IMATINIB MEDAC 400 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 30x400 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

SPC
klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. V prípade pacientov s poruchou funkcie srdca sa preto musí postupovať opatrne.

Pacientisochorenímsrdca
Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.
U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES
sa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory s degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu
cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri
imatinibe boli zriedkavo hlásené nežiaduce účinky na srdce, v prípade pacientov s HES/CEL sa pred začatím liečby musí zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDFR môžu súvisieť
s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa preto musí zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL
a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález
abnormálny, musí sa na začiatku liečby zvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1 – 2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálnekrvácanie
V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných
údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože
zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehu GIST, musia sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby krvácania.

Syndrómzrozpadunádoru
Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).




8
ema-combined-h2692sk

Laboratórne vy šetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov
v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa musia pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny, ktorá viaže imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa podáva najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickápopulácia
Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast pediatrických pacientov nie sú známe. Počas liečby imatinibom sa preto odporúča dôkladné monitorovanie rastu pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).

Laktóza
Imatinib medac obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami súvisiacimi
s intoleranciou laktózy, s lapónskou laktázovou deficienciou alebo s malabsorbciou glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové
antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy
ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla
o 26% a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou
ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4 sa musí postupovať opatrne.

Liečivá,ktorémôžuznížiťplazmatickékoncentrácieimatinibu
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum-ľubovník bodkovaný), môžu
významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca
liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), ako sú napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžeimatinibzmeniť
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom


9
ema-combined-h2692sk

a chinidínom)) sa preto odporúča postupovať opatrne. Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liekov metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy t. j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanty, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6 so zvýšením Cmax a AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16 – 1,30]). Keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú. Pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa pri podávaní imatinibu musí zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 μmol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg. Vyššie dávky imatinibu
a paracetamolu sa nesledovali. Pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu sa
preto musí postupovať opatrne.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Mechanizmus pozorovanej interakcie však
v súčasnosti nie je známy. Pri pacientoch s tyreoidektómiou, ktorí užívajú levotyroxín a imatinib, sa
odporúča postupovať opatrne.

Existujú klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné sa môžu zhoršiť a bolo hlásené, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Užívanie imatinibu v kombinácii s inými chemoterapeutikami preto vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

Pediatrickápopulácia
Štúdie interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie je známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá
užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity,
pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Laktácia
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib preto nemajú dojčiť.


10
ema-combined-h2692sk

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacientom,
ktorí majú obavy o fertilitu počas liečby imatinibom, sa odporúča, aby sa poradili sa so svojím
lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so
základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa ukončenie skúmaného lieku pre nežiaduce reakcie súvisiace
s liečbou pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby
interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri štúdii GIST sa skúmaný liek vysadil pre nepriaznivé reakcie súvisiace s imatinibom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru (3 pacienti) alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len
zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo môžu ohrozovať život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.

V klinických skúšaniach u pediatrických pacientov sa nezistili žiadne osobité skutočnosti týkajúce sa bezpečnosti.








11
ema-combined-h2692sk

T abuľka so zoznamom nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov sa nedá určiť).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných klinických skúšaniach.
U pacientov s CML sa uskutočňovalo jedno skúšanie vo fáze I a tri pivotné skúšania vo fáze II. Do
niektorých z týchto skúšaní boli zaradení aj pediatrickí pacienti, ich počet bol však obmedzený. Bezpečnostné údaje pre pacientov s ALL, MDS/MPD, HES/CEL a DFSP sa odvodili z jedného otvorene značeného, multicentrického skúšania vo fáze II.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté:
Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída,
infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:
Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:
Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:
Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté:
Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:
Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:
Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Anorexia
Menej časté:
Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do
jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:
Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté:
Nespavosť
Menej časté:
Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:
Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:
Bolesť hlavy2
Časté:
Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:
Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal
sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:
Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté:
Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída,
suchosť očí, neostré videnie
Menej časté:
Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do
sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:
Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:
Vertigo, tinnitus, strata sluchu



12
ema-combined-h2692sk


P oruchy srdca a srdcovej činnosti
M enej časté:
Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé:
Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardový výpotok
P oruchy ciev 4
Č asté:
Návaly tepla, krvácanie
M enej časté:
Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Č asté:
Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
M enej časté:
Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:
Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:
Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Č asté:
Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofageálny reflux, zápcha, suchosť v ústach,
gastritída
M enej časté:
Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna,
ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:
Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
P oruchy pečene a žlčových ciest
Č asté:
Zvýšenie pečeňových enzýmov
M enej časté:
Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:
Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:
Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Č asté:
Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie,
fotosenzitívne reakcie
M enej časté:
Pľuzgierovitý exantém, pomliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza,
zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechia, psoriáza,
purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:
Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia
nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, multiformný erytém, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna
generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:
Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Č asté:
Opuch kĺbov
M enej časté:
Stuhnutie kĺbov a svalov
Zriedkavé:
Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
P oruchy obličiek a močových ciest
M enej časté:
Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
M enej časté:
Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia,
porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:
Hemoragické žlté teliesko/hemoragická ovariálna cysta
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:
Retencia tekutiny a edém, únava
Č asté:
Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
M enej časté:
Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť









13
ema-combined-h2692sk


L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:
Zvýšenie hmotnosti
Č asté:
Zníženie hmotnosti
M enej časté:
Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:
Zvýšenie amylázy v krvi

1) Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.
Transformovaná CML je štádium ochorenia po progresii z chronickej fázy do akcelerovanej fázy (AP)
alebo do blastickej krízy (BC).
2) Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3) Keď sa zohľadní počet pacientov a roky, srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca sa pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4) Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5) Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6 + 7) Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8) Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9) Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu.

