lebo čo najskôr po objavení sa lézií.
Supresia infekcií pohlavných orgánov herpetickým vírusom u imunokompetentných pacientov:
250 mg dvakrát denne
Liečba má byť pravidelne prerušovaná v 6- až 12-mesačných intervaloch, aby sa zistili možné zmeny v prirodzenom priebehu ochorenia.
Infekcie vírusom Herpes zoster, vrátane očnej infekcie vírusom Herpes zoster, u imunokompetentných pacientov:
500 mg trikrát denne počas 7 dní
Obvykle sa odporúča začať liečbu čo najskôr (do 48 hodín) po objavení sa vyrážky.
Infekcie vírusom Herpes zoster u pacientov s oslabeným imunitným systémom:
500 mg trikrát denne počas 10 dní
Obvykle sa odporúča začať liečbu čo najskôr (do 48 hodín) po objavení sa vyrážky.
Infekcie vírusom Herpes simplex u pacientov s oslabeným imunitným systémom:
500 mg dvakrát denne počas 7 dní
Obvykle sa odporúča začať liečbu čo najskôr po objavení sa lézií.
Starší pacienti
Úprava dávkovania nie je potrebná, pokiaľ nie je prítomná porucha funkcie obličiek.
Deti
Famciklovir sa neodporúča používať u detí kvôli chýbajúcim údajom o účinnosti a bezpečnosti.
Porucha funkcie obličiek
Vzhľadom k tomu, že znížená funkcia obličiek vedie k zníženému klírensu pencikloviru, osobitná pozornosť sa má venovať dávkovaniu u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.9).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča nasledujúce dávkovanie:
Genitálny herpes (prvá epizóda):
Klírens kreatinínu Dávka
(ml/min/1,73 m²)
30-59 250 mg jedenkrát denne
10-29 125 mg jedenkrát denne
Genitálny herpes (recidivujúce epizódy):
Klírens kreatinínu Dávka
(ml/min/1,73 m²)
30-59 250 mg jedenkrát denne
10-29 125 mg jedenkrát denne
Supresia recidivujúcich infekcií pohlavných orgánov herpetickým vírusom
Klírens kreatinínu Dávka
(ml/min/1,73 m²)
≥30 Bez úpravy
10-29 125 mg dvakrát denne
Infekcie vírusom Herpes zoster:
Klírens kreatinínu Dávka
(ml/min/1,73 m²)
30-59 250 mg dvakrát denne
10-29 250 mg jedenkrát denne
Infekcie vírusom Herpes simplex u pacientov s oslabeným imunitným systémom:
Klírens kreatinínu Dávka
(ml/min/1,73 m²)
30-59 250 mg dvakrát denne
10-29 125 mg dvakrát denne
Keď je k dispozícii iba hodnota kreatinínu v sére, na výpočet odhadovanej hodnoty klírensu kreatinínu sa má použiť nomogram alebo nasledujúci vzorec (Cockcrofta a Gaulta).
Vzorec na výpočet odhadovanej hodnoty klírensu kreatinínu (ml/min/1,73 m2):
[140-vek (roky)] x telesná hmotnosť(kg) x buď 88,5 (muži) alebo 75,2 (ženy)
72 x hodnota kreatinínu v sére (µmol/l)
Hemodialýza
U hemodialyzovaných pacientov sa odporúča 48-hodinový dávkovací interval v období medzi dialýzami. Vzhľadom k tomu, že štvorhodinová hemodialýza vedie k 75% zníženiu plazmatických koncentrácií pencikloviru, famciklovir sa má podať ihneď po dialýze.
Odporúčaná dávka je jedna štandardná dávka pre primárne alebo recidivujúce infekcie pohlavných orgánov herpetickým vírusom a pre pacientov s infekciou vírusom Herpes zoster.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s dobre kompenzovaným chronickým ochorením pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Nie sú k dispozícii informácie o pacientoch so zjavne dekompenzovaným chronickým ochorením pečene; z tohto dôvodu nie je možné stanoviť presné dávkovacie odporúčania pre túto skupinu pacientov.
Spôsob podávania
Na perorálne podávanie
Famciklovir sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
U ťažko chorých pacientov sa odporúča parenterálna liečba.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na famciklovir alebo na niektorú z pomocných látok. Precitlivenosť na penciklovir.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s poruchou funkcie obličiek, keďže môžu potrebovať úpravu dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.9). U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo u starších pacientov s normálnou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne osobitné opatrenia.
Genitálny herpes je pohlavne prenosné ochorenie. Pacienti, u ktorých sú prítomné príznaky, sa majú vyhnúť pohlavnému styku, dokonca aj vtedy, ak u nich bola začatá liečba antivirotikami, aby chránili svojho partnera.
Počas liečby antivirotikami je frekvencia vylučovania vírusu významne znížená. Riziko prenosu je však teoreticky stále možné. Pacienti preto majú urobiť vhodné opatrenia týkajúce sa chráneného pohlavného styku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neboli zistené žiadne klinicky významné interakcie. Probenecid a iné látky, ktoré ovplyvňujú fyziologickú funkciu obličiek, by mohli ovplyvniť plazmatické hladiny pencikloviru. Do úvahy sa musí vziať možnosť interakcií s látkami vylučovanými aktívnou tubulárnou exkréciou ako sú kyselina acetylsalicylová, ibuprofen.
