prehltnutá a absorbovaná v gastrointestinálnom trakte.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
O midazolame sú k dispozícii nedostatočné údaje na posúdenie bezpečnosti počas gravidity. Štúdie na
zvieratách nenaznačujú teratogénny účinok, avšak tak ako v prípade iných benzodiazepínov sa pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné žiadne údaje o gravidných ženách vystavených účinku midazolamu počas prvých dvoch trimestrov gravidity.
Zaznamenalo sa, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity alebo
počas pôrodu spôsobuje nežiaduce reakcie pre matku alebo plod (riziko aspirácie tekutín a obsahu žalúdka počas pôrodu matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná depresia u novonarodeného dojčaťa).
Midazolam sa môže používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nevyhnutné. V prípade podávania midazolamu v treťom trimestri gravidity sa má vziať do úvahy riziko pre novonarodené dojčatá.
Laktácia
Midazolam v malých množstvách (0,6 %) prechádza do materského mlieka. V dôsledku toho nemusí
byť potrebné zastaviť dojčenie po podaní jednej dávky midazolamu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Midazolam má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Sedácia, amnézia, porucha pozornosti a porucha svalovej funkcie môžu negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, bicykel alebo obsluhovať stroje. Je potrebné pacienta upozorniť, aby po podaní midazolamu neviedol vozidlo ani neobsluhoval stroje až do úplného vyliečenia.
4.8 Nežiaduce účinky
Publikované klinické štúdie preukazujú, že orálny midazolam sa podával približne 443 deťom so záchvatmi. Väčšina štúdií nenaznačila množstvo nežiaducich reakcií, uviedla však, že sa nezaznamenali žiadne závažné udalosti ani sa nezistil rozdiel v porovnaní s aktívnou porovnávacou látkou, rektálnym alebo intravenóznym diazepamom. Respiračná depresia sa vyskytla s výskytom až
5 %, hoci je to známa komplikácia záchvatov kŕčov rovnako ako sa týka aj používania benzodiazepínov. Jednu epizódu pruritu bolo možné pripísať používaniu bukálneho midazolamu.
Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt sa zaznamenal v klinických štúdiách pri
podávaní orálneho midazolamu deťom.
Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná nasledovne:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Veľmi zriedkavé: ≤ 1/10 000
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti;
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia: Nežiaduca lieková reakcia
|
Poruchy nervového systému
|
Časté:
Sedácia, somnolencia, znížená hladina vedomia, respiračná depresia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté:
Nauzea a vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté:
Pruritus, vyrážka a urtikária
|
Výskyt nasledujúcich nežiaducich reakcií sa zaznamenal (veľmi zriedkavo) pri injekčnej aplikácii
midazolamu deťom a/alebo dospievajúcim, tieto reakcie môžu byť významné pre orálne podanie.
Trieda orgánového systému
| Frekvencia: Nežiaduca lieková reakcia – Všetky sa
vyskytovali veľmi zriedkavo
|
Psychické poruchy
| agresivita, agitácia, hnev, stav zmätenosti, euforická nálada,
halucinácia, hostilita, porucha pohybu, fyzické napadnutie.
|
Poruchy nervového systému
| anterográdna amnézia, ataxia, závrat, bolesť hlavy, záchvat,
paradoxné reakcie.
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| bradykardia, zástava srdca, hypotenzia, vazodilatácia
|
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
| apnoe, dyspnoe, laryngospazmus, respiračná zástava
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| zápcha, sucho v ústach
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
| únava, čkanie
|
Opis vybraných nežiaducich reakciíU starších používateľov benzodiazepínov sa zaznamenalo zvýšené riziko pádov a fraktúr. Výskyt život ohrozujúcich úrazov je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou respiračnou
insuficienciou alebo poruchou srdcovej funkcie, predovšetkým pri podávaní vyššieho dávkovania
(pozri časť 4.4).
4.9 PredávkovaniePredávkovanie midazolamu by nemalo predstavovať ohrozenie života, pokiaľ nemal pacient predtým respiračnú alebo srdcovú nedostatočnosť alebo pri kombinovaní s inými látkami s depresívnym účinkom na CNS (vrátane alkoholu).
Pri liečbe predávkovania iným liekom je potrebné vziať do úvahy užitie viacerých liekov.
Po predávkovaní perorálnym midazolamom sa má vyvolať vracanie (v priebehu jednej hodiny), ak je
pacient pri vedomí alebo urobiť výplach žalúdka s ochranou dýchacích ciest, ak je pacient
v bezvedomí. Ak nie je výhodné vyprázdnenie žalúdka, má sa podať aktívne uhlie na zníženie
absorpcie. Špeciálna pozornosť sa má venovať respiračnej a kardiovaskulárnej funkcii v rámci intenzívnej starostlivosti.
Predávkovanie benzodiazepínov sa zvyčajne prejavuje určitou mierou depresie centrálneho nervového systému pohybujúcou sa od ospalosti ku kóme. V miernych prípadoch symptómy zahŕňajú ospalosť, duševnú zmätenosť a letargiu, v závažnejších prípadoch môžu symptómy zahŕňať ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, respiračnú depresiu, zriedkavo kómu a veľmi zriedkavo úmrtie.
Flumazenil môže byť prospešný ako antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: ATC kód: zatiaľ nebol pridelený
Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode. Bázický dusík v pozícii 2 systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje midazolamu vytvárať s kyselinami hydrochloridové soli. Tie tvoria stabilný roztok vhodný na orálne použite.
Farmakologické pôsobenie midazolamu je charakterizované krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má antikonvulzívny účinok. Vykazuje tiež sedatívny a uspávací účinok s výraznou intenzitou a anxiolytický účinok a účinok spôsobujúci relaxáciu svalov.