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:
Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:
Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:
Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:
Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:
Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:
Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:
Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:
Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:
Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:
Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:
Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:
Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:
Spomalenie rastu u pediatrických pacientov
1) Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami,
ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.



14
ema-combined-h2692sk

O dchýlky l aboratórnych hodnôt
H ematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I) sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických
skúšaniach pri CML. Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 109/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59 – 64 % neutropénií a 44 –
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML
(16,7 % neutropénií a 8,9% trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 109/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 109/l) u menej ako 1% pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, v prípade trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale
v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby.
U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých
mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4% a 4. stupňa v 0,7% prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5% a 4. stupňa u 2,7% pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7%
pacientov. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML
a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST
(aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 %
pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
každé podozrenie na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre.

V prípade predávkovania musí byť pacient pod dohľadom a podáva sa mu primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí
1200 mg až 1600 mg (trvanie bolo rôzne od 1 do 10 dní): nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy,
znížená chuť do jedenia.



15
ema-combined-h2692sk

1800 mg až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): v literatúre bol zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého
sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.
8 g až 10 g (jednorazová dávka): hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Pediatrickápopulácia
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania musí byť pacient pod dohľadom a podáva sa mu primeraná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmusúčinku
Imatinib je inhibítor proteínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl- tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových
buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2),
receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže inhibovať aj procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamickéúčinky
Imatinib je inhibítor proteínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií
s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym filadelfským chromozómom a od pacientov s ALL.

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

Klinickéskúšaniaprichronickejmyelocytovejleukémii
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede
a prežívaní bez progresie. Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Tri veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšania fázy II sa vykonali s pacientmi s CML s pozitívnym filadelfským chromozómom (Ph+) v akcelerovanej alebo blastickej fáze ochorenia, inými Ph+ leukémiami, alebo s CML v chronickej fáze po zlyhaní predchádzajúcej liečby interferónom alfa (IFN). Vykonalo sa jedno veľké, otvorené, multicentrické, medzinárodné, randomizované klinické skúšanie fázy III s pacientmi s novodiagnostikovanou Ph+ CML.



16
ema-combined-h2692sk

Okrem toho sa liečili pediatrickí pacienti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 – 40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10 – 12 %
pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Chronická fáza, zlyhanie interferónu: 532 dospelých pacientov sa liečilo začiatočnou dávkou 400 mg. Pacienti sa rozdelili do troch hlavných kategórií: hematologické zlyhanie (29 %), cytogenetické zlyhanie (35 %), alebo neznášanlivosť interferónu (36 %). Pacienti predtým dostávali liečbu IFN
s mediánom trvania 14 mesiacov v dávkach ≥ 25 x 106 IU/týždeň a všetci boli v neskorej chronickej fáze s mediánom času od stanovenia diagnózy 32 mesiacov. Primárnou premennou účinnosti v tomto
klinickom skúšaní bol stupeň veľkej cytogenetickej odpovede (kompletnej a čiastočnej odpovede, 0 až
35 % Ph+ metafáz v kostnej dreni).

V tomto klinickom skúšaní sa u 65 % pacientov dosiahla veľká cytogenetická odpoveď, ktorá bola kompletná u 53 % (potvrdená u 43 %) pacientov (tabuľka 3). Kompletná hematologická odpoveď sa dosiahla u 95 % pacientov.

Akcelerovaná fáza: Zaradených bolo 235 dospelých pacientov v akcelerovanej fáze ochorenia. Prvých
77 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 158 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie (t. j. vymiznutie blastov z kostnej drene a krvi, ale bez úplného zotavenia periférnej krvi ako pri kompletnej odpovedi) alebo návrat do chronickej fázy CML. Potvrdená hematologická odpoveď sa dosiahla u 71,5 % pacientov (tabuľka 3). Dôležité je, že 27,7 % pacientov dosiahlo aj veľkú cytogenetickú odpoveď, ktorá bola kompletná
u 20,4 % (potvrdená u 16 %) pacientov. U pacientov liečených dávkou 600 mg je súčasný odhad mediánu prežívania bez progresie ochorenia 22,9 a celkového prežívania 42,5 mesiacov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy (predliečení pacienti), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo (neliečení pacienti). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie,
a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov
liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %,
p = 0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiaca, predtým liečených pacientov 4,7 mesiaca.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n = 10). Podiel hematologickej odpovede bol 70% a jej trvanie 2 – 3 mesiace.














17
ema-combined-h2692sk

T abuľka 3  Odpoveď u dospelých s CML v klinických skúšaniach


Klinické skúšanie
0110
údaje po
37 mesiacoch chronická fáza, zlyhanie IFN
(n = 532)
Klinické skúšanie
0109
údaje po
40,5 mesiaci akcelerovaná fáza (n = 235)
Klinické
skúšanie 0102
údaje po
38 mesiacoch myeloidná blastická kríza
(n = 260)

