FABLYN tbl flm 28x500 µg (blister)

e klinicky vyšetrené. Skupiny pacientok liečených FABLYNom a placebom mali porovnateľný výskyt hyperplázie a karcinómu endometria (pozri časť 5.1).

Lasofoxifen sa dáva so súvisu s benígnymi zmenami endometria. K týmto patrili u niekoľkých jedincov mierny nárast výskytu vaginálneho krvácania, ako aj so sonograficky pozorovanými cystickými zmenami endometria a histologicky s benígnou cystickou atrofiou (forma atrofického endometria). Uvedené cystické zmeny prispeli k približne 1,5 mm nárastu priemernej hrúbky endometria. Následkom týchto benígnych zmien malo v štúdii PEARL v porovnaní s placebom liečenými pacientkami viacero pacientok liečených FABLYNom diagnostické vyšetrenie maternice (pozri časť 5.1). Podľa smerníc pre postmenopauzálne ženy z klinického hľadiska u žien bez vaginálneho krvácania však tieto benígne zmeny nie sú dôvodom k ďaľším vyšetreniam, keďže riziká intrauterinných diagnostických vyšetrení u asymptomatických žien prevyšujú akýkoľvek
prínos. Patológ, ktorý hodnotí endometriálnu histológiu, musí byť informovaný o anamnéze užívania lasofoxifenu za účelom stanovenia presnej diagnózy benígnej cystickej atrofie.

Súčasné užívanie FABLYNu a systémových estrogénov alebo inej hormonálnej liečby sa neskúmalo, preto sa súbežné užívanie FABLYNu so systémovými estrogénmi neodporúča.

U žien s anamnézou rakoviny prsníka sa FABLYN neskúmal. Nie sú k dispozícií údaje o jeho súčasnom užívaní s liekmi používanými v liečbe skorých či pokročilých štádií rakoviny prsníka. Preto sa má FABLYN použiť na liečbu osteoporózy výhradne až po ukončení liečby rakoviny prsníka, vrátane ukončenia adjuvantnej liečby.

Akékoľvek abnormality nejasného pôvodu na prsníkoch, ktoré sa objavia počas liečby FABLYNom, sa musia vyšetriť. FABLYN nevylučuje riziko vzniku rakoviny prsníka (pozri časť 5.1).

FABLYN može zvýšiť výskyt návalov tepla a nie je účinný v znižovaní výskytu návalov tepla spojených s nedostatkom estrogénov. U ojedinelých asymptomatických pacientok sa môžu po začatí liečby objaviť návaly tepla.

Obmedzené množstvo klinických údajov naznačuje, že lasofoxifen môže u pacientov s anamnézou hypertriglyceridémie navodenej perorálnymi estrogénmi (>5,6 mmol/l) súvisieť s pozorovateľným nárastom triglyceridov v sére. Pacientky s uvedenou anamnézou majú mať počas liečby lasofoxifenom monitorovanú hladinu triglyceridov v sére.

Lasofoxifen sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, predominantne sa metabolizuje a pravdepodobne podlieha enterohepatálnej cirkulácii (pozri časť 5.2). U pacientov s hodnotami hepatálnych testov presahujúcimi 1,5-násobok hornej fyziologickej normy nebola bezpečnosť a účinnosť FABLYNu vyhodnotená; preto sa musí u takýchto pacientov používať FABLYN opatrne.

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou nebola bezpečnosť a účinnosť FABLYNu hodnotená, preto sa musí FABLYN u takýchto pacientov používať opatrne (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

FABLYN obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitu laponskej laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie


Vzhľadom na absenciu klinicky významných účinkov cholestyramínu (iónomenič, živica), flukonazolu (CYP2C9 inhibítor), ketokonazolu (CYP3A4/5 inhibítor) a paroxetínu (CYP2D6 inhibítor) na farmakokinetiku lasofoxifenu, nie je pravdepodobné, že by iné iónomeniče, živice
a inhibítory týchto CYP izoforiem spôsobovali klinicky významné zmeny expozície FABLYNom a teda nie sú potrebné úpravy dávky.

Klírens lasofoxifenu môže byť zvýšený u pacientov chronicky liečených induktormi CYP3A4 a UDP-glukuronozyltransferáz (UGTs) (napr. fenytoín, karbamazepín, barbituráty a ľubovník bodkovaný), čo má za následok zníženie koncentrácií v rovnovážnom stave s prípadnou nižšou účinnosťou.

Ketokonazol – Silný inhibítor CYP3A4/5 ketokonazol zvýšil systémovú expozíciu lazofoxifénom o 20 %, čo je hodnotené ako klinicky nevýznamné.

Paroxetín - Silný inhibítor CYP2D6 paroxetín zvýšil systémovú expozíciu lasofoxifenom o 35 %, čo sa hodnotí ako klinicky nevýznamné.

Inhibítory protónovej pumpy – Údaje o vplyve súčasného podávania inhibítorov protónovej pumpy (PPI) s lasofoxifenom nie sú dostupné; preto sa používanie týchto liečiv s lasofoxifenom musí starostlivo zvážiť.

V klinických štúdiách nemal lasofoxifen vplyv na metabolizmus dextrometorfanu (substrát CYP2D6) a chlorzoxazónu (substrát CYP2E1) alebo na farmakokinetiku warfarínu (substrát CYP2C9), metylprednizolónu (substrát CYP3A4) alebo digoxínu (substrát MDR1 P-glykoproteínu). Preto nie
je pravdepodobné, že by FABLYN menil farmakokinetiku liečiv, ktorých vylučovanie je podmienené zmetabolizovaním pomocou týchto CYP izoforiem alebo sa transportujú MDR1 P-glykoproteínom.