V 4 kontrolovaných štúdiách s rektálnym diazepamom a jednej štúdii s intravenóznym diazepamom u celkovo 688 detí sa pozoroval ústup viditeľných znakov záchvatov v priebehu 10 minút u 65 % až
78 % detí, ktoré dostávali orálny midazolam. Okrem toho v 2 štúdiách sa pozoroval ústup viditeľných
znakov záchvatov v priebehu 10 minút bez opätovného výskytu v priebehu 1 hodiny po podaní u 56 %
až 70 % detí. Frekvencia a závažnosť nežiaducich liekových reakcií zaznamenané pre orálny midazolam počas publikovaných klinických skúšaní boli podobné ako v prípade nežiaducich liekových reakcií zaznamenaných v porovnávanej skupine s použitím rektálneho diazepamu.
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre BUCCOLAM v podskupine detí a dospievajúcich vo veku menej ako 3 mesiace, keďže tento liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcim terapiám pre týchto pediatrických pacientov. Liečba dojčiat vo veku 3-6 mesiacov sa má uskutočniť len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka
v nemocnici, kde sú k dispozícii zariadenia na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiSimulované farmakokinetické parametre pre odporúčané dávkovanie u detí vo veku od 3 mesiacov do
18 rokov na základe populačnej farmakokinetickej štúdie sú uvedené v tabuľke nižšie:
Vek
| Parameter
| Priemer
| SD
| 3 mesiace < 1 rok
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 168
| 98
|
| Cmax (ng/ml)
| 104
| 46
| 1 rok < 5 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 242
| 116
|
| Cmax (ng/ml)
| 148
| 62
| 5 rokov < 10 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 254
| 136
|
| Cmax (ng/ml)
| 140
| 60
| 10 rokov < 18 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 189
| 96
|
|
|
Dávka
2,5 mg
5 mg7,5 mg10 mg Cmax (ng/ml) 87 44
Absorpcia po orálnom podaní
Po orálnom podaní sa midazolam absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 30 minút u detí. Absolútna biologická dostupnosť orálneho midazolamu je približne 75 % u dospelých. Biologická dostupnosť orálneho midazolamu bola odhadovaná na 87 % u detí so závažnou maláriou a záchvatmi.
Distribúcia
Midazolam je vysoko lipofilný a značne sa distribuuje. Distribučný objem v rovnovážnom stave po orálnom podaní sa odhaduje na 5,3 l/kg.
Približne 96-98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavnú frakciu väzby na plazmatické
proteíny tvorí albumín. Midazolam pomaly a nevýznamne prestupuje do cerebrospinálnej tekutiny. U ľudí sa preukázalo, že midazolam prestupuje pomaly cez placentu a vstupuje do fetálneho obehu.
Malé množstvá midazolamu sa zistili v ľudskom mlieku.
Metabolizmus
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky v pečeni sa odhaduje na
30-60 %. Midazolam sa hydrolyzuje izoenzýmom cytochrómu P4503A4 a hlavných metabolitom
v moči a plazme je alfa-hydroxymidazolam. Po orálnom podaní u detí je pomer plochy pod krivkou alfa-hydroxymidazolamu a midazolamu 0,46.
V populačnej farmakokinetickej štúdii sa preukázalo, že hladiny metabolitov sú vyššie u mladších ako u starších pediatrických pacientov a teda pravdepodobne dôležitejšie u detí ako u dospelých.
Eliminácia
Plazmatický klírens midazolamu u detí po orálnom podaní je 30 ml/kg/min. Počiatočný a terminálny
eliminačný polčas je 27 a 204 minút. Midazolam sa vylučuje predovšetkým obličkami (60-80 % injekčne podanej dávky) a vylučuje sa vo forme glukurokonjugovaného alfa-hydroxymidazolamu. Menej ako 1 % dávky sa vylúči v moči vo forme nezmeneného lieku.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Obézni pacienti
Priemerný polčas je väčší u obéznych pacientov ako u neobéznych pacientov (5,9 oproti 2,3 hodinám). Toto zvýšenie spočíva vo zvýšení distribučného objemu upravenom na celkovú telesnú hmotnosť
o približne 50 %. Klírens nie je významne odlišný u obéznych a neobéznych pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Eliminačný polčas u pacientov s cirhózou môže byť dlhší a klírens menší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Eliminačný polčas u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je podobný ako u zdravých
dobrovoľníkov.
Eliminačný polčas midazolamu je predĺžený až šesťnásobne u kriticky chorých ľudí.
Pacienti s insuficienciou srdca
Eliminačný polčas je dlhší u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním v porovnaní s polčasom
u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Expozícia po druhej dávke v tej istej epizóde záchvatu
Údaje o simulovanej expozícii preukazujú, že celkové AUC sa približne zdvojnásobuje po podaní druhej dávky 10, 30 a 60 minút po prvej dávke. Druhá dávka po 10 minútach má za následok
významné zvýšenie priemerného Cmax v rozmedzí 1,7 až 1,9-násobku. Po 30 a 60 minútach sa už
vyskytuje významná eliminácia midazolamu a preto zvýšenie priemerného Cmax je menej výrazné;1,3
až 1,6 a 1,2 až 1,5-násobne (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdii fertility u potkanov sa podávali zvieratám dávky až do desaťnásobku klinickej dávky, nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.
Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie významné predklinické údaje pre predpisujúceho lekára okrem tých, ktoré sú už zahrnuté v iných častiach SmPC.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokChlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH a konverziu midazolamu na hydrochloridovú soľ)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávaniePerorálnu striekačku uchovávajte v ochrannej tube z plastickej hmoty.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaJantárová naplnená perorálna striekačka (z polypropylénu), bez ihly, jantárovej farby, s piestom (z polypropylénu) a koncovým vrchnákom (z polyetylénu s vysokou hustotou) zabalená v ochrannej tube z plastickej hmoty opatrenej vrchnákom.
