CYSTAGON 150 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 500x150 mg (fľ.HDPE)

SPC
ečby.

Nefropatická cystinóza musí byť diagnostikovaná na základe klinických príznakov aj biochemických nálezov (stanovenie cystínu v leukocytoch).

U detí liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2 /deň, bolo popísaných niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. Tieto kožné lézie sa vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré sa najprv pozorovali pri RTG. vyšetrení.
Odporúča sa preto sledovať pokožku a považovať RTG.vyšetrenie kostí za nevyhnutné. Odporúča sa tiež, aby pacienti alebo ich rodičia sami vyšetrovali pokožku liečeného pacienta. Ak sa objavia nejaké podobné kožné alebo kostné abnormality, odporúča sa dávku prípravku CYSTAGON znížiť.
Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.8).

Odporúča sa pravidelne sledovať krvný obraz.

Nebolo preukázané, že perorálne podaný cysteamín zabráni ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Preto, ak sa za týmto účelom používa očný roztok cysteamínu, v jeho používaní sa má pokračovať.

Na rozdiel od fosfocysteamínu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Väčšina pacientov už dostáva doplnky
s fosfátmi a ich dávku môže byť potrebné upraviť v prípadoch, keď CYSTAGON nahradí fosfocysteamín.

Intaktný CYSTAGON tvrdé kapsuly sa nemá podávať deťom mladším ako približne 6 rokov vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
CYSTAGON sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, i s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a CYSTAGON. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala i antirejekčná liečba.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínniumbitartarát u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na tehotenstvo u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. CYSTAGON má byť preto užívaný počas gravidity, najmä v prvom trimestri, iba v nevyhnutných prípadoch.
Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť
poučená o možných teratogénnych rizikách cysteamínu.

Vylučovanie CYSTAGONu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na zvieratách u dojčiacich matiek a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich CYSTAGON dojčenie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CYSTAGON má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. CYSTAGON môže spôsobovať únavu. Pri zahájení liečby sa pacienti majú vyvarovať potenciálne nebezpečných činností, dokiaľ nebudú známe účinky prípravku u každého individuálne.

4.8 Nežiaduce účinky

U približne 35 % pacientov je možné očakávať nežiaduce reakcie. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa vyskytnú pri zahájení liečby cysteamínom, môže byť pre zlepšenie znášanlivosti vhodné dočasné prerušenie liečby a postupné nasadzovanie lieku.

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10) a menej časté (≥1/1000, <1/100.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Abnormálne laboratórne a funkčné Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových vyšetrenia testov
Ochorenia krvi a lymfatického systému Menej časté: leukopénia
Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, encefalopatia
Menej časté: somnolencia, kŕče
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho Veľmi časté: vracanie, nauzea, hnačka
traktu Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia, gastroenteritída
Menej časté: gastrointestinálne vredy
Poruchy obličiek a močovej sústavy Menej časté: nefrotický syndróm
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: zmena vône kože, vyrážka
Menej časté: zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie, fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na lakťoch)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a Menej časté: hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných spojivového tkaniva končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna
fraktúra, skolióza
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: anorexia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste Veľmi časté: letargia, pyrexia podania Časté: Asténia

Poruchy imunitného systému Menej časté: anafylaktická reakcia

Psychiatrické poruchy a ochorenia. Menej časté: nervozita, halucinácie




Boli hlásené 2 prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po zahájení liečby s rýchlym
uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2
/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch.
V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG. vyšetrení. Pri poruchách kostí sa jednalo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu.
V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu.
Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou.
U niektorých pacientov došlo po znížení dávky prípravku CYSTAGON k regresii kožných prejavov. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku cysteamínu spočíva v zásahu do skríženia kolagénnych vlákien (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť príslušne podporovaný dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Tráviaci trakt a metabolizmus, iné liečivá, kód ATC kód: A16AA04. Normálni jedinci a heterozygóti s cystinózou majú hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod
1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Jedinci s nefropatickou cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu
v leukocytoch nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu.

Cysteamín reaguje s cystínom za tvorby zmesi disulfidu cysteamínu a cysteínu a cysteínu. Zmiešaný disulfid je potom vynesený z lysozómov pomocou intaktného lysínového transportného systému. Pokles hladín cystínu v leukocytoch je korelovaný s koncentráciou cysteamínu v plazme počas 6 hodín po podaní CYSTAGONu.
Hladina cystínu v leukocytoch dosahuje svoje minimum (priemerná hodnota (± SD): 1,8 ( 0,8 hod) o niečo neskôr než vrcholová plazmatická koncentrácia cysteamínu (priemerná hodnota (± SD): 1,4 ( 0,4 hod) a vracia sa na východiskovú hodnotu, keď plazmatická koncentrácia cysteamínu za 6 hodín po podaní
dávky klesne.