% pacientov (CI95 %)
Hematologická odpoveď1
95 % (92,3 – 96,3)
71 % (65,3 – 77,2)
31 % (25,2 – 36,8)
Kompletná hematologická
odpoveď (CHR)
95 %
42 %
8 %
Žiadny dôkaz leukémie
(NEL)
Nedá sa použiť
12 %
5 %
Návrat do chronickej fázy
(RTC)
Nedá sa použiť
17 %
18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2
65 % (61,2 – 69,5)
28 % (22,0 – 33,9)
15 % (11,2 – 20,4)
Kompletná
(Potvrdená3) [95% CI]
53 %
(43 %)
[38,6 – 47,2]
20%
(16 %) [11,3 – 21,0]
7 %
(2 %) [0,6 – 4,4]
Čiastočná
12 %
7 %
8 %
1 K ritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR:
Klinické skúšanie 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty
+ metamyelocyty < 5% v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi, bazofily < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie] a klinické skúšania 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie]
NEL: Rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (len klinické skúšanie 0102 a 0109).
RTC: Blasty v BM a PB < 15%, blasty + promyelocyty v BM a PB < 30%, bazofily
v PB < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (len klinické skúšania
0102 a 0109).
BM = kostná dreň, PB = periférna krv
2Kritériá cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz),
čiastočné (1 – 35%).
3Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď
s CML v chronickej fáze (n = 11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami
(n = 15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 %
kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n = 5), 340
mg/m²/deň (n = 9), 440 mg/m²/deň (n = 7) a 570 mg/m²/deň (n = 5). Z deviatich pacientov
v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44%) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď s podielom MCyR 77 %.

Celkovo bolo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď
u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je

18
ema-combined-h2692sk

porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana- Meiera bol 5,6 mesiaca.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou
s pozitívnym filadelfským chromozómom (translokácia bcr-abl) (informácie o pediatrickom použití,
pozri časť 4.2).

KlinickéskúšaniapriPh+ALL
Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa
pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p = 0,0001). Keď sa imatinib podal ako
záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal
s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine pacientov
liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p = 0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (tabuľka 4) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia ani celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p = 0,01) aj prežívania bez ochorenia (p = 0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (tabuľka 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4  Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; CP
200 mg/m² i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 6 – 7, 13 – 16;VCR
1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dni
7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 h) deň 1; Ara-C
60 mg/m² i.v., dni 22 – 25, 29 – 32
Konsolidačná liečba I, III, V
MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP
25 mg/m² perorálne, dni 1 – 20;
Konsolidačná liečba II, IV
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dni 1 – 5; VM26
60 mg/m² i.v. (1 h), dni 1 – 5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)
Daunorubicín 30 mg/m² i.v., dni 1 – 3, 15 – 16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP
750 mg/m² i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m²
perorálne, dni 1 – 7, 15 – 21; IDA 9 mg/m² perorálne, dni 1 – 28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1,
8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22

19
ema-combined-h2692sk


Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)
Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), dni 1 – 4;
mitoxantrón 10 mg/m² i.v. dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg
intratekálne, deň 1
K l i nické skúšanie ADE04
Prefáza
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; CP
200 mg/m² i.v., dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; VCR 2 mg
i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m² i.v., dni
6 – 7, 13 – 14
Indukčná liečba II
CP 1 g/m² i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m²
i.v. (1 h), dni 28 – 31, 35 – 38, 42 – 45; 6-MP
60 mg/m² perorálne, dni 26 – 46;
Konsolidačná liečba
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; vindezín
3 mg/m² i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dni 4 – 5; Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
K l i nické skúšanie AJP01
Indukčná liečba
CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín
60 mg/m² i.v. (1 h), dni 1 – 3; vinkristín
1,3 mg/m² i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón
60 mg/m²/deň perorálne
Konsolidačná liečba
Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia
vysokými dávkami MTX 1 g/m² i.v. (24 h), deň 1
a Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), dni 2 – 3, počas
4 cyklov
Udržiavacia liečba
VCR 1,3 g/m² i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m²
perorálne, dni 1 – 5;
K l i nické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba
Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q
12 h), dni 1 – 3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11;
doxorubicín 50 mg/m² i.v. (24 h), deň 4; DEX
40 mg/deň v dňoch 1 – 4 a 11 – 14, striedavo
s MTX 1 g/m² i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), dni 2 – 3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba
VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov;
prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-
merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom
s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede
23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu
k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii
411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiaca a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje
pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov, boli podobné.






20
ema-combined-h2692sk

K l i n i cké skúšania pri MDS/MPD
Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Neexistujú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol
v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch
s MDS/MPD. 21 pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR
a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii
(rozmedzie 32 až 38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní
12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6
z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu
CHR, u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej
odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19–60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16–
59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25–234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

KlinickéskúšaniapriHES/CEL
V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib
u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami
Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až
1000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy
v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od
75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie
176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu
s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13–67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

KlinickéskúšaniapriDFSP
Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP
bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii
a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný na ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby
v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiaca, maximálne trvanie 24,3 mesiaca. Správy o ďalších
6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Pediatrickému pacientovi, ktorý dostával 400 mg/m²/denne sa následne zvýšila dávka na 520 mg/m²/denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby


21
ema-combined-h2692sk

v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia
t(17 : 22)[(q22 : q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetikaimatinibu
Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď 7. alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli
rovnovážny stav.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým
obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11 % a predĺženie tmax o 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu imatinibu pri neskoršom podávaní sa
nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95% imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý in vitro
vykazuje podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného
metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC(0-48h)). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná, sa preukázala len pri erytromycíne (IC50 50 μmol/l) a flukonazole (IC50
118 μmol/l) (pozri časť 4.5).

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 μmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2 – 4 μmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liekov, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Táto hodnota Ki je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia
Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného 14C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.







22
ema-combined-h2692sk

Farmakokinetika v plazme
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t½ asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie jedenkrát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25 – 1000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetikaušpeciálnychskupínpacientov
Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za postačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie
na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetikaupediatrickýchpacientov
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u pediatrických
pacientov dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(0-24) na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7- násobnej akumulácii po opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršeniefunkcieorgánov
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým
a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému
zvýšeniu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva
je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali
u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy
závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest
a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére
a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.