Sila
| Objem roztoku
| Objem
striekačky
| Vekové rozmedzie
| Farba štítku
|
2,5 mg
| 0,5 ml
| 1 ml
| 3 mesiace až < 1 rok
| žltá
|
BUCCOLAM je dostupný v škatuliach obsahujúcich 4 naplnené striekačky.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIViroPharma SPRL
rue Montoyer 47
1000 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/X/XX/XXX/XXX
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
BUCCOLAM 5 mg orálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna naplnená perorálna striekačka obsahuje 5 mg midazolamu (vo forme hydrochloridu) v 1 ml roztoku
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMAOrálny roztok
Číry bezfarebný roztok
pH 2,9 až 3,7.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieLiečba dlhotrvajúcich, akútnych záchvatov kŕčov u dojčiat, batoliat, detí a dospievajúcich (vo veku od
3 mesiacov do < 18 rokov)
BUCCOLAM smú používať len rodičia/opatrovatelia pacienta, ktorému bola diagnostikovaná
epilepsia.
U detí vo veku 3-6 mesiacov sa má liečba nastaviť v nemocnici, kde je možné sledovanie a kde je k dispozícii zariadenie na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieŠtandardné dávky sú uvedené nižšie:
Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci:
Vekové rozmedzie
| Dávka
| Farba štítku
|
3 až 6 mesiacov v nemocnici
| 2,5 mg
| žltá
|
> 6 mesiacov až < 1 rok
| 2,5 mg
| žltá
|
1 rok až < 5 rokov
| 5 mg
| modrá
|
5 rokov až < 10 rokov
| 7,5 mg
| červená
|
10 rokov až < 18 rokov
| 10 mg
| oranžová
|
Opatrovatelia majú podať len jednorazovú dávku midazolamu. Ak záchvat neustúpi v priebehu 10
minút po podaní midazolamu, je potrebné zavolať záchrannú službu a prázdnu striekačku odovzdať
lekárovi a tak poskytnúť informácie o dávke podanej pacientovi.
Keď sa záchvaty objavia opakovane po počiatočnej odpovedi, druhá alebo opakovaná dávka sa nemá
podávať bez predchádzajúcej porady s lekárom (pozri časť 5.2).
Osobitné populácie
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť midazolamu u detí vo veku 0 až 3 mesiace neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky, BUCCOLAM sa má však používať opatrne u pacientov
s chronickým renálnym zlyhaním, pretože eliminácia midazolamu sa môže oneskoriť a účinky predĺžiť
(pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Porucha funkcie pečene znižuje klírens midazolamu s následným zvýšením terminálneho polčasu. Klinické účinky môžu byť silnejšie a dlhodobejšie, preto sa odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov po podaní midazolamu u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.4).
BUCCOLAM je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Spôsob podania
BUCCOLAM je určený na orálne použitie. Celý objem roztoku sa má pomaly vložiť do priestoru
medzi ďasno a líce. Na zabránenie náhodnej aspirácii roztoku sa treba vyhýbať laryngotracheálnej aplikácii. Ak je to potrebné (pri väčších objemoch a/alebo menších pacientoch) sa má približne polovica dávky podať pomaly na jednu stranu úst, potom druhá polovica pomaly na druhú stranu úst.
Opatrenia,ktorétrebaprijaťpredzaobchádzanímalebopodanímlieku
K perorálnej striekačke sa nemá pripájať žiadna ihla, intravenózna hadička ani akákoľvek iná
pomôcka na parenterálne podanie.
BUCCOLAM nie je určený na intravenózne použitie.
Vrchnák perorálnej striekačky sa má pred použitím odstrániť, aby sa zabránilo riziku udusenia.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Myasténia gravis
Závažná respiračná insuficiencia Syndróm spánkového apnoe Závažná porucha funkcie pečene
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickou respiračnou insuficienciou, pretože midazolam môže ďalej tlmiť dýchanie.
Vzhľadom na vyšší pomer metabolitu k východiskovému liečivu u malých detí nie je možné vylúčiť oneskorenú respiračnú depresiu ako následok vysokých koncentrácií aktívneho metabolitu vo vekovej skupine 3-6 mesiacov. Preto sa používanie BUCCOLAMU vo vekovej skupine 3-6 mesiacov má obmedziť na používanie len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, pričom má byť k dispozícii zariadenie na resuscitáciu a na sledovanie respiračnej funkcie a v prípade potreby zariadenie na podporu dýchania.
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, poruchou funkcie pečene alebo srdcovej funkcie. Midazolam sa môže kumulovať u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo s poruchou hepatálnej funkcie, zatiaľ čo u pacientov s poruchou srdcovej funkcie to môže spôsobiť zníženie klírensu midazolamu.
Oslabení pacienti sú náchylnejší k účinkom na centrálny nervový systém (CNS) benzodiazepínov
a preto sa vyžadujú nižšie dávky.
Midazolam sa nemá podávať u pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo liekov.
Midazolam môže spôsobiť anterográdnu amnéziu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Midazolam je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Inhibítory a induktory CYP3A4 majú potenciál zvyšovať a znižovať plazmatické koncentrácie a následne účinky midazolamu, z toho dôvodu sa vyžaduje úprava dávky. Farmakokinetické interakcie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sú výraznejšie pri perorálnom midazolame v porovnaní s orálnym alebo parenterálnym, pretože enzýmy CYP3A4 sú prítomné aj v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Po orálnom použití bude ovplyvnený len systémový klírens. Po jednorazovej dávke orálneho midazolamu bude vplyv na maximálny klinický účinok malý z dôvodu inhibície CYP3A4, pričom účinok môže trvať dlhšie. Počas používania midazolamu s inhibítorom CYP3A4, dokonca aj po jednorazovej dávke, sa preto odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov.