V jednej klinickej štúdii boli východiskové hladiny cystínu v leukocytoch 3,73 (rozptyl 0,13 – 19,8) nmol hemicystínu/mg proteínu a pri dávkach cysteamínu v rozmedzí 1,3 – 1,95 g/m2/deň zostávali blízko
1 nmol hemicystínu/mg proteínu.

V skoršej štúdii bolo 94 detí s nefropatickou cystinózou liečených zvyšujúcimi sa dávkami cysteamínu
s cieľom dosiahnuť hladiny cystínu v leukocytoch pod 2 nmol hemicystínu/mg proteínu za 5 - 6 hodín po podaní dávky lieku a porovnať výsledky liečby s historickou kontrolnou skupinou 17 detí liečených placebom. Hlavné parametre účinnosti boli kreatinín v sére a vypočítaný klírens kreatinínu a rast (výška). Priemerná dosiahnutá hladina cystínu v leukocytoch počas liečby bola 1,7 ± 0,2 nmol hemicystínu/mg proteínu. U pacientov liečených cysteamínom pretrvávala v čase glomerulárna funkcia. Oproti tomu u pacientov liečených placebom došlo k postupnému vzostupu sérového kreatinínu. U liečených pacientov sa udržoval rast v porovnaní s neliečenými. Rýchlosť rastu sa však nezvýšila natoľko, aby umožnila pacientom dosiahnuť normálne hodnoty pre ich vek. Liečba neovplyvnila tubulárnu funkciu obličiek. V dvoch ďalších štúdiách boli preukázané obdobné výsledky.

Vo všetkých štúdiách bola odpoveď pacientov lepšia, ak sa liečba zahájila vo včasnom veku pri dobrej funkcii obličiek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovej perorálnej dávke cysteamíniumbitartarátu ekvivalentnej 1,05 g voľnej bázy cysteamínu zdravým dobrovoľníkom boli priemerné (±SD) hodnoty času do dosiahnutia vrcholovej hladiny 1,4 (±0,5 hod) a vrcholovej plazmatickej koncentrácie 4,0 (±1,0) µg/ml. U pacientov v ustálenom stave boli tieto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod, resp.2,6 (± 0,9) µg/ml, a to po dávkach v rozmedzí 225 – 550 mg. Cysteamíniumbitartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentný s cysteamíniumchloridom a fosfocysteamínom.

Väzba cysteamínu na plazmatické bielkoviny in vitro, čo je hlavne na albumín, je nezávislá na plazmatickej koncentrácii lieku v jeho terapeutickom rozmedzí a jej priemerná hodnota (± SD) je 54,1 % (±1,5). Väzba na plazmatické bielkoviny v ustálenom stave je obdobná: za 1,5 hodiny po podaní dávky je
53,1 % (± 3,6) a za 6 hodín 51,1 % (± 4,5).

Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u 24 zdravých dobrovoľníkov počas 24 hodín bol priemerný odhad
(± SD) terminálneho polčasu eliminácie 4,8 (±1,8) hod.

U 4 pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi 0,3 % a
1,7 % celkovej dennej dávky. Väčšina cysteamínu sa vylučuje ako sulfát.

Veľmi obmedzené údaje ukazujú, že farmakokinetické parametre cysteamínu nemusia byť významne zmenené u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou. Nie sú k dispozícii informácie o pacientoch s ťažkou renálnou insuficienciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli urobené štúdie genotoxicity: aj keď bola popísaná v publikovaných štúdiách používajúcich cysteamín indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií, špecifické štúdie
s cysteamíniumbitartarátom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (rezorpcia a postimplantačné straty) u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke 50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín v období organogenézy
v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je menej ako polovica klinickej udržiavacej dávky cysteamínu, tj. 1,30 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke 375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu. Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

S CYSTAGONom sa nerobili žiadne karcinogénne štúdie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: mikrokryštalická celulóza, hydrolyzát škrobu,
magnéziumstearát/nátriumlaurylsulfát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy
Obal kapsuly:
želatína,
oxid titaničitý,

čierny atrament na tvrdé kapsuly obsahujúci E172.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený, na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštičky z HDPE so 100 a 500 tvrdými kapsulami. Vo fľaštičke je vysúšacia jednotka obsahujúca granule aktívneho uhlia a silikagelu.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”
F-92058 Paris La Défense
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/039/001 (100 tvrdých kapsúl vo fľaštičke), EU/1/97/039/002 (500 tvrdých kapsúl vo fľaštičke).



