EPIVIR 10 MG/ML PERORÁLNY ROZTOK sol por 1x240 ml (fľ.HDPE)

SPC
m, didanozínom
a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat
vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade
potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce
udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene: Ak sa lamivudín používa súbežne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie
týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú dostupné v SPC Zeffixu.

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.

Ak je u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Epivirom prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie testov funkcie pečene a markerov replikácie HBV, pretože vysadenie lamivudínu môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri SPC Zeffixu).

Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia: V štúdii vykonanej u pediatrických pacientov (pozri časť 5.1 štúdia ARROW) bol hlásený nižší výskyt virologickej supresie a častejšia vírusová rezistencia u detí, ktoré užívali perorálny roztok Epiviru v porovnaní s tými, ktoré užívali Epivir vo forme tabliet. U detí sa má vždy, keď je to možné, prednostne používať Epivir vo forme tabliet.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Liekové interakcie: Epivir sa nesmie užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo
s liekmi obsahujúcimi emtricitabín (pozri časť 4.5).

Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pravdepodobnosť metabolických interakcií je nízka najmä z dôvodu obmedzeného
metabolizmu, väzby na plazmatické bielkoviny a takmer úplného vylučovania obličkami.

Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg má za následok 40%-ný vzostup expozície lamivudínu z dôvodu prítomnosti trimetoprimu; sulfametoxazol je bez interakcie. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu (pozri časť 4.2). Lamivudín nemá žiadny účinok na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. V prípade oprávnenosti súbežného podávania majú byť pacienti klinicky sledovaní. Súbežné podávanie lamivudínu s vysokými dávkami kotrimoxazolu pri liečbe pneumónie spôsobenej Pneomocystis carinii (PCP) a toxoplazmózy nie je vhodné.

Má sa brať do úvahy aj možnosť interakcií s ďalšími liekmi, ktoré sa podávajú súbežne, obzvlášť v prípadoch, keď hlavným spôsobom vylučovania je aktívna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, napr. v prípade trimetoprimu. Iné lieky (napr. ranitidín, cimetidín) sa týmto mechanizmom vylučujú len čiastočne a nedokázala sa žiadna interakcia s lamivudínom. Nukleozidové analógy (napr. didanozín) sa nevylučujú týmto mechanizmom ako zidovudín a interakcia s lamivudínom je veľmi nepravdepodobná.

Mierny nárast Cmax (28%) bol pozorovaný pri súbežnom podávaní zidovudínu s lamivudínom, aj keď celková expozícia (AUC) sa významne nezmenila. Zidovudín nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).

Vzhľadom na podobnosť sa Epivir nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, akým je emtricitabín. Okrem toho sa Epivir nemá užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín (pozri časť 4.4).

Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).

Metabolizmus lamivudínu nezahŕňa CYP3A, takže interakcie s liekmi metabolizovanými týmto systémom (napr. PIs), sú nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne
na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca sa spravidla majú vziať do úvahy údaje
získané u zvierat aj klinické skúsenosti u gravidných žien.

Štúdie s lamivudínom vykonané na zvieratách preukázali zvýšenie skorej embryonálnej úmrtnosti u králikov, ale nie u potkanov (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že u ľudí dochádza k prechodu lamivudínu placentou.

Údaje získané u gravidných žien týkajúce sa viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri a viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v druhom a treťom trimestri nepoukazujú na malformácie a fetálnu/neonatálnu toxicitu. Epivir sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje. Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné.

U pacientok súbežne infikovaných hepatitídou, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa má vziať do úvahy možnosť rekurencie hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia: V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Po perorálnom podaní sa lamivudín vylučoval do materského mlieka v podobných koncentráciách ako
v sére. Na základe údajov získaných u viac ako 200 párov matka/dieťa, pričom matka bola liečená na infekciu HIV, sa zistilo, že koncentrácie lamivudínu v sére dojčených detí matiek liečených na infekciu HIV boli veľmi nízke (< 4 % koncentrácií v sére matiek) a postupne klesali na nezistiteľné hladiny, keď dojčené deti dosiahli vek 24 týždňov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti
lamivudínu, keď sa podáva deťom mladším ako tri mesiace. Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali, že lamivudín nemá žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby ochorenia HIV Epivirom boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za prinajmenej možno súvisiace s liečbou sú uvedené nižšie podľa telového systému, orgánových tried a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Neutropénia a anémia (obe niekedy ťažké), trombocytopénia
Veľmi zriedkavé: Aplázia len buniek červenej krvnej zložky

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Laktátová acidóza

Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy, nespavosť
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia (alebo parestézia)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Kašeľ, nosové príznaky

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo kŕče, hnačka
Zriedkavé: Pankreatitída, vzostup sérovej amylázy

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT)
Zriedkavé: Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: Vyrážky, vypadávanie vlasov Zriedkavé: Angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Artralgia, poruchy svalov
Zriedkavé: Rabdomyolýza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, malátnosť, horúčka

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 HIV-infikovaných pediatrických pacientov
vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, z ktorých 669 pacientov užívalo abakavir a lamivudín buď jedenkrát, alebo dvakrát denne (pozri časť 5.1). U pediatrických osôb, ktorým bola dávka podávaná
buď jedenkrát, alebo dvakrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie problémy súvisiace s bezpečnosťou
v porovnaní s dospelými.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podanie veľmi vysokých dávok lamivudínu nevyvolalo v štúdiách akútnej toxicity na zvieratách žiadnu orgánovú toxicitu. O následkoch akútneho predávkovania u ľudí je k dispozícii len obmedzené množstvo informácií. Nevyskytli sa žiadne úmrtia, pacienti sa uzdravili. Neboli pozorované žiadne špecifické znaky alebo príznaky takéhoto predávkovania.

Ak sa vyskytne predávkovanie, pacient sa má monitorovať a je potrebné poskytnúť mu potrebnú štandardnú podpornú liečbu. Nakoľko lamivudín je dialyzovateľný, môže sa v liečbe predávkovania využiť kontinuálna hemodialýza, hoci sa to priamo neskúmalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový analóg, ATC kód: J05AF05. Mechanizmus účinku

Lamivudín je nukleozidový analóg, ktorý je účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV)
a vírusu hepatitídy B (HBV). Lamivudín je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, lamivudín
5´- trifosfát. Hlavným mechanizmom účinku je pôsobenie ako terminátor reťazca pri reverznej transkripcii vírusu. Trifosfát má selektívnu inhibičnú aktivitu voči replikácii HIV-1 a HIV-2 in
vitro. Je tiež aktívny proti klinickým izolátom HIV, ktoré sú rezistentné na zidovudín. V podmienkach
in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách
(testované látky: abakavir, didanozín, nevirapín a zidovudín).