Anestetiká a narkotické analgetiká: Fentanyl môže znižovať klírens midazolamu.
Antiepileptiká: Súbežné podávanie s midazolamom môže spôsobiť zosilnenie sedácie alebo respiračnej alebo kardiovaskulárnej depresie. Midazolam môže interagovať s inými liekmi metabolizovanými pečeňou, napr. fenytoín, ktorý spôsobuje potenciáciu.
Blokátory vápnikového kanála: Preukázalo sa, že diltiazem a verapamil znižuje klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilňovať ich pôsobenie.
Dopaminergiká: Midazolam môže spôsobiť inhibíciu levodopy.
Svalové relaxanciá: napr. baklofén. Midazolam môže spôsobiť zosilnenie účinku svalových relaxancií
so zvýšením tlmivých účinkov na CNS.
Nabilon: Súbežné podávanie s midazolamom môže vyvolať zvýšenie sedácie alebo respiračnej
a kardiovaskulárnej depresie.
Lieky liečiacevredy: Preukázalo sa, že cimetidín, ranitidín a omeprazol znižujú klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilniť ich pôsobenie.
Xantíny: Metabolizmus midazolamu a iných benzodiazepínov sa zrýchľuje pôsobením xantínov.
Lieky, ktoré inhibujú CYP3A4
Liekové interakcie po orálnom podaní midazolamu sú pravdepodobne podobné ako tie, ktoré sa pozorovali skôr po intravenóznom podaní midazolamu ako po perorálnom podaní.
Azolové antimykotiká
Ketokonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 5-násobne, zatiaľ čo
terminálny polčas sa zvýšil približne 3-násobne.
Vorikonazol zvýšil expozíciu intravenózneho midazolamu 3-násobne, pričom jeho eliminačný polčas
sa zvýšil približne 3-násobne.
Flukonazol a itrakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 2 až
3-násobne so zvýšením terminálneho polčasu 2,4-násobne pre itrakonazol a 1,5-násobne pre flukonazol.
Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne 2-násobne. Makrolidové antibiotiká
Erytromycín mal za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií intravenózneho midazolamu
približne 1,6 až 2-násobne spolu so zvýšením terminálneho polčasu midazolamu 1,5 až 1,8-násobne.
Klaritromycín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu až 2,5-násobne spolu so
zvýšením terminálneho polčasu 1,5 až 2-násobne.
Inhibítory HIV proteáz
Sachinavir a iné inhibítory proteáz: Súbežné podávanie s inhibítormi proteáz môže spôsobiť veľké
zvýšenie koncentrácie midazolamu. Po súbežnom podaní s lopinavirom posilneným ritonavirom sa plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu zvýšili 5,4-násobne spolu s podobným
zvýšením terminálneho polčasu.
Blokátory vápnikového kanála
Diltiazem: Jednorazová dávka diltiazemu zvýšila plazmatické koncentrácie intravenózneho
midazolamu približne o 25 % a terminálny polčas sa predlžil o 43 %.
Rozličné lieky
Preukázalo sa, že atorvastatín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu
1,4-násobne v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Lieky, ktoré indukujú CYP3A4
Rifampicín (7 dní 600 mg jedenkrát denne) znížil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne o 60 %. Terminálny polčas sa znížil približne o 50-60 %.
Bylinky a jedlo
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické koncentrácie midazolamu približne o 20-40 % spolu so znížením terminálneho polčasu približne o 15-17 %. V závislosti od špecifického extraktu ľubovníka bodkovaného sa môže účinok indukujúci CYP3A4 líšiť.
Grapefruitovášťava: znižuje klírens midazolamu a zosilňuje jeho pôsobenie.
Farmakodynamické liekové interakcie (drug-drug interactions – DDI)
Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívami/hypnotikami a liečivami s tlmivým účinkom na
CNS, vrátane alkoholu, má pravdepodobne za následok zvýšenie sedácie a respiračnej depresie.
Príklady zahŕňajú opiátové deriváty (používané ako analgetiká, antitusiká alebo substitučné terapie), antipsychotiká, iné benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát; sedatívne antidepresíva, nie súčasné H1-antihistaminiká a centrálne pôsobiace antihypertenzíva.
Alkohol (vrátane liekov obsahujúcich alkohol) môže výrazne zosilniť sedatívny účinok midazolamu. Požitiu alkoholu sa treba striktne vyhýbať v prípade podávania midazolamu (pozri časť 4.4).
Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAC) inhalačných anestetík.
Účinok inhibítorov CYP3A4 môže byť väčší u dojčiat, pretože časť orálnej dávky bude
pravdepodobne prehltnutá a absorbovaná v gastrointestinálnom trakte.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
O midazolame sú k dispozícii nedostatočné údaje na posúdenie bezpečnosti počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú teratogénny účinok, avšak tak ako v prípade iných benzodiazepínov sa
pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné žiadne údaje o gravidných ženách vystavených účinku
midazolamu počas prvých dvoch trimestrov gravidity.
Zaznamenalo sa, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity alebo
počas pôrodu spôsobuje nežiaduce reakcie pre matku alebo plod (riziko aspirácie tekutín a obsahu žalúdka počas pôrodu matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná depresia u novonarodeného dojčaťa).
Midazolam sa môže používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nevyhnutné. V prípade podávania midazolamu v treťom trimestri gravidity sa má vziať do úvahy riziko pre novonarodené dojčatá.