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. jún 1997
Dátum posledného predlženia registrácie: 23. jún 2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

CYSTAGON 150 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg cysteamínu (ako merkaptamíniumbitartarát) Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula
Biele, nepriehľadné tvrdé kapsuly s nápisom CYSTAGON 150 na tele a MYLAN na vrchnáčiku kapsuly.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CYSTAGON je indikovaný na liečbu preukázanej nefropatickej cystinózy. Cysteamín znižuje akumuláciu cystínu v niektorých bunkách (napr. v leukocytoch, svalových a pečeňových bunkách) u pacientov s nefropatickou cystinózou. Ak sa liečba zaháji včas, cysteamín oddiali rozvoj zlyhania obličiek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba CYSTAGONom sa má zahájiť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe cystinózy. Cieľom liečby je udržať hladiny cystínu v leukocytoch pod 1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Hladiny
cystínu v leukocytoch (WBC) sa majú preto monitorovať za účelom úpravy dávky. Hladiny WBC sa majú merať po 5-6 hodín po dávke a pri zahájení liečby sa majú často kontrolovať (napr. mesačne) a ďalej
každé 3-4 mesiace pri stabilnej dávke.

Deti do 12 rokov, dávkovanie CYSTAGONu sa vypočíta podľa telesného povrchu (g/m2/deň).
Odporúčaná dávka je 1,30 g/m2/deň voľnej bázy, rozdelená do štyroch denných dávok.
Pacienti starší ako 12 rokov a vážiaci viac ako 50 kg, odporúčaná dávka CYSTAGON je 2 g/deň, rozdelená do štyroch denných dávok.

Začiatočné dávky majú byť 1/4 až 1/6 očakávanej udržiavacej dávky. Tieto dávky sa postupne zvyšujú počas 4 až 6 týždňov, aby sa zabránilo intolerancii. Dávka sa má zvýšiť, pokiaľ je primeraná tolerancia a hladina cystínu v leukocytoch pretrváva >1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Maximálna dávka prípravku CYSTAGONu používaná v klinických štúdiách bola 1,95 g/m2/deň.
Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri bod 4.4).

Znášanlivosť cysteamínu sa zlepšuje, ak sa prípravok podáva s jedlom alebo ihneď po jedle.

U detí s rizikom vdýchnutia, ktoré sú vo veku približne 6 rokov alebo mladšie, sa tvrdé kapsuly majú otvoriť a ich obsah sa rozmieša s jedlom. Skúsenosti ukazujú, že vhodnými potravinami pre zmiešanie
s práškom sú mlieko, zemiaky a ďalšie škrobové výrobky. Všeobecne je však vhodné sa vystríhať kyslých nápojov, ako je pomarančová šťava, lebo prášok sa dobre nerozmieša a môže sa zrážať.
Dialyzovaní pacienti alebo pacienti po transplantácii:

Skúsenosti ukazujú, že príležitostne sú niektoré formy cysteamínu u dialyzovaných pacientov menej tolerované (t.j. viedli k vyššiemu počtu nežiaducich účinkov). U týchto pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladín cystínu v leukocytoch.

Pacienti s pečeňovou insuficienciou:
Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
Používanie CYSTAGONu je kontraindikované počas dojčenia. CYSTAGON sa nesmie používať
v tehotenstve, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutne nutné (pozri časť 4.6 a časť 5.3), pretože je u zvierat teratogénny.

CYSTAGON je kontraindikovaný u pacientov, u ktorých došlo k rozvoju precitlivenosti napenicilamín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba CYSTAGON om sa musí zahájiť ihneď po potvrdení diagnózy nefropatickej cystinózy, aby bol zaistený maximálny prínos tejto liečby.

Nefropatická cystinóza musí byť diagnostikovaná na základe klinických príznakov aj biochemických nálezov (stanovenie cystínu v leukocytoch).

U detí liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2 /deň, bolo popísaných niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlos ovmu syndrómu na lakťoch. Tieto kožné lézie sa vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré sa najprv pozorovali pri RTG. vyšetrení.
Odporúča sa preto sledovať pokožku a považovať RTG.vyšetrenie kostí za nevyhnutné. Odporúča sa tiež, aby pacienti alebo ich rodičia sami vyšetrovali pokožku liečeného pacienta. Ak sa objavia nejaké podobné kožné alebo kostné abnormality, odporúča sa dávku prípravku CYSTAGON znížiť.
Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2 /deň sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.8).

Odporúča sa pravidelne sledovať krvný obraz.

Nebolo preukázané, že perorálne podaný cysteamín zabráni ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Preto, ak sa za týmto účelom používa očný roztok cysteamínu, v jeho používaní sa má pokračovať.

Na rozdiel od fosfocysteamínu, CYSTAGON neobsahuje fosfát. Väčšina pacientov už dostáva doplnky
s fosfátmi a ich dávku môže byť potrebné upraviť v prípadoch, keď CYSTAGON nahradí fosfocysteamín.

Intaktný CYSTAGON tvrdé kapsuly sa nemá podávať deťom mladším ako približne 6 rokov vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Neboli študované interakcie s inými liekmi. CYSTAGON sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, i s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a CYSTAGON. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala i antirejekčná liečba.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínniumbitartarát u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na tehotenstvo u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. CYSTAGON má byť preto užívaný počas gravidity, najmä v prvom trimestri, iba v nevyhnutných prípadoch.
Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť
poučená o možných teratogénnych rizikách cysteamínu.

Vylučovanie CYSTAGONu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na zvieratách u dojčiacich matiek a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich CYSTAGON dojčenie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CYSTAGON má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. CYSTAGON môže spôsobovať únavu. Pri zahájení liečby sa pacienti majú vyvarovať potenciálne nebezpečných činností, dokiaľ nebudú známe účinky prípravku u každého individuálne.

4.8 Nežiaduce účinky

U približne 35% pacientov je možné očakávať nežiaduce reakcie. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa vyskytnú pri zahájení liečby cysteamínom, môže byť pre zlepšenie znášanlivosti vhodné dočasné prerušenie liečby a postupné nasadzovanie lieku.

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10) a menej časté (≥1/1000, <1/100).'
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Abnormálne laboratórne a funkčné Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových vyšetrenia testov
Ochorenia krvi a lymfatického systému Menej časté: leukopénia
Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, encefalopatia
Menej časté: somnolencia, kŕče
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho Veľmi časté: vracanie, nauzea, hnačka
traktu Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia, gastroenteritída
Menej časté: gastrointestinálne vredy
Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté: nefrotický syndróm
Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: zmena vône kože, vyrážka
Menej časté: zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie, fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na lakťoch)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a Menej časté: hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných spojivového tkaniva končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna
fraktúra, skolióza
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: anorexia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste Veľmi časté: letargia, pyrexia podania Časté: Asténia

Poruchy imunitného systému Menej časté: anafylaktická reakcia

Psychiatrické poruchy a ochorenia. Menej časté: nervozita, halucinácie


Boli hlásené 2 prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po zahájení liečby s rýchlym
uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2
/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch.
V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG. vyšetrení. Pri poruchách kostí sa jednalo o genu valgum, bolesti dolných
končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu.
V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu.
Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou.
U niektorých pacientov došlo po znížení dávky prípravku CYSTAGON k regresii kožných prejavov. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku cysteamínu spočíva v zásahu do skríženia kolagénnych vlákien (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť príslušne podporovaný dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Tráviaci trakt a metabolizmus, iné liečivá, kód ATC kód: A16AA04. Normálni jedinci a heterozygóti s cystinózou majú hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod
1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Jedinci s nefropatickou cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu v leukocytoch nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu.

Cysteamín reaguje s cystínom za tvorby zmesi disulfidu cysteamínu a cysteínu. Zmiešaný disulfid je potom vynesený z lysozómov pomocou intaktného lysínového transportného systému. Pokles hladín cystínu v leukocytoch je korelovaný s plazmatickou koncentráciou cysteamínu v plazme počas 6 hodín po podaní CYSTAGONu.

Hladina cystínu v leukocytoch dosahuje svoje minimum (priemerná hodnota (± SD): 1,8 ( 0,8 hod.) o niečo neskôr než vrcholová plazmatická koncentrácia cysteamínu (priemerná hodnota (± SD): 1,4
(0,4 hod.) a vracia sa na východiskovú hodnotu, keď plazmatická koncentrácia cysteamínu za 6 hodín po podaní dávky klesne.

V jednej klinickej štúdii boli východiskové hladiny cystínu v leukocytoch 3,73 (rozptyl 0,13 – 19,8) nmol hemicystínu/mg proteínu a pri dávkach cysteamínu v rozmedzí 1,3 – 1,95 g/m2/deň zostávali blízko
1 nmol hemicystínu/mg proteínu.

V skoršej štúdii bolo 94 detí s nefropatickou cystinózou liečených zvyšujúcimi sa dávkami cysteamínu
s cieľom dosiahnuť hladiny cystínu v leukocytoch pod 2 nmol hemicystínu/mg proteínu za 5 - 6 hodín po podaní dávky lieku a porovnať výsledky liečby s historickou kontrolnou skupinou 17 detí liečených placebom. Hlavné parametre účinnosti boli kreatinín v sére a vypočítaný klírens kreatinínu a rast (výška). Priemerná dosiahnutá hladina cystínu v leukocytoch počas liečby bola 1,7 ± 0,2 nmol hemicystínu/mg proteínu. U pacientov liečených cysteamínom pretrvávala v čase glomerulárna funkcia. Oproti tomu u pacientov liečených placebom došlo k postupnému vzostupu sérového kreatinínu. U liečených pacientov sa udržoval rast v porovnaní s neliečenými. Rýchlosť rastu sa však nezvýšila natoľko, aby umožnila pacientom dosiahnuť normálne hodnoty pre ich vek. Liečba neovplyvnila tubulárnu funkciu obličiek. V dvoch ďalších štúdiách boli preukázané obdobné výsledky.

Vo všetkých štúdiách bola odpoveď pacientov lepšia, ak sa liečba zahájila vo včasnom veku pri dobrej funkcii obličiek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovej perorálnej dávke cysteamíniumbitartarátu ekvivalentnej 1,05 g voľnej bázy cysteamínu zdravým dobrovoľníkom boli priemerné (±SD) hodnoty času do dosiahnutia vrcholovej hladiny 1,4 (±0,5 hod) a vrcholovej plazmatickej koncentrácie 4,0 (±1,0) µg/ml. U pacientov v ustálenom stave boli tieto hodnoty 1,4 (± 0,4) hod, resp.2,6 (± 0,9) µg/ml, a to po dávkach v rozmedzí 225 – 550 mg. Cysteamíniumbitartarát (CYSTAGON) je bioekvivalentný s cysteamíniumchloridom a fosfocysteamínom.

Väzba cysteamínu na plazmatické bielkoviny in vitro, čo je hlavne na albumín, je nezávislá na plazmatickej koncentrácii lieku v jeho terapeutickom rozmedzí a jej priemerná hodnota (± SD) je 54,1 % (±1,5). Väzba na plazmatické bielkoviny v ustálenom stave je obdobná: za 1,5 hodiny po podaní dávky je
53,1 % (± 3,6) a za 6 hodín 51,1 % (± 4,5).

Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u 24 zdravých dobrovoľníkov počas 24 hodín bol priemerný odhad
(± SD) terminálneho polčasu eliminácie 4,8 (±1,8) hod.

U 4 pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi 0,3 % a
1,7 % celkovej dennej dávky. Väčšina cysteamínu sa vylučuje ako sulfát.

Veľmi obmedzené údaje ukazujú, že farmakokinetické parametre cysteamínu nemusia byť významne zmenené u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou. Nie sú k dispozícii informácie o pacientoch s ťažkou renálnou insuficienciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli urobené štúdie genotoxicity: aj keď bola popísaná v publikovaných štúdiách používajúcich cysteamín indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií, špecifické štúdie
s cysteamíniumbitartarátom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (rezorpcia a postimplantačné straty) u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke 50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín v období organogenézy
v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je menej ako polovica klinickej udržiavacej dávky cysteamínu, tj. 1,30 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke 375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu. Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

S CYSTAGONom sa nerobili žiadne karcinogénne štúdie



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: mikrokryštalická celulóza, hydrolyzát škrobu,
magnéziumstearát/nátriumlaurylsulfát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy
Obal kapsuly:
želatína,
oxid titaničitý,

čierny atrament na tvrdé kapsuly obsahujúci E172.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený, na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštičky z HDPE so 100 a 500 tvrdými kapsulami. Vo fľaštičke je vysúšacia jednotka obsahujúca granule aktívneho uhlia a silikagelu.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”
F-92058 Paris La Défense
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/039/003 (100 tvrdých kapsúl vo fľaštičke), EU/1/97/039/004 (500 tvrdých kapsúl vo fľaštičke).



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. jún 1997
Dátum posledného predlženia registrácie: 23. jún 2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Neprehliadnite voľnopredajné prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.