Warfarín – Lasofoxifen nemal vplyv na farmakokinetiku R- ani S- warfarínu. Stredná hodnota INR
a AUC a maximálna hodnota INR po podaní jednorazovej dávky warfarínu s lasofoxifenom spoločne boli približne 8 % a 16 % nižšie ako po podaní samotného warfarínu. Tieto zmeny nie sú hodnotené ako klinicky významné.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita


FABLYN je určený len na použitie u žien po menopauze. FABLYN nesmú užívať ženy vo fertilnom
veku (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lasofoxifenu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Laktácia


FABLYN je určený len na použitie u postmenopauzálnych žien. FABLYN sa nesmie používať počas
dojčenia (pozri časť 4.3).Nie je známe, či sa lasofoxifen u ľudí vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie lasofoxifenu do mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nie je známy žiaden vplyv FABLYNu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky


Bezpečnosť FABLYNu v liečbe osteoporózy bola vyhodnotená na základe veľkej (8556 pacientov) dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, medzinárodnej štúdie 3. fázy zameranej na zlomeniny (štúdia PEARL). Dĺžka liečby u postmenopauzálnych žien bola 60 mesiacov, 2852
z nich bolo randomizovaných na FABLYN a 2852 z nich bolo randomizovaných na placebo.

Liečba bola predčasne ukončená pre nežiaduci účinok u 12,9 % žien liečených FABLYNom a u 12,3 % žien liečených placebom.

Venózne tromboembolické príhody: Najzávažnejšou nežiaducou reakciou súvisiacou s FABLYNom bola venózna tromboembolická príhoda VTE (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia a trombóza retinálnej vény). Počas 5 rokov sledovania malo VTE 37 pacientok liečených FABLYNom (1,3 % alebo 2,90 na 1 000 pacientských rokov) v porovnaní s 18 pacientkami liečenými placebom (0,6 % alebo 1,41 na 1 000 pacientských rokov) a pomer rizika (hazard ratio) bol 2,06 (95 % IS: 1,17, 3,61).

Tak, ako sa pozorovalo aj pri iných selektívnych modulátorov estrogénových receptorov (SERMs),
v štúdii PEARL mali pacientky liečené lasofoxifenom mierne znížený počet trombocytov (o približne
4 %)

Častými nežiaducimi reakciami, považovanými za súvisiace s liečbou FABLYNom boli svalové spazmy, návaly tepla a vaginálny výtok. Svalové spazmy sa objavili u približne jednej z 9 pacientok. Návaly tepla sa objavili u približne jednej z 11 pacientok a boli najčastejšie hlásené v prvých
6 mesiacoch liečby. Vaginálny výtok sa objavil u približne jednej z 26 pacientok.

Bezpečnosť FABLYNu v liečbe osteoporózy bola posudzovaná aj v placebom kontrolovanej štúdii
2. fázy u japonských, kórejských a taiwanských žien. Dĺžka liečby u postmenopauzálnych žien bola
12 mesiacov, 124 bolo vystavených liečbe FABLYNom, 125 placebu. Liečba bola predčasne ukončená pre nežiaduci účinok u 3,2 % žien liečených FABLYNom a u 8 % žien liečených placebom.

V tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas dvoch klinických štúdií liečby osteoporózy častejšie ako u placeba.

Vo väčšine prípadov sa jednalo o nežiaduce reakcie mierneho stupňa, ktoré si vo všeobecnosti nevyžadovali predčasné prerušenie liečby.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu (veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 do <1/10), menej časté (≥1/1,000 do <1/100) a zriedkavé (≥1/10,000 do <1/1,000)). V rámci tried orgánových systémov a frekvencie výskytu nie sú usporiadané podľa klesajúcej závažnosti, ale v abecednom poradí.

Tabuľka 1 : Nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných štúdiách zameraných na liečbu osteoporózy s častejším výskytom v skupine žien liečených FABLYNOM ako u žien liečených placebom.


Infekcie a nákazy
Menej časté: infekt močových ciest, vaginálna kandidóza, vaginálna infekcia, vulvovaginitída
Zriedkavé: bronchitída, celulitída, cervicitída, divertikulitída, furunkul, genitálna kandidóza, impetigo, infekčná artritída, labyrintitída, mykotická infekcia, očný herpes simplex, pyelonefritída, pyometra
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté: fibróm, leiomyóm maternice
Zriedkavé: benígny nádor prištítnych teliesok, benígny nádor prsníka, endometriálny novotvar, fibróm prsníka, hemangióm, chronická lymfocytárna leukémia, leiomyóm, malígny nádor pečene, melanocytový névus, nádor ženského reprodukčného systému, plazmocytóm
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anémia, makrocytóza, trombocytopénia
Zriedkavé: hypochrómna anémia, megaloblastová anémia