Laktácia
Midazolam v malých množstvách (0,6 %) prechádza do materského mlieka. V dôsledku toho nemusí
byť potrebné zastaviť dojčenie po podaní jednej dávky midazolamu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Midazolam má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Sedácia, amnézia, porucha pozornosti a porucha svalovej funkcie môžu negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, bicykel alebo obsluhovať stroje. Je potrebné pacienta upozorniť, aby po podaní midazolamu neviedol vozidlo ani neobsluhoval stroje až do úplného vyliečenia.
4.8 Nežiaduce účinky
Publikované klinické štúdie preukazujú, že orálny midazolam sa podával približne 443 deťom so záchvatmi. Väčšina štúdií nenaznačila množstvo nežiaducich reakcií, uviedla však, že sa nezaznamenali žiadne závažné udalosti ani sa nezistil rozdiel v porovnaní s aktívnou porovnávacou látkou, rektálnym alebo intravenóznym diazepamom. Respiračná depresia sa vyskytla s výskytom až
5 %, hoci je to známa komplikácia záchvatov kŕčov rovnako ako sa týka aj používania benzodiazepínov. Jednu epizódu pruritu bolo možné pripísať používaniu bukálneho midazolamu.
Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt sa zaznamenal v klinických štúdiách pri
podávaní orálneho midazolamu deťom.
Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná nasledovne:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Veľmi zriedkavé: ≤ 1/10 000
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti;
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia: Nežiaduca lieková reakcia
|
Poruchy nervového systému
|
Časté:
Sedácia, somnolencia, znížená hladina vedomia, respiračná depresia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté:
Nauzea a vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté:
Pruritus, vyrážka a urtikária
|
Výskyt nasledujúcich nežiaducich reakcií sa zaznamenal (veľmi zriedkavo) pri injekčnej aplikácii
midazolamu deťom a/alebo dospievajúcim, tieto reakcie môžu byť významné pre orálne podanie.
Trieda orgánového systému
| Frekvencia: Nežiaduca lieková reakcia – Všetky sa
vyskytovali veľmi zriedkavo
|
Psychické poruchy
| agresivita, agitácia, hnev, stav zmätenosti, euforická nálada,
halucinácia, hostilita, porucha pohybu, fyzické napadnutie.
|
Poruchy nervového systému
| anterográdna amnézia, ataxia, závrat, bolesť hlavy, záchvat,
paradoxné reakcie.
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| bradykardia, zástava srdca, hypotenzia, vazodilatácia
|
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
| apnoe, dyspnoe, laryngospazmus, respiračná zástava
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| zápcha, sucho v ústach
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
| únava, čkanie
|
Opis vybraných nežiaducich reakciíU starších používateľov benzodiazepínov sa zaznamenalo zvýšené riziko pádov a fraktúr. Výskyt život ohrozujúcich úrazov je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou respiračnou
insuficienciou alebo poruchou srdcovej funkcie, predovšetkým pri podávaní vyššieho dávkovania
(pozri časť 4.4).
4.9 PredávkovaniePredávkovanie midazolamu by nemalo predstavovať ohrozenie života, pokiaľ nemal pacient predtým respiračnú alebo srdcovú nedostatočnosť alebo pri kombinovaní s inými látkami s depresívnym účinkom na CNS (vrátane alkoholu).
Pri liečbe predávkovania iným liekom je potrebné vziať do úvahy užitie viacerých liekov.
Po predávkovaní perorálnym midazolamom sa má vyvolať vracanie (v priebehu jednej hodiny), ak je
pacient pri vedomí alebo urobiť výplach žalúdka s ochranou dýchacích ciest, ak je pacient
v bezvedomí. Ak nie je výhodné vyprázdnenie žalúdka, má sa podať aktívne uhlie na zníženie absorpcie. Špeciálna pozornosť sa má venovať respiračnej a kardiovaskulárnej funkcii v rámci
intenzívnej starostlivosti.
Predávkovanie benzodiazepínov sa zvyčajne prejavuje určitou mierou depresie centrálneho nervového systému pohybujúcou sa od ospalosti ku kóme. V miernych prípadoch symptómy zahŕňajú ospalosť, duševnú zmätenosť a letargiu, v závažnejších prípadoch môžu symptómy zahŕňať ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, respiračnú depresiu, zriedkavo kómu a veľmi zriedkavo úmrtie.
Flumazenil môže byť prospešný ako antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: ATC kód: zatiaľ nebol pridelený
Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode. Bázický dusík v pozícii 2 systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje midazolamu vytvárať s kyselinami hydrochloridové soli. Tie tvoria stabilný roztok vhodný na orálne použite.
Farmakologické pôsobenie midazolamu je charakterizované krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má antikonvulzívny účinok. Vykazuje tiež sedatívny a uspávací účinok s výraznou intenzitou a anxiolytický účinok a účinok spôsobujúci relaxáciu svalov.
V 4 kontrolovaných štúdiách s rektálnym diazepamom a jednej štúdii s intravenóznym diazepamom u celkovo 688 detí sa pozoroval ústup viditeľných znakov záchvatov v priebehu 10 minút u 65 % až
78 % detí, ktoré dostávali orálny midazolam. Okrem toho v 2 štúdiách sa pozoroval ústup viditeľných
znakov záchvatov v priebehu 10 minút bez opätovného výskytu v priebehu 1 hodiny po podaní u 56 %
až 70 % detí. Frekvencia a závažnosť nežiaducich liekových reakcií zaznamenané pre orálny midazolam počas publikovaných klinických skúšaní boli podobné ako v prípade nežiaducich liekových reakcií zaznamenaných v porovnávanej skupine s použitím rektálneho diazepamu.