23
ema-combined-h2692sk

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií
malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii pri koncentrácii 125 μg/ml.
Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky
v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní samcom potkanov počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa samiciam potkanov podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u samíc potkanov došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14. alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvo narodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode.
U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil.
Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek
a generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych
a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickom skúšaní vývoja nedospelých potkanov (dni 10 až 70 po pôrode) neboli identifikované žiadne nové cieľové orgány súvisiace s cieľovými orgánmi dospelých potkanov.
V toxikologickom skúšaní mláďat potkanov sa pozorovali účinky na rast, oneskorenie otvorenia pošvy a oddelenia predkožky, pri približne 0,3 až 2-násobku priemernej pediatrickej expozície pri najvyšších odporúčaných dávkach 340 mg/m2. Okrem toho sa úmrtnosť mláďat zvierat (približne vo fáze odstavenia) pozorovala pri 2-násobku priemernej pediatrickej expozície pri najvyšších odporúčaných dávkach 340 mg/m2.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30
a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň
a u samíc pri ≥30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné
príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky,
močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)
pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 0,4-násobok dennej expozície u pediatrických pacientov
(založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola
15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy


24
ema-combined-h2692sk

tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek
a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo
800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u pediatrických pacientov (založenej na AUC) pri
340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly Krospovidón (typ A) Monohydrát laktózy Stearan horečnatý

Stenakapsuly
Želatína
Žltý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávať pri teplote nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PA-hliník/PVC/hliník
Balenia 60 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac


25
ema-combined-h2692sk

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/876/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

















































26
ema-combined-h2692sk

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib medac 400 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 400 mg imatinibu (vo forme mesilátu). Pomocnálátka(látky)soznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 50,072 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Tvrdá kapsula veľkosti 3 s telom karamelovej farby a vrchnákom.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib medac je indikovaný na liečbu:
• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) filadelfským chromozómom (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie,
• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze,
• dospelých a pediatrických pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze,
• dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym filadelfským chromozómom (Ph+ ALL) v spojení s chemoterapiou,
• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ ALL ako monoterapia,
• dospelých pacientov s myelodysplastickými/myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS/MPD)
spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR),
• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα,
• dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim DFSP. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými
s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť
alebo predĺžené prežívanie pri týchto ochoreniach.





27
ema-combined-h2692sk

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami prípadne malígnymi sarkómami.

Pre iné dávky ako 400 mg a 800 mg (pozri odporúčania dávkovania uvedené nižšie) sú k dispozícii
100 mg kapsuly.

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa podávajú raz denne, zatiaľ čo dávka 800 mg sa podáva ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.
U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať kapsuly (napr. pediatrickí pacienti), možno obsah kapsúl zriediť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy.

Dávkovanie pri CML u dospelýchpacientov

U dospelých pacientov v blastickej kríze je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň. Blastickú krízu
definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30% alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne)
u pacientov v blastickej kríze možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za
nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej
odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať kvôli možnosti zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

DávkovaniepriCMLupediatrickýchpacientov
Dávkovanie u pediatrických pacientov sa stanovuje podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka 340 mg/m² u pediatrických pacientov v chronickej fáze CML a v pokročilých fázach
CML (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg). Akcelerovaná fáza je prechodná fáza medzi chronickou fázou a nástupom blastickej krízy. Považuje sa za prvý prejav rezistencie voči terapii. Liek
možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania – jedno ráno
a jedno večer. Odporúčania pre dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2). Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2 roky.

O zvýšení dávky z 340 mg/m² denne na 570 mg/m² denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg) možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej
3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať kvôli možnosti zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

DávkovaniepriPh+ALLudospelýchpacientov
U dospelých pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz
poskytovania starostlivosti.






28
ema-combined-h2692sk

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť imatinibu pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby imatinibom môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície imatinibu spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL sa monoterapia imatinibom v dávke
600 mg/deň môže podávať až do nástupu progresie ochorenia.

DávkovaniepriMDS/MPDudospelýchpacientov
U dospelých pacientov s MDS/MPD je odporúčaná dávka imatinibu 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov
(24 dní – 60 mesiacov).

DávkovaniepriHES/CELudospelýchpacientov
U dospelých pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka imatinibu 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno uvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.
V liečbe sa pokračuje, kým je pre pacienta prínosom.

DávkovaniepriDFSPudospelýchpacientov
U dospelých pacientov s DFSP je odporúčaná dávka imatinibu 800 mg/deň.

Úpravadávkovaniaprinežiaducichreakciáchprivšetkýchindikáciáchudospelýchapediatrickýchpacientov
Nehematologické nežiaduce reakcie
Ak sa pri užívaní imatinibu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Podľa počiatočnej závažnosti udalosti potom možno v liečbe
primeraným spôsobom pokračovať.

Ak sa zvýši bilirubín > 3-násobok stanovenej hornej hranice normálneho rozmedzia (IULN) alebo pečeňové aminotransferázy > 5-násobok IULN, imatinib sa musí vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu nevrátia < 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz < 2,5-násobok IULN. V liečbe imatinibom potom možno pokračovať so zníženou dennou dávkou.

U dospelých sa dávka znižuje zo 400 mg na 300 mg alebo zo 600 mg na 400 mg alebo z 800 mg na
600 mg, a u pediatrických pacientov z 340 mg na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie
Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.


