Údaje z predklinických štúdií nepreukázali žiadny potenciál pre indukciu cytochrómu P450. V štúdii fázy I neboli pozorované žiadne interakcie po súbežnom podaní zidovudínu a famcikloviru.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití famcikloviru/pencikloviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Famciklovir sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálne prínosy liečby pre matku neprevažujú akékoľvek možné riziko pre dieťa.
Laktácia
Nie je známe, či sa famciklovir/penciklovir vylučujú do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie famcikloviru/pencikloviru do materského mlieka. Famciklovir sa nemá používať počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti, u ktorých sa počas užívania famcikloviru vyskytne závrat, somnolencia, zmätenosť alebo iné poruchy centrálneho nervového systému nesmú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas liečby famciklovirom sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú klasifikované v nasledujúcich kategóriách: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1000,
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Veľmi zriedkavé: halucinácie
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: bolesť hlavy, zmätenosť (hlavne u starších pacientov) Veľmi zriedkavé: závrat, somnolencia (hlavne u starších pacientov)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Zriedkavé: nauzea, hnačka, bolesť brucha Veľmi zriedkavé: dávenie, dyspepsia
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: zvýšené hladiny bilirubínu a pečeňových enzýmov
Veľmi zriedkavé: žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: závažné kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a multiformný erytém; pruritus, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: myalgia, atralgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Zriedkavé: zvýšená hladina vápnika v sére, zmeny v klírense kreatinínu
Veľmi zriedkavé: bol hlásený jeden prípad hemolytického uremického syndrómu u pacienta s oslabeným imunitným systémom užívajúceho vysoké dávky famcikloviru.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: únava
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním famciklovirom sú obmedzené. Bol hlásený prípad náhodného akútneho predávkovania (10,5 g) s asymptomatickým priebehom. V hlásenom prípade chronického používania (10 g/deň počas dvoch rokov) bol famciklovir dobre znášaný. V prípade predávkovania sa má podať vhodná podporná a symptomatická liečba.
Boli hlásené zriedkavé prípady akútneho zlyhania obličiek u pacientov so základným ochorením obličiek, u ktorých nebolo dávkovanie famcikloviru náležite znížené podľa stupňa funkčnosti obličiek. Penciklovir sa dá odstrániť dialýzou a plazmatické koncentrácie sú po štvorhodinovej hemodialýze znížené o približne 75%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina:
Nukleozidy a nukleotidy s výnimkou inhibítorov reverznejtranskriptázy
ATC kód: J05A B09
Famciklovir je prekurzor. Po absorpcii sa famciklovir rýchlo premieňa na penciklovir, ktorý má preukázateľnú účinnosť
in vitro voči vírusom Herpes simplex (HSV) (typu 1 a 2) a vírusu Varicella zoster (VZV).
Antivírusový účinok perorálne podaného famcikloviru bol preukázaný na niekoľkých zvieracích modeloch, vrátane rôznych štúdií na myšiach infikovaných HSV. Tento účinok je dôsledkom premeny na penciklovir
in vivo. Penciklovir cielene pôsobí na bunky infikované vírusom, v ktorých sa rýchlo a účinne premieňa na trifosfát prostredníctvom vírusovej tymidínkinázy (TK).
Penciklovir-trifosfát pretrváva v infikovaných bunkách viac ako 12 hodín a inhibuje replikáciu vírusovej DNA a má polčas 9 hodín v bunkách infikovaných vírusom Varicella zoster, 10 hodín v bunkách infikovaných vírusom Herpes simplex typu 1 a 20 hodín v bunkách infikovaných vírusom Herpes simplex typu 2. Počas liečby penciklovirom sú v neinfikovaných bunkách koncentrácie penciklovir-trifosfátu iba ťažko detegovateľné. Z tohto dôvodu nie je pravdepodobné, že terapeutické koncentrácie pencikloviru budú mať vplyv na neinfikované bunky.
Najčastejší typ rezistencie vyvolanej aciklovirom u kmeňov HSV je deficiencia tvorby enzýmu TK. Je možné očakávať, že takéto TK-deficientné kmene budú skrížene rezistentné na penciklovir aj aciklovir.
Výsledky z klinických štúdií skúmajúcich penciklovir a famciklovir, vrátane štúdií, v ktorých boli pacienti liečení famciklovirom až štyri mesiace, ukázali nízky celkový výskyt izolátov rezistentných na penciklovir: 0,3% z 981 doposiaľ testovaných izolátov a 0,19% z 529 vírusových izolátov získaných od pacientov s oslabeným imunitným systémom. Rezistentné izoláty boli zistené na začiatku liečby alebo v skupine s placebom, pričom počas liečby alebo po liečbe famciklovirom alebo penciklovirom sa rezistencia nezistila.'
Tak ako to bolo zistené u všetkých iných antivirotík, je možné očakávať, že rezistencia vznikne u niektorých pacientov podrobujúcich sa dlhodobej liečbe. Častosť jej výskytu však ešte nebola stanovená.