Poruchy imunitného systému Zriedkavé: sezónna alergia Poruchy endokrinného systému Zriedkavé: hyperparatyreóza Poruchy metabolizmu a výživy Menej časté diabetes mellitus
Zriedkavé: anorexia, diabetes melitus 2. typu, hypertriglyceridémia, hypoalbuminémia, hypofosfatémia, tetánia, znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy
Zriedkavé: abnormálne sny, cyklotýmia
Poruchy nervového systému
Menej časté: bolesť hlavy, mozgový iktus, pocit pálenia, syndróm nepokojných nôh
Zriedkavé: amnézia, bolesť hlavy vaskulárneho pôvodu, demencia Alzheimerovho typu, dysgeuzia, epilepsia, hydrocefalus, hypogeúzia, kompresia nervov, migréna, migréna s aurou, ochorenie motorických neurónov, paréza, poruchy pamäti, posturálny závrat, presynkopa, zápal sedacieho nervu,
Poruchy oka
Menej časté: suché oko
Zriedkavé: afakia, anizokória, degenerácia makuly, hyperémia oka (červené oko), hyperémia spojovky,chorioretinopatia, krvácanie oka, krvácanie spojovky, odlúpenie sietnice, ochorenie retinálnych ciev, opuch viečka, porucha vízu, retinopatia, suchá keratokonjunktivitída, svrbenie oka, znížená zraková ostrosť,
Poruchy ucha a labyrintu
Zriedkavé: polohové vertigo, poruchy vnútorného ucha, ušný dyskomfort,
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie, tachykardia
Zriedkavé: cor pulmonale, insuficiencia trikuspidálnej chlopne, kardiomegália, sinus arrest, srdcové zlyhanie, supraventrikulárna extrasystólia,
Poruchy ciev
Časté návaly horúčavy
Menej časté flebitídy, hlboká žilová trombóza, návaly, povrchové tromboflebitídy, tromboflebitídy, venózne mestnanie
Zriedkavé: aneuryzma aorty, embolizácie, hematómy, intermitentné klaudikácie, krvácanie, lymfostáza, okluzívne ochorenie tepien, poruchy kapilár, trombóza, vaskulárna stenóza, žilová trombóza, žilová trombóza končatín
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté alergická rinitída, kašeľ, pľúcna embolizácia,
Zriedkavé: chronická obštrukčná choroba pľúc, pľúcny granulóm, vazomotorická rinitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté obstipácia
Menej časté: bolesti brucha, bolesti v epigastriu, bolesti v podbrušku, flatulencia, gastritída, suchosť v ústach, syndróm dráždivého čreva
Zriedkavé: análna fisúra, análny spazmus, bolestivosť ústnej dutiny, duodenitída, dvanástorníkový vred, dysfágia, ezofagitída, cheilóza, ingvinálna hernia, pobolievanie brucha, polypy žalúdka, rektálny polyp, rektálny vred, ulcerácie v ústach, ulcerózna kolitída, zápal pery, žalúdočný dyskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: cholelitiáza, steatóza pečene
Zriedkavé: cholecystitída, hepatitída, kamene v žlčovom trakte, poškodenie pečene, žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: hyperhidróza
Menej časté: alopécia, erytém, nočné potenie, pruritus
Zriedkavé: angioedém, generalizovaný pruritus, hyperpigmentácia kože, kožné lézie, lámavosť nechtov, makulopapulózna vyrážka, odchýlky štruktúry vlasov, opuch kože, podráždenie kože, poruchy nechtov, reakcia z fotosenzitivity, rosacea, suchosť kože, svrbivá vyrážka, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté svalové spazmy
Menej časté: bolesť chrbta, bolesť krčnej chrbtice, bolesť v končatinách
Zriedkavé: artropatia, bolesť kostrče, bolesť v sánke, bursitída, daktylitída, exostózy, hemartros, kontraktúry končatín, kostochondritída, muskuloskeletárny dyskomfort, paličkové prsty, periartritída, reumatoidná artritída, stuhnutosť kĺbov, svalová kontraktúra, svalové zášklby, syndróm rotátorovej manžety, tenosynovitída
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: inkontinencia moča, nočné močenie, polakizúria, uretrálne poruchy, urgencie
Zriedkavé: hyperkalciúria, hypertonický močový mechúr, kameň v močovom mechúri, krvácanie z uretry, nefroskleróza, polyp močového mechúra, porucha močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté cystokéla, hypertrofia endometria* (sonograficky zistené zhrubnutie endometria), polyp maternice, porucha endometria, vaginálna porucha, vaginálny výtok
Menej časté bolesť prsníka, cervikálna dysplázia, cervikálny polyp, endometriálna hyperplázia** (na základe investigátorského hlásenia), erózia krčku maternice, indurácia v prsníku, krvácanie z genitálu, metrorágia, pokles maternice, poruchy krčka maternice, poruchy prsníkov u žien, postmenopauzálne krvácanie, prolaps maternice, prolaps pošvy, rektokéla, tekutinová kolekcia v maternici, vaginálne krvácanie, vulvovaginálne svrbenie, výtok z genitálu
Zriedkavé: adenomyóza, bolesť bradavky, bolesť pošvy, cysta na adnexoch, cysta na vajíčkovode, fibróza prsníka, krvácanie z maternice, mestnanie v prsníku, natrhnutie hrádze, opuch pošvových stien, porucha bradavky, porucha vulvy, skvamózna metaplázia krčku maternice, svrbenie genitálu, tumor maternice, tumor na adnexoch, vaginálna erózia, vaginálny zápal, varikózne žily v oblasti vulvy, výtok z prsníka, zväčšený klitoris
Vrodené, familiárne a genetické poruchy Zriedkavé: venózne malformácie Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté nečakaná odpoveď na liečbu
Menej časté bolesť na hrudníku, periférne opuchy, pocit tepla, únava
Zriedkavé: dyskomfort na hrudníku, hypertermia, opuchy, polyp, pocit opitosti, tumor, zápal
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy
Menej časté: abnormálny výsledok steru z cervixu, zvýšená aktivita alanínaminotransferázy, zvýšená aktivita tranzamináz, zvýšené hladiny sérovej glykémie, zvýšenie hmotnosti
Zriedkavé: abnormality T vlny na EKG, abnormálna USG prsníkov, abnormálna USG vaječníkov, abnormálny RTG hrudníka, hematúria, odchýlky hladín sérového kreatinínu, oslabený pulz na nohách, pozitivita povrchového antigénu hepatitídy B, znížená hladina trombocytov, znížené hladiny sérového albumínu, zníženie HDL, zníženie kostnej denzity, zvýšená aktivita

gamaglutamyltransferázy, zvýšené hladiny 5′ nukleotidázy, zvýšenie LDL, zvýšenie sérových triglyceridov
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Zriedkavé: exkoriácia, poranenie genitálu, poranenie končatiny, poranenie mäkkých tkanív, poranenie skeletu, zlomenina hrudného stavca, zlomenina chrbtice, zlomenina zuba


* Hypertrofia endometria je MedDRA termín, ktorý označuje sonografický nález zhrubnutého endometria

** Prípady endometriálnej hyperplázie založené skôr na hláseniach investigátorov ako na základe histopatologických nálezov a nevyžadovali histologické potvrdenie.