29
ema-combined-h2692sk

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

Terapeutická indikácia
Neutropéniová
a trompocytopéniová toxicita
Úprava dávkovania
HES/CEL (začiatočná dávka
100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 50 x 109/l
1. Prerušiť podávanie
imatinibu, kým
ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe
imatinibom predošlou dávkou (t. j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
Chronická fáza CML,
MDS/MPD (začiatočná dávka
400 mg) HES/CEL
(pri dávke 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 50 x 109/l
1. Prerušiť podávanie
imatinibu, kým
ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t. j. pred závažnou nežiaducou
reakciou).
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov
< 50 x 109/l zopakovať krok 1
a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou
300 mg.
Chronická fáza CML
u pediatrických pacientov
(pri dávke 340 mg/m²)
ANC < 1,0 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 50 x 109/l
1. Prerušiť podávanie
imatinibu, kým
ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou
(t. j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu
trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1
a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou
260 mg/m².


















30
ema-combined-h2692sk


Akcelerovaná fáza CML
a blastická kríza a Ph + ALL (začiatočná dávka 600 mg)
aANC < 0,5 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 10 x 109/l
1. Overiť, či cytopénia súvisí
s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí
s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 400 mg.
3. Ak cytopénia pretrváva
počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg.
4. Ak cytopénia pretrváva
počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet
trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe
dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML
a blastická kríza
u pediatrických pacientov
(začiatočná dávka 340 mg/m²)
aANC < 0,5 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 10 x 109/l
1. Overiť, či cytopénia súvisí
s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí
s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 260 mg/m².
3. Ak cytopénia pretrváva
počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m².
4. Ak cytopénia pretrváva
počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet
trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe
dávkou 200 mg/m².
DFSP
(pri dávke 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/alebo
počet trombocytov < 50 x 109/l
1. Prerušiť podávanie
imatinibu, kým
ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l.
2. Pokračovať v liečbe
imatinibom dávkou 600 mg.
3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov
< 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou
400 mg.
ANC = absolútny počet neutrofilov
avýskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

O sobitné skupiny pacientov
Použitie u pediatrických pacientov: Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2- ročných (pozri časť 5.1). Sú určité skúsenosti s použitím u detí s Ph+ ALL a veľmi obmedzené
skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD a DFSP. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí a
dospievajúcich s HES/CEL.




31
ema-combined-h2692sk

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL vo veku menej ako
18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Insuficiencia pečene: Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa podáva najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene
Testy funkcie pečene
Ľahká
Celkový bilirubín: = 1,5 ULN
AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak celkový bilirubín je > ULN)
Stredne ťažká
Celkový bilirubín: > 1,5 – 3,0 ULN
AST: akákoľvek hodnota
Ťažká
Celkový bilirubín: > 3 – 10 ULN
AST: akákoľvek hodnota
ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia
AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek: Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa ako začiatočná dávka podáva najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. U týchto pacientov sa však odporúča postupovať opatrne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná,
v prípade nedostatočnej účinnosti ju možno zvýšiť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov sa farmakokinetika imatinibu nesledovala. V klinických skúšaniach s pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších pacientov.

Spôsobpodávania
Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a zapíja veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa
podávajú raz denne, zatiaľ čo dávka 800 mg sa podáva ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety rozpustiť v pohári neperlivej vody alebo jablkového džúsu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi) (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).



32
ema-combined-h2692sk

H y potyreóza
Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa musia dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou) sa musí dôsledne monitorovať periférny krvný
obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GIST môžu mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene. Pri podávaní imatinibu sa
pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa musí starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje s režimami
chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že súvisia s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanietekutiny
Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa
dôrazne odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa musí dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, musí sa začať s primeranými podpornými
a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. V prípade pacientov s poruchou funkcie srdca sa preto musí postupovať opatrne.

Pacientisochorenímsrdca
Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES sa so začatí liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli zriedkavo hlásené nežiaduce účinky na srdce, v prípade pacientov s HES/CEL sa pred začatím liečby musí zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDFR môžu súvisieť
s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa preto musí zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, musí sa na začiatku liečby zvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1 – 2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálne krvácanie
V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných
údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania
krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehu GIST, musia sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby krvácania.

Syndrómzrozpadunádoru
Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri
časť 4.8).



33
ema-combined-h2692sk

Laboratórne vy šetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov
v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa musia pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny, ktorá viaže imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa podáva najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickápopulácia
Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast pediatrických pacientov nie sú známe. Počas liečby imatinibom sa preto odporúča dôkladné monitorovanie rastu pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).

Laktóza
Imatinib medac obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami súvisiacimi
s intoleranciou laktózy, s lapónskou laktázovou deficienciou alebo s malabsorbciou glukózo-galaktózy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové
antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy
ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla
o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou
ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4 sa preto musí postupovať opatrne.

Liečivá,ktorémôžuznížiťplazmatickékoncentrácieimatinibu
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum-ľubovník bodkovaný), môžu
významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca
liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), ako sú napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.









34
ema-combined-h2692sk

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže i matinib zmeniť
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Pri podávaní imatinib so substrátmi
CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom) sa preto odporúča postupovať opatrne. Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liekov metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy t. j. statíny atď.).

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti liečení imatinibom, ktorí potrebujú antikoagulanty, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6 so zvýšením Cmax a AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16 – 1,30]). Keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP2D6, sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú. Pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa pri podávaní imatinibu musí zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 μmol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg. Vyššie dávky imatinibu
a paracetamolu sa nesledovali. Pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu sa
preto musí postupovať opatrne.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Mechanizmus pozorovanej interakcie však
v súčasnosti nie je známy. Pri pacientoch s tyreoidektómiou, ktorí užívajú levotyroxín a imatinib, sa
odporúča postupovať opatrne.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné sa môžu zhoršiť a bolo hlásené, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Užívanie imatinibu v kombinácii s inými chemoterapeutikami preto vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

Pediatrickápopulácia
Štúdie interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie je známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá
užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.