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre BUCCOLAM v podskupine detí a dospievajúcich vo veku menej ako 3 mesiace, keďže tento liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcim terapiám pre týchto pediatrických pacientov. Liečba dojčiat vo veku 3-6 mesiacov sa má uskutočniť len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka
v nemocnici, kde sú k dispozícii zariadenia na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiSimulované farmakokinetické parametre pre odporúčané dávkovanie u detí vo veku od 3 mesiacov do
18 rokov na základe populačnej farmakokinetickej štúdie sú uvedené v tabuľke nižšie:
Vek
| Parameter
| Priemer
| SD
| 3 mesiace < 1 rok
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 168
| 98
|
| Cmax (ng/ml)
| 104
| 46
| 1 rok < 5 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 242
| 116
|
| Cmax (ng/ml)
| 148
| 62
| 5 rokov < 10 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 254
| 136
|
| Cmax (ng/ml)
| 140
| 60
| 10 rokov < 18 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 189
| 96
|
|
|
Dávka2,5 mg5 mg7,5 mg10 mg Cmax (ng/ml) 87 44
Absorpcia po orálnom podaní
Po orálnom podaní sa midazolam absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 30 minút u detí. Absolútna biologická dostupnosť orálneho midazolamu je približne 75 % u dospelých. Biologická dostupnosť orálneho midazolamu bola odhadovaná na 87 % u detí so závažnou maláriou a záchvatmi.
Distribúcia
Midazolam je vysoko lipofilný a značne sa distribuuje. Distribučný objem v rovnovážnom stave po orálnom podaní sa odhaduje na 5,3 l/kg.
Približne 96-98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavnú frakciu väzby na plazmatické
proteíny tvorí albumín. Midazolam pomaly a nevýznamne prestupuje do cerebrospinálnej tekutiny. U ľudí sa preukázalo, že midazolam prestupuje pomaly cez placentu a vstupuje do fetálneho obehu.
Malé množstvá midazolamu sa zistili v ľudskom mlieku.
Metabolizmus
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky v pečeni sa odhaduje na
30-60 %. Midazolam sa hydrolyzuje izoenzýmom cytochrómu P4503A4 a hlavných metabolitom
v moči a plazme je alfa-hydroxymidazolam. Po orálnom podaní u detí je pomer plochy pod krivkou alfa-hydroxymidazolamu a midazolamu 0,46.
V populačnej farmakokinetickej štúdii sa preukázalo, že hladiny metabolitov sú vyššie u mladších ako u starších pediatrických pacientov a teda pravdepodobne dôležitejšie u detí ako u dospelých.
Eliminácia
Plazmatický klírens midazolamu u detí po orálnom podaní je 30 ml/kg/min. Počiatočný a terminálny
eliminačný polčas je 27 a 204 minút. Midazolam sa vylučuje predovšetkým obličkami (60-80 % injekčne podanej dávky) a vylučuje sa vo forme glukurokonjugovaného alfa-hydroxymidazolamu. Menej ako 1 % dávky sa vylúči v moči vo forme nezmeneného lieku.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Obézni pacienti
Priemerný polčas je väčší u obéznych pacientov ako u neobéznych pacientov (5,9 oproti 2,3 hodinám).
Toto zvýšenie spočíva vo zvýšení distribučného objemu upravenom na celkovú telesnú hmotnosť
o približne 50 %. Klírens nie je významne odlišný u obéznych a neobéznych pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Eliminačný polčas u pacientov s cirhózou môže byť dlhší a klírens menší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Eliminačný polčas u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je podobný ako u zdravých
dobrovoľníkov.
Eliminačný polčas midazolamu je predĺžený až šesťnásobne u kriticky chorých ľudí.
Pacienti s insuficienciou srdca
Eliminačný polčas je dlhší u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním v porovnaní s polčasom
u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Expozícia po druhej dávke v tej istej epizóde záchvatu
Údaje o simulovanej expozícii preukazujú, že celkové AUC sa približne zdvojnásobuje po podaní druhej dávky 10, 30 a 60 minút po prvej dávke. Druhá dávka po 10 minútach má za následok
významné zvýšenie priemerného Cmax v rozmedzí 1,7 až 1,9-násobku. Po 30 a 60 minútach sa už
vyskytuje významná eliminácia midazolamu a preto zvýšenie priemerného Cmax je menej výrazné;1,3
až 1,6 a 1,2 až 1,5-násobne (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdii fertility u potkanov sa podávali zvieratám dávky až do desaťnásobku klinickej dávky,
nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.
Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie významné predklinické údaje pre predpisujúceho lekára okrem tých, ktoré sú už zahrnuté v iných častiach SmPC.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokChlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH a konverziu midazolamu na hydrochloridovú soľ)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávaniePerorálnu striekačku uchovávajte v ochrannej tube z plastickej hmoty.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaJantárová naplnená perorálna striekačka (z polypropylénu), bez ihly, jantárovej farby, s piestom (z polypropylénu) a koncovým vrchnákom (z polyetylénu s vysokou hustotou) zabalená v ochrannej tube z plastickej hmoty opatrenej vrchnákom.
Sila
| Objem roztoku
| Objem
striekačky
| Vekové rozmedzie
| Farba štítku
|
5 mg
| 1 ml
| 3 ml
| 1 rok až < 5 rokov
| modrá
|
BUCCOLAM je dostupný v škatuliach obsahujúcich 4 naplnené striekačky.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIViroPharma SPRL
rue Montoyer 47
1000 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/X/XX/XXX/XXX
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
BUCCOLAM 7,5 mg orálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna naplnená perorálna striekačka obsahuje 7,5 mg midazolamu (vo forme hydrochloridu) v 1,5 ml roztoku
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMAOrálny roztok
Číry bezfarebný roztok
pH 2,9 až 3,7.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieLiečba dlhotrvajúcich, akútnych záchvatov kŕčov u dojčiat, batoliat, detí a dospievajúcich (vo veku od
3 mesiacov do < 18 rokov)
BUCCOLAM smú používať len rodičia/opatrovatelia pacienta, ktorému bola diagnostikovaná
epilepsia.