4.9 Predávkovanie


Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania FABLYNom.

Lasofoxifen bol počas jedného roka podávaný ženám po menopauze v jednotlivých dávkach
v množstve 100 g (200-násobok odporúčanej jednotlivej dávky) a v opakovaných dávkach do dávky
10 mg/deň (20-násobok odporúčanej dávky) bez toho, aby sa zaznamenali od dávky závisiace nežiaduce reakcie.

Pre FABLYN nie je špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť použité štandardné podporné prostriedky na základe znakov a príznakov u pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: Selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM), ATC kód:
{not yet assigned}

Pokles hladín estrogénov po menopauze alebo ovarektómii vedie k rýchlejšej strate kostnej hmoty vzhľadom na zrýchlený kostný metabolizmus, keďže kostná resorpcia prevažuje nad kostnou formáciou. Zvýšený kostný metabolizmus spôsobuje zrýchlenú stratu kostnej hmoty pretože kompenzačný nárast kostnej formácie je nepostačujúci k nepomerne zvýšenej kostnej resorpcii.
U niektorých žien nakoniec tieto zmeny môžu viesť k zníženiu kostnej hmoty, osteoporóze
a zvýšenému riziku zlomenín, najmä v oblasti chrbtice, bedra a zápästia. Zlomeniny stavcov sú najbežnejším typom osteoporotických zlomenín u postmenopauzálnych žien.

Lasofoxifen je SERM, ktorého biologické účinky sú do značnej miery sprostredkované naviazaním sa na estrogénové receptory. Táto väzba vedie k aktivácii niektorých estrogénových dráh a k blokáde druhých. Lasofoxifen má účinky na tkanivá a špecifické bunky v tkanivách reagujúcich na estrogény.

Klinické údaje naznačujú, že FABLYN má na kosť účinok estrogénu podobného agonistu a zároveň antagonistický účinok na prsník. Účinky FABLYNu na kosť sa prejavujú znížením sérových a močových hladín markerov kostného metabolizmu, vzostupom kostnej denzity (BMD) a poklesom výskytu zlomenín.

Účinky nakosť:


Kostný metabolizmus

V štúdiách zameraných na liečbu osteoporózy, viedla liečba FABLYNom do trvalej, štatisticky významnej supresie kostnej resorbcie a kostnej formácie, čo sa odrazilo v zmenách sérových aj močových markerov kostného metabolizmu (napr. C-telopeptidu a markerov kostnej formácie: osteokalcínu, prokolagénu typu 1 N-terminálneho propeptidu, a kostného izoenzýmu alkalickej fosfatázy). Pokles markerov kostného metabolizmu bol zjavný po 3 mesiacoch a v rámci podštúdie štúdie PEARL zameranej na zlomeniny pretrvával počas 36 mesiacov sledovania.

5-ročné výsledky veľkej medzinárodnej štúdie zameranej na zlomeniny (PEARL)

Účinok FABLYNu na výskyt zlomenín (Tabuľka 2) sa skúmal počas 5 rokov; a BMD a kostné biomarkery u postmenopauzálnych žien s osteoporózou sa skúmali počas 3 rokov v štúdii PEARL. Populácia štúdie pozostávala z 8556 postmenopauzálnych žien s osteoporózou definovanou nízkym BMD (hodnota BMD stavca alebo bedra znížená minimálne 2,5 štandardnej odchýlky od priemernej hodnoty mladých zdravých žien). Ženy zaradené do tejto štúdie mali medián veku 67 rokov (rozsah
59-80 rokov)a medián času, ktorý uplynul od menopauzy cca 20 rokov. Všetky ženy v štúdii dostávali kalcium 1000 mg/deň a vitamín D (400-800 IU/deň).

Tabuľka 2: Výskyt zlomenín u postmenopauzálnych žien počas 5 rokov


FABLYN Placebo Zníženie relatívneho rizika (95 IS) vs. placebo

Nové röntgenologické zlomeniny stavcov
Percento pacientov s novou zlomeninou
Nová röntgenologická zlomenina stavca u pacientov s ≥ 1
zlomeninou pri vstupnom vyšetrení. Percento pacientov s novou zlomeninou
Nová röntgenologická zlomenina stavca u pacientov bez prítomnej zlomeniny pri vstupnom vyšetrení
Percento pacientov s novou zlomeninou
Mimostavcové zlomeniny
Percento pacientov s mimostavcovou zlomeninou
Mimostavcové zlomeniny
Percento pacientov s mimostavcovou zlomeninou
Skratky: n= počet pacientov; IS = Intervaly spoľahlivosti

n=2748
5,6 %


n=778
8,7 %


n=1970
4,4 %
n=2852
8,1 %
n=2852
9,3 %

n=2744
9,3 %


n=774
14,2 %


n=1970
7,4 %
n=2852
10,4 %
n=2852
12,1 %

41 %a
(28 %, 52 %)

42%b
(21 %, 57 %)

41 %c
(23 %, 55 %)
24 %d
(9 %, 36 %)
25 %e
(12%, 36 %)

a p < 0.0001; b p = 0.0004; c p = 0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004


-Röntgenologicky potvrdené zlomeniny stavcov

FABLYN signifikantne znížil výskyt nových röntgenologicky potvrdených zlomenín stavcov (okrem zhoršenia pôvodných zlomenín) z 9,3 % pre placebo na 5,6 % pre FABLYN (zníženie relatívneho rizika = 41 %, p < 0,0001). Uvedené zníženie sa pozorovalo počas prvého roka a pretrvávalo počas
5 rokov.