35
ema-combined-h2692sk

Laktácia
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib preto nemajú dojčiť.

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacientom, ktorí majú obavy o fertilitu počas liečby imatinibom, sa odporúča, aby sa poradili sa so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so
základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa ukončenie skúmaného lieku pre nežiaduce reakcie súvisiace
s liečbou pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby
interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri štúdii GIST sa
skúmaný liek vysadil pre nepriaznivé reakcie súvisiace s imatinibom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru (3 pacienti) alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len
zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo môžu ohrozovať život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.


36
ema-combined-h2692sk

V klinických skúšaniach u pediatrických pacientov sa nezistili žiadne osobité skutočnosti týkajúce sa bezpečnosti.

Tabuľkasozoznamomnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov sa nedá určiť).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných klinických skúšaniach.
U pacientov s CML sa uskutočňovalo jedno skúšanie vo fáze I a tri pivotné skúšania vo fáze II. Do niektorých z týchto skúšaní boli zaradení aj pediatrickí pacienti, ich počet bol však obmedzený.
Bezpečnostné údaje pre pacientov s ALL, MDS/MPD, HES/CEL a DFSP sa odvodili z jedného otvorene značeného, multicentrického skúšania vo fáze II.

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté:
Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída,
infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:
Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:
Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:
Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté:
Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:
Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:
Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:
Anorexia
Menej časté:
Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do
jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:
Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychiatrické poruchy
Časté:
Nespavosť
Menej časté:
Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:
Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:
Bolesť hlavy2
Časté:
Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:
Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal
sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:
Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu








37
ema-combined-h2692sk


P oruchy oka
Č asté:
Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída,
suchosť očí, neostré videnie
M enej časté:
Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do
sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:
Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
P oruchy ucha a labyrintu
M enej časté:
Vertigo, tinitus, strata sluchu
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
M enej časté:
Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém'
Zriedkavé:
Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardový výpotok
P oruchy ciev 4
Č asté:
Návaly tepla, krvácanie
M enej časté:
Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Č asté:
Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
M enej časté:
Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:
Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:
Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Č asté:
Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach,
gastritída
M enej časté:
Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna,
ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:
Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
P oruchy pečene a žlčových ciest
Č asté:
Zvýšenie pečeňových enzýmov
M enej časté:
Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:
Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:
Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Č asté:
Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie,
fotosenzitívne reakcie
M enej časté:
Pľuzgierovitý exantém, pomliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza,
zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechia, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:
Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia
nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, multiformný erytém, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna
generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:
Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Č asté:
Opuch kĺbov
M enej časté:
Stuhnutie kĺbov a svalov
Zriedkavé:
Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
P oruchy obličiek a močových ciest
M enej časté:
Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
M enej časté:
Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia,
porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:
Hemoragické žlté teliesko/hemoragická ovariálna cysta
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania


38
ema-combined-h2692sk


Veľmi časté:
Retencia tekutiny a edém, únava
Č asté:
Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
M enej časté:
Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:
Zvýšenie hmotnosti
Č asté:
Zníženie hmotnosti
M enej časté:
Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:
Zvýšenie amylázy v krvi

1) Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.
Transformovaná CML je štádium ochorenia po progresii z chronickej fázy do akcelerovanej fázy (AP)
alebo do blastickej krízy (BC).
2) Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3) Keď sa zohľadní počet pacientov a roky, srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca sa pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4) Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5) Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a pacientov s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6 + 7) Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8) Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9) Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu.

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:
Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:
Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:
Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:
Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:
Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:
Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:
Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:
Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia,
divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:
Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:
Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:
Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:
Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu

39
ema-combined-h2692sk

N eznáme: Spomalenie rastu u pediatrických pacientov
1) Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlkylaboratórnychhodnôt
Hematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I) sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických
skúšaniach pri CML. Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 109/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59 – 64 % neutropénií a 44 –
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML
(16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 109/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 109/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, v prípade trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale
v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby.
U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých
mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 %
pacientov. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML
a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov
u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo
zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 % pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
každé podozrenie na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre.

V prípade predávkovania musí byť pacient pod dohľadom a podáva sa mu primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí


40
ema-combined-h2692sk

1200 mg až 1600 mg (trvanie bolo rôzne od 1 do 10 dní): nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.
1800 mg až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): v literatúre bol zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.
8 mg až 10 g (jednorazová dávka): hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Pediatrickápopulácia
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania musí byť pacient pod dohľadom a podáva sa mu primeraná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmusúčinku
Imatinib je inhibítor proteínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl- tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa
a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže inhibovať aj procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamickéúčinky
Imatinib je inhibítor proteínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií
s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym filadelfským chromozómom a od pacientov s akútnou ALL.