V klinických štúdiách boli preukázané účinky famcikloviru na parametre priamo súvisiace s vírusom, ako sú šírenie vírusu a kožné lézie.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPo perorálnom podaní sa famciklovir rýchlo vstrebáva a v rozsiahlej miere premieňa na penciklovir. Biologická dostupnosť pencikloviru po perorálnom podaní famcikloviru je 77%.
Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia pencikloviru po perorálnom podaní famcikloviru v dávke 125 mg bola 0,8 mikrogramov/ml, v dávke 250 mg bola 1,6 mikrogramov/ml a v dávke
500 mg bola 3,3 mikrogramov/ml a dosiahla sa priemerne po 45 minútach po podaní dávky.
U potkanov bol pozorovaný mierny prechod metabolitov cez hematoencefalickú bariéru. Klírens pencikloviru je znížený u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Biologická dostupnosť pencikloviru nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene, ale priemerná maximálna plazmatická hladina je znížená. Požitie spolu s jedlom vedie k nižším priemerným maximálnym koncentráciám pencikloviru bez ovplyvnenia jeho biologickej dostupnosti.
Krivka závislosti plazmatickej koncentrácie pencikloviru od času je po podaní jednorazovej a opakovanej (dvakrát alebo trikrát denne) dávky podobná. Konečný plazmatický polčas pencikloviru po podaní jednorazovej aj opakovanej dávky famcikloviru je približne 2 hodiny. Po opakovanom podávaní famcikloviru nedochádza ku kumulácii pencikloviru. Penciklovir a jeho 6-deoxy prekurzor sa slabo (<20%) viažu na plazmatické bielkoviny.
Famciklovir sa vylučuje hlavne vo forme pencikloviru a jeho 6-deoxy prekurzora, ktoré sa vylučujú močom. V moči sa nezistil famciklovir v nezmenej forme. Tubulárna sekrécia prispieva k vylučovaniu obličkami.
Charakteristické vlastnosti u pacientov
Nekomplikovaná infekcia vírusom Herpes zoster významne nemení farmakokinetické parametre pencikloviru stanovené po perorálnom podaní famcikloviru.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Karcinogenita
V 2-ročných štúdiách u potkaních samíc, ktoré dostávali maximálnu tolerovanú dávku
(600 mg/kg/deň), bola pozorovaná zvýšená incidencia adenokarcinómu mliečnej žľazy, ktorý je
častým nádorom u kmeňa potkanov použitých v týchto štúdiách.
Po podaní 3-násobne nižšej dávky (200 mg/kg/deň), ktorá zodpovedá 3-násobku expozície dosiahnutej u ľudí po podaní terapeutickej dávky (250 mg dvakrát denne), sa nezistil žiadny vplyv na incidenciu nádorov.
U potkaních samcov alebo u myší oboch pohlaví sa nezistil žiadny vplyv na incidenciu neoplázií.
Aj keď význam týchto zistení pre ľudí nie je známy, bezpečnostné rozmedzie je veľmi úzke. Okrem toho sa neodporúča dlhodobé používanie famcikloviru.
Genotoxicita
V komplexnom súbore testov in vivo a in vitro sa nepreukázalo, že famciklovir má genotoxický účinok. Dokázalo sa, že penciklovir, podobne ako iné látky tejto skupiny, spôsobuje poškodenie chromozómov, ale nevyvoláva génovú mutáciu v bakteriálnych alebo cicavčích bunkových systémoch a nepreukázala sa ani zvýšená reparácia DNA in vitro.
Reprodukčná toxicita
Famciklovir je u laboratórnych zvierat dobre znášaný. Podobne ako u iných látok tejto skupiny, zistili sa degeneratívne zmeny epitelu semenníkov.
V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná zhoršená fertilita u potkaních samcov, ktorí dostávali
500 mg/kg. U potkaních samíc, ktoré dostávali famciklovir, sa nezistil významný vplyv na fertilitu. Dokázalo sa, že famciklovir nemá u človeka významný vplyv na počet spermií, na ich morfológiu alebo pohyblivosť.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Mikrokryštalická celulóza E460
Koloidný oxid kremičitý E551
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) Čiastočne substituovaná hyprolóza Sodná soľ kroskarmelózy Nátriumstearylfumarát
Filmový obal:
Oxid titaničitý E 171
Polydextróza E1200
Hypromelóza E464
Triacetín E1518
Makrogol 8000
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte blister vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biele nepriehľadné PVC/PE/Aklar – hliníkové blistrové balenia
250 mg tablety: 1, 12, 14, 15, 20, 21, 30, 56 a 60 filmom obalených tabliet. Nemocničné balenia s 50 (50 x 1) filmom obalenými tabletami.
500 mg tablety: 1, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 56 a 60 filmom obalených tabliet. Nemocničné balenia s 50 (50 x 1) filmom obalenými tabletami.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Bratislava, Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO Famciclovir - Teva 250 mg: 42/0285/07-S Famciclovir - Teva 500 mg: 42/0286/07-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU