EURARTESIM 40 MG/320 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 6x40 mg/320 mg (blis. PVC/PVDC/Al)

SPC
Počas klinických štúdií s Eurartesimom boli získané obmedzené  záznamy EKG v priebehu liečby.
Tieto preukázali, že predĺženie intervalu QTc sa vyskytuje častejšie a výraznejšie v súvislosti s liečbou Eurartesimom než s porovnávacími látkami (pozri časť 5.1 pre detaily porovnávaných látok). Analýza srdcových nežiaducich udalostí vyskytujúcich sa počas klinických skúšaní preukázala, že tieto sa vyskytujú častejšie u pacientov liečených Eurartesimom než u pacientov liečených porovnávacími antimalarikami (pozri časť 4.8). Pred treťou dávkou Eurartesimu sa v jednej z dvoch štúdií fázy III
u 3/767 pacientov (0,4 %) zaznamenala hodnota QTcF > 500 ms oproti žiadnemu prípadu v porovnávacej skupine.

Potenciál Eurartesimu predlžovať QTc interval sa skúmal u paralelných skupín zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali každú dávku spolu s jedlom s vysokým (~1 000 Kcal) alebo nízkym (~400 Kcal) obsahom tukov/kalórií alebo nalačno. V porovnaní s placebom boli maximálne priemerné zvýšenia QTcF na 3. deň užívania Eurartesimu 45,2, 35,5 a 21,0 ms za dodržania príslušného dávkovania. Predĺženie QTcF pozorované nalačno pretrvávalo 4 až 11 hodín po poslednej dávke na 3. deň. Priemerné predĺženie QTcF v porovnaní s placebom sa znížilo na 11,8 ms po 24 hodinách a na
7,5 ms po 48 hodinách. U žiadneho zdravého jedinca s dávkou nalačno sa nepreukázalo QTcF väčšie ako 480 ms ani zvýšenie viac ako o 60 ms oproti východiskovej hodnote. Počet osôb s hodnotou QTcF vyššou než 480 ms v podmienkach s nízkym obsahom tukov bol 3/64, kým 10/64 prekročilo túto hodnotu QTcF v podmienkach s vysokým obsahom tukov. Žiadna osoba nemala hodnotu QTcF väčšiu ako 500 ms v ktorýchkoľvek podmienkach dávkovania.

Záznam EKG sa má získať čo najskôr po začatí liečby Eurartesimom a u pacientov s vyšším rizikom vzniku arytmie sa odporúča monitorovanie EKG v súvislosti s predĺžením intervalu QTc (pozri nižšie).

Ak je to klinicky možné, treba zvážiť získanie záznamu EKG všetkých pacientov pred podaním poslednej z troch denných dávok a približne 4-6 hodín po podaní poslednej dávky, nakoľko môže byť riziko predĺženia QTc najvyššie v tomto čase (pozri časť 5.2). QTc interval vyšší než 500 ms môže byť spojený so zvýšeným rizikom vzniku potenciálne život ohrozujúcej ventrikulárnej tachyarytmie.
Preto u pacientov s predĺžením takéhoto rozsahu sa odporúča monitorovanie EKG počas nasledujúcich
24-48 hodín. Títo pacienti nemajú dostať ďalšiu dávku Eurartesimu a je potrebné začať alternatívnu antimalarickú liečbu.

V porovnaní s dospelými pacientmi-mužmi, pacientky a starší pacienti vykazujú dlhší QTc interval. Z tohto dôvodu môžu byť citlivejší na účinok liekov predlžujúcich QTc, napr. Eurartesimu, preto je nutná zvýšená opatrnosť.

Zvýšená opatrnosť sa odporúča u malých detí, ak vracajú, pretože je u nich pravdepodobný rozvoj porúch elektrolytov. Tie môžu viesť k zvýšeniu QTc predlžujúceho efektu Eurartesimu (pozri časť
4.3).

Piperachin je metabolizovaný CYP3A4, a zároveň je jeho inhibítorom. Potenciálne riziko niekoľkonásobného zvýšenia plazmatických koncentrácií piperachinu hrozí pri jeho súčasnom podávaní s inými substrátmi CYP3A4 (kvôli kompetícii), a najmä s inhibítormi CYP3A4, čo vedie k zosilneniu jeho efektu na predĺženie QTc (pozri časť 4.3 a 4.5). Preto je nutná mimoriadna opatrnosť, ak sa Eurartesim podáva pacientom užívajúcim takéto liečivé prípravky a odporúča sa monitorovanie EKG kvôli riziku zvýšenia plazmatických koncentrácií piperachinu (pozri časť 4.5).

Eurartesim nebol hodnotený u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.2). Z dôvodu potenciálu pre výskyt vyšších plazmatických koncentrácií piperachinu sa odporúča opatrnosť pri podávaní Eurartesimu pacientom so žltačkou a/alebo so stredne závažnou alebo závažnou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou, taktiež sa odporúča monitorovanie EKG a hladiny draslíka v krvi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Eurartesim je kontraindikovaný u pacientov, ktorí už užívajú iné lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, z dôvodu rizika farmakodynamickej interakcie, ktorá vedie k aditívnemu účinku na QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.4).

Farmakokinetické interakčné štúdie liečivo-liečivo s Eurartesimom sa neuskutočnili. Posúdenie potenciálu pre výskyt interakcií liečivo-liečivo vychádza zo štúdií in vitro.

Vplyv Eurartesimu na súbežne podávané lieky

Piperachin je metabolizovaný enzýmom CYP3A4 a je jeho inhibítorom. Preto má potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie iných substrátov tohto enzýmu (napr. inhibítorov HMG CoA-reduktázy) s rizikom zvýšenej toxicity. Mimoriadna pozornosť sa má venovať, keď sa lieky, ktoré majú úzky terapeutický index (napr. antiretrovirotiká a cyklosporín), podávajú súbežne s Eurartesimom.

Piperachin podlieha nízkemu stupňu metabolizmu enzýmom CYP2C19 a je tiež inhibítorom tohto enzýmu. Existuje potenciál zníženej miery metabolizmu iných substrátov tohto enzýmu, ako je omeprazol, s následným zvýšením ich plazmatickej koncentrácie a tým aj ich toxicity.

Piperachin má potenciál zvyšovať mieru metabolizmu substrátov CYP2E1, čo vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií substrátov, ako je paracetamol alebo teofylín a anestetické plyny enflurán, halotan a izoflurán. Hlavným dôsledkom tejto interakcie by mohlo byť zníženie účinnosti súbežne podávaných liekov.

Podávanie DHA môže mať za následok mierne zníženie aktivity CYP1A2. Opatrnosť sa preto odporúča pri podávaní Eurartesimu súbežne s liekmi metabolizovanými týmto enzýmom, ktoré majú úzky terapeutický index, ako je teofylín. Je nepravdepodobné, že by akékoľvek účinky pretrvávali dlhšie ako 24 hodín po poslednom užití DHA.

Vplyv súbežne podávaných liekov na Eurartesim

Piperachin je metabolizovaný enzýmom CYP3A4 in vitro. Význam enzýmu CYP3A4 pri eliminácii piperachinu in vivo je neznámy. Súčasná liečba liekmi, ktoré inhibujú CYP3A4 môže viesť
k výraznému zvýšeniu plazmatických koncentrácií piperachinu, čo vedie k exacerbácii jeho efektu na
QTc interval (pozri časť 4.4).Preto je potrebná mimoriadna opatrnosť, keď sa Eurartesim podáva pacientom, ktorí užívajú takéto lieky (napr. niektoré inhibítory proteáz [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodón alebo verapamil) a z dôvodu rizika vyšších plazmatických koncentrácií piperachinu sa má zvážiť sledovanie EKG.

Všetky tieto potenciálne interakcie je potrebné mať na pamäti u pacientov, ktorí potrebujú liečbu
Eurartesimom, a ešte 3 mesiace po ukončení liečby z dôvodu dlhého polčasu piperachinu.

U liekov, ktoré pôsobia ako induktory enzýmov, napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) je veľká pravdepodobnosť zníženia plazmatických koncentrácií piperachinu. Rovnako aj koncentrácia DHA môže byť redukovaná. Súbežná liečba takýmito liekmi sa neodporúča.

Interakcia s jedlom

Absorpcia piperachinu sa zvyšuje za prítomnosti mastného jedla (pozri časť 4.4 a 5.2), čo môže zvýšiť
jeho účinok na QTc interval. Preto sa má Eurartesim užívať s vodou a tak, ako je to popísané v časti
4.2. Eurartesim sa nemá užívať spoločne s grapefruitovým džúsom, pretože hrozí zvýšenie plazmatickej koncentrácie piperachinu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú nedostatočné údaje o používaní DHA a piperachinu u gravidných žien. Na základe údajov u zvierat sa predpokladá, že Eurartesim spôsobuje závažné vrodené defekty, keď sa podáva počas prvého trimestra gravidity (pozri časti 4.4 a 5.3). Reprodukčné štúdie s derivátmi artemisinínu preukázali teratogénny potenciál so zvýšeným rizikom počas skorej gestácie (pozri časť 5.3). Piperachin nebol u potkanov ani u králikov teratogénny. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách
u potkanov piperachin súvisel s pôrodnými komplikáciami. Po expozícii in utero alebo cez mlieko sa však nezaznamenalo žiadne oneskorenie neonatálneho vývoja.

Eurartesim sa nemá používať počas gravidity v situáciách, kde sú dostupné iné vhodné a účinné antimalariká (pozri časť 4.4).

Laktácia

Údaje u zvierat naznačujú vylučovanie piperachinu do materského mlieka, u ľudí však nie sú dostupné žiadne údaje. Ženy užívajúce Eurartesim nemajú dojčiť počas liečby.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje týkajúce sa účinkov piperachinu na fertilitu, počas klinického používania sa však nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Okrem toho údaje získané počas štúdií na zvieratách dokazujú, že DHA nemá účinok na fertilitu u samcov ani samičiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Údaje o nežiaducich udalostiach zhromaždené v klinických skúšaniach naznačujú, že Eurartesim nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje po vyliečení pacienta z akútnej infekcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Eurartesimu sa hodnotila v dvoch otvorených štúdiách fázy III, ktoré zahŕňali 1 239 detských a dospievajúcich pacientov vo veku do 18 rokov a 566 dospelých pacientov vo veku > 18 rokov liečených Eurartesimom.

V randomizovanom skúšaní, počas ktorého bolo 767 dospelých a detí s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum vystavených účinku Eurartesimu,u 25 % osôb sa vyskytla nežiaduca lieková reakcia (ADR). Žiadny jednotlivý typ ADR sa nevyskytol u ≥ 5 %. Najčastejšie ADR pozorované s výskytom ≥ 1,0 % boli: bolesť hlavy (3,9 %), predĺženie QTc na elektrokardiograme (3,4 %), infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum (3,0 %), anémia (2,8 %), eozinofília (1,7 %), zníženie hemoglobínu (1,7 %), sínusová tachykardia (1,7 %), asténia (1,6 %),
[znížený] hematokrit (1,6 %), pyrexia (1,5 %), zníženie počtu červených krviniek (1,4 %). V štúdii
malo celkovo 6 (0,8 %) osôb závažné ADR.

V druhom randomizovanom skúšaní bolo 1 038 detí vo veku od 6 mesiacov do 5 rokov vystavených účinku Eurartesimu a 71 % bolo ohodnotených ako pacienti, u ktorých sa vyskytovala ADR.

Nasledujúce ADR sa pozorovali s frekvenciou výskytu ≥ 5 %: kašeľ (32 %), pyrexia (22,4 %), chrípka
(16,0 %), infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum (14,1 %), hnačka (9,4 %), vracanie (5,5 %)
a anorexia (5,2 %). V štúdii malo celkovo 15 (1,5 %) osôb závažné ADR.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

V nižšie uvedenej tabuľke sú ADR vymenované podľa tried orgánových systémov (TOS) a zoradené pod názvami frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledovného pravidla: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (reakcie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov). Tabuľka
v tejto časti je len pre dospelých pacientov. Zodpovedajúca tabuľka pre detských a dospievajúcich
pacientov je uvedená vo zvláštnej časti nižšie.

Frekvencia ADR u dospelých pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s Eurartesimom:



TOS

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Infekcie a nákazy

Infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum
Chrípka
Infekcia dýchacej sústavy
Poruchy krvi a lymfatického systému


Anémia

Poruchy metabolizmu a výživy



Anorexia
Poruchy nervového systému


Bolesť hlavy
Závrat
Kŕč

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti


Predĺženie QTc
Tachykardia
Poruchy srdcového prevodu Sínusové arytmie Bradykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu


Vracanie Bolesť brucha Hnačka Nauzea

Poruchy pečene a žlčových ciest


Hepatitída Hepatomegália Abnormálne výsledky testov funkcií pečeňe
Poruchy kože a podkožného tkaniva



Pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva



Artralgia
Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Asténia
Pyrexia


Popis vybraných nežiaducich reakcií

ADR uvedené pre Eurartesim boli zvyčajne mierne závažné a väčšina bola nezávažná. Reakcie, ako je kašeľ, pyrexia, bolesť hlavy, infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum, anémia, asténia, anorexia
a pozorované zmeny parametrov krviniek sa zhodovali s reakciami, ktoré sa očakávali u pacientov
s akútnou maláriou. Vplyv na predĺženie QTc intervalu sa pozoroval na 2. deň a ustúpil do 7. dňa
(nasledujúci časový bod, pri ktorom sa uskutočnilo EKG).

De ti a dospievajúci

Nižšie je uvedený tabuľkový prehľad frekvencie ADR u detských a dospievajúcich pacientov. Väčšina pediatrických skúseností pochádza od afrických detí vo veku od 6 mesiacov do 5 rokov.

Frekvencia ADR u detských a dospievajúcich pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s Eurartesimom:



TOS

Veľmi časté

Časté

Menej časté


Infekcie a nákazy
Chrípka Infekcia zapríčinená parazitom
P. falciparum

Infekcia dýchacej sústavy
Infekcia ucha


Poruchy krvi a lymfatického systému

Anémia Leukocytózy NEC Leukopénie/ neutropénia Trombocytopénia
Hypochromáza Lymfadenopatia Splenomegália Trombocytémia
Poruchy metabolizmu a výživy


Anorexia

Poruchy nervového systému


Kŕč
Bolesť hlavy
Poruchy oka

Konjunktivitída


Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Nepravidelný srdcový rytmus
Predĺženie QT/QTc
Srdcový šelest Poruchy srdcového prevodu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Kašeľ


Epistaxa
Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Bolesť brucha Vracanie Hnačka

Nauzea
Stomatitída


Poruchy pečene a žlčových ciest


Hepatitída Hepatomegália Žltačka
Abnormálne výsledky testov funkcií pečeňe
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Dermatitída
Vyrážka
Pruritus
Akantóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva



Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia

Asténia


4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach dostalo deväť pacientov dvojnásobok kumulatívnej plánovanej dávky Eurartesimu. Bezpečnostný profil týchto pacientov sa neodlišoval od profilu pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku, pričom u žiadneho pacienta sa nezaznamenali závažné nežiaduce udalosti (SAE).

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa má podľa potreby podať symptomatická a podporná liečba, zahrňujúca monitorovanie EKG z dôvodu možnosti predĺženia QTc intervalu (pozri časť 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina

Farmakoterapeutická  skupina: Antiprotozoiká, antimalariká, Artemisinín a deriváty, kombinácie
ATC kód: P01BF05

Farmakodynamický  účinok

DHA je schopný dosiahnuť vysoké koncentrácie v erytrocytoch napadnutých parazitmi. Jeho endoperoxidový mostík sa považuje za nevyhnutný pre jeho antimalarickú aktivitu, čo spôsobuje poškodenie membránových systémov parazitov voľnými radikálmi vrátane:

• Inhibície vápnikovej ATPázy sarkoplazmaticko-endoplazmatického  retikula falciparum.
• Interferencie s transportom mitochondriálnych elektrónov.
• Interferencie s transportnými proteínmi parazitov.
• Prerušenia mitochondriálnej funkcie parazitov.

Presný mechanizmus účinku piperachinu je neznámy, pravdepodobne však odráža mechanizmus účinku chlorochínu, štrukturálne blízkeho analógu. Chlorochín sa viaže na toxický hem (odvodený od hemoglobínu pacienta) v parazite malárie, čím zabraňuje jeho detoxikácii prostredníctvom polymerizačného kroku.

Piperachin je bischinolín a táto trieda preukázala dobrú antimalarickú aktivitu proti kmeňom Plasmodium rezistentným voči chlorochínu in vitro. Objemná bischinolónová štruktúra môže byť dôležitá pre aktivitu proti kmeňom rezistentným na chlorochín a môže pôsobiť prostredníctvom nasledujúcich mechanizmov:

• Inhibíciou transportérov, ktoré vynášajú chlorochín z potravinovej vakuoly parazitov
• Inhibíciou tráviacej dráhy hemu v potravinovej vakuole parazitov. Zaznamenala sa rezistencia voči piperachinu (keď sa používa v monoterapii).
Účinnosť a bezpečnosť Eurartesimu sa hodnotila v dvoch rozsiahlych otvorených randomizovaných klinických skúšaniach:

Štúdia DM040010 sa uskutočnila u ázijských dospelých, detských a dospievajúcich pacientov s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum. Liečba Eurartesimom sa porovnávala s Artesunátom + Meflochínom (AS + MQ). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera vyliečenia v 63. dni upravená PCR.

Štúdia DM040011 sa uskutočnila u afrických detských a dospievajúcich pacientov s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum. Liečba Eurartesimom sa porovnávala s Artemeterom
+ Lumefantrínom (A + L). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera vyliečenia v 28. dni
upravená PCR.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa v populáciách s  modifikovaným liečebným zámerom (m-ITT) (definovaných ako súhrn všetkých randomizovaných pacientov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka skúšanej liečby, s vylúčením pacientov, ktorí nepokračovali z neznámych dôvodov) boli nasledovné:






Štúdia
M iera vyliečenia upravená PCR (m-ITT)



Eurartesim



AS + MQ



A + L
95 % obojstranný CI pre rozdiel v liečbe (Eurartesim – Porovnávacia látka);
p-hodnota
DM040010 (n = 1 087)
97,0 %
95,3 %
-
(-0,84, 4,19) %; p = 0,161
DM040011 (n = 1 524)
92,7 %
-
94,8 %
(-4,59, 0,45) %; p = 0,128

V každom prípade výsledky potvrdili, že Eurartesim nebol menej účinný ako porovnávací liek.
V oboch štúdiách bola miera skutočného zlyhania liečby nižšia ako 5 % prahovej hodnoty účinnosti stanovenej WHO.

Miery vyliečenia upravené vekovo špecifickým PCR v m-ITT populáciách sú uvedené v tabuľke nižšie, a to pre ázijské a africké štúdie:
























Štúdia
Miera vyliečenia upravená PCR (m-ITT)


Eurartesim


AS + MQ


A + L
95 % obojstranný CI pre rozdiel v liečbe (Eurartesim
– Porovnávacia látka);
p-hodnota
DM040010 (n = 1 087)
≤ 5 rokov
> 5 až ≤ 12 rokov
> 12 až ≤ 18 rokov
> 18 až ≤ 64 rokov


100,0 %
98,2 %
97,3 %
96,6 %


100,0 %
96,5 %
100,0 %
94,4 %


-
-
-
-


-
(-3,67, 7,09) %; 0,605 (-6,40, 0,99) %; 1,000 (-0,98, 5,30) %; 0,146
DM040011 (n = 1 524)
≤ 1 rok
> 1 až ≤ 2 roky
> 2 až ≤ 5 rokov


91,5 %
92,6 %
93,0 %


-
-
-


98,5 %
94,6 %
94,0 %

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064 (-6,76, 2,63) %; 0,413
(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Tento CI je asymptotický, pretože presný CI nie je možné vyčísliť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické profily DHA a piperachinu sa skúmali u zvieracích modelov a u rozličných
ľudských populácií (zdraví dobrovoľníci, dospelí pacienti, detský a dospievajúci pacienti).

Absorpcia

DHA sa veľmi rýchlo absorbuje. Po jednorazovom a viacnásobnom podaní dávky bol Tmax približne
1-2 hodiny. U pacientov, priemerná Cmax (CV %) a AUCINF  u DHA (pozorovaná po podaní prvej
dávky Eurartesimu) bola 752 (47 %) ng/ml a 2 002 (45 %) ng/ml*h, respektívne.

Zdá sa, že biologická dostupnosť DHA je vyššia u pacientov s maláriou ako u zdravých dobrovoľníkov pravdepodobne preto, že malária sama o sebe má vplyv na dispozíciu DHA. To môže odrážať poruchu funkcie pečene v súvislosti s maláriou, čo vyvoláva zvýšenie biologickej dostupnosti DHA (zníženie vplyvu prvého prechodu pečeňou) bez ovplyvnenia jeho zdanlivého eliminačného polčasu, ktorý je limitovaný mierou absorpcie. U zdravých mužských dobrovoľníkov v podmienkach hladovania sa u DHA priemerná Cmax pohybovala v rozmedzí 180-252 ng/ml a AUCINF  v rozmedzí
516-684 ng/ml*h.

Systémová expozícia DHA bola trochu nižšia po podaní poslednej dávky Eurartesimu (nižšia než
po prvej dávke o až do 15 %). Farmakokinetické parametre DHA sa ukázali byť podobné  u zdravých dobrovoľníkov ázijského pôvodu a belochov. Systémová expozícia DHA v poslednom dni liečby bola vyššia u žien ako u mužov, s rozdielom v rámci 30 %.

U zdravých dobrovoľníkov sa expozícia DHA zvýšila o 43 %, keď sa podával s jedlom s vysokým obsahom tuku/vysokým obsahom kalórií.

Piperachin, vysoko lipofilná látka, sa absorbuje pomaly. U ľudí má piperachin po jednorazovej
a opakovanej dávke hodnotu Tmax približne 5 hodín. U pacientov priemerná Cmax (CV %) a AUC0-24 (pozorovaná po podaní prvej dávky Eurartesimu) bola 179 (62 %) ng/ml a 1 679 (47 %) ng/ml*h. Kvôli svojej pomalej eliminácii sa piperachin kumuluje v plazme po viacnásobných dávkach
s faktorom akumulácie približne 3. Zistilo sa, že farmakokinetické parametre piperachinu sú podobné u zdravých dobrovoľníkov ázijského pôvodu a belochov. Na druhej strane v poslednom dni liečby Eurartesimom bola maximálna plazmatická koncentrácia piperachinu vyššia u zdravých dobrovoľníkov ženského pohlavia ako u mužského pohlavia, pričom rozdiel je rádovo 30 až 50 %.

U zdravých dobrovoľníkov sa expozícia piperachinu zvýšila približne 3-násobne pri podávaní
s jedlom s vysokým obsahom tuku/vysokým obsahom kalórií. Tento farmakokinetický vplyv je sprevádzaný zvýšeným účinkom na predĺženie QT intervalu. Eurartesim sa má preto podávať s vodou nie skôr ako 3 hodiny po poslednom požití jedla a po každej dávke sa nemá požívať jedlo v priebehu 3 hodín (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Piperachin aj DHA sa v značnej miere viažu na ľudské plazmatické proteíny: väzba na proteíny pozorovaná v štúdiách in vitro bola 44-93 % pre DHA a > 99 % pre piperachin. Okrem toho z údajov in vitro a in vivo u zvierat vyplýva, že piperachin a DHA má tendenciu sa kumulovať v červených krvinkách.

Pozorovalo sa, že DHA má malý distribučný objem u ľudí (0,8 l/kg; CV 35,5 %). Farmakokinetické parametre pozorované pre piperachin u ľudí naznačujú, že táto účinná látka má veľký distribučný objem (730 l/kg; CV 37,5 %).

Biotransformácia

DHA sa konvertuje predovšetkým na α-DHA-β-glukuronid  (α-DHA-G). Štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že DHA sa metabolizuje prostredníctvom
UDP-glukuronozyltransferázy  (UGT1A9 a UGT2B7) na α-DHA-G bez metabolizmu
sprostredkovaného cytochrómom P450. Interakčné štúdie liečivo-liečivo in vitro odhalili, že DHA je inhibítorom CYP1A2, preto existuje potenciál pre DHA zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov CYP1A2 (pozri časť 4.5).

Metabolizmus piperachinu u ľudí sa neskúmal in vivo. In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že piperachin sa metabolizuje ľudskými hepatocytmi (približne 85 % piperachinu zostáva po 2-hodinovej inkubácii pri 37 °C). Piperachin sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere CYP2C9 a CYP2C19. Zistilo sa, že piperachin je inhibítorom CYP3A4 (taktiež spôsobom závislým od času) a v menšej miere CYP2C19, zatiaľ čo stimuluje aktivitu CYP2E1. V dôsledku toho existuje potenciál pre zvyšovanie plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A4 a tiež pre zvyšovanie plazmatických koncentrácií piperachinu, keď sa Eurartesim podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 a inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Pri súbežnej inkubácii piperachinu s DHA sa nepozoroval žiadny vplyv na profil metabolitov piperachinu v ľudských hepatocytoch. Hlavnými metabolitmi piperachinu boli produkt rozkladu kyselina karboxylová a mono-N-oxidovaný produkt.

Eliminácia

Eliminačný polčas DHA je približne 1 hodina. Priemerný perorálny klírens u dospelých pacientov
s maláriou bol 1,34 l/h/kg. Priemerný perorálny klírens bol mierne vyšší u detských a dospievajúcich pacientov, rozdiely boli však menej významné (< 20 %). DHA sa eliminuje metabolizmom (predovšetkým glukurokonjugáciou).  Zistilo sa, že jeho klírens je mierne nižší u zdravých dobrovoľníkov ženského pohlavia v porovnaní s mužským pohlavím. Údaje týkajúce sa vylučovania DHA u ľudí sú nedostatočné. V literatúre sa však zaznamenalo, že vylučovanie nezmenenej účinnej látky v moči a v stolici ľudí je zanedbateľné pre deriváty artemisinínu.

Eliminačný polčas piperachinu je približne 22 dní u dospelých pacientov a približne 20 dní u detských a dospievajúcich pacientov. Priemerný perorálny klírens u dospelých pacientov s maláriou bol
2,09 l/h/kg, zatiaľ čo u detských a dospievajúcich pacientov bol 2,43 l/h/kg. V dôsledku jeho dlhého eliminačného polčasu sa piperachin po viacnásobnom podaní kumuluje.

Štúdie u zvierat preukázali, že rádioaktívne značený piperachin sa vylučuje biliárnou cestou, zatiaľ čo vylučovanie močom je zanedbateľné.

Farmakokinetika u špeciálnych populácií pacientov

U pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek ani u starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie.

V pediatrickej farmakokinetickej štúdii a na základe veľmi obmedzeného odberu vzoriek sa pozorovali menšie rozdiely vo farmakokinetike DHA medzi pediatrickou a dospelou populáciou. Priemerný klírens (1,45 l/h/kg) bol mierne rýchlejší u detských a dospievajúcich pacientov ako u dospelých pacientov (1,34 l/h/kg), zatiaľ čo priemerný distribučný objem u detských a dospievajúcich pacientov (0,705 l/kg) bol nižší ako u dospelých (0,801 l/kg).

Rovnaké porovnanie preukázalo, že konštantné hodnoty miery absorpcie a terminálny polčas piperachinu u detí boli veľmi podobné konštantám pozorovaným u dospelých. Zdanlivý klírens bol však rýchlejší (1,30 oproti 1,14 l/h/kg) a zdanlivý celkový distribučný objem bol nižší u detí
a dospievajúcich (623 oproti 730 l/kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

Údaje týkajúce sa  chronickej toxicity piperachinu u psov a opíc v literatúre naznačujú určitú hepatotoxicitu a miernu reverzibilnú depresiu celkového počtu bielych krviniek a neutrofilov.

Najvýznamnejšie neklinické zistenia o bezpečnosti po opakovanom podaní dávky boli infiltrácia makrofágov s intracytoplazmatickým  bazofilným granulárnym materiálom zhodná s fosfolipidózou a degeneratívne lézie u veľkého počtu orgánov a tkanív. Tieto nežiaduce reakcie sa pozorovali
u zvierat pri hladinách expozície, ktoré sú podobné hladinám klinickej expozície s možným významom pre klinické použitie. Nie je známe, či tieto toxické účinky sú reverzibilné.

DHA a piperachin neboli genotoxické/klastogénne  vychádzajúc zo skúšania in vitro a in vivo. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity.
DHA spôsobuje embryoletalitu a teratogenitu u potkanov a králikov.

Piperachin nevyvolal malformáciu u potkanov a králikov. V štúdii perinatálneho a postnatálneho vývoja (segment III) u samíc potkanov liečených 80 mg/kg mali niektoré zvieratá oneskorený pôrod,

čo spôsobilo mortalitu novonarodených mláďat. U samíc, ktoré porodili normálne, boli vývoj, správanie a rast prežívajúceho potomstva normálne po expozícii in utero alebo cez mlieko.
S kombináciou DHA a piperachinu sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej toxicity. Toxicita centrálneho nervového systému (CNS)
U ľudí a zvierat existuje potenciál pre neurotoxicitu derivátov artemisinínu, ktorý do značnej miery
súvisí s dávkou, cestou podania a zložením rozličných proliečiv DHA. U ľudí sa potenciál pre neurotoxicitu perorálne podávaného DHA môže považovať za vysoko nepravdepodobný vzhľadom na rýchly klírens DHA a jeho krátku expozíciu (3 dni liečby u pacientov s maláriou). V špecifickom jadre potkanov alebo psov sa nezaznamenal žiadny dôkaz lézií spôsobených DHA, dokonca ani pri letálnej dávke.

Kardiovaskulárna toxicita
Účinky na krvný tlak a trvanie PR a QRS sa pozorovali pri vysokých dávkach piperachinu. Najvýznamnejší potenciálny účinok na srdce súvisel so srdcovým prevodom.

V hERG teste bola IC50 0,15 µmol pre piperachin a 7,7 µmol pre DHA. Kombinácia DHA
a piperachinu nevyvolala väčšiu inhibíciu hERG ako jednotlivé zložky.

Fototoxicita

V súvislosti s DHA neexistujú žiadne obavy týkajúce sa fototoxicity, pretože v rozmedzí 290-700 nm neabsorbuje.

Piperachin dosahuje maximum absorpcie pri 352 nm. Keďže piperachin je prítomný v koži (približne
9 % u nepigmentovaného potkana a len 3 % u pigmentovaného potkana), 24 hodín po perorálnej liečbe u myší vystavených UV žiareniu sa pozorovali mierne fototoxické reakcie (opuch a erytém).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Predželatinovaný škrob, Dextrín,
Hypromelóza (E464), Sodná soľ kroskarmelózy, Magnéziumstearát (E572).

Filmový obal: Hypromelóza (E464), Oxid titaničitý (E171), Makrogol 400.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Eurartesim tablety sú balené v PVC/PVDC/hliníkových  blistroch obsahujúcich 3 tablety.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A Viale Shakespeare 47
00144 Rím
Taliansko

Tel: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto liečivom prípravku sú dostupné na internetových stránkach Európskej liekovej agentúry  http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Eurartesim 320 mg/40 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE


Každá filmom obalená tableta obsahuje 320 mg tetrafosfátpiperachinu  (vo forme tetrahydrátu; PQP)
a 40 mg dihydroartemisinínu (DHA).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Biela podlhovastá obojstranne vypuklá filmom obalená tableta s deliacou ryhou a z jednej strany označená dvoma písmenami „σ“.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Eurartesim je indikovaný na liečbu nekomplikovanej malárie zapríčinenej parazitom Plasmodium falciparum u dospelých, detí a dojčiat vo veku 6 mesiacov a viac a s hmotnosťou 5 kg alebo vyššou.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie pre vhodné používanie antimalarík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie lieku

Eurartesim sa má podávať počas troch po sebe nasledujúcich dní v celkovom počte troch dávok
užitých v tom istom čase každý deň.

Dávkovanie

Dávkovanie má vychádzať z telesnej hmotnosti, tak ako sa uvádza v tabuľke dole:


T e lesná hmotnosť (kg)
Denná dávka (mg)


Sila tablety a počet tabliet v dávke

PQP

DHA
5 až < 7
80
10
½ x 160 mg / 20 mg tableta
7 až < 13
160
20
1 x 160 mg / 20 mg tableta
13 až < 24
320
40
1 x 320 mg / 40 mg tableta
24 až < 36
640
80
2 x 320 mg / 40 mg tablety
36 až < 75
960
120
3 x 320 mg / 40 mg tablety
75 až 100
1 280
160
4 x 320 mg / 40 mg tablety
> 100
Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých sa má zvoliť doporučené dávkovanie u pacientov vážiacich > 100 kg.

Ak pacient v priebehu 30 minút od užitia Eurartesimu vracia, má sa znovu podať celá dávka; ak
pacient vracia v priebehu 30-60 minút, má sa znovu podať polovičná dávka. Pokus o opakované podanie dávky Eurartesimu sa má uskutočniť len raz. Ak pacient vyvráti aj druhú dávku, má sa nasadiť alternatívna antimalarická liečba.

Ak sa dávka vynechá, má sa užiť hneď, ako si na to pacient spomenie, a potom pokračovať
v odporúčanom dávkovaní až do úplného ukončenia liečebnej kúry.

O druhej liečebnej kúre nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Nesmú sa podať viac než dve liečebné kúry Eurartesimu v priebehu 12 mesiacov (pozri časť 4.4
a 5.3). Druhá liečebná kúra Eurartesimu sa nemá podávať do dvoch mesiacov od ukončenia prvej kúry z dôvodu dlhého polčasu eliminácie piperachinu (pozri časť 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene a obličiek

Eurartesim sa nehodnotil u osôb so stredne závažnou alebo závažnou renálnou a hepatálnou insuficienciou. Preto sa pri podávaní Eurartesimu týmto pacientom odporúča opatrnosť (pozri časť
4.4).

Staršie osoby

Klinické štúdie s tabletami Eurartesimu nezahŕňali pacientov vo veku 65 rokov a starších, preto nebolo možné stanoviť odporúčania k dávkovaniu. Vzhľadom k možnosti výskytu s vekom súvisiaceho poklesu hepatálnej a renálnej funkcie, rovnako ako aj možnému výskytu srdcových ochorení (pozri časť 4.3 a 4.4), je nutná opatrnosť pri podávaní lieku starším osobám.

Deti a dospievajúci

Pozri dávkovanie uvedené v tabuľke vyššie.

Bezpečnosť a účinnosť Eurartesimu u detí vo veku menej ako 6 mesiacov a u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 5 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje pre tieto pediatrické podskupiny.

Spôsob podania

Eurartesim sa má užívať perorálne s vodou a bez jedla.
Každá dávka sa má užiť nie menej než 3 hodiny po poslednom jedle. Žiadna potrava sa nemá prijímať 3 hodiny po užití každej dávky.

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety, ako sú dojčatá a malé deti, sa môže Eurartesim rozdrviť a zmiešať s vodou. Zmes sa má použiť bezprostredne po príprave.

4.3 Kontraindikácie

− Precitlivenosť na ktorékoľvek z liečiv alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

− Závažná malária podľa definície WHO.

− Rodinná anamnéza náhleho úmrtia alebo kongenitálneho predĺženia QTc intervalu.

− Známe kongenitálne predĺženie QTc intervalu alebo ktorékoľvek klinické ochorenie, o ktorom je známe, že predlžuje QTc interval.

− Anamnéza symptomatických srdcových arytmií alebo klinicky závažnej bradykardie.

− Akákoľvek predispozícia k srdcovým ochoreniam, ktoré vyvolávajú náchylnosť na arytmiu, ako je závažná hypertenzia, hypertrofia ľavej komory (vrátane hypertrofickej kardiomyopatie) alebo kongestívne srdcové zlyhanie sprevádzané zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory.

− Poruchy elektrolytov, najmä hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia.

− Užívanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Sem patria (ale nielen tieto):

• Antiarytmiká (napr. amiodarón, dizopyramid, dofetilid, ibutilid, prokaínamid, chinidín, hydrochinidín, sotalol).
• Neuroleptiká (napr. fenotiazíny, sertindol, sultoprid, chlórpromazín, haloperidol, mesoridazín, pimozid alebo tioridazín), antidepresíva.
• Niektoré antimikrobiálne látky vrátane  liečiv z nasledujúcich tried:
− makrolidy (napr. erytromycín, klaritromycín).
− fluorochinolóny,(napr.  moxifloxacín, sparfloxacín).
− imidazolové a triazolové antimykotiká
− a tiež pentamidín a sachinavir.
• Niektoré nesedatívne antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín)
• Cisaprid, droperidol, domperidón, bepridil, difemanil, probukol, levometadyl, metadón, vinka-alkaloidy, oxid arzenitý.

− Nedávna liečba liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, ktoré môžu byť stále prítomné v cirkulácii v čase nasadzovania Eurartesimu (napr. meflochín, halofantrín, lumefantrín, chlorochín, chinín a iné antimalariká), pričom treba vziať do úvahy ich eliminačný polčas.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Eurartesim sa nemá používať na liečbu závažnej malárie zapríčinenej parazitom Plasmodium falciparum (pozri časť 4.3), a taktiež – vzhľadom na nedostatok údajov – sa nemá používať na liečbu malárie zapríčinenej parazitmi Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ani Plasmodium ovale.

Dlhý polčas piperachinu (približne 22 dní) je potrebné mať na pamäti v prípade, že sa začína podávať
iné antimalarikum z dôvodu zlyhania liečby alebo z dôvodu novej infekcie malárie (pozri nižšie a časť
4.3 a 4.5).

Piperachin je inhibítorom CYP3A4. Opatrnosť sa odporúča pri vzájomnom užívaní Eurartesimu
s liekmi vykazujúcimi rôzne typy inhibície, indukcie alebo súťaženia o CYP3A4, pretože terapeutické a/alebo toxické účinky niektorých spolu podávaných liekov môžu byť zmenené (pozri časť 4.5 a 5.2).

Eurartesim sa nemá podávať v tehotenstve, pokiaľ je možné použiť iné vhodné a účinné antimalariká
(pozri časť 4.6).

Vzhľadom k absencii údajov štúdie na karcinogenitu a vzhľadom k nedostatku klinických skúseností s opakovanými liečebnými kúrami u ľudí, neodporúčajú sa viac než dve liečebné kúry Eurartesimom
v priebehu 12 mesiacov (pozri časť 4.2 a 5.3).

Účinky na srdcovú repolarizáciu

Počas klinických štúdií s Eurartesimom boli získané obmedzené  záznamy EKG v priebehu liečby.
Tieto preukázali, že predĺženie intervalu QTc sa vyskytuje častejšie a výraznejšie v súvislosti s liečbou Eurartesimom než s porovnávacími látkami (pozri časť 5.1 pre detaily porovnávaných látok). Analýza srdcových nežiaducich udalostí vyskytujúcich sa počas klinických skúšaní preukázala, že tieto sa vyskytujú častejšie u pacientov liečených Eurartesimom než u pacientov liečených porovnávacími antimalarikami (pozri časť 4.8). Pred treťou dávkou Eurartesimu sa v jednej z dvoch štúdií fázy III
u 3/767 pacientov (0,4 %) zaznamenala hodnota QTcF > 500 ms oproti žiadnemu prípadu v porovnávacej skupine.

Potenciál Eurartesimu predlžovať QTc interval sa skúmal u paralelných skupín zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali každú dávku spolu s jedlom s vysokým (~1 000 Kcal) alebo nízkym (~400 Kcal) obsahom tukov/kalórií alebo nalačno. V porovnaní s placebom boli maximálne priemerné zvýšenia QTcF na 3. deň užívania Eurartesimu 45,2, 35,5 a 21,0 ms za dodržania príslušného dávkovania. Predĺženie QTcF pozorované nalačno pretrvávalo 4 až 11 hodín po poslednej dávke na 3. deň. Priemerné predĺženie QTcF v porovnaní s placebom sa znížilo na 11,8 ms po 24 hodinách a na
7,5 ms po 48 hodinách. U žiadneho zdravého jedinca s dávkou nalačno sa nepreukázalo QTcF väčšie ako 480 ms ani zvýšenie viac ako o 60 ms oproti východiskovej hodnote. Počet osôb s hodnotou QTcF vyššou než 480 ms v podmienkach s nízkym obsahom tukov bol 3/64, kým 10/64 prekročilo túto hodnotu QTcF v podmienkach s vysokým obsahom tukov. Žiadna osoba nemala hodnotu QTcF väčšiu ako 500 ms v ktorýchkoľvek podmienkach dávkovania.

Záznam EKG sa má získať čo najskôr po začatí liečby Eurartesimom a u pacientov s vyšším rizikom vzniku arytmie sa odporúča monitorovanie EKG v súvislosti s predĺžením intervalu QTc (pozri nižšie).

Ak je to klinicky možné, treba zvážiť získanie záznamu EKG všetkých pacientov pred podaním poslednej z troch denných dávok a približne 4-6 hodín po podaní poslednej dávky, nakoľko môže byť riziko predĺženia QTc najvyššie v tomto čase (pozri časť 5.2). QTc interval vyšší než 500 ms môže byť spojený so zvýšeným rizikom vzniku potenciálne život ohrozujúcej ventrikulárnej tachyarytmie.
Preto u pacientov s predĺžením takéhoto rozsahu sa odporúča monitorovanie EKG počas nasledujúcich
24-48 hodín. Títo pacienti nemajú dostať ďalšiu dávku Eurartesimu a je potrebné začať alternatívnu antimalarickú liečbu.

V porovnaní s dospelými pacientmi-mužmi, pacientky a starší pacienti vykazujú dlhší QTc interval. Z tohto dôvodu môžu byť citlivejší na účinok liekov predlžujúcich QTc, napr. Eurartesimu, preto je nutná zvýšená opatrnosť.

Zvýšená opatrnosť sa odporúča u malých detí, ak vracajú, pretože je u nich pravdepodobný rozvoj porúch elektrolytov. Tie môžu viesť k zvýšeniu QTc predlžujúceho efektu Eurartesimu (pozri časť
4.3).

Piperachin je metabolizovaný CYP3A4, a zároveň je jeho inhibítorom. Potenciálne riziko niekoľkonásobného zvýšenia plazmatických koncentrácií piperachinu hrozí pri jeho súčasnom podávaní s inými substrátmi CYP3A4 (kvôli kompetícii), a najmä s inhibítormi CYP3A4, čo vedie k zosilneniu jeho efektu na predĺženie QTc (pozri časť 4.3 a 4.5). Preto je nutná mimoriadna opatrnosť, ak sa Eurartesim podáva pacientom užívajúcim takéto liečivé prípravky a odporúča sa monitorovanie EKG kvôli riziku zvýšenia plazmatických koncentrácií piperachinu (pozri časť 4.5).

Eurartesim nebol hodnotený u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.2). Z dôvodu potenciálu pre výskyt vyšších plazmatických koncentrácií piperachinu sa odporúča opatrnosť pri podávaní Eurartesimu pacientom so žltačkou a/alebo so stredne závažnou alebo závažnou renálnou alebo hepatálnou insuficienciou, taktiež sa odporúča monitorovanie EKG a hladiny draslíka v krvi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Eurartesim je kontraindikovaný u pacientov, ktorí už užívajú iné lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, z dôvodu rizika farmakodynamickej interakcie, ktorá vedie k aditívnemu účinku na QTc interval (pozri časti 4.3 a 4.4).

Farmakokinetické interakčné štúdie liečivo-liečivo s Eurartesimom sa neuskutočnili. Posúdenie potenciálu pre výskyt interakcií liečivo-liečivo vychádza zo štúdií in vitro.

Vplyv Eurartesimu na súbežne podávané lieky

Piperachin je metabolizovaný enzýmom CYP3A4 a je jeho inhibítorom. Preto má potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie iných substrátov tohto enzýmu (napr. inhibítorov HMG CoA-reduktázy) s rizikom zvýšenej toxicity. Mimoriadna pozornosť sa má venovať, keď sa lieky, ktoré majú úzky terapeutický index (napr. antiretrovirotiká a cyklosporín), podávajú súbežne s Eurartesimom.

Piperachin podlieha nízkemu stupňu metabolizmu enzýmom CYP2C19 a je tiež inhibítorom tohto enzýmu. Existuje potenciál zníženej miery metabolizmu iných substrátov tohto enzýmu, ako je omeprazol, s následným zvýšením ich plazmatickej koncentrácie a tým aj ich toxicity.

Piperachin má potenciál zvyšovať mieru metabolizmu substrátov CYP2E1, čo vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií substrátov, ako je paracetamol alebo teofylín a anestetické plyny enflurán, halotan a izoflurán. Hlavným dôsledkom tejto interakcie by mohlo byť zníženie účinnosti súbežne podávaných liekov.

Podávanie DHA môže mať za následok mierne zníženie aktivity CYP1A2. Opatrnosť sa preto odporúča pri podávaní Eurartesimu súbežne s liekmi metabolizovanými týmto enzýmom, ktoré majú úzky terapeutický index, ako je teofylín. Je nepravdepodobné, že by akékoľvek účinky pretrvávali dlhšie ako 24 hodín po poslednom užití DHA.

Vplyv súbežne podávaných liekov na Eurartesim

Piperachin je metabolizovaný enzýmom CYP3A4 in vitro. Význam enzýmu CYP3A4 pri eliminácii piperachinu in vivo je neznámy. Súčasná liečba liekmi, ktoré inhibujú CYP3A4 môže viesť
k výraznému zvýšeniu plazmatických koncentrácií piperachinu, čo vedie k exacerbácii jeho efektu na
QTc interval (pozri časť 4.4).Preto je potrebná mimoriadna opatrnosť, keď sa Eurartesim podáva pacientom, ktorí užívajú takéto lieky (napr. niektoré inhibítory proteáz [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodón alebo verapamil) a z dôvodu rizika vyšších plazmatických koncentrácií piperachinu sa má zvážiť sledovanie EKG.

Všetky tieto potenciálne interakcie je potrebné mať na pamäti u pacientov, ktorí potrebujú liečbu
Eurartesimom, a ešte 3 mesiace po ukončení liečby z dôvodu dlhého polčasu piperachinu.

U liekov, ktoré pôsobia ako induktory enzýmov, napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) je veľká pravdepodobnosť zníženia plazmatických koncentrácií piperachinu. Rovnako aj koncentrácia DHA môže byť redukovaná. Súbežná liečba takýmito liekmi sa neodporúča.

Interakcia s jedlom

Absorpcia piperachinu sa zvyšuje za prítomnosti mastného jedla (pozri časť 4.4 a 5.2), čo môže zvýšiť
jeho účinok na QTc interval. Preto sa má Eurartesim užívať s vodou a tak, ako je to popísané v časti
4.2. Eurartesim sa nemá užívať spoločne s grapefruitovým džúsom, pretože hrozí zvýšenie plazmatickej koncentrácie piperachinu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú nedostatočné údaje o používaní DHA a piperachinu u gravidných žien. Na základe údajov u zvierat sa predpokladá, že Eurartesim spôsobuje závažné vrodené defekty, keď sa podáva počas prvého trimestra gravidity (pozri časti 4.4 a 5.3). Reprodukčné štúdie s derivátmi artemisinínu preukázali teratogénny potenciál so zvýšeným rizikom počas skorej gestácie (pozri časť 5.3). Piperachin nebol u potkanov ani u králikov teratogénny. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách
u potkanov piperachin súvisel s pôrodnými komplikáciami. Po expozícii in utero alebo cez mlieko sa však nezaznamenalo žiadne oneskorenie neonatálneho vývoja.

Eurartesim sa nemá používať počas gravidity v situáciách, kde sú dostupné iné vhodné a účinné antimalariká (pozri časť 4.4).

Laktácia

Údaje u zvierat naznačujú vylučovanie piperachinu do materského mlieka, u ľudí však nie sú dostupné žiadne údaje. Ženy užívajúce Eurartesim nemajú dojčiť počas liečby.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje týkajúce sa účinkov piperachinu na fertilitu, počas klinického používania sa však nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Okrem toho údaje získané počas štúdií na zvieratách dokazujú, že DHA nemá účinok na fertilitu u samcov ani samičiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Údaje o nežiaducich udalostiach zhromaždené v klinických skúšaniach naznačujú, že Eurartesim nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje po vyliečení pacienta z akútnej infekcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Eurartesimu sa hodnotila v dvoch otvorených štúdiách fázy III, ktoré zahŕňali 1 239 detských a dospievajúcich pacientov vo veku do 18 rokov a 566 dospelých pacientov vo veku > 18 rokov liečených Eurartesimom.'

V randomizovanom skúšaní, počas ktorého bolo 767 dospelých a detí s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum vystavených účinku Eurartesimu,u 25 % osôb sa vyskytla nežiaduca lieková reakcia (ADR). Žiadny jednotlivý typ ADR sa nevyskytol u ≥ 5 %. Najčastejšie ADR pozorované s výskytom ≥ 1,0 % boli: bolesť hlavy (3,9 %), predĺženie QTc na elektrokardiograme (3,4 %), infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum (3,0 %), anémia (2,8 %), eozinofília (1,7 %), zníženie hemoglobínu (1,7 %), sínusová tachykardia (1,7 %), asténia (1,6 %),
[znížený] hematokrit (1,6 %), pyrexia (1,5 %), zníženie počtu červených krviniek (1,4 %). V štúdii
malo celkovo 6 (0,8 %) osôb závažné ADR.

V druhom randomizovanom skúšaní bolo 1 038 detí vo veku od 6 mesiacov do 5 rokov vystavených účinku Eurartesimu a 71 % bolo ohodnotených ako pacienti, u ktorých sa vyskytovala ADR.

Nasledujúce ADR sa pozorovali s frekvenciou výskytu ≥ 5 %: kašeľ (32 %), pyrexia (22,4 %), chrípka
(16,0 %), infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum (14,1 %), hnačka (9,4 %), vracanie (5,5 %)
a anorexia (5,2 %). V štúdii malo celkovo 15 (1,5 %) osôb závažné ADR.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

V nižšie uvedenej tabuľke sú ADR vymenované podľa tried orgánových systémov (TOS) a zoradené pod názvami frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledovného pravidla: Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (reakcie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov). Tabuľka
v tejto časti je len pre dospelých pacientov. Zodpovedajúca tabuľka pre detských a dospievajúcich
pacientov je uvedená vo zvláštnej časti nižšie.

Frekvencia ADR u dospelých pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s Eurartesimom:



TOS

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Infekcie a nákazy

Infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum
Chrípka
Infekcia dýchacej sústavy
Poruchy krvi a lymfatického systému


Anémia

Poruchy metabolizmu a výživy



Anorexia
Poruchy nervového systému


Bolesť hlavy
Závrat
Kŕč

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti


Predĺženie QTc
Tachykardia
Poruchy srdcového prevodu Sínusové arytmie Bradykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu


Vracanie Bolesť brucha Hnačka Nauzea

Poruchy pečene a žlčových ciest


Hepatitída Hepatomegália Abnormálne výsledky testov funkcií pečeňe
Poruchy kože a podkožného tkaniva



Pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva



Artralgia
Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Asténia
Pyrexia


Popis vybraných nežiaducich reakcií

ADR uvedené pre Eurartesim boli zvyčajne mierne závažné a väčšina bola nezávažná. Reakcie, ako je kašeľ, pyrexia, bolesť hlavy, infekcia zapríčinená parazitom P. falciparum, anémia, asténia, anorexia
a pozorované zmeny parametrov krviniek sa zhodovali s reakciami, ktoré sa očakávali u pacientov
s akútnou maláriou. Vplyv na predĺženie QTc intervalu sa pozoroval na 2. deň a ustúpil do 7. dňa
(nasledujúci časový bod, pri ktorom sa uskutočnilo EKG).

De ti a dospievajúci

Nižšie je uvedený tabuľkový prehľad frekvencie ADR u detských a dospievajúcich pacientov. Väčšina pediatrických skúseností pochádza od afrických detí vo veku od 6 mesiacov do 5 rokov.

Frekvencia ADR u detských a dospievajúcich pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s Eurartesimom:



TOS

Veľmi časté

Časté

Menej časté


Infekcie a nákazy
Chrípka Infekcia zapríčinená parazitom
P. falciparum

Infekcia dýchacej sústavy
Infekcia ucha


Poruchy krvi a lymfatického systému

Anémia Leukocytózy NEC Leukopénie/ neutropénia Trombocytopénia
Hypochromáza Lymfadenopatia Splenomegália Trombocytémia
Poruchy metabolizmu a výživy


Anorexia

Poruchy nervového systému


Kŕč
Bolesť hlavy
Poruchy oka

Konjunktivitída


Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Nepravidelný srdcový rytmus
Predĺženie QT/QTc
Srdcový šelest Poruchy srdcového prevodu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Kašeľ


Epistaxa
Rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu

Bolesť brucha Vracanie Hnačka

Nauzea
Stomatitída


Poruchy pečene a žlčových ciest


Hepatitída Hepatomegália Žltačka
Abnormálne výsledky testov funkcií pečeňe
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Dermatitída
Vyrážka
Pruritus
Akantóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva



Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Pyrexia

Asténia


4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach dostalo deväť pacientov dvojnásobok kumulatívnej plánovanej dávky Eurartesimu. Bezpečnostný profil týchto pacientov sa neodlišoval od profilu pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku, pričom u žiadneho pacienta sa nezaznamenali závažné nežiaduce udalosti (SAE).

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa má podľa potreby podať symptomatická a podporná liečba, zahrňujúca monitorovanie EKG z dôvodu možnosti predĺženia QTc intervalu (pozri časť 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina

Farmakoterapeutická  skupina: Antiprotozoiká, antimalariká, Artemisinín a deriváty, kombinácie
ATC kód: P01BF05

Farmakodynamický  účinok

DHA je schopný dosiahnuť vysoké koncentrácie v erytrocytoch napadnutých parazitmi. Jeho endoperoxidový mostík sa považuje za nevyhnutný pre jeho antimalarickú aktivitu, čo spôsobuje poškodenie membránových systémov parazitov voľnými radikálmi vrátane:

• Inhibície vápnikovej ATPázy sarkoplazmaticko-endoplazmatického  retikula falciparum.
• Interferencie s transportom mitochondriálnych elektrónov.
• Interferencie s transportnými proteínmi parazitov.
• Prerušenia mitochondriálnej funkcie parazitov.

Presný mechanizmus účinku piperachinu je neznámy, pravdepodobne však odráža mechanizmus účinku chlorochínu, štrukturálne blízkeho analógu. Chlorochín sa viaže na toxický hem (odvodený od hemoglobínu pacienta) v parazite malárie, čím zabraňuje jeho detoxikácii prostredníctvom polymerizačného kroku.

Piperachin je bischinolín a táto trieda preukázala dobrú antimalarickú aktivitu proti kmeňom Plasmodium rezistentným voči chlorochínu in vitro. Objemná bischinolónová štruktúra môže byť dôležitá pre aktivitu proti kmeňom rezistentným na chlorochín a môže pôsobiť prostredníctvom nasledujúcich mechanizmov:

• Inhibíciou transportérov, ktoré vynášajú chlorochín z potravinovej vakuoly parazitov
• Inhibíciou tráviacej dráhy hemu v potravinovej vakuole parazitov. Zaznamenala sa rezistencia voči piperachinu (keď sa používa v monoterapii).
Účinnosť a bezpečnosť Eurartesimu sa hodnotila v dvoch rozsiahlych otvorených randomizovaných klinických skúšaniach:

Štúdia DM040010 sa uskutočnila u ázijských dospelých, detských a dospievajúcich pacientov s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum. Liečba Eurartesimom sa porovnávala s Artesunátom + Meflochínom (AS + MQ). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera vyliečenia v 63. dni upravená PCR.

Štúdia DM040011 sa uskutočnila u afrických detských a dospievajúcich pacientov s nekomplikovanou maláriou zapríčinenou parazitom P. falciparum. Liečba Eurartesimom sa porovnávala s Artemeterom
+ Lumefantrínom (A + L). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera vyliečenia v 28. dni
upravená PCR.

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa v populáciách s  modifikovaným liečebným zámerom (m-ITT) (definovaných ako súhrn všetkých randomizovaných pacientov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka skúšanej liečby, s vylúčením pacientov, ktorí nepokračovali z neznámych dôvodov) boli nasledovné:






Štúdia
M iera vyliečenia upravená PCR (m-ITT)



Eurartesim



AS + MQ



A + L
95 % obojstranný CI pre rozdiel v liečbe (Eurartesim – Porovnávacia látka);
p-hodnota
DM040010 (n = 1 087)
97,0 %
95,3 %
-
(-0,84, 4,19) %; p = 0,161
DM040011 (n = 1 524)
92,7 %
-
94,8 %
(-4,59, 0,45) %; p = 0,128

V každom prípade výsledky potvrdili, že Eurartesim nebol menej účinný ako porovnávací liek.
V oboch štúdiách bola miera skutočného zlyhania liečby nižšia ako 5 % prahovej hodnoty účinnosti stanovenej WHO.

Miery vyliečenia upravené vekovo špecifickým PCR v m-ITT populáciách sú uvedené v tabuľke nižšie, a to pre ázijské a africké štúdie:
























Štúdia
Miera vyliečenia upravená PCR (m-ITT)


Eurartesim


AS + MQ


A + L
95 % obojstranný CI pre rozdiel v liečbe (Eurartesim
– Porovnávacia látka);
p-hodnota
DM040010 (n = 1 087)
≤ 5 rokov
> 5 až ≤ 12 rokov
> 12 až ≤ 18 rokov
> 18 až ≤ 64 rokov


100,0 %
98,2 %
97,3 %
96,6 %


100,0 %
96,5 %
100,0 %
94,4 %


-
-
-
-


-
(-3,67, 7,09) %; 0,605 (-6,40, 0,99) %; 1,000 (-0,98, 5,30) %; 0,146
DM040011 (n = 1 524)
≤ 1 rok
> 1 až ≤ 2 roky
> 2 až ≤ 5 rokov


91,5 %
92,6 %
93,0 %


-
-
-


98,5 %
94,6 %
94,0 %

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064 (-6,76, 2,63) %; 0,413
(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Tento CI je asymptotický, pretože presný CI nie je možné vyčísliť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické profily DHA a piperachinu sa skúmali u zvieracích modelov a u rozličných
ľudských populácií (zdraví dobrovoľníci, dospelí pacienti, detský a dospievajúci pacienti).

Absorpcia

DHA sa veľmi rýchlo absorbuje. Po jednorazovom a viacnásobnom podaní dávky bol Tmax približne
1-2 hodiny. U pacientov, priemerná Cmax (CV %) a AUCINF  u DHA (pozorovaná po podaní prvej
dávky Eurartesimu) bola 752 (47 %) ng/ml a 2 002 (45 %) ng/ml*h, respektívne.

Zdá sa, že biologická dostupnosť DHA je vyššia u pacientov s maláriou ako u zdravých dobrovoľníkov pravdepodobne preto, že malária sama o sebe má vplyv na dispozíciu DHA. To môže odrážať poruchu funkcie pečene v súvislosti s maláriou, čo vyvoláva zvýšenie biologickej dostupnosti DHA (zníženie vplyvu prvého prechodu pečeňou) bez ovplyvnenia jeho zdanlivého eliminačného polčasu, ktorý je limitovaný mierou absorpcie. U zdravých mužských dobrovoľníkov v podmienkach hladovania sa u DHA priemerná Cmax pohybovala v rozmedzí 180-252 ng/ml a AUCINF  v rozmedzí
516-684 ng/ml*h.

Systémová expozícia DHA bola trochu nižšia po podaní poslednej dávky Eurartesimu (nižšia než
po prvej dávke o až do 15 %). Farmakokinetické parametre DHA sa ukázali byť podobné  u zdravých dobrovoľníkov ázijského pôvodu a belochov. Systémová expozícia DHA v poslednom dni liečby bola vyššia u žien ako u mužov, s rozdielom v rámci 30 %.

U zdravých dobrovoľníkov sa expozícia DHA zvýšila o 43 %, keď sa podával s jedlom s vysokým obsahom tuku/vysokým obsahom kalórií.

Piperachin, vysoko lipofilná látka, sa absorbuje pomaly. U ľudí má piperachin po jednorazovej
a opakovanej dávke hodnotu Tmax približne 5 hodín. U pacientov priemerná Cmax (CV %) a AUC0-24 (pozorovaná po podaní prvej dávky Eurartesimu) bola 179 (62 %) ng/ml a 1 679 (47 %) ng/ml*h. Kvôli svojej pomalej eliminácii sa piperachin kumuluje v plazme po viacnásobných dávkach
s faktorom akumulácie približne 3. Zistilo sa, že farmakokinetické parametre piperachinu sú podobné u zdravých dobrovoľníkov ázijského pôvodu a belochov. Na druhej strane v poslednom dni liečby Eurartesimom bola maximálna plazmatická koncentrácia piperachinu vyššia u zdravých dobrovoľníkov ženského pohlavia ako u mužského pohlavia, pričom rozdiel je rádovo 30 až 50 %.

U zdravých dobrovoľníkov sa expozícia piperachinu zvýšila približne 3-násobne pri podávaní
s jedlom s vysokým obsahom tuku/vysokým obsahom kalórií. Tento farmakokinetický vplyv je sprevádzaný zvýšeným účinkom na predĺženie QT intervalu. Eurartesim sa má preto podávať s vodou nie skôr ako 3 hodiny po poslednom požití jedla a po každej dávke sa nemá požívať jedlo v priebehu 3 hodín (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Piperachin aj DHA sa v značnej miere viažu na ľudské plazmatické proteíny: väzba na proteíny pozorovaná v štúdiách in vitro bola 44-93 % pre DHA a > 99 % pre piperachin. Okrem toho z údajov in vitro a in vivo u zvierat vyplýva, že piperachin a DHA má tendenciu sa kumulovať v červených krvinkách.

Pozorovalo sa, že DHA má malý distribučný objem u ľudí (0,8 l/kg; CV 35,5 %). Farmakokinetické parametre pozorované pre piperachin u ľudí naznačujú, že táto účinná látka má veľký distribučný objem (730 l/kg; CV 37,5 %).

Biotransformácia

DHA sa konvertuje predovšetkým na α-DHA-β-glukuronid  (α-DHA-G). Štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že DHA sa metabolizuje prostredníctvom
UDP-glukuronozyltransferázy  (UGT1A9 a UGT2B7) na α-DHA-G bez metabolizmu
sprostredkovaného cytochrómom P450. Interakčné štúdie liečivo-liečivo in vitro odhalili, že DHA je inhibítorom CYP1A2, preto existuje potenciál pre DHA zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov CYP1A2 (pozri časť 4.5).

Metabolizmus piperachinu u ľudí sa neskúmal in vivo. In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že piperachin sa metabolizuje ľudskými hepatocytmi (približne 85 % piperachinu zostáva po 2-hodinovej inkubácii pri 37 °C). Piperachin sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere CYP2C9 a CYP2C19. Zistilo sa, že piperachin je inhibítorom CYP3A4 (taktiež spôsobom závislým od času) a v menšej miere CYP2C19, zatiaľ čo stimuluje aktivitu CYP2E1. V dôsledku toho existuje potenciál pre zvyšovanie plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A4 a tiež pre zvyšovanie plazmatických koncentrácií piperachinu, keď sa Eurartesim podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 a inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Pri súbežnej inkubácii piperachinu s DHA sa nepozoroval žiadny vplyv na profil metabolitov piperachinu v ľudských hepatocytoch. Hlavnými metabolitmi piperachinu boli produkt rozkladu kyselina karboxylová a mono-N-oxidovaný produkt.

Eliminácia

Eliminačný polčas DHA je približne 1 hodina. Priemerný perorálny klírens u dospelých pacientov
s maláriou bol 1,34 l/h/kg. Priemerný perorálny klírens bol mierne vyšší u detských a dospievajúcich pacientov, rozdiely boli však menej významné (< 20 %). DHA sa eliminuje metabolizmom (predovšetkým glukurokonjugáciou).  Zistilo sa, že jeho klírens je mierne nižší u zdravých dobrovoľníkov ženského pohlavia v porovnaní s mužským pohlavím. Údaje týkajúce sa vylučovania DHA u ľudí sú nedostatočné. V literatúre sa však zaznamenalo, že vylučovanie nezmenenej účinnej látky v moči a v stolici ľudí je zanedbateľné pre deriváty artemisinínu.

Eliminačný polčas piperachinu je približne 22 dní u dospelých pacientov a približne 20 dní u detských a dospievajúcich pacientov. Priemerný perorálny klírens u dospelých pacientov s maláriou bol
2,09 l/h/kg, zatiaľ čo u detských a dospievajúcich pacientov bol 2,43 l/h/kg. V dôsledku jeho dlhého eliminačného polčasu sa piperachin po viacnásobnom podaní kumuluje.

Štúdie u zvierat preukázali, že rádioaktívne značený piperachin sa vylučuje biliárnou cestou, zatiaľ čo vylučovanie močom je zanedbateľné.

Farmakokinetika u špeciálnych populácií pacientov

U pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek ani u starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie.

V pediatrickej farmakokinetickej štúdii a na základe veľmi obmedzeného odberu vzoriek sa pozorovali menšie rozdiely vo farmakokinetike DHA medzi pediatrickou a dospelou populáciou. Priemerný klírens (1,45 l/h/kg) bol mierne rýchlejší u detských a dospievajúcich pacientov ako u dospelých pacientov (1,34 l/h/kg), zatiaľ čo priemerný distribučný objem u detských a dospievajúcich pacientov (0,705 l/kg) bol nižší ako u dospelých (0,801 l/kg).

Rovnaké porovnanie preukázalo, že konštantné hodnoty miery absorpcie a terminálny polčas piperachinu u detí boli veľmi podobné konštantám pozorovaným u dospelých. Zdanlivý klírens bol však rýchlejší (1,30 oproti 1,14 l/h/kg) a zdanlivý celkový distribučný objem bol nižší u detí
a dospievajúcich (623 oproti 730 l/kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

Údaje týkajúce sa  chronickej toxicity piperachinu u psov a opíc v literatúre naznačujú určitú hepatotoxicitu a miernu reverzibilnú depresiu celkového počtu bielych krviniek a neutrofilov.

Najvýznamnejšie neklinické zistenia o bezpečnosti po opakovanom podaní dávky boli infiltrácia makrofágov s intracytoplazmatickým  bazofilným granulárnym materiálom zhodná s fosfolipidózou a degeneratívne lézie u veľkého počtu orgánov a tkanív. Tieto nežiaduce reakcie sa pozorovali
u zvierat pri hladinách expozície, ktoré sú podobné hladinám klinickej expozície s možným významom pre klinické použitie. Nie je známe, či tieto toxické účinky sú reverzibilné.

DHA a piperachin neboli genotoxické/klastogénne  vychádzajúc zo skúšania in vitro a in vivo. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity.
DHA spôsobuje embryoletalitu a teratogenitu u potkanov a králikov.

Piperachin nevyvolal malformáciu u potkanov a králikov. V štúdii perinatálneho a postnatálneho vývoja (segment III) u samíc potkanov liečených 80 mg/kg mali niektoré zvieratá oneskorený pôrod,

čo spôsobilo mortalitu novonarodených mláďat. U samíc, ktoré porodili normálne, boli vývoj, správanie a rast prežívajúceho potomstva normálne po expozícii in utero alebo cez mlieko.
S kombináciou DHA a piperachinu sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej toxicity. Toxicita centrálneho nervového systému (CNS)
U ľudí a zvierat existuje potenciál pre neurotoxicitu derivátov artemisinínu, ktorý do značnej miery
súvisí s dávkou, cestou podania a zložením rozličných proliečiv DHA. U ľudí sa potenciál pre neurotoxicitu perorálne podávaného DHA môže považovať za vysoko nepravdepodobný vzhľadom na rýchly klírens DHA a jeho krátku expozíciu (3 dni liečby u pacientov s maláriou). V špecifickom jadre potkanov alebo psov sa nezaznamenal žiadny dôkaz lézií spôsobených DHA, dokonca ani pri letálnej dávke.

Kardiovaskulárna toxicita
Účinky na krvný tlak a trvanie PR a QRS sa pozorovali pri vysokých dávkach piperachinu. Najvýznamnejší potenciálny účinok na srdce súvisel so srdcovým prevodom.

V hERG teste bola IC50 0,15 µmol pre piperachin a 7,7 µmol pre DHA. Kombinácia DHA
a piperachinu nevyvolala väčšiu inhibíciu hERG ako jednotlivé zložky.

Fototoxicita

V súvislosti s DHA neexistujú žiadne obavy týkajúce sa fototoxicity, pretože v rozmedzí 290-700 nm neabsorbuje.

Piperachin dosahuje maximum absorpcie pri 352 nm. Keďže piperachin je prítomný v koži (približne
9 % u nepigmentovaného potkana a len 3 % u pigmentovaného potkana), 24 hodín po perorálnej liečbe u myší vystavených UV žiareniu sa pozorovali mierne fototoxické reakcie (opuch a erytém).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Predželatinovaný škrob, Dextrín,
Hypromelóza (E464), Sodná soľ kroskarmelózy, Magnéziumstearát (E572).

Filmový obal: Hypromelóza (E464), Oxid titaničitý (E171), Makrogol 400.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Eurartesim tablety sú balené v PVC/PVDC/hliníkových  blistroch obsahujúcich 3, 6, 9 a 12 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A Viale Shakespeare 47
00144 Rím
Taliansko

Tel: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto liečivom prípravku sú dostupné na internetových stránkach Európskej liekovej agentúry  http://www.ema.europa.eu.

 

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.