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

Klinickéskúšaniaprichronickejmyelocytovejleukémii
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede
a prežívaní bez progresie. Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Tri veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšania fázy II sa vykonali s pacientmi s CML s pozitívnym filadelfským chromozómom (Ph+) v pokročilej, blastickej alebo akcelerovanej fáze ochorenia, inými Ph+ leukémiami, alebo s CML v chronickej fáze po zlyhaní predchádzajúcej


41
ema-combined-h2692sk

liečby interferónom alfa (IFN). Vykonalo sa jedno veľké, otvorené, multicentrické, medzinárodné, randomizované klinické skúšanie fázy III s pacientmi s novodiagnostikovanou Ph+ CML.
Okrem toho sa liečili pediatrickí pacienti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom
skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 – 40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10 – 12 %
pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Chronická fáza, zlyhanie interferónu: 532 dospelých pacientov sa liečilo začiatočnou dávkou 400 mg. Pacienti sa rozdelili do troch hlavných kategórií: hematologické zlyhanie (29 %), cytogenetické zlyhanie (35 %), alebo neznášanlivosť interferónu (36 %). Pacienti predtým dostávali liečbu IFN
s mediánom trvania 14 mesiacov v dávkach ≥ 25 x 106 IU/týždeň a všetci boli v neskorej chronickej fáze s mediánom času od stanovenia diagnózy 32 mesiacov. Primárnou premennou účinnosti v tomto
klinickom skúšaní bol stupeň veľkej cytogenetickej odpovede (kompletnej a čiastočnej odpovede, 0 až
35 % Ph+ metafáz v kostnej dreni).

V tomto klinickom skúšaní sa u 65 % pacientov dosiahla veľká cytogenetická odpoveď, ktorá bola kompletná u 53 % (potvrdená u 43 %) pacientov (tabuľka 3). Kompletná hematologická odpoveď sa dosiahla u 95 % pacientov.

Akcelerovaná fáza: Zaradených bolo 235 dospelých pacientov v akcelerovanej fáze ochorenia. Prvých
77 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 158 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie (t. j. vymiznutie blastov z kostnej drene a krvi, ale bez úplného zotavenia periférnej krvi ako pri kompletnej odpovedi) alebo návrat do chronickej fázy CML. Potvrdená hematologická odpoveď sa dosiahla u 71,5 % pacientov (tabuľka 3). Dôležité je, že 27,7 % pacientov dosiahlo aj veľkú cytogenetickú odpoveď, ktorá bola kompletná
u 20,4 % (potvrdená u 16 %) pacientov. U pacientov liečených dávkou 600 mg je súčasný odhad mediánu prežívania bez progresie ochorenia 22,9 a celkového prežívania 42,5 mesiacov.

Myeloidná blastická kríza: V myeloidnej blastickej kríze bolo zaradených 260 pacientov. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy (predliečení pacienti), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo (neliečení pacienti). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie,
a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov
liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %,
p = 0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiaca, predtým liečených pacientov 4,7 mesiaca.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n = 10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2 – 3 mesiace.

Tabuľka 3  Odpoveď u dospelých s CML v klinických skúšaniach


Klinické
skúšanie 0110, údaje po
37 mesiacoch,
chronická fáza,
Klinické skúšanie
0109, údaje po
40,5 mesiaci,
akcelerovaná fáza
Klinické skúšanie
0102, údaje po
38 mesiacoch,
myeloidná blastická


42
ema-combined-h2692sk



zlyhanie IFN
(n = 532)
(n = 235)
kríza
(n = 260)

% pacientov (CI95 %)
Hematologická odpoveď1
95 % (92,3 – 96,3)
71 % (65,3 – 77,2)
31 % (25,2 – 36,8)
Kompletná hematologická
odpoveď (CHR)
95 %
42 %
8 %
Žiadny dôkaz leukémie
(NEL)
Nedá sa použiť
12 %
5 %
Návrat do chronickej fázy
(RTC)
Nedá sa použiť
17 %
18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2
65 % (61,2 – 69,5)
28 % (22,0 – 33,9)
15 % (11,2 – 20,4)
Kompletná
(Potvrdená3) [95% CI]
53 %
(43 %) [38,6 –
47,2]
20 %
(16 %) [11,3 – 21,0]
7 %
(2 %) [0,6 – 4,4]
Čiastočná
12 %
7 %
8 %
1 K ritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR:
Klinické skúšanie 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty
+ metamyelocyty < 5% v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi, bazofily < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie] a klinické skúšania 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l,
trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie]
NEL: Rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (len klinické
skúšanie 0102 a 0109).
RTC: Blasty v BM a PB < 15%, blasty + promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily
v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (len klinické skúšania
0102 a 0109).
BM = kostná dreň, PB = periférna krv
2Kritériá cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz),
čiastočné (1 – 35 %).
3Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď
s CML v chronickej fáze (n = 11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n = 15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n = 5),
340mg/m²/deň (n = 9), 440 mg/m²/deň (n = 7) a 570 mg/m²/deň (n = 5). Z deviatich pacientov
v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď s podielom MCyR 77%.

Celkovo bolo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď
u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana- Meiera bol 5,6 mesiaca.




43
ema-combined-h2692sk

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou
s pozitívnym filadelfským chromozómom (translokácia bcr-abl) (informácie o pediatrickom použití,
pozri časť 4.2).

KlinickéskúšaniapriPh+ALL
Novodiagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa
pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p = 0,0001). Keď sa imatinib podal ako
záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal
s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine pacientov
liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p = 0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (tabuľka 5) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia ani celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p = 0,01) aj prežívania bez ochorenia (p = 0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (tabuľka 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4  Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m²
i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 6 – 7, 13 – 16; VCR
1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dni 7,
8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 h) deň 1; Ara-C
60 mg/m² i.v., dni 22 – 25, 29 – 32
Konsolidačná liečba I, III, V
MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP
25 mg/m² perorálne, dni 1 – 20;
Konsolidačná liečba II, IV
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dni 1 – 5; VM26
60 mg/m² i.v. (1 h), dni 1 – 5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)
Daunorubicín 30 mg/m² i.v., dni 1 – 3, 15 – 16; VCR
2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP
750 mg/m² i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m²
perorálne, dni 1 – 7, 15 – 21; IDA 9 mg/m²
perorálne, dni 1 – 28; MTX 15 mg intratekálne, dni
1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15,
22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8,
15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)
Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), dni 1 – 4;
mitoxantrón 10 mg/m² i.v. dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg
intratekálne, deň 1
Klinické skúšanie ADE04
Prefáza
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m²

