DUPHASTON tbl flm 20x10 mg (blis.PVC/Al)

ia, ktoré bolo dostatočne pripravené pôsobením endogénneho alebo exogénneho estrogénu.
Premenštruačný syndróm: 10 mg dydrogesterónu 2-krát denne od 11. do 25. dňa cyklu. Deň začiatku liečby a počet dní liečby bude závisieť od individuálnej dĺžky cyklu.
Nepravidelný menštruačný cyklus: 10 mg dydrogesterónu 2-krát denne od 11.do 25. dňa cyklu. Deň začiatku liečby a počet dní liečby bude závisieť od individuálnej dĺžky cyklu.
Hroziaci potrat: 40 mg dydrogesterónu jednorazovo, potom každých 8 hodín 10 mg až do vymiznutia príznakov.
Habituálny potrat: 10 mg dydrogesterónu dvakrát denne až do 12. týždňa gravidity.
Infertilita spôsobená luteálnou insuficienciou: 10 alebo 20 mg dydrogesterónu denne, so začiatkom podávania v druhej polovici menštruačného cyklu až po prvý deň ďalšieho cyklu. Liečba má prebiehať najmenej v troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch.

Hormonálna substitučná liečba
· Kontinuálna sekvenčná liečba: estrogén sa podáva kontinuálne a v posledných 14 dňoch v každom 28-dňovom cykle sa pridáva 10 mg dydrogesterónu ako sekvenčná liečba.
· Cyklická liečba: estrogén sa podáva cyklicky s intervalom bez liečby, čo obvykle predstavuje 21 dní liečby a 7-dňovú prestávku. V posledných 12 až 14 dňoch liečby estrogénom sa pridáva jedna tableta 10 mg dydrogesterónu.
· V závislosti od klinickej odpovede možno dávku následne upraviť na 20 mg dydrogesterónu denne.

Použitie dydrogesterónu pred prvou menštruáciou nemá opodstatnenie. Bezpečnosť a účinnosť dydrogesterónu nebola stanovená u mladistvých pacientok vo veku 12 až 18 rokov. Údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú uvedené v časti 4.8 a 5.1, nemožno z nich však vyvodiť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Spôsob podania
Na perorálne použitie.
Pri podávaní vyšších dávok je potrebné, aby sa v priebehu dňa tablety užívali rovnomerne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Známa alebo suspektná progesterón dependentná neoplazma.
Nediagnostikované vaginálne krvácanie.
Ak sa užíva na prevenciu hyperplázie endometria (u žien užívajúcich estrogény): kontraindikácie pre užívanie estrogénov v kombinácii s dydrogesterónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predtým ako začnete užívať dydrogesterón na liečbu abnormálneho krvácania, musí byť objasnená etiológia tohto krvácania.
Intermenštruačné krvácanie a špinenie sa môže vyskytnúť v prvých mesiacoch liečby. Ak sa intermenštruačné krvácanie alebo špinenie objaví po nejakom čase v priebehu užívania liečby alebo po prerušení liečby, je potrebné zistiť príčinu, čo môže zahŕňať biopsiu sliznice maternice, aby sa vylúčila endometriálna malignita.

Stavy vyžadujúce dohľad
Ak sa vyskytli niektoré z nasledujúcich stavov v minulosti a/alebo sa zhoršili počas tehotenstva alebo po predchádzajúcej hormonálnej liečbe, pacientka musí byť dôkladne vyšetrená.
Má sa zobrať do úvahy, že tieto stavy sa môžu vrátiť alebo zhoršiť počas liečby dydrogesterónom a je potrebné zvážiť vysadenie liečby:
- porfýria;
- depresia;
- abnormálne hodnoty pečeňových testov zapríčinené akútnym alebo chronickým ochorením pečene.

Pri používaní dydrogesterónu s estrogénmi v HST platia upozornenia a opatrenia uvedené nižšie:
pozri tiež upozornenia a opatrenia uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúcom estrogén.

