priemerná expozícia (Cmax) pri hladine bez žiadneho pozorovaného účinku (no observed effect level, NOEL) bola približne 27-násobne vyššia ako klinická voľná expozícia pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) 25 mg/m2.

Karcinogenita
Selumetinib nebol karcinogénny u potkanov ani u transgénnych myší.

Toxicitapoopakovanompodávaní
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u myší, potkanov a opíc sa hlavné účinky po expozícii
selumetinibu pozorovali na koži, v GI trakte a na kostiach. U potkanov sa pri voľnej expozícii podobnej klinickej expozícii (voľná AUC) pri MRHD pozorovali chrasty súvisiace s mikroskopickými eróziami a ulceráciou. U myší sa pri voľných expozíciách v hodnote približne 28-násobku klinickej voľnej expozície pri MRHD pozorovali zápalové a ulcerózne nálezy v GI trakte spájajúce sa so sekundárnymi zmenami v pečeni a lymforetikulárnom systéme. U samcov potkanov, ktorým boli podávané dávky selumetinibu až počas 3 mesiacov, sa pri voľnej expozícii v hodnote 11-násobku klinickej voľnej expozície pri MRHD pozorovala dysplázia rastovej platničky (fyzeálna dysplázia). Pri GI nálezoch sa preukázal dôkaz reverzibility po období rekonvalescencie. Reverzibilita kožných
toxicít a fyzeálnej dysplázie sa nehodnotila. U samcov myší sa v 26-týždňovej štúdii pri dávke
40 mg/kg/deň (28-násobok voľnej AUC u ľudí pri MRHD) pozorovalo nahromadenie krvi v cievach
dutinkatého telesa bulbokavernózneho svalu vedúce k významnej obštrukcii močového traktu, rovnako, ako aj k zápalu a luminálnej hemorágii močovej rúry, čo viedlo k skorému úmrtiu u samcov myší.

Reprodukčnátoxikológia
U myší sa vykonali štúdie vývinovej a reprodukčnej toxicity. U samcov myší pri dávke až do
40 mg/kg/deň (zodpovedajúca 22-násobku voľnej AUC u ľudí pri MRHD) nebola ovplyvnená fertilita.
U samíc nebola schopnosť párenia a fertilita ovplyvnená pri dávke až do 75 mg/kg/deň, pri tejto hladine dávky sa však pozorovalo reverzibilné zníženie počtu živých plodov; hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no observed adverse effect level, NOAEL) pre účinky na rozmnožovaciu schopnosť bola 5 mg/kg/deň (približne 3,5-násobok voľnej AUC u ľudí pri MRHD). V štúdiách embryonálno-fetálneho vývinu pri dávke > 5 mg/kg/deň a v štúdii prenatálneho
a postnatálneho vývinu pri dávke ≥ 1 mg/kg/deň (zodpovedajúca 0,4-násobku voľnej Cmax u ľudí pri MRHD) sa hlásilo zvýšenie incidencie vonkajších malformácií (otvorené oko, rázštep podnebia) súvisiace s liečbou pri absencii materskej toxicity. Ďalšie účinky súvisiace s liečbou, pozorované pri hladinách dávky netoxických pre matky v týchto štúdiách pozostávali z embryonálnej letality
a zníženej hmotnosti plodov pri dávke ≥ 25 mg/kg/deň (zodpovedajúca 22-násobku voľnej AUC
u ľudí pri MRHD), zníženia postnatálneho rastu mláďat a nižšieho počtu mláďat spĺňajúceho kritérium zúženia zreníc pri odstavení pri dávke 15 mg/kg/deň (zodpovedajúca 3,6-násobku voľnej Cmax u ľudí pri MRHD). Selumetinib a jeho aktívny metabolit sa vylučovali do materského mlieka dojčiacich myší v koncentráciách približne rovnakých ako sú koncentrácie v plazme.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6. 1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
polyetylénglykol-sukcinát vitamínu E (D α-tokoferyl-polyetylénglykol-sukcinát)

Stenakapsuly
Koselugo 10 mg tvrdé kapsulyhypromelóza (E464) karagénan (E407)
chlorid draselný (E508) oxid titaničitý (E171) karnaubský vosk (E903)

Koselugo 25 mg tvrdé kapsulyhypromelóza (E464) karagénan (E407)
chlorid draselný (E508)
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigokarmínu (E132) žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk (E903) kukuričný škrob

Atramentpotlače
Koselugo 10 mg tvrdé kapsuly
štandardná šelaková glazúra (E904) čierny oxid železitý (E172) propylénglykol (E1520)
hydroxid amónny (E527)

Koselugo 25 mg tvrdé kapsulyčervený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)
hlinitý lak indigokarmínu (E132) karnaubský vosk (E903) štandardný šelak (E904)
glyceryl-monooleát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou a svetlom. Fľašu uchovávajte dôkladne uzatvorenú.

6. 5 Druh obalu a obsah balenia

Koselugo 10 mg tvrdé kapsuly
Plastová fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (high-density polyethylene, HDPE) s bielym detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom.

Koselugo25 mgtvrdékapsuly
Plastová fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (high-density polyethylene, HDPE) s modrým detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom.

Každá fľaša obsahuje 60 kapsúl a silikagélové vysúšadlo. Každá škatuľka obsahuje jednu fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Je potrebné pacientov poučiť, aby nevyberali vysúšadlo z fľaše.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1552/001 10 mg tvrdé kapsuly
EU/1/21/1552/002 25 mg tvrdé kapsuly



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

PRÍLOHA IV

ZÁVERY TÝKAJÚCE SA UDELENIA PODMIENEČNÉHO POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH PREDLOŽENÉ EURÓPSKOU AGENTÚROU PRE LIEKY
Závery predložené Európskou agentúrou pre lieky:

· Podmienečné povolenie na uvedenie na trh

Výbor CHMP po posúdení žiadosti zastáva názor, že vyváženosť rizika a prínosu je priaznivá, a preto odporúča udeliť podmienečné povolenie na uvedenie na trh, ako je to podrobnejšie opísané
v Európskej verejnej hodnotiacej správe.