44
ema-combined-h2692sk



i.v., dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; VCR 2 mg i.v.,
dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m² i.v., dni 6 – 7,
13 – 14
Indukčná liečba II
CP 1 g/m² i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m² i.v.
(1 h), dni 28 – 31, 35 – 38, 42 – 45; 6-MP 60 mg/m²
perorálne, dni 26 – 46;
Konsolidačná liečba
DEX 10 mg/m² perorálne, dni 1 – 5; vindezín
3 mg/m² i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), deň 1;
etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dni 4 – 5; Ara-C 2x
2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
K l i nické skúšanie AJP01
Indukčná liečba
CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m²
i.v. (1 h), dni 1 – 3; vinkristín 1,3 mg/m² i.v., dni 1,
8, 15, 21 prednizolón 60 mg/m²/deň perorálne
Konsolidačná liečba
Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia
vysokými dávkami MTX 1 g/m² i.v. (24 h), deň 1
a Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), dni 2 – 3, počas
4 cyklov
Udržiavacia liečba
VCR 1,3 g/m² i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m²
perorálne, dni 1 – 5;
K l i nické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba
Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q
12 h), dni 1 – 3 vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11;
doxorubicín 50 mg/m² i.v. (24 h), deň 4; DEX
40 mg/deň v dňoch 1 – 4 a 11 – 14, striedavo s MTX
1 g/m² i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q
12 h), dni 2 – 3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba
VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov;
prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas
13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.

Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-
merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom
s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede
23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii
411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiaca a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje
pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov, boli podobné.

KlinickéskúšaniapriMDS/MPD
Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Neexistujú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol
v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch


45
ema-combined-h2692sk

s MDS/MPD. 21 pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR
a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná
informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii
(rozmedzie 32 až 38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní
12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6
z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu
CHR, u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19 – 60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie
16 – 59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25 – 234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

KlinickéskúšaniapriHES/CEL
V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib
u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia proteíntyrozínkinázami
Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až
1000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy
v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od
75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie
176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα.
Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno
publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu
s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13 – 67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch
zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca,
nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

KlinickéskúšaniapriDFSP
Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP
bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný na ďalšiu resekciu. Primárny
dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby
v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiaca, maximálne trvanie 24,3 mesiaca. Správy o ďalších
6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej
literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Pediatrickému
pacientovi, ktorý dostával 400 mg/m²/denne sa následne zvýšila dávka na 520 mg/m²/denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby
v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia
t(17 : 22)[(q22 : q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetikaimatinibu
Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď 7. alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli
rovnovážny stav.



46
ema-combined-h2692sk

A bsorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11 % a predĺženie tmax o 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu imatinibu pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným
na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý in vitro
vykazuje podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC(0-48h)). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liekov, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná, sa preukázala len pri erytromycíne (IC50 50 μmol/l) a flukonazole (IC50
118 μmol/l) (pozri časť 4.5).

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 μmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2 – 4 μmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Táto hodnota Ki je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia
Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného 14C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetikavplazme
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t½ asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie jedenkrát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou
bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25 – 1000 mg. Kinetika
imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetikaušpeciálnychskupínpacientov
Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za
klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za postačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.


47
ema-combined-h2692sk

Farmakokinetika u pediatrických pacientov
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u pediatrických
pacientov dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov.
Porovnaním AUC(0-24) na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7- násobnej akumulácii po opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršeniefunkcieorgánov
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým
a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému zvýšeniu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou
obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali
u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých
došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére
a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií
malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii pri koncentrácii 125 μg/ml. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní samcom potkanov počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná


48
ema-combined-h2692sk

maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa samiciam potkanov podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u samíc potkanov došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14. alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode.
U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií
a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek a generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych
a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickom skúšaní vývoja nedospelých potkanov (dni 10 až 70 po pôrode) neboli identifikované žiadne nové cieľové orgány súvisiace s cieľovými orgánmi dospelých potkanov.
V toxikologickom skúšaní mláďat potkanov sa pozorovali účinky na rast, oneskorenie otvorenia pošvy a oddelenia predkožky, pri približne 0,3 až 2-násobku priemernej pediatrickej expozície pri najvyšších odporúčaných dávkach 340 mg/m2. Okrem toho sa úmrtnosť mláďat zvierat (približne vo fáze odstavenia) pozorovala pri 2-násobku priemernej pediatrickej expozície pri najvyšších odporúčaných dávkach 340 mg/m2.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30
a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň
a u samíc pri ≥30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné
príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky,
močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)
pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 0,4-násobok dennej expozície u pediatrických pacientov
(založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola
15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek
a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje
približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo
800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u pediatrických pacientov (založenej na AUC) pri
340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.




49
ema-combined-h2692sk

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly Krospovidón (typ A) Monohydrát laktózy Stearan horečnatý

Stenakapsuly
Želatína
Žltý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávať pri teplote nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PA-hliník/PVC/hliník
Balenia 60 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/876/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. september 2013


50
ema-combined-h2692sk

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.































































51
ema-combined-h2692sk

Neprehliadnite ďalšie prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.