V liečbe postmenopauzálnych príznakov sa má s použitím HST začať len kvôli postmenopauzálnym príznakom, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch je potrebné najmenej jedenkrát ročne dôkladne zhodnotiť riziko a prínos liečby a v HST sa má pokračovať iba dovtedy, kým prínos prevažuje nad rizikom.

Dôkazy, týkajúce sa rizík súvisiacich s HST pri predčasnej menopauze sú obmedzené. Vzhľadom na nízky stupeň absolútneho rizika u mladších žien však proporcionalita rizík a prínosov môže byť u týchto žien priaznivejšía ako u starších žien.

Lekárska prehliadka / vyšetrenie
Pred začatím hormonálnej substitučnej liečby (HST) alebo keď jej užívanie pokračuje po prerušení musí byť urobená kompletná podrobná osobná a rodinná anamnéza pacientky. Fyzikálne vyšetrenie (vrátane gynekologického a vyšetrenia prsníkov) sa musí urobiť ako pomoc pri anamnéze, kontraindikáciách a upozorneniach. Počas liečby sú odporúčané pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a povaha má byť upravená podľa individuálnych potrieb pacientky. Pacientky majú byť poučené, ktorým zmenám v prsníkoch majú venovať pozornosť a oznámiť ich lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri „Karcinóm prsníka“ nižšie).
Vyšetrenia, vrátane príslušných zobrazovacích metód, napr. mamografie majú byť vykonávané v súlade s bežnými skríningovými postupmi a upravené podľa individuálnych klinických potrieb pacientky.

Hyperplázia endometria a endometriálny karcinóm
U žien s intaktnou maternicou je riziko hyperplázie endometria a karcinómu endometria zvýšené, ak sa estrogény podávajú samostatne dlhší čas.

Pridanie progestagénu, napr. dydrogesterónu cyklicky najmenej 12 dní v mesiaci/28-dňový cyklus alebo kontinuálna kombinovaná liečba estrogénom+progestagénom u žien, ktoré sa nepodrobili hysterektómii, môže chrániť pred zvýšeným rizikom súvisiacim s HST obsahujúcou iba estrogén samotný.

Karcinóm prsníka
Celkové dôkazy u žien užívajúcich kombinovanú HST estrogénom+progestagénom a potenciálne aj HST obsahujúcu estrogén samotný naznačujú zvýšené riziko karcinómu prsníka, ktoré závisí od dĺžky užívania HST.
Kombinovaná liečba estrogénom+progestagénom: randomizovaná placebom kontrolovaná klinická štúdia Iniciatívy pre zdravie žien - Women’s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické skúšania sa zhodujú v zistení zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien užívajúcich kombinovanú HST estrogénom+ progestagénom, ktoré je zrejmé približne po 3 rokoch. Zvýšené riziko sa objavuje v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale s odstupom niekoľkých (najviac 5) rokov od vysadenia liečby je riziko podobné riziku pred užívaním. HST, najmä kombináciou estrogénov/progestogénov, zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Ovariálny karcinóm
Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobé (najmenej 5 až 10- ročné) užívanie HST s obsahom estrogénu samotného súviselo s miernym zvýšením rizika ovariálneho karcinómu. Niektoré štúdie, vrátanie štúdie WHI naznačujú, že dlhodobé užívanie kombinovanej HST môže predstavovať podobné alebo mierne nižšie riziko.

Venózny trombembolizmus
HST súvisí s 1,3 až 3-násobne vyšším rizikom rozvinutia venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. trombózy hlbokých žíl alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto príhod je v prvom roku užívania HST pravdepodobnejší ako neskôr.

Riziko VTE je zvýšené u pacientok s diagnostikovanými trombofilnými stavmi a HST môže toto riziko ešte zvyšovať. Preto je HST u takýchto pacientok kontraindikovaná.
Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú: užívanie estrogénov, vyšší vek, väčší chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), obdobie gravidity a po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a nádorové ochorenie. Názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE je nejednotný.

Rovnako ako u všetkých pacientov po operácii, je potrebné zvážiť opatrenia na zabránenie vzniku VTE po chirurgickom zákroku. Ak má po plánovanom chirurgickom zákroku nasledovať dlhšia imobilizácia, odporúča sa HST dočasne vysadiť 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba sa nemá opätovne nasadiť skôr, ako je pacientka úplne mobilná.