Rezistencia

HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj zmeny aminokyseliny M184V blízko aktívneho miesta
vírusovej reverznej transkriptázy (RT). Táto zmena vzniká in vitro a aj u pacientov infikovaných
vírusom HIV liečeným antiretrovírusovou terapiou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V prejavujú značne redukovanú citlivosť na lamivudín a ukazujú zmenšenú vírusovú replikačnú schopnosť in vitro. In vitro štúdie naznačujú, že vírusové izoláty rezistentné na zidovudín sa môžu stať citlivými na zidovudín, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Klinická relevancia týchto zistení však naďalej zostáva nie dostatočne definovaná.

Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Skrížená rezistencia vyvolaná M184V RT je obmedzená v rámci antiretrovírusových látok z triedy nukleozidových inhibítorov. Zidovudín a stavudín si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín. Abakavir si uchováva svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín, ktorý prechováva len mutáciu M184V. Mutant M184V RT ukazuje < 4-násobné zníženie v citlivosti na didanozín; klinický význam týchto zistení nie je známy.

Testovanie citlivosti in vitro nie je štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

Lamivudín preukazuje nízku cytotoxicitu na periférne krvné lymfocyty, na stanovené lymfocytové
a monocyto-makrofágové bunkové línie a na množstvo progenitorových buniek kostnej drene in vitro.

Klinická účinnosť abezpečnosť

V klinických skúškach lamivudín v kombinácii so zidovudínom znižuje množstvo vírusovej záťaže
HIV-1 a zvyšuje počet CD4 buniek. Záverečné klinické údaje ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom má za následok významný pokles rizika progresie ochorenia a mortality.

Klinické štúdie dokázali, že kombinácia lamivudín a zidovudín oddiaľuje objavenie sa izolátov
rezistentných na zidovudín u jedincov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby.

Lamivudín bol značne používaný ako komponent antiretrovírusovej kombinovanej terapie inými antiretrovírusovými látkami tej istej triedy (NRTIs) alebo odlišných tried (PIs, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

Dôkazy z klinických skúšaní získané u pediatrických pacientov, ktorí užívali lamivudín s ďalšími antiretrovirotikami (abakavir, nevirapín/efavirenz alebo zidovudín), ukázali, že profil rezistencie pozorovaný u pediatrických pacientov je podobný profilu rezistencie pozorovanému u dospelých, a to z hľadiska zistených genotypových substitúcií a ich relatívnej frekvencie.

V klinických skúšaniach sa vírusová rezistencia rozvinula častejšie u detí, ktoré užívali perorálny roztok lamivudínu súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov, ako u detí, ktoré užívali tablety (pozri opis klinických skúseností v pediatrickej populácii (štúdia ARROW)
a časť 5.2).

Viaclieková antiretrovírusová terapia obsahujúca lamivudín sa ukázala byť účinnou u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby ako aj u pacientov, u ktorých boli prítomné vírusy obsahujúce mutácie M184V.

Vzťah medzi citlivosťou HIV na lamivudín in vitro a klinickou odpoveďou na terapiu obsahujúcu
lamivudín sa stále skúma.

Lamivudín v dávke 100 mg jedenkrát denne bol taktiež účinný v liečbe dospelých pacientov
s chronickou infekciou HBV (podrobnosti klinických štúdií pozri preskripčné informácie pre Zeffix). V liečbe infekcie HIV sa však ako účinná ukázala len denná dávka 300 mg lamivudínu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami).

Lamivudín nebol špecificky skúmaný u pacientov s HIV súbežne infikovaných HBV.

Dávkovanie jedenkrát denne (300 mg jedenkrát denne): Klinická štúdia nedokázala žiadny rozdiel medzi dávkovacími schémami Epiviru podávaného jedenkrát denne a Epiviru podávaného dvakrát denne. Tieto výsledky boli získané u populácie bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorá pozostávala najmä z asymptomatických pacientov infikovaných HIV (CDC štádium A).

P ediatrická populácia: v rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie
s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov
do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín
založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po
36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne
bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň
96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

Virologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml
v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza)


D vakrát denne
N (%)

Jedenkrát denne
N (%)

0. týždeň (po ≥ 36-týždňovej liečbe)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

250/331 (76) 237/335 (71)

-4,8 % (95 % IS -11,5 % až +1,9 %), p=0,16



48. týždeň
242/331 (73) 236/330 (72)

-1,6 % (95 % IS -8,4 % až +5,2 %), p=0,65



96. týždeň
234/326 (72) 230/331 (69)

-2,3 % (95 % IS -9,3 % až +4,7 %), p=0,52


Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa
dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni
mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme
900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou.

Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml,
< 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority.
Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy.

V čase randomizácie na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku (0. týždeň) sa u pacientov, ktorí predtým užívali lieky vo forme tabliet, zaznamenal vyšší výskyt supresie vírusovej záťaže ako
u pacientov, ktorí predtým užívali akékoľvek lieky vo forme roztokov v ktoromkoľvek čase. Tieto
rozdiely sa pozorovali v každej odlišnej vekovej skupine zaradenej do štúdie. Tento rozdiel vo výskyte supresie medzi tabletami a roztokmi sa zachoval až do 96. týždňa pri dávke podávanej jedenkrát
denne.

Percento osôb randomizovaných na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW, ktoré mali hladinu HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml: analýza podskupín podľa liekovej formy








0. týždeň (po 36-týždňovej liečbe)

Dvakrát denne
Hladina HIV-1 RNA
v plazme
< 80 kópií/ml:
n/N (%)

Jedenkrát denne
Hladina HIV-1 RNA
v plazme
< 80 kópií/ml:
n/N (%)

Režim s akýmkoľvek roztokom
v ktoromkoľvek čase
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby
96. týždeň
Režim s akýmkoľvek roztokom
v ktoromkoľvek čase
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby

14/26 (54) 15/30 (50)

236/305 (77) 222/305 (73)



13/26 (50) 17/30 (57)

221/300 (74) 213/301 (71)


Analýzy genotypovej rezistencie sa vykonali na vzorkách s hladinou HIV-1 RNA
v plazme > 1 000 kópií/ml. Viac prípadov rezistencie sa zistilo u pacientov, ktorí predtým užívali roztok lamivudínu, v kombinácii s inými antiretrovirotikami vo forme roztokov, v porovnaní
s pacientmi, ktorí užívali podobné dávky lamivudínu vo forme tabliet. Toto zistenie je v zhode
s nižším výskytom vírusovej supresie pozorovanej u týchto pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamivudín sa vstrebáva z tráviaceho traktu veľmi dobre a biologická dostupnosť perorálneho
lamivudínu u dospelých je normálne 80 až 85%. Po perorálnom podaní je priemerný čas (tmax) do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (Cmax) asi jedna hodina. Na základe údajov odvodených zo štúdie u zdravých dobrovoľníkov je pri terapeutickej dávke 150 mg dvakrát denne priemerné (CV) Cmax a Cmin lamivudínu v ustálenom stave v plazme 1,2 µg/ml (24%) a 0,09 µg/ml
(27%). Priemerné (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín je približne 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapeutickej dávke 300 mg jedenkrát denne je priemerné (CV) Cmax a Cmin v ustálenom stave
2,0 µg/ml (26%) a 0,04 µg/ml (34%) a priemerné (CV) AUC24 je 8,9 µg.h/ml (21%).