U žien s prítomnou zlomeninou stavca pri vstupnom vyšetrení FABLYN signifikantne znížil výskyt nových röntgenologicky potvrdených zlomenín stavcov zo 14,2 % pre placebo na 8,7 % pre FABLYN (zníženie relatívneho rizika = 42 %, p = 0,0004). U žien, ktoré nemali pri vstupnom vyšetrení prítomnú zlomeninu stavca, bol signifikantne znížený výskyt nových röntgenologicky potvrdených zlomenín stavcov zo 7,4 % pre placebo na 4,4 % pre FABLYN (zníženie relatívneho rizika = 41 %,
p = 0,0002).

Počas 5 rokov podávania utrpelo signifikantne menej žien viacnásobné röntgenologicky potvrdené zlomeniny stavcov v skupine liečenej FABLYNom oproti placebovej skupine (p < 0,0001).

U signifikantne menej žien liečených FABLYNom sa vyskytli zlomeniny stavcov stredného, alebo ťažkého stupňa (podľa Genantovej škály) v porovnaní so ženami liečenými placebom (5,2 % placebom liečených žien oproti 3,3 % FABLYNom liečených žien; p = 0,0006).

-Mimostavcové zlomeniny

FABLYN signifikantne znížil výskyt mimostavcových zlomenín z 10,4 % pre placebo na 8,1 % pre FABLYN (zníženie relatívneho rizika = 24 %, p = 0,0020). Uvedené zníženie sa pozorovalo počas prvého roka a pretrvávalo počas 5 rokov. Redukcia výskytu mimostavcových zlomenín sa tiež pozorovala u postmenopauzálnych žien s ťažkou osteoporózou (definovanou ako počiatočný stav
BMD T-skóre lumbálnej chrbtice ≤ -2,5 + prítomná zlomenina alebo BMD T-skóre ≤ -3) (p = 0,0183).

-Všetky klinické zlomeniny

FABLYN signifikantne znížil výskyt všetkých klinických zlomenín z 12,1 % pre placebo na 9,3 %
pre FABLYN (zníženie relatívneho rizika = 25 %, p = 0,0004). Uvedené zníženie sa pozorovalo počas prvého roka a pretrvávalo počas 5 rokov.

-Hustota kostnej hmoty

V rámci 3-ročnej podštúdie štúdie PEARL (n=760) FABLYN signifikantne zvýšil BMD (v porovnaní s placebom) v lumbálnej chrbtici (3,3 %), bedrovom kĺbe (3,0 %), krčku stehennej kosti (3,3 %), trochanteru major (3,6 %), intertrochanterickej oblasti (2,6 %), Wardovom trojuholníku (5,9 %)
a predlaktí (1,8 %) po 3 rokoch. FABLYN tiež v porovnaním s placebom po 3 rokoch signifikantne zvýšil celkovú hodnotu BMC (bone mineral content; obsah kostných minerálov). Signifikantný nárast v BMD (body mass density; hustota kostnej hmoty) sa pozoroval už po 3 mesiacoch v lumbálnej chrbtici a v bedrovom kĺbe.

Vykonala sa analýza pacientov, ktorí boli odoslaní k svojmu lekárovi na zváženie alternatívnej medikamentóznej liečby osteoporózy, pokiaľ sa u nich spozorovalo buď: a) ≥7 % strata BMD v LS alebo ≥10 % strata BMD krčka femuru v 12 mesiaci; b) ≥11% strata BMD v lumbálnej chrbtici (LS), alebo ≥14% strata BMD krčka femuru v 24. mesiaci; c) ≥2 röntgenologicky potvrdené zlomeniny stavcov v rámci štúdie do 24. mesiaca. Tieto okolnosti sa signifikantne zriedkavejšie objavili v skupine s FABLYNom (0,9 %) ako v skupine s placebom (3,3 %).

Výsledky jednoročnej štúdie s ázijskými pacientkami

Účinok FABLYNu na BMD u postmenopauzálnych japonských, kórejských a taiwanských žien s osteoporózou sa tiež sledoval v rok trvajúcej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na liečbu osteoporózy. Populácia štúdie pozostávala z 497 žien s osteoporózou, definovanou nízkym BMD stavcov (T-skóre ≤ 2.5). Ženy v tejto štúdii mali medián veku 63 rokov (rozpätie od 44 do 79) a medián času od nástupu menopauzy 13 rokov. Všetky ženy v štúdií dostávali kalcium (600-1200 mg/deň) a vitamín D (400-800 IU/deň).

V tejto štúdií FABLYN signifikantne zvýšil hodnotu BMD chrbtice a bedra (celý bedrový kĺb a všetky podjednotky bedrového kĺbu) do 2 až 4 %. Tiež znížil markery kostného metabolizmu.

Histomorfometria kosti

Kvalita kosti vytvorenej počas dvoch rokov podávania lasofoxifenu je normálna. Na získanie údajov
o kvalite kostí bolo vykonaných 71 kostných biopsií od postmenopauzálnych žien zaradených v BMD štúdiách po 2 rokoch liečby. Po liečbe lasofoxifenom sa nenašli známky osteomalácie, fibrózy drene, bunkovej toxicity, vláknitej kosti, alebo iných abnormalít ovplyvňujúcich kvalitu kosti.

Účinky naendometrium :


Uvedené výsledky účinkov FABLYNu na endometrium sú hlásené po 5 rokoch liečby zo štúdie
PEARL.

U žien liečených FABLYNom alebo placebom neboli rozdiely vo výskyte endometriálneho karcinómu a hyperplázie endometria.

Lasofoxifen súvisel u niekoľkých jedincov s benígnymi zmenami endometria: sonograficky pozorovanými cystickými zmenami endometria a histologicky s benígnou cystickou atrofiou (forma atrofického endometria), čo vedie k približne 1,5 mm nárastu priemernej výšky endometria. Podľa smerníc pre postmenopauzálne ženy, z klinického hľadiska u žien bez vaginálneho krvácania tieto benígne zmeny nie sú dôvodom k ďaľším vyšetreniam. (pozri časť 4.4).

Výskyt cystických zmien endometria a zhrubnutia endometria sa analyzoval v podskupine populácie štúdie (298 pacientok) s každoročným vyšetrením transvaginálnou sonografiou (TVU) počas 3 rokov. Ženy liečené placebom mali incidenciu cystických zmien 1,9 % počas 3 rokov, kým FABLYNom liečené ženy mali incidenciu 20,4 %. Všetky histologické nálezy boli benígne. Placebom liečeným ženám sa v priebehu 3 rokov znížila hrúbka endometria v priemere o 0,7 mm oproti vstupným hodnotám, kým u žien liečených FABLYNom došlo k zhrubnutiu v priemere o 1,4 mm. Zhrubnutie
sa pozorovalo v 12. mesiaci a v priebehu 3 rokov sa už signifikantne nezvyšovalo. V niektorých prípadoch sa pozorovalo, že uvedený nález sa spontánne upravilv priebehu liečby.

Zo všetkých žien, ktoré mali pri vstupnom vyšetrení maternicu, bolo hlásených 34 prípadov histologicky benígnych endometriálnych polypov od 2302 (1,5 %) žien liečených FABLYNom oproti 18 od 2309 (0,8 %) placebom liečených žien. V subpopulácii štúdie určenej na posúdenie
endometriálnej histológie (1080 pacientov) s TVU po 3 rokoch, sa histologicky benígne endometriálne polypy hlásili u 20 z 366 (5,5 %) FABLYNom liečených žien a u 12 z 360 (3,3 %) placebom liečených žien.

Celkový výskyt vaginálneho krvácania bol nízky (≤ 2,6 vo všetkých liečebných skupinách). Vaginálne krvácanie sa hlásilo u 74 (2,6 %) FABLYNom liečených pacientok oproti 37 (1,3%) placebom liečených ženám. Počet pacientok, ktoré predčasne ukončili liečbu pre vaginálne krvácanie, bol nízky'
[FABLYN: 4 (0,1 %), placebo: 0].

Počty hysterektómií vo FABLYNom liečenej skupine (27/2302 pacientok, 1,2 %) a placebom liečenej skupine (24/2309 pacientok, 1,0 %) boli porovnateľné. Na posúdenie účinku FABLYNu na diagnostické zákroky na maternici (napr. hysteroskopia, sonohysterogram s použitím fyziologického roztoku, endometriálna biopsia, polypektómia alebo dilatácia a kyretáž) sa vypracovala analýza skupiny žien bez plánovaného monitorovania pomocou TUV (4055 pacientok). Viac pacientok liečených FABLYNom (7,0 %) absolvovalo diagnostický zákrok v porovnaní s pacientkami liečenými placebom (2,7 %). Viac pacientok liečených FABLYNom absolvovalo diagnostické zákroky na maternici vzhľadom na vaginálne krvácanie (ako to vyžadoval protokol) a asymptomatické nálezy na endometriu (napr. možné polypy maternice, zhrubnutie endometria).

Účinky naprsník :


Počas viac ako 5 rokov štúdie PEARL (zahrňujúcej 8556 pacientok), redukovala liečba FABLYNom
v porovnaní s placebom riziko invazívnej rakoviny prsníka o 85 % (placebo: 20 (0,7 %), FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,15 (IS 0,04, 0,50), riziko všetkých typov rakoviny prsníka o 79 % (placebo: 24 (0,9 %); FABLYN: 5 (0,2 %); HR 0,21 (IS 0,08, 0,55)), riziko invazívnej rakoviny prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov (ER) o 83 % (placebo 18 (0,7 %), FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,17 (IS 0,05,
0,57)) a riziko rakoviny prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov (ER) o 81 % (placebo: 21 (0,8 %), FABLYN: 4 (0,1 %); HR 0,19 (IS 0,07, 0,56)). FABLYN nemá žiadny vplyv na riziko ER negatívnej rakoviny prsníka. Tieto pozorovania podporujú záver, že lasofoxifen nemá v tkanive prsníka žiadnu vnútornú estrogénovú agonistickú aktivitu.

Účinky nalipidovýmetabolizmusakardiovaskulárneriziko:


Účinok FABLYNu na lipidový profil sa vyhodnotil v 3-ročnej podštúdii štúdie PEARL; podštúdia
zahŕňala 1014 postmenopauzálnych žien. V porovnaní s placebom FABLYN signifikantne znížil celkový cholesterol, LDL cholesterol, LDL-asociovaný apolipoproteín B-100, a vysoko citlivý
C-reaktívny proteín (medián zmien -10,4 %, -15,8 %, -11,8 %, -12,5 %, v uvedenom poradí); nepozorovali sa žiadne signifikantné zmeny oproti placebu pre HDL cholesterol alebo VLDL cholesterol. Štatisticky významné vzostupy sa pozorovali pre apolipoproteín A-1, ktorý je združený
s HDL cholesterolom, a sérové triglyceridy (medián zmien oproti placebu 6,1 % respektívne 4,9 %).

Po 5 rokoch bol v celej populácií štúdie (N=8556) signifikantne nižší výskyt závažných koronárnych príhod vrátane náhlej kardiálnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, novovzniknutej ischemickej choroby srdca, hospitalizácie pre instabilnú anginu pectoris, a revaskularizačné zákroky.
U pacientok liečených FABLYNom sa vyskytlo 0,51 príhod/100 pacientských rokov v porovnaní
s 0,75 príhodami/100 pacientských rokov u placebom liečených pacientok (HR 0,68; 95% IS 0,50,
0,93, p = 0,016). V rámci tej istej štúdie po 5 rokoch nebolo u FABLYNom liečených patientok zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody, vrátane hemoragických, ischemických, embolizačných cievnych mozgových príhod, nešpecifických cievnych príhod a tranzientných ischemických atakov. Vyskytlo sa 0,48 príhod/100 pacientských rokov v placebovej skupine a 0,36 príhod/100 pacientských rokov v skupine pacientok liečených FABLYNom (HR = 0,75; 95 % IS 0,51, 1,10 p = 0,140).

Účinky navulvárnuavaginálnuatrofiu(VVA) :


Účinnosť FABLYNu v liečbe VVA sa skúmala v dvoch 12-týždňových štúdiách 3. fázy
u postmenopauzálnych žien so stredne ťažkými alebo ťažkými znakmi a prejavmi VVA, nezávisle na štádiu osteoporózy (zahrňujúc 889 pacientok). V oboch štúdiách znižoval u pacientok závažnosť najťažších základných ťažkostí VVA prejavov, znižoval vaginálne pH, znižoval percento vaginálnych parabazálnych buniek z indexu dozrievania (maturation index, MI) a zvyšoval percento vaginálnych superficiálnych buniek z MI. Podobné výsledky na vaginálne pH a MI sa pozorovali v štúdii PEARL.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Dostupnosť lasofoxifenu sa hodnotila v konvenčných klinických farmakologických štúdiách na
758 pacientoch. K populačnej farmakokinetickej analýze prispeli aj farmakokinetické údaje od vyše
2000 postmenopauzálnych žien vrátane pacientok vo vybraných klinických skúškach zameraných na osteoporózu.

Absorpcia:


Lasofoxifen sa pomaly vstrebáva z gastrointestinálneho traktu s dosiahnutím maximálnej plazmatickej
koncentrácie v priemere po približne 6 hodinách po podaní. Príjem vysokotučných jedál nemení perorálnu biologickú dostupnosť lasofoxifenu. FABLYN sa môže podať kedykoľvek počas dňa bez ohľadu na príjem jedla a nápojov.

Distribúcia:


Zdanlivý distribučný objem (V/F) lasofoxifenu u postmenopauzálnzch žien je približne 1350 l.

Lasofoxifen sa silne viaže na bielkoviny v ľudskej plazme (> 99 %). Lasofoxifen sa viaže tak na albumín ako aj na α 1-kyslý glykoproteín; neovplyvňuje to však ani väzbu warfarínu ani propranololu.

Metabolizmus:


Biotransformácia a dostupnosť lasofoxifenu u ľudí sa zisťovala po perorálnom podaní 14C-značeného
lasofoxifenu. Lasofoxifen sa u ľudí extenzívne metabolizuje. Identifikovalo sa päť metabolických dráh lasofoxifenu: priama glukuronidácia; priama sulfácia; hydroxylácia na fenyltetralínovej polovici (s následným konjugačným metabolizmom katecholových medziproduktov metyláciou
a glukuronidáciou); oxidácia na pyrolidínovom kruhu; a hydroxylácia fenylu. V plazme sa detegovali tri metabolity lasofoxifenu: priamy glukuronidový konjugát, glukuronid hydroxylovaného metabolitu, a metylovaný katechol.

Väzobné afinity hlavných cirkulujúcich metabolitov lazofoxifénu boli minimálne 31-krát a 18-krát nižšie ako lasofoxifenu k estrogénovému receptoru alfa respektíve k estrogénovému receptoru beta, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že by tieto metabolity prispievali k farmakologickej aktivite lasofoxifenu. Dva primárne mechanizmy eliminácie lasofoxifenu zo systémového obehu sú oxidácia viacnásobným cytochrómom P450s vrátane CYPs 2D6 a 3A4/5 a konjugácia lasofoxifenu. Domnelá perorálna klírens (CL/F) lasofoxifenu u postmenopauzálnych žien je približne 6,6 l/hod.

V ylučovanie


Lasofoxifen má polčas približne 6 dní. Lasofoxifen a jeho metabolity sú primárne vylučované do
stolice, s minimálnou zložkou vylučovania látok príbuzných aktívnej substancii do moča. Sledovaním
14C-značeného lasofoxifenu v roztoku po perorálnom podaní ľuďom, bolo získaných približne 72 % rádioaktívnej dávky na 24. deň (približne 66 % v stolici a 6 % v moči). Menej ako 2 % podanej dávky bolo získaných z moča ako nezmenený lasofoxifen.

Linearita/nelinearita:


Lasofoxifen vykazuje lineárnu farmakokinetiku po jednorazovom podaní v širokom rozpätí dávky (do
100 mg) a po viacnásobnom podaní (do 20 mg jedenkrát denne). Rovnovážny stav farmakokinetiky lasofoxifenu koreluje s očakávanou farmakokinetikou, aká sa pozorovala po jednotlivej dávke.

V rovnovážnom stave je polčas lasofoxifenu u postmenopauzálnych žien približne 6 dní, čo vedie k malým fluktuáciám v koncentrácii počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu.

Deti:


Farmakokinetika lasofoxifenu nebola skúmaná v detskej populácií.

Starší pacienti:


Na základe výsledkov analýz populačnej farmakokinetiky, neboli pozorované žiadne klinicky
významné zmeny vo farmakokinetike lasofoxifenu súvisiace s vekom v rozmedzí od 40 do 80 rokov. U pacientov staršieho veku nie je potrebná úprava dávky FABLYNu.

Rasová príslušnosť:


Vo výsledkoch analýz populačnej farmakokinetiky nebol rozpoznateľný žiadny rozdiel
vo farmakokinetike lasofoxifenu v rôznych rasových skupinách. Táto analýza zahŕňala
2049 postmenopauzálnych žien, pozostávajúcich z 85,5 % belošiek, 8,6 % hispánok, 3,4 % aziatiek, a 1,9 % černošiek. Výsledky štúdie 1. fázy u japoniek a belošiek sa zhodovali s analýzou populačnej farmakokinetiky a nepreukázal rozpoznateľný rozdiel vo farmakokinetike lasofoxifenu v týchto dvoch populáciách.

Pohlavie:


Vzhľadom na to, že FABLYN je indikovaný výhradne na použitie u postmenopauzálnych žien, nebol
stanovovaný farmakokinetický účinok lasofoxifenu vzhľadom na pohlavie.

Pacienti spoškodenímfunkciepečene:


Lasofoxifen bol sledovaný u zdravých pacientov a u pacientov s ľahkým alebo stredne ťažkým
poškodením funkcie pečene v jednorazovej dávke 0,25 mg. Plazmatická expozícia lasofoxifenom bola približne rovnaká u zdravých jedincov a u pacientov s ľahkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh triedy A) a v porovnaní so zdravými jedincami bola mierne zvýšená (38 %) u pacientov
so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh triedy B). Tieto rozdiely nie sú hodnotené ako klinicky významné. U pacientov s ľahkou, alebo stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku FABLYNu. Pacienti s ťažkou hepatálnou insuficienciou sa nesledovali (pozri časť 4.4).

Pacienti spoškodenímfunkcieobličiek:


Vzhľadom na to, že menej ako 2% lasofoxifenu sa vylučuje močom ako nezmenené liečivo,
u pacientov s renálnou insuficienciou sa nevykonala štúdia. Na základe výsledkov analýz populačnej farmakokinetiky, neboli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lasofoxifenu medzi postmenopauzálnymi ženami s odhadovaným klírens kreatinínu tak nízkom ako 32 ml/min a tými
s normálnym klírens kreatinínu. Nie je potrebné upraviť dávku FABLYNu u pacientov s ľahkou, alebo stredne ťažkou obličkovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Lasofoxifen nebol genotoxický v žiadnom z množstva použitých testov. V po sebe nasledujúcich dvojročných štúdiách karcinogenicity uskutočnených na potkanoch (≥1 mg/kg/deň; 7-násobok systémovej expozície ako po ľudskej dávke v množstve 0,5 mg/deň na základe plazmatických AUC)
a na myšiach (≥2 mg/kg/deň; systémová expozícia nižšia ako po ľudskej dávke v množstve 0,5 mg/deň na základe plazmatických AUC), typy pozorovaných nádorov boli podobné tým, ktoré sa zistili
u ostatných SERM. Za najpravdepodobnejšiu príčinu vzniku všetkých pozorovaných typov nádorov sa považuje hormonálny mechanizmus, ktorý je špecifický pre hlodavcov.

Lasofoxifen nebol u potkanov do dávky 10 mg/kg (približne 53-násobok AUC u ľudí) alebo
u králikov do dávky 3 mg/kg (pod hladinou systémovej expozície u ľudí) teratogénny. Zaznamenaný zvýšený výskyt neperforovaného anusu, hypoplastického chvostu, opuchu a zakrivenia končatín
u plodov tehotných potkanov pri dávke 100 mg/kg (približne 400-násobok AUC u ľudí) sa združovala so zvýšenou embryofetálnou letalitou a generalizovanou neschopnosťou dozrievania. V štúdiách fertility u potkanov s lasofoxifenom sa objavil slabý účinok na samčiu reprodukčnú schopnosť pri ≥10 mg/kg/deň (približne 42-násobok AUC u ľudí), čoho dokladom je zníženie
kopulačného indexu, miest implantácie a počtu plodov. U samíc liečených dávkou ≥0,01 mg/kg/deň
(pod hladinou systémovej expozície u ľudí) sa pozorovala znížená fertilita a častejší výskyt pred
a postimplantačných potratov, ktorý viedol k zníženej veľkosti pri vrhu a predĺženej gestácii. Počas prenatálnej a postnatálnej štúdie u potkanov pri ≥0,01 mg/kg/deň lasofoxifen oddiaľoval alebo narúšal pôrod, zvyšoval mortalitu novonarodených myšiek pri pôrode, menil vývojové štádiá a nižoval rast. Celkovo, účinky na reprodukciu a vývoj pozorované u zvierat sú zhodné pre SERM triedu zlúčenín.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Jadro tablety :


bezvodná laktóza

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát
Obal tablety


farbivo Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

hypromelóza monohydrát laktózy oxid titaničitý (E171) triacetín
6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti


4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


FABLYN filmom obalené tablety sú balené v PVC blistroch s hliníkovou fóliou na zadnej strane alebo HDPE fľašiach lemovaných polyetylén/alumíniovou fóliou s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou.

Blistre obsahujú 7, 28 alebo 30 tabliet a fľaše obsahujú 90 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Pfizer imited Ramsgate Road, Sandwich,
Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA


EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24. február 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.