U detí vo veku 3-6 mesiacov sa má liečba nastaviť v nemocnici, kde je možné sledovanie a kde je k dispozícii zariadenie na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieŠtandardné dávky sú uvedené nižšie:
Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci:
Vekové rozmedzie
| Dávka
| Farba štítku
|
3 až 6 mesiacov v nemocnici
| 2,5 mg
| žltá
|
> 6 mesiacov až < 1 rok
| 2,5 mg
| žltá
|
1 rok až < 5 rokov
| 5 mg
| modrá
|
5 rokov až < 10 rokov
| 7,5 mg
| červená
|
10 rokov až < 18 rokov
| 10 mg
| oranžová
|
Opatrovatelia majú podať len jednorazovú dávku midazolamu. Ak záchvat neustúpi v priebehu 10
minút po podaní midazolamu, je potrebné zavolať záchrannú službu a prázdnu striekačku odovzdať
lekárovi a tak poskytnúť informácie o dávke podanej pacientovi.
Keď sa záchvaty objavia opakovane po počiatočnej odpovedi, druhá alebo opakovaná dávka sa nemá
podávať bez predchádzajúcej porady s lekárom (pozri časť 5.2).
Osobitné populácie
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť midazolamu u detí vo veku 0 až 3 mesiace neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky, BUCCOLAM sa má však používať opatrne u pacientov
s chronickým renálnym zlyhaním, pretože eliminácia midazolamu sa môže oneskoriť a účinky predĺžiť
(pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Porucha funkcie pečene znižuje klírens midazolamu s následným zvýšením terminálneho polčasu. Klinické účinky môžu byť silnejšie a dlhodobejšie, preto sa odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov po podaní midazolamu u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.4).
BUCCOLAM je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Spôsob podania
BUCCOLAM je určený na orálne použitie. Celý objem roztoku sa má pomaly vložiť do priestoru medzi ďasno a líce. Na zabránenie náhodnej aspirácii roztoku sa treba vyhýbať laryngotracheálnej
aplikácii. Ak je to potrebné (pri väčších objemoch a/alebo menších pacientoch) sa má približne
polovica dávky podať pomaly na jednu stranu úst, potom druhá polovica pomaly na druhú stranu úst.
Opatrenia,ktorétrebaprijaťpredzaobchádzanímalebopodanímlieku
K perorálnej striekačke sa nemá pripájať žiadna ihla, intravenózna hadička ani akákoľvek iná
pomôcka na parenterálne podanie.
BUCCOLAM nie je určený na intravenózne použitie.
Vrchnák perorálnej striekačky sa má pred použitím odstrániť, aby sa zabránilo riziku udusenia.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Myasténia gravis
Závažná respiračná insuficiencia Syndróm spánkového apnoe Závažná porucha funkcie pečene
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickou respiračnou insuficienciou, pretože midazolam môže ďalej tlmiť dýchanie.
Vzhľadom na vyšší pomer metabolitu k východiskovému liečivu u malých detí nie je možné vylúčiť oneskorenú respiračnú depresiu ako následok vysokých koncentrácií aktívneho metabolitu vo vekovej skupine 3-6 mesiacov. Preto sa používanie BUCCOLAMU vo vekovej skupine 3-6 mesiacov má obmedziť na používanie len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, pričom má byť k dispozícii zariadenie na resuscitáciu a na sledovanie respiračnej funkcie a v prípade potreby zariadenie na podporu dýchania.
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, poruchou funkcie pečene alebo srdcovej funkcie. Midazolam sa môže kumulovať u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo s poruchou hepatálnej funkcie, zatiaľ čo u pacientov s poruchou srdcovej funkcie to môže spôsobiť zníženie klírensu midazolamu.
Oslabení pacienti sú náchylnejší k účinkom na centrálny nervový systém (CNS) benzodiazepínov
a preto sa vyžadujú nižšie dávky.
Midazolam sa nemá podávať u pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo liekov.
Midazolam môže spôsobiť anterográdnu amnéziu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Midazolam je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Inhibítory a induktory CYP3A4 majú potenciál zvyšovať a znižovať plazmatické koncentrácie a následne účinky midazolamu, z toho dôvodu sa vyžaduje úprava dávky. Farmakokinetické interakcie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sú výraznejšie pri perorálnom midazolame v porovnaní s orálnym alebo parenterálnym, pretože enzýmy CYP3A4 sú prítomné aj v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Po orálnom použití bude ovplyvnený len systémový klírens. Po jednorazovej dávke orálneho midazolamu bude vplyv na maximálny klinický účinok malý z dôvodu inhibície CYP3A4, pričom účinok môže trvať dlhšie. Počas používania midazolamu s inhibítorom CYP3A4, dokonca aj po jednorazovej dávke, sa preto odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov.
Anestetiká a narkotické analgetiká: Fentanyl môže znižovať klírens midazolamu.
Antiepileptiká: Súbežné podávanie s midazolamom môže spôsobiť zosilnenie sedácie alebo respiračnej alebo kardiovaskulárnej depresie. Midazolam môže interagovať s inými liekmi metabolizovanými pečeňou, napr. fenytoín, ktorý spôsobuje potenciáciu.
Blokátory vápnikového kanála: Preukázalo sa, že diltiazem a verapamil znižuje klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilňovať ich pôsobenie.
Dopaminergiká: Midazolam môže spôsobiť inhibíciu levodopy.
Svalové relaxanciá: napr. baklofén. Midazolam môže spôsobiť zosilnenie účinku svalových relaxancií so zvýšením tlmivých účinkov na CNS.
Nabilon: Súbežné podávanie s midazolamom môže vyvolať zvýšenie sedácie alebo respiračnej
a kardiovaskulárnej depresie.