150 mg tableta je bioekvivalentná a dávkovo proporčná 300 mg tablete pokiaľ ide o AUC∞, Cmax a tmax. Podávanie Epiviru vo forme tabliet je bioekvivalentné podávaniu Epiviru vo forme perorálneho roztoku pokiaľ ide o AUC∞ a Cmax u dospelých. Medzi dospelými a pediatrickými pacientmi sa pozorovali rozdiely v absorpcii (pozri Osobitné skupiny pacientov).

Súbežné podávanie lamivudínu s potravou má za následok predĺženie tmax a nižšiu Cmax (znížená o 47%). Množstvo (na základe AUC) vstrebaného lamivudínu však nie je ovplyvnené.

Podanie rozdrvených tabliet s malým množstvom polotuhého jedla alebo tekutiny zrejme neovplyvní farmaceutickú kvalitu, a preto pravdepodobne nezmení klinický účinok. Toto konštatovanie vychádza z fyzikálno-chemických a farmakokinetických údajov za predpokladu, že pacient rozdrví a prenesie
100 % tablety a ihneď ju požije.

Súbežné podávanie zidovudínu má za následok 13%-ný nárast expozície zidovudínu a 28%-ný vzostup vrcholových plazmatických koncentrácií. Nepovažuje sa to za významné z hľadiska bezpečnosti pacienta, a preto nie je potrebné ani upravenie dávkovania.

Distribúcia

Podľa intravenóznych štúdií je priemerný distribučný objem 1,3 l/kg. Pozorovaný polčas eliminácie je
5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg, s prevahou
obličkového klírensu (> 70%) prostredníctvom organického katiónového transportného systému.

Lamivudín má v rozsahu terapeutických dávok lineárnu farmakokinetiku a prejavuje len obmedzenú väzbu na hlavný plazmatický proteín albumín (< 16% - 36% na sérový albumín v štúdiách in vitro).

Obmedzené údaje ukazujú na penetráciu lamivudínu do centrálneho nervového systému a dosahovanie mozgovomiechového moku (CSF). Priemerný pomer CSF/sérová koncentrácia lamivudínu 2-4 hodiny po perorálnom podaní bol približne 0,12. Presný rozsah penetrácie alebo vzťahu s klinickou
účinnosťou je neznámy.

Biotransformácia

Aktívna látka, intracelulárny lamivudín trifosfát, má v porovnaní s plazmatickým polčasom
lamivudínu (5 až 7 hodín) predĺžený terminálny polčas v bunke (16 až 19 hodín). Na 60 zdravých dospelých dobrovoľníkoch sa dokázalo, že Epivir 300 mg podávaný jedenkrát denne v ustálenom stave je farmakokineticky ekvivalentný s Epivirom 150 mg podávaným dvakrát denne z hľadiska AUC24 a Cmax intracelulárneho trifosfátu.

Lamivudín sa odstraňuje prevažne nezmenený vylučovaním obličkami. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu s inými liekmi je nízka vzhľadom na malý rozsah pečeňového metabolizmu (5-10%) a nízku väzbu na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

Štúdie na pacientoch s poruchou funkcie obličiek ukázali, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená
obličkovou dysfunkciou. Odporúčaná dávkovacia schéma u pacientov s klírensom kreatinínu pod
50 ml/min je uvedená v časti o dávkovaní (pozri časť 4.2).

Interakcia s trimetoprimom, súčasťou kotrimoxazolu, zapríčiňuje 40%-ný vzostup expozície lamivudínu pri terapeutických dávkach. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nevyžaduje si to úpravu dávkovania (pozri časti 4.5 a 4.2). Podávanie kotrimoxazolu s lamivudínom pacientom s poruchou funkcie obličiek sa má starostlivo zhodnotiť.

O s obitné skupiny pacientov

D eti: U pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov bola absolútna biologická dostupnosť
lamivudínu (približne 58 - 66 %) znížená. U detí sa pri podávaní tabliet, ktoré sa podávali súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme tabliet, dosiahli vyššie hodnoty AUC∞ a Cmax lamivudínu
v plazme ako pri podávaní perorálneho roztoku, ktorý sa podával súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov. U detí, ktoré užívajú perorálny roztok lamivudínu podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje plazmatická expozícia lamivudínu v rozmedzí
hodnôt pozorovaných u dospelých. U detí, ktoré užívajú perorálne tablety lamivudínu podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje vyššia plazmatická expozícia lamivudínu ako u detí,
ktoré užívajú perorálny roztok, pretože pri tabletovej liekovej forme sa podávajú vyššie dávky prepočítané na mg/kg a tabletová lieková forma má vyššiu biologickú dostupnosť (pozri časť 4.2). Pediatrické farmakokinetické štúdie s liekom vo forme perorálneho roztoku aj vo forme tabliet
preukázali, že pri dávke podávanej jedenkrát denne sa dosahuje rovnaká hodnota AUC0-24 ako pri dávke podávanej dvakrát denne, keď sa podáva rovnaká celková denná dávka.

O pacientoch mladších ako tri mesiace je len málo farmakokinetických údajov. U novorodencov vo veku jeden týždeň bol perorálny klírens lamivudínu nižší v porovnaní s pediatrickými pacientmi, zrejme dôsledkom nezrelých obličkových funkcií a variabilnej absorpcie. Na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých a u detí je preto vhodná dávka pre novorodencov 4 mg/kg/deň. Na základe odhadov glomerulárnej filtrácie sa predpokladá, že na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých
a detí je vhodná dávka pre deti vo veku 6 týždňov a staršie 8 mg/kg/deň.

Farmakokinetické údaje boli odvodené z 3 farmakokinetických štúdií (PENTA 13, PENTA 15
a farmakokinetická (FK) podštúdia štúdie ARROW), do ktorých boli zaradené deti mladšie ako
12 rokov. Údaje sú zobrazené v tabuľke uvedenej nižšie:

Zhrnutie hodnôt AUC(0-24) (µg.h/ml) lamivudínu v plazme v rovnovážnom stave a štatistické porovnania perorálneho podávania jedenkrát denne a dvakrát denne naprieč štúdiami



Štúdia Veková skupina


L amivudín
8 mg/kg dávka podávaná jedenkrát denne Geometrický priemer
( 95 % lS)


L amivudín
4 mg/kg dávka podávaná dvakrát denne Geometrický priemer
( 95 % lS)


P orovnanie jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky Pomer geometrických priemerov vypočítaných metódou najmenších štvorcov (GLS) (90 % lS)

FK podštúdia štúdie ARROW
1. časť

3 až 12 rokov
(N=35)

13,0 (11,4; 14,9)

12,0 (10,7; 13,4)

1,09 (0,979; 1,20)

PENTA 13 2 až 12 rokov
(N=19) PENTA 15 3 až 36 mesiacov
(N=17)

9,80 (8,64; 11,1)
8,66 (7,46; 10,1)

8,88 (7,67; 10,3)
9,48 (7,89; 11,40)

1,12 (1,03; 1,21)
0,91 (0,79; 1,06)


V štúdii PENTA 15 bol geometrický priemer hodnoty AUC(0-24) (95 % IS) lamivudínu v plazme
u štyroch osôb mladších ako 12 mesiacov, ktoré prešli zo schémy s dávkou podávanou dvakrát denne
na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne (pozri časť 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml pri dávke podávanej jedenkrát denne a 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml pri dávke podávanej dvakrát denne.

G ravidita: Farmakokinetika lamivudínu po perorálnom podaní je vo vysokom štádiu gravidity podobná ako u negravidných žien.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách nebolo podanie vysokých dávok lamivudínu spojené so žiadnymi závažnými prejavmi orgánovej toxicity. Pri najvyššom dávkovaní boli pozorované menšie vplyvy na ukazovatele pečeňových a obličkových funkcií, a tiež občasné zníženie hmotnosti pečene. Medzi klinicky relevantné účinky možno zaradiť pokles počtu červených krviniek a neutropéniu.

V bakteriálnych testoch nebol lamivudín mutagénny, avšak podobne ako mnohé nukleozidové analógy preukázal aktivitu v cytogenetickej analýze in vitro a v analýze myšieho lymfómu. Lamivudín nebol genotoxický in vivo ani pri dávkach, pri ktorých bola plazmatická koncentrácia 40-50-krát vyššia než počiatočné klinické plazmatické hladiny. Nakoľko nie je možné potvrdiť in vitro mutagénnu aktivitu lamivudínu v testoch in vivo, došlo sa k záveru, že lamivudín by nemal predstavovať genotoxické riziko pre liečených pacientov.

Štúdia transplacentárnej genotoxicity vykonaná u opíc porovnávala samostatne podávaný zidovudín s kombináciou zidovudínu a lamivudínu pri expozíciách ekvivalentných tým, ktoré sa používajú
u človeka. Štúdia potvrdila, že u plodov, ktoré boli in utero vystavené kombinácii bola vyššia miera
inkorporácie nukleozidových analógov do DNA do viacerých orgánov plodu a poskytla dôkazy
o väčšom skracovaní telomér ako u plodov, ktoré boli vystavené samostatnému zidovudínu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Výsledky dlhodobých štúdií karcinogenity na potkanoch a myšiach nepreukázali žiadny karcinogénny
potenciál relevantný pre ľudí.

Štúdia fertility vykonaná na potkanoch ukázala, že lamivudín nemá žiadny vplyv na samčiu
ani samičiu fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Epivir 150 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát

Filmová vrstva tablety: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Polysorbát 80

Epivir 300 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát

F il m ová vrstva tablety: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Čierny oxid železitý (E172)
Makrogol, Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Epivir 150 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše: 5 rokov

PVC/hliníková fólia - blistre: 2 roky

Epivir 300 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše: 3 roky

PVC/hliníková fólia - blistre: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Epivir 150 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše s bezpečnostným uzáverom chrániacim proti otvoreniu deťmi alebo blistre PVC/hliníková
fólia, z ktorých každý obsahuje 60 tabliet.

Epivir 300 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše s bezpečnostným uzáverom chrániacim proti otvoreniu deťmi alebo blistre PVC/hliníková
fólia, z ktorých každý obsahuje 30 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

E pivir 150 mg filmom obalené tablety

EU/1/96/015/001 (Fľaša)
EU/1/96/015/004 (Blister)

Epivir 300 mg filmom obalené tablety

EU/1/96/015/003 (Fľaša)
EU/1/96/015/005 (Blister)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Epivir 150 mg filmom obalené tablety

Dátum prvej registrácie: 8. augusta 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2006

Epivir 300 mg filmom obalené tablety

Dátum prvej registrácie: 15. novembra 2001
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Epivir 10 mg/ml perorálny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 10 mg lamivudínu. Pomocné látky soznámymúčinkom:
Sacharóza 20 % (3 g/15 ml) Metylparabén Propylparabén

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry, bezfarebný až slabo žltý roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epivir je indikovaný ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby dospelých a detí infikovaných
vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má zveriť lekárovi so skúsenosťami v liečení HIV infekcie. Epivir sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Epivir je dostupný aj vo forme tabliet pre pacientov s telesnou hmotnosťou aspoň 14 kg (pozri
časť 4.4).

Pacienti, ktorí tablety nedokážu prehltnúť, môžu tiež tabletu(y) rozdrviť a pridať do malého množstva polotuhého jedla alebo tekutiny, ktoré sa má celé ihneď skonzumovať (pozri časť 5.2).

Dospelí, dospievajúci a deti (s telesnou hmotnosťou aspoň25kg):

Odporúčaná dávka Epiviru je 300 mg denne. Táto dávka sa môže podávať buď ako 150 mg (15 ml)
dvakrát denne, alebo ako 300 mg (30 ml) jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Deti (s telesnou hmotnosťounižšouako25kg):

Deti vo veku od jedného roka: Odporúčaná dávka je 4 mg/kg dvakrát denne alebo 8 mg/kg jedenkrát
denne do maximálnej celkovej dennej dávky 300 mg (30 ml).

D eti vo veku od troch mesiacov do jedného roka: Odporúčaná dávka je 4 mg/kg dvakrát denne.
Ak schéma s dávkou podávanou dvakrát denne nie je realizovateľná, môže sa zvážiť schéma s dávkou podávanou jedenkrát denne (8 mg/kg/deň). Je potrebné vziať do úvahy, že množstvo údajov o schéme s dávkou podávanou jedenkrát denne je v tejto populácii veľmi obmedzené (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Deti mladšie ako tri mesiace: Obmedzené množstvo informácií nepostačuje na určenie špecifických dávkovacích odporúčaní (pozri časť 5.2).

Pacienti, ktorí prechádzajú zo schémy s dávkou podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne, majú užiť dávku odporúčanú jedenkrát denne (ako je opísané vyššie) približne 12 hodín po poslednej dávke podávanej dvakrát denne a potom pokračovať v užívaní odporúčanej dávky jedenkrát denne (ako je opísané vyššie) približne každých 24 hodín. Pri zmene späť na schému s dávkou podávanou dvakrát denne majú pacienti užiť dávku odporúčanú dvakrát denne približne 24 hodín po poslednej dávke podávanej jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov:

Staršie osoby: K dispozícii nie sú žiadne špecifické údaje, avšak v tejto vekovej skupine sa odporúča
osobitná obozretnosť z dôvodu vekom podmienených zmien, akými sú pokles funkcie obličiek
a zmena hematologických parametrov.

Porucha funkcie obličiek: Koncentrácie lamivudínu stúpajú u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek z dôvodu poklesu klírensu. Z tohto dôvodu sa má dávka upraviť (pozri tabuľky).

Odporúčané dávkovanie – dospelí, dospievajúci a deti (s telesnou hmotnosťou aspoň 25 kg):



K l í rens kreatinínu
( m l / mi n )

P rvá dávka Udržiavacia dávka

≥ 50 300 mg (30 ml)

150 mg (15 ml)


alebo

300 mg (30 ml) jedenkrát denne

150 mg (15 ml) dvakrát denne

30 až < 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) jedenkrát denne
15 až < 30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) jedenkrát denne
5 až < 15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) jedenkrát denne
< 5 50 mg (5ml) 25 mg (2,5 ml) jedenkrát denne

Údaje o používaní lamivudínu u detí s poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné. Na základe
predpokladu, že klírens kreatinínu a klírens lamivudínu sú v podobnom vzťahu u detí aj u dospelých, sa odporúča znížiť dávku u detí s poruchou funkcie obličiek podľa ich klírensu kreatinínu v rovnakom pomere ako u dospelých.

Odporúčané dávkovanie – deti vo veku aspoň 3 mesiace a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg:



K l í rens kreatinínu
( m l / mi n )

P rvá dávka Udržiavacia dávka

≥ 50 8 mg/kg

4 mg/kg


alebo

8 mg/kg jedenkrát denne

4 mg/kg dvakrát denne

30 až < 50 4 mg/kg 4 mg/kg jedenkrát denne
15 až < 30 4 mg/kg 2,6 mg/kg jedenkrát denne
5 až < 15 4 mg/kg 1,3 mg/kg jedenkrát denne
< 5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg jedenkrát denne

Porucha funkcie pečene: Údaje získané od pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie
pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je významne ovplyvnená pečeňovou dysfunkciou.

Na základe týchto údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou
poruchou funkcie pečene, pokiaľ však nie je sprevádzaná poruchou funkcie obličiek.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Epivir sa neodporúča používať ako monoterapiu.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek stúpa z dôvodu poklesu klírensu terminálny plazmatický polčas lamivudínu, preto sa má dávka upraviť (pozri časť 4.2).

Trojitá nukleozidová terapia: Bola hlásená vysoká miera virologického zlyhania a objavenie sa rezistencie v skorom štádiu, keď sa lamivudín kombinoval s tenofovir disoproxil fumarátom
a abakavirom ako aj s tenofovir disoproxil fumarátom a didanozínom v režime jedenkrát denne.

Oportúnne infekcie: U pacientov liečených Epivirom alebo inou antiretrovírusovou liečbou sa môžu i naďalej objavovať oportúnne infekcie a ďalšie komplikácie infekcie HIV, preto ich má pozorne sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov so sprievodnými ochoreniami HIV.

Pankreatitída: Prípady pankreatitídy sa objavili zriedkavo. Nie je však jasné, či tieto prípady boli zapríčinené antiretrovírusovou liečbou alebo základným HIV ochorením. Pri objavení sa klinických znakov, príznakov alebo laboratórnych odchýlok svedčiacich o pankreatitíde sa musí liečba Epivirom okamžite ukončiť.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero: Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny
stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat
vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne
liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia,
hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické
poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy
pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné
klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade
potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných
porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene: Ak sa lamivudín používa súbežne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie
týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú dostupné v SPC Zeffixu.

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.

Ak je u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Epivirom prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie testov funkcie pečene a markerov replikácie HBV, pretože vysadenie lamivudínu môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri SPC Zeffixu).

Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Pomocné látky: Diabetickým pacientom sa má oznámiť, že každá dávka (150 mg = 15 ml) obsahuje
3 g sacharózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou fruktózy, glukózo-galaktózovou
malabsorpciou alebo nedostatočnosťou sacharázy-izomaltázy tento liek nesmú užívať.

Epivir obsahuje metylparaben a propylparaben. Tieto môžu spôsobiť alergické reakcie (môžu byť
oneskorené).

Pediatrická populácia: V štúdii vykonanej u pediatrických pacientov (pozri časť 5.1 štúdia ARROW) bol hlásený nižší výskyt virologickej supresie a častejšia vírusová rezistencia u detí, ktoré užívali perorálny roztok Epiviru v porovnaní s tými, ktoré užívali Epivir vo forme tabliet. U detí sa má vždy, keď je to možné, prednostne používať Epivir vo forme tabliet.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Liekové interakcie: Epivir sa nesmie užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo
s liekmi obsahujúcimi emtricitabín (pozri časť 4.5).

Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pravdepodobnosť metabolických interakcií je nízka najmä z dôvodu obmedzeného
metabolizmu, väzby na plazmatické bielkoviny a takmer úplného vylučovania obličkami.

Podávanie kombinácie trimetoprimu/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg má za následok 40%-ný vzostup expozície lamivudínu z dôvodu prítomnosti trimetoprimu; sulfametoxazol je bez interakcie. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lamivudínu (pozri časť 4.2). Lamivudín nemá žiadny účinok na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. V prípade oprávnenosti súbežného podávania majú byť pacienti klinicky sledovaní. Súbežné podávanie lamivudínu s vysokými dávkami kotrimoxazolu pri liečbe pneumónie spôsobenej Pneomocystis carinii (PCP) a toxoplazmózy nie je vhodné.

Má sa brať do úvahy aj možnosť interakcií s ďalšími liekmi, ktoré sa podávajú súbežne, obzvlášť v prípadoch, keď hlavným spôsobom vylučovania je aktívna sekrécia obličkami prostredníctvom organického katiónového transportného systému, napr. v prípade trimetoprimu. Iné lieky (napr. ranitidín, cimetidín) sa týmto mechanizmom vylučujú len čiastočne a nedokázala sa žiadna interakcia s lamivudínom. Nukleozidové analógy (napr. didanozín) sa nevylučujú týmto mechanizmom ako zidovudín a interakcia s lamivudínom je veľmi nepravdepodobná.

Mierny nárast Cmax (28%) bol pozorovaný pri súbežnom podávaní zidovudínu s lamivudínom, aj keď celková expozícia (AUC) sa významne nezmenila. Zidovudín nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).

Vzhľadom na podobnosť sa Epivir nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, akým je emtricitabín. Okrem toho sa Epivir nemá užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín (pozri časť 4.4).

Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).

Metabolizmus lamivudínu nezahŕňa CYP3A, takže interakcie s liekmi metabolizovanými týmto systémom (napr. PIs) sú nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pri rozhodovaní o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne
na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca sa spravidla majú vziať do úvahy údaje
získané u zvierat aj klinické skúsenosti u gravidných žien.

Štúdie s lamivudínom vykonané na zvieratách preukázali zvýšenie skorej embryonálnej úmrtnosti u králikov, ale nie u potkanov (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že u ľudí dochádza k prechodu lamivudínu placentou.

Údaje získané u gravidných žien týkajúce sa viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri a viac ako 1 000 ukončených gravidít po expozícii liečivu v druhom a treťom trimestri nepoukazujú na malformácie a fetálnu/neonatálnu toxicitu. Epivir sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje. Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné.

U pacientok súbežne infikovaných hepatitídou, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa
má vziať do úvahy možnosť rekurencie hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

M i t ochondriálna dysfunkcia: V podmienkach in vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Prípady mitochondriálnej dysfunkcie boli hlásené u dojčiat vystavených účinkom nukleozidových analógov in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Po perorálnom podaní sa lamivudín vylučoval do materského mlieka v podobných koncentráciách ako
v sére. Na základe údajov získaných u viac ako 200 párov matka/dieťa, pričom matka bola liečená na infekciu HIV, sa zistilo, že koncentrácie lamivudínu v sére dojčených detí matiek liečených na infekciu HIV boli veľmi nízke (< 4 % koncentrácií v sére matiek) a postupne klesali na nezistiteľné hladiny, keď dojčené deti dosiahli vek 24 týždňov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti'
lamivudínu, keď sa podáva deťom mladším ako tri mesiace. Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za
žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali, že lamivudín nemá žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby ochorenia HIV Epivirom boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za prinajmenej možno súvisiace s liečbou sú uvedené nižšie podľa telového systému, orgánových tried a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Neutropénia a anémia (obe niekedy ťažké), trombocytopénia
Veľmi zriedkavé: Aplázia len buniek červenej krvnej zložky

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Laktátová acidóza

Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy, nespavosť
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia (alebo parestézia)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: Kašeľ, nosové príznaky

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo kŕče, hnačka
Zriedkavé: Pankreatitída, vzostup sérovej amylázy

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT).
Zriedkavé: Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: Vyrážky, vypadávanie vlasov Zriedkavé: Angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Artralgia, poruchy svalov
Zriedkavé: Rabdomyolýza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, malátnosť, horúčka

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 HIV-infikovaných pediatrických pacientov
vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, z ktorých 669 pacientov užívalo abakavir a lamivudín buď jedenkrát, alebo dvakrát denne (pozri časť 5.1). U pediatrických osôb, ktorým bola dávka podávaná buď jedenkrát, alebo dvakrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie problémy súvisiace s bezpečnosťou
v porovnaní s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Podanie veľmi vysokých dávok lamivudínu nevyvolalo v štúdiách akútnej toxicity na zvieratách žiadnu orgánovú toxicitu. O následkoch akútneho predávkovania u ľudí je k dispozícii len obmedzené množstvo informácií. Nevyskytli sa žiadne úmrtia, pacienti sa uzdravili. Neboli pozorované žiadne špecifické znaky alebo príznaky takéhoto predávkovania.

Ak sa vyskytne predávkovanie, pacient sa má monitorovať a je potrebné poskytnúť mu potrebnú štandardnú podpornú liečbu. Nakoľko lamivudín je dialyzovateľný, môže sa v liečbe predávkovania využiť kontinuálna hemodialýza, hoci sa to priamo neskúmalo.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový analóg, ATC kód: J05AF05.

Mechanizmus účinku

Lamivudín je nukleozidový analóg, ktorý je účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV)
a vírusu hepatitídy B (HBV). Lamivudín je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, lamivudín
5´- trifosfát. Hlavným mechanizmom účinku je pôsobenie ako terminátor reťazca pri reverznej transkripcii vírusu. Trifosfát má selektívnu inhibičnú aktivitu voči replikácii HIV-1 a HIV-2 in vitro. Je tiež aktívny proti klinickým izolátom HIV, ktoré sú rezistentné na zidovudín. V podmienkach
in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách
(testované látky: abakavir, didanozín, nevirapín a zidovudín).

Rezistencia

HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj zmeny aminokyseliny M184V blízko aktívneho miesta
vírusovej reverznej transkriptázy (RT). Táto zmena vzniká in vitro a aj u pacientov infikovaných
vírusom HIV liečeným antiretrovírusovou terapiou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V prejavujú značne redukovanú citlivosť na lamivudín a ukazujú zmenšenú vírusovú replikačnú schopnosť in vitro. In vitro štúdie naznačujú, že vírusové izoláty rezistentné na zidovudín sa môžu stať citlivými na zidovudín, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Klinická relevancia týchto zistení však naďalej zostáva nie dostatočne definovaná.

Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Skrížená rezistencia vyvolaná M184V RT je obmedzená v rámci antiretrovírusových látok z triedy nukleozidových inhibítorov. Zidovudín a stavudín si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín. Abakavir si uchováva svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín, ktorý prechováva len mutáciu M184V. Mutant M184V RT ukazuje < 4-násobné zníženie v citlivosti na didanozín; klinický význam týchto zistení nie je známy. Testovanie citlivosti in vitro nie je štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

Lamivudín preukazuje nízku cytotoxicitu na periférne krvné lymfocyty, na stanovené lymfocytové
a monocyto-makrofágové bunkové línie a na množstvo progenitorových buniek kostnej drene in vitro.

Klinická účinnosť abezpečnosť

V klinických skúškach lamivudín v kombinácii so zidovudínom znižuje množstvo vírusovej záťaže
HIV-1 a zvyšuje počet CD4 buniek. Záverečné klinické údaje ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom má za následok významný pokles rizika progresie ochorenia a mortality.

Klinické štúdie dokázali, že kombinácia lamivudín a zidovudín oddiaľuje objavenie sa izolátov rezistentných na zidovudín u jedincov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby.

Lamivudín bol značne používaný ako komponent antiretrovírusovej kombinovanej terapie inými antiretrovírusovými látkami tej istej triedy (NRTIs) alebo odlišných tried (PIs, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

Dôkazy z klinických skúšaní získané u pediatrických pacientov, ktorí užívali lamivudín s ďalšími antiretrovirotikami (abakavir, nevirapín/efavirenz alebo zidovudín), ukázali, že profil rezistencie pozorovaný u pediatrických pacientov je podobný profilu rezistencie pozorovanému u dospelých, a to z hľadiska zistených genotypových substitúcií a ich relatívnej frekvencie.

V klinických skúšaniach sa vírusová rezistencia rozvinula častejšie u detí, ktoré užívali perorálny roztok lamivudínu súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov, ako u detí, ktoré užívali tablety (pozri opis klinických skúseností v pediatrickej populácii (štúdia ARROW)
a časť 5.2).

Viaclieková antiretrovírusová terapia obsahujúca lamivudín sa ukázala byť účinnou u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby ako aj u pacientov, u ktorých boli prítomné vírusy obsahujúce mutácie M184V.

Vzťah medzi citlivosťou HIV na lamivudín in vitro a klinickou odpoveďou na terapiu obsahujúcu
lamivudín sa stále skúma.

Lamivudín v dávke 100 mg jedenkrát denne bol taktiež účinný v liečbe dospelých pacientov
s chronickou infekciou HBV (podrobnosti klinických štúdií pozri preskripčné informácie pre Zeffix).
V liečbe infekcie HIV sa však ako účinná ukázala len denná dávka 300 mg lamivudínu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami).

Lamivudín nebol špecificky skúmaný u pacientov s HIV súbežne infikovaných HBV.

Dávkovanie jedenkrát denne (300 mg jedenkrát denne): Klinická štúdia nedokázala žiadny rozdiel medzi dávkovacími schémami Epiviru podávaného jedenkrát denne a Epiviru podávaného dvakrát denne. Tieto výsledky boli získané u populácie bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorá pozostávala najmä z asymptomatických pacientov infikovaných HIV (CDC štádium A).

Pediatrická populácia: v rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie
s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie
ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov
do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín
založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou
zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po
36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne
bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň
96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

V i rologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml
v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza)


D vakrát denne
N (%)

Jedenkrát denne
N (%)

0. týždeň (po ≥ 36-týždňovej liečbe)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

Hladina HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml
Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs. dvakrát denne)

250/331 (76) 237/335 (71)

-4,8 % (95 % IS -11,5 % až +1,9 %), p=0,16



48. týždeň
242/331 (73) 236/330 (72)

-1,6 % (95 % IS -8,4 % až +5,2 %), p=0,65



96. týždeň
234/326 (72) 230/331 (69)

-2,3 % (95 % IS -9,3 % až +4,7 %), p=0,52


Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa
dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni
mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme
900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou.

Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml,
< 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority.
Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne
podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy.

V čase randomizácie na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku (0. týždeň) sa u pacientov,
ktorí predtým užívali lieky vo forme tabliet, zaznamenal vyšší výskyt supresie vírusovej záťaže ako
u pacientov, ktorí predtým užívali akékoľvek lieky vo forme roztokov v ktoromkoľvek čase. Tieto rozdiely sa pozorovali v každej odlišnej vekovej skupine zaradenej do štúdie. Tento rozdiel vo výskyte supresie medzi tabletami a roztokmi sa zachoval až do 96. týždňa pri dávke podávanej jedenkrát
denne.

P e rcento osôb randomizovaných na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW, ktoré mali hladinu HIV-1 RNA
v plazme < 80 kópií/ml: analýza podskupín podľa liekovej formy








0. týždeň (po 36-týždňovej liečbe)

Dvakrát denne
Hladina HIV-1 RNA
v plazme
< 80 kópií/ml:
n/N (%)

Jedenkrát denne
Hladina HIV-1 RNA
v plazme
< 80 kópií/ml:
n/N (%)

Režim s akýmkoľvek roztokom
v ktoromkoľvek čase
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby
96. týždeň
Režim s akýmkoľvek roztokom v ktoromkoľvek čase
Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby

14/26 (54) 15/30 (50)

236/305 (77) 222/305 (73)



13/26 (50) 17/30 (57)

221/300 (74) 213/301 (71)


Analýzy genotypovej rezistencie sa vykonali na vzorkách s hladinou HIV-1 RNA
v plazme > 1 000 kópií/ml. Viac prípadov rezistencie sa zistilo u pacientov, ktorí predtým užívali roztok lamivudínu, v kombinácii s inými antiretrovirotikami vo forme roztokov, v porovnaní
s pacientmi, ktorí užívali podobné dávky lamivudínu vo forme tabliet. Toto zistenie je v zhode
s nižším výskytom vírusovej supresie pozorovanej u týchto pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lamivudín sa vstrebáva z tráviaceho traktu veľmi dobre a biologická dostupnosť perorálneho
lamivudínu u dospelých je normálne 80 až 85%. Po perorálnom podaní je priemerný čas (tmax) do dosiahnutia maximálnych sérových koncentrácií (Cmax) asi jedna hodina. Na základe údajov odvodených zo štúdie u zdravých dobrovoľníkov je pri terapeutickej dávke 150 mg dvakrát denne priemerné (CV) Cmax a Cmin lamivudínu v ustálenom stave v plazme 1,2 µg/ml (24%) a 0,09 µg/ml
(27%). Priemerné (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín je približne 4,7 µg.h/ml (18%). Pri terapeutickej dávke 300 mg jedenkrát denne je priemerné (CV) Cmax a Cmin v ustálenom stave
2,0 µg/ml (26%) a 0,04 µg/ml (34%) a priemerné (CV) AUC24 je 8,9 µg.h/ml (21%).

Súbežné podávanie lamivudínu s potravou má za následok predĺženie tmax a nižšiu Cmax (znížená o 47%). Množstvo (na základe AUC) vstrebaného lamivudínu však nie je ovplyvnené.

Podanie rozdrvených tabliet s malým množstvom polotuhého jedla alebo tekutiny zrejme neovplyvní farmaceutickú kvalitu, a preto pravdepodobne nezmení klinický účinok. Toto konštatovanie vychádza z fyzikálno-chemických a farmakokinetických údajov za predpokladu, že pacient rozdrví a prenesie
100 % tablety a ihneď ju požije.

Súbežné podávanie zidovudínu má za následok 13%-ný nárast expozície zidovudínu a 28%-ný vzostup vrcholových plazmatických koncentrácií. Nepovažuje sa to za významné z hľadiska bezpečnosti pacienta, a preto nie je potrebné ani upravenie dávkovania.

Distribúcia

Podľa intravenóznych štúdií je priemerný distribučný objem 1,3 l/kg. Pozorovaný polčas eliminácie je
5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg, s prevahou
obličkového klírensu (> 70%) prostredníctvom organického katiónového transportného systému.

Lamivudín má v rozsahu terapeutických dávok lineárnu farmakokinetiku a prejavuje len obmedzenú väzbu na hlavný plazmatický proteín albumín (< 16% - 36% na sérový albumín v štúdiách in vitro).

Obmedzené údaje ukazujú na penetráciu lamivudínu do centrálneho nervového systému a dosahovanie mozgovomiechového moku (CSF). Priemerný pomer CSF/sérová koncentrácia lamivudínu 2-4 hodiny po perorálnom podaní bol približne 0,12. Presný rozsah penetrácie alebo vzťahu s klinickou
účinnosťou je neznámy.

Biotransformácia

Aktívna látka, intracelulárny lamivudín trifosfát, má v porovnaní s plazmatickým polčasom
lamivudínu (5 až 7 hodín) predĺžený terminálny polčas v bunke (16 až 19 hodín). Na 60 zdravých dospelých dobrovoľníkoch sa dokázalo, že Epivir 300 mg podávaný jedenkrát denne v ustálenom stave je farmakokineticky ekvivalentný s Epivirom 150 mg podávaným dvakrát denne z hľadiska AUC24 a Cmax intracelulárneho trifosfátu.

Lamivudín sa odstraňuje prevažne nezmenený vylučovaním obličkami. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu s inými liekmi je nízka vzhľadom na malý rozsah pečeňového metabolizmu (5-10%) a nízku väzbu na plazmatické bielkoviny.

Eliminácia

Štúdie na pacientoch s poruchou funkcie obličiek ukázali, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená
obličkovou dysfunkciou. Odporúčaná dávkovacia schéma u pacientov s klírensom kreatinínu pod
50 ml/min je uvedená v časti o dávkovaní (pozri časť 4.2).

Interakcia s trimetoprimom, súčasťou kotrimoxazolu, zapríčiňuje 40%-ný vzostup expozície lamivudínu pri terapeutických dávkach. Pokiaľ však pacient nemá poruchu funkcie obličiek, nevyžaduje si to úpravu dávkovania (pozri časti 4.5 a 4.2). Podávanie kotrimoxazolu s lamivudínom pacientom s poruchou funkcie obličiek sa má starostlivo zhodnotiť.

Osobitné skupiny pacientov

Deti: U pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov bola absolútna biologická dostupnosť
lamivudínu (približne 58 - 66 %) znížená. U detí sa pri podávaní tabliet, ktoré sa podávali súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme tabliet, dosiahli vyššie hodnoty AUC∞ a Cmax lamivudínu
v plazme ako pri podávaní perorálneho roztoku, ktorý sa podával súbežne s ďalšími
antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov. U detí, ktoré užívajú perorálny roztok lamivudínu
podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje plazmatická expozícia lamivudínu v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých. U detí, ktoré užívajú perorálne tablety lamivudínu podľa odporúčanej dávkovacej schémy, sa dosahuje vyššia plazmatická expozícia lamivudínu ako u detí, ktoré užívajú perorálny roztok, pretože pri tabletovej liekovej forme sa podávajú vyššie dávky prepočítané na mg/kg a tabletová lieková forma má vyššiu biologickú dostupnosť (pozri časť 4.2). Pediatrické farmakokinetické štúdie s liekom vo forme perorálneho roztoku aj vo forme tabliet preukázali, že pri dávke podávanej jedenkrát denne sa dosahuje rovnaká hodnota AUC0-24 ako pri dávke podávanej dvakrát denne, keď sa podáva rovnaká celková denná dávka.

O pacientoch mladších ako tri mesiace je len málo farmakokinetických údajov. U novorodencov vo veku jeden týždeň bol perorálny klírens lamivudínu nižší v porovnaní s pediatrickými pacientmi, zrejme dôsledkom nezrelých obličkových funkcií a variabilnej absorpcie. Na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých a u detí je preto vhodná dávka pre novorodencov 4 mg/kg/deň. Na základe odhadov glomerulárnej filtrácie sa predpokladá, že na dosiahnutie podobnej expozície u dospelých
a detí je vhodná dávka pre deti vo veku 6 týždňov a staršie 8 mg/kg/deň.

Farmakokinetické údaje boli odvodené z 3 farmakokinetických štúdií (PENTA 13, PENTA 15
a farmakokinetická (FK) podštúdia štúdie ARROW), do ktorých boli zaradené deti mladšie ako
12 rokov. Údaje sú zobrazené v tabuľke uvedenej nižšie:

Z hrnutie hodnôt AUC ( 0-24) ( µg.h/ml) lamivudínu v plazme v rovnovážnom stave a štatistické porovnania perorálneho podávania jedenkrát denne a dvakrát denne naprieč štúdiami



Štúdia Veková skupina


L amivudín
8 mg/kg dávka podávaná jedenkrát denne Geometrický priemer
( 95 % lS)


L amivudín
4 mg/kg dávka podávaná dvakrát denne Geometrický priemer
( 95 % lS)


P orovnanie jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky Pomer geometrických priemerov vypočítaných metódou najmenších štvorcov (GLS) (90 % lS)

FK podštúdia štúdie ARROW
1. časť

3 až 12 rokov
(N=35)

13,0 (11,4; 14,9)

12,0 (10,7; 13,4)

1,09 (0,979; 1,20)

PENTA 13 2 až 12 rokov
(N=19) PENTA 15 3 až 36 mesiacov
(N=17)

9,80 (8,64; 11,1)
8,66 (7,46; 10,1)

8,88 (7,67; 10,3)
9,48 (7,89; 11,40)

1,12 (1,03; 1,21)
0,91 (0,79; 1,06)


V štúdii PENTA 15 bol geometrický priemer hodnoty AUC(0-24) (95 % IS) lamivudínu v plazme
u štyroch osôb mladších ako 12 mesiacov, ktoré prešli zo schémy s dávkou podávanou dvakrát denne
na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne (pozri časť 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml pri dávke podávanej jedenkrát denne a 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml pri dávke podávanej dvakrát denne.

Gravidita: Farmakokinetika lamivudínu po perorálnom podaní je vo vysokom štádiu gravidity podobná ako u negravidných žien.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách nebolo podanie vysokých dávok lamivudínu spojené so žiadnymi závažnými prejavmi orgánovej toxicity. Pri najvyššom dávkovaní boli pozorované menšie vplyvy na ukazovatele pečeňových a obličkových funkcií, a tiež občasné zníženie hmotnosti pečene. Medzi klinicky relevantné účinky možno zaradiť pokles počtu červených krviniek a neutropéniu.

V bakteriálnych testoch nebol lamivudín mutagénny, avšak podobne ako mnohé nukleozidové analógy preukázal aktivitu v cytogenetickej analýze in vitro a v analýze myšieho lymfómu. Lamivudín nebol genotoxický in vivo ani pri dávkach, pri ktorých bola plazmatická koncentrácia 40-50-krát vyššia než počiatočné klinické plazmatické hladiny. Nakoľko nie je možné potvrdiť in vitro mutagénnu aktivitu lamivudínu v testoch in vivo, došlo sa k záveru, že lamivudín by nemal predstavovať genotoxické riziko pre liečených pacientov.

Štúdia transplacentárnej genotoxicity vykonaná u opíc porovnávala samostatne podávaný zidovudín s kombináciou zidovudínu a lamivudínu pri expozíciách ekvivalentných tým, ktoré sa používajú
u človeka. Štúdia potvrdila, že u plodov, ktoré boli in utero vystavené kombinácii bola vyššia miera
inkorporácie nukleozidových analógov do DNA do viacerých orgánov plodu a poskytla dôkazy
o väčšom skracovaní telomér ako u plodov, ktoré boli vystavené samostatnému zidovudínu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Výsledky dlhodobých štúdií karcinogenity na potkanoch a myšiach nepreukázali žiadny karcinogénny
potenciál relevantný pre ľudí.

Štúdia fertility vykonaná na potkanoch ukázala, že lamivudín nemá žiadny vplyv na samčiu
ani samičiu fertilitu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza 20 % (3 g/15 ml) Metylparaben Propylparaben
Bezvodá kyselina citrónová
Propylénglykol
Trinátriumcitrát
Umelá jahodová príchuť Umelá banánová príchuť Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Perorálny roztok vyhoďte po uplynutí 1 mesiaca od prvého otvorenia.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatule obsahujúce 240 ml perorálny roztok v bielej fľaši z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečnostným uzáverom chrániacim proti otvoreniu deťmi. Balenie tiež obsahuje polyetylénový nástavec, a 10 ml perorálnu dávkovaciu striekačku skladajúcu sa z polypropylénového valca (s ml delením) a z polyetylénového piesta.

Perorálna dávkovacia striekačka je poskytnutá na presné odmeranie predpísanej dávky perorálneho roztoku. Pokyny na používanie sú súčasťou balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford Middlesex TW8 9GS
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/015/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. augusta 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.