U žien, ktoré VTE nemajú v anamnéze, ale majú príbuzného v prvej línii, ktorý trpel trombózou v mladom veku, možno urobiť skríning po starostlivom zvážení jeho obmedzení (pri skríningu sa odhalí iba časť trombofilných porúch).
Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá súvisí s výskytom trombózy u priamych príbuzných alebo ak je porucha „závažná“ (napr. deficiencia antitrombínu, proteínu S a proteínu C alebo ich kombinácia), HST je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už dlhodobo užívajú antikoagulačnú liečbu, sa vyžaduje dôkladné zváženie prínosu a rizika použitia HST.

Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liek sa má vysadiť. Pacientky je potrebné upozorniť, že majú okamžite kontaktovať lekára, len čo spozorujú možné trombembolické príznaky (napr. bolestivý opuch nohy, náhlu bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

Ochorenie koronárnych tepien (CAD)
Z randomizovaných kontrolovaných skúšaní u žien, ktoré dostávali kombinovanú HST estrogénom +progestogénom alebo HST iba s obsahom estrogénu, nevyplynul žiadny dôkaz o ochrannom účinku HST v prevencii infarktu myokardu u žien s CAD alebo bez CAD.

Kombinovaná liečba estrogénom a progestagénom: relatívne riziko vzniku CAD počas užívania kombinovanej HST estrogénom+progestagénom je mierne zvýšené. Nakoľko základné absolútne riziko CAD úzko súvisí s vekom, nárast prípadov CAD v súvislosti s liečbou estrogénom+progestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi malý, ale s pribúdajúcim vekom sa zvyšuje.

Ischemická mozgová príhoda
Kombinovaná liečba estrogénom+progestagénom a liečba estrogénom samotným súvisela s 1,5-násobným zvýšením rizika vzniku ischemickej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa s vekom alebo odstupom času od menopauzy nemení. Nakoľko však základné riziko mozgovej príhody úzko súvisí s vekom, celkové riziko mozgovej príhody sa bude u žien užívajúcich HST s pribúdajúcim vekom zvyšovať.

Laktóza
Liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje získané in vitro naznačujú, že dydrogesterón a jeho hlavný metabolit 20 α -dihydrodydrogesterón (DHD) môže byť metabolizovaný izoenzýmami 3A4 a 2C19 cytochrómu P 450.

Preto môže byť metabolizmus dydrogesterónu zvýšený pri súčasnom podávaní s látkami, o ktorých je známe, že indukujú aktivitu týchto izoenzýmov, ako napr. antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín), lieky proti infekciám (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz) a prípravky rastlinného pôvodu, napr. s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), koreňa valeriány, šalvie alebo ginkgo dvojlaločné.

Ritonavir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory enzýmov cytochrómu, napriek tomu pri súbežnom podávaní so steroidnými hormónmi vykazujú vlastnosti induktorov enzýmov.

Klinicky môže zvýšený metabolizmus dydrogestosterónu viesť k zníženiu účinku.

Skúšania in vitro ukázali, že dydrogesterón a DHD v klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje CYP enzýmy, metabolizujúce liečivá.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Odhaduje sa, že viac ako 10 miliónov žien bolo počas tehotenstva vystavených dydrogesterónu. Doposiaľ sa neobjavili žiadne známky škodlivého účinku užívania dydrogesterónu počas gravidity.

V literatúre sa u niektorých progestagénov vyskytli hlásenia o súvise s vyšším rizikom hypospádie. Vzhľadom na prítomnosť rôznorodých faktorov v priebehu gravidity však nemožno vyvodiť žiadny konečný záver týkajúci sa podielu progestagénov na výskyte hypospádií.

Klinické skúšania, počas ktorých bol dydrogesterónom liečený obmedzený počet žien vo včasnom štádiu gravidity, nepreukázali žiadne zvýšenie rizika. Doposiaľ nie sú k dispozícii žiadne ďalšie epidemiologické údaje.

Účinky v predklinických skúšaniach zameraných na embryofetálny a postnatálny vývoj boli v súlade s farmakologickým profilom. Nežiaduce účinky sa vyskytli iba pri expozíciách, ktoré podstatne presahovali maximálnu expozíciu u žien, čo poukazuje na malú relevantnosť z klinického hľadiska
(pozri časť 5.3).

Dydrogesterón sa môže užívať počas gravidity, ak je to jasne indikované.

Laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vylučovaní dydrogesterónu do materského mlieka. Skúsenosti s inými progestagénmi naznačujú, že progestagény a ich metabolity v malom množstve prechádzajú do materského mlieka. Riziko pre dieťa nie je známe. Dydrogesterón sa preto nemá podávať počas dojčenia.

Fertilita
Neexistuje dôkaz o tom, že dydrogesterón v terapeutických dávkach znižuje fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dydrogesterón má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zriedkavo môže dydrogesterón spôsobiť miernu ospalosť a/alebo závrat, najmä v prvých hodinách po užití. Preto je pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami u žien užívajúcich dydrogesterón počas klinických skúšaní v indikáciách bez liečby estrogénmi sú migrény/bolesť hlavy, nevoľnosť, menštruačné poruchy a bolestivosť/citlivosť prsníkov.

V klinických skúšaniach a zo spontánnych hlásení sa pri užívaní dydrogesterónu (n=3483) v indikáciách bez liečby estrogénom zaznamenali nasledovné nežiaduce účinky s uvedením frekvencie ich výskytu:

Trieda orgánových systémov MedDRA	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1000
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)			Zväčšenie veľkosti nádorov závislých od progestagénu (napr. meningióm)*
Poruchy krvi a lymfatického systému			Hemolytická anémia
Psychické poruchy		Depresívna nálada
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Migréna, bolesť hlavy	Závrat	Somnolencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť	Vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zmeny pečeňových funkcií (so žltačkou, asténiou alebo nevoľnosťou a bolesťou brucha)
Poruchy kože a podkožného tkaniva'		Alergická dermatitída (napr. vyrážka, žihľavka, svrbenie)	Angioedém*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Menštruačné poruchy  (vrátane metrorágie, menorágie, oligo- /amenorey, dysmenorey a nepravidelná menštruácia) Bolesť a napätie v prsníkoch		Opuch prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti

* Nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení, ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach boli priradené do frekvencie výskytu „zriedkavé“ na základe skutočnosti, že horný limit 95 % intervalu spoľahlivosti odhadovanej frekvencie nie je vyšší ako 3/x, kde x=3483 (celkový počet žien sledovaných v klinických skúšaniach).

Nežiaduce účinky u dospievajúcich dievčat
Na základe spontánnych hlásení a obmedzených údajov z klinických skúšaní sa u dospievajúcich dievčat predpokladá podobný profil nežiaducich reakcií ako u dospelých žien.

Nežiaduce účinky spojené s liečbou estrogénom+gestagénom (pozri tiež časť 4.4. a súhrn charakteristických vlastností estrogénového lieku):
· karcinóm prsníka, endometriálna hyperplázia, karcinóm endometria, karcinóm vaječníkov;
· venózny trombembolizmus;
· infarkt myokardu, ischemická choroba srdca, ischemická cievna mozgová príhoda.

4.9 Predávkovanie

Údaje týkajúce sa predávkovania u ľudí sú obmedzené. Dydrogesterón je po perorálnom podaní dobre tolerovaný (maximálna denná dávka doteraz užitá u ľudí je 360 mg). Neexistuje špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická. Tieto informácie platia tiež pri predávkovaní u pacientok v detskom veku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny,
ATC kód: G03DB01

Dydrogesterón je perorálne aktívny gestagén, ktorý vyvoláva kompletnú sekrečnú premenu estrogénom stimulovaného endometria, čím poskytuje ochranu pred zvýšeným rizikom hyperplázie endometria a/alebo karcinogenézy indukovanej estrogénmi. Je indikovaný vo všetkých prípadoch nedostatku endogénneho progesterónu.
Dydrogesterón nemá estrogénny, androgénny, termogénny, anabolický ani kortikoidný účinok.

Skupina dospievajúcich pacientok
Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že u skupiny pacientok mladších ako 18 rokov je účinnosť dydrogesterón v úľave od príznakov dysmenorey, premenštruačného syndrómu, dysfunkčného krvácania a neopravidelných cyklov podobná ako u dospelých pacientok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo absorbuje s T_max medzi 0,5 a 2,5 hodinami. Absolútna biologická dostupnosť dydrogesterónu (p.o. 20 mg vs 7,8 mg i.v. infúziou) je 28 %.

Nasledovná tabuľka uvádza farmakokinetické parametre dydrogesterónu (D) a
20α- dihydrodydrogesterónu (DHD) po podaní jednorazovej dávky 10 mg dydrogesterónu:

	D	DHD
Cmax (ng/ml)	2,1	53,0
AUCinf (ng·h/ml)	7,7	322,0

Distribúcia
Po intravenóznom podaní dydrogesterónu predstavuje distribučný objem v rovnovážnom stave približne 1400 l. Dydrogesterón a DHD sa z viac ako v 90 % viažu na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus
Po perorálnom podaní sa dydrogesterón rýchlo metabolizuje na DHD. Koncentrácie hlavného
aktívneho metabolitu 20 α-dihydrodydrogesterónu (DHD) dosahujú maximum približne o 1,5 hodiny po podaní dávky. Plazmatické koncentrácie DHD sú v porovnaní s materskou látkou podstatne
vyššie. Pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 40 a pomer AUC a C_max DHD k dydrogesterónu je 25. Priemerný terminálny polčas dydrogesterónu kolíše medzi 5-7 hodinami a DHD medzi 14-17
hodinami. Spoločným znakom všetkých metabolitov je zachovanie 4,6-dién-3-ón konfigurácie
pôvodného liečiva a neprítomnosť 17-α-hydroxylácie. Týmto sa vysvetľuje chýbanie estrogénovej
a androgénnej aktivity dydrogesterónu.

Eliminácia
Po perorálnom podaní značeného dydrogesterónu sa priemerne 63 % dávky vylučuje do moču. Celkový plazmatický klírens je 6,4 l/min. V priebehu 72 h je vylučovanie skončené. DHD je v moči prevažne vo forme konjugátu kyseliny glukurónovej.

Závislosť dávky a času
Farmakokinetika jednnorazovej a opakovanej dávky je v rozmedzí dávok 2,5 až 10 mg lineárna. Porovnanie kinetiky 1 dávky a kinetiky opakovanej dávky poukazuje na to, že farmakokinetika dydrogesterónu a DHD sa následkom opakovaných dávok nemení. Rovnovážny stav sa dosiahol po 3 dňoch liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané z obvyklých štúdií toxicity po jednorazových a opakovaných dávkach, genotoxicity a karcionogenity nepoukazujú na žiadne zvláštne riziko u ľudí.
Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov poukázali na zvýšený výskyt prominujúcich bradaviek (medzi 11. a 19. dňom života) a hypospádie u samčích potomkov pri použití vysokých dávok neporovnateľných s expozíciou u ľudí. Skutočné riziko hypospádie u ľudí nie je možné určiť zo skúšaní na zvieratách kvôli veľkým druhovým rozdielom v metabolizme u potkanov a ľudí (pozri tiež časť 4.6).
Obmedzené bezpečnostné údaje zo skúšaní na zvieratách naznačujú, že dydrogesterón má odďaľujúci účinok na pôrod, čo je v súlade s jeho progestagénovou aktivitou.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Lactosum monohydricum
Hypromellosum
Maydis amylum
Silica colloidalis anhydrica
Magnesii stearas

Filmový obal:
Hypromelosum
Macrogolum 400
Titanii dioxide (E171)

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister.
Veľkosť balenia: 20 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott Healthcare Products B.V.
C.J. van Houtenlaan 36
1381 CP Weesp
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0379/00-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. december 2000
Dátum posledného predĺženia: 30. október 2006/ bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2012