Lieky liečiacevredy: Preukázalo sa, že cimetidín, ranitidín a omeprazol znižujú klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilniť ich pôsobenie.
Xantíny: Metabolizmus midazolamu a iných benzodiazepínov sa zrýchľuje pôsobením xantínov.
Lieky, ktoré inhibujú CYP3A4
Liekové interakcie po orálnom podaní midazolamu sú pravdepodobne podobné ako tie, ktoré sa pozorovali skôr po intravenóznom podaní midazolamu ako po perorálnom podaní.
Azolové antimykotiká
Ketokonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 5-násobne, zatiaľ čo
terminálny polčas sa zvýšil približne 3-násobne.
Vorikonazol zvýšil expozíciu intravenózneho midazolamu 3-násobne, pričom jeho eliminačný polčas
sa zvýšil približne 3-násobne.
Flukonazol a itrakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 2 až
3-násobne so zvýšením terminálneho polčasu 2,4-násobne pre itrakonazol a 1,5-násobne pre flukonazol.
Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne 2-násobne. Makrolidové antibiotiká
Erytromycín mal za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií intravenózneho midazolamu
približne 1,6 až 2-násobne spolu so zvýšením terminálneho polčasu midazolamu 1,5 až 1,8-násobne.
Klaritromycín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu až 2,5-násobne spolu so
zvýšením terminálneho polčasu 1,5 až 2-násobne.
Inhibítory HIV proteáz
Sachinavir a iné inhibítory proteáz: Súbežné podávanie s inhibítormi proteáz môže spôsobiť veľké
zvýšenie koncentrácie midazolamu. Po súbežnom podaní s lopinavirom posilneným ritonavirom sa plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu zvýšili 5,4-násobne spolu s podobným
zvýšením terminálneho polčasu.
Blokátory vápnikového kanála
Diltiazem: Jednorazová dávka diltiazemu zvýšila plazmatické koncentrácie intravenózneho
midazolamu približne o 25 % a terminálny polčas sa predlžil o 43 %.
Rozličné lieky
Preukázalo sa, že atorvastatín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu
1,4-násobne v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Lieky, ktoré indukujú CYP3A4
Rifampicín (7 dní 600 mg jedenkrát denne) znížil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne o 60 %. Terminálny polčas sa znížil približne o 50-60 %.
Bylinky a jedlo
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické koncentrácie midazolamu približne o 20-40 % spolu so znížením terminálneho polčasu približne o 15-17 %. V závislosti od špecifického extraktu ľubovníka bodkovaného sa môže účinok indukujúci CYP3A4 líšiť.
Grapefruitovášťava: znižuje klírens midazolamu a zosilňuje jeho pôsobenie.
Farmakodynamické liekové interakcie (drug-drug interactions – DDI)
Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívami/hypnotikami a liečivami s tlmivým účinkom na
CNS, vrátane alkoholu, má pravdepodobne za následok zvýšenie sedácie a respiračnej depresie.
Príklady zahŕňajú opiátové deriváty (používané ako analgetiká, antitusiká alebo substitučné terapie), antipsychotiká, iné benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát; sedatívne antidepresíva, nie súčasné H1-antihistaminiká a centrálne pôsobiace antihypertenzíva.
Alkohol (vrátane liekov obsahujúcich alkohol) môže výrazne zosilniť sedatívny účinok midazolamu. Požitiu alkoholu sa treba striktne vyhýbať v prípade podávania midazolamu (pozri časť 4.4).
Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAC) inhalačných anestetík.
Účinok inhibítorov CYP3A4 môže byť väčší u dojčiat, pretože časť orálnej dávky bude
pravdepodobne prehltnutá a absorbovaná v gastrointestinálnom trakte.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
O midazolame sú k dispozícii nedostatočné údaje na posúdenie bezpečnosti počas gravidity. Štúdie na
zvieratách nenaznačujú teratogénny účinok, avšak tak ako v prípade iných benzodiazepínov sa pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné žiadne údaje o gravidných ženách vystavených účinku midazolamu počas prvých dvoch trimestrov gravidity.
Zaznamenalo sa, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity alebo
počas pôrodu spôsobuje nežiaduce reakcie pre matku alebo plod (riziko aspirácie tekutín a obsahu žalúdka počas pôrodu matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná depresia u novonarodeného dojčaťa).
Midazolam sa môže používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nevyhnutné. V prípade podávania midazolamu v treťom trimestri gravidity sa má vziať do úvahy riziko pre novonarodené dojčatá.
Laktácia
Midazolam v malých množstvách (0,6 %) prechádza do materského mlieka. V dôsledku toho nemusí
byť potrebné zastaviť dojčenie po podaní jednej dávky midazolamu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Midazolam má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Sedácia, amnézia, porucha pozornosti a porucha svalovej funkcie môžu negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, bicykel alebo obsluhovať stroje. Je potrebné pacienta upozorniť, aby po podaní midazolamu neviedol vozidlo ani neobsluhoval stroje až do úplného vyliečenia.
4.8 Nežiaduce účinky
Publikované klinické štúdie preukazujú, že orálny midazolam sa podával približne 443 deťom so záchvatmi. Väčšina štúdií nenaznačila množstvo nežiaducich reakcií, uviedla však, že sa nezaznamenali žiadne závažné udalosti ani sa nezistil rozdiel v porovnaní s aktívnou porovnávacou látkou, rektálnym alebo intravenóznym diazepamom. Respiračná depresia sa vyskytla s výskytom až
5 %, hoci je to známa komplikácia záchvatov kŕčov rovnako ako sa týka aj používania benzodiazepínov. Jednu epizódu pruritu bolo možné pripísať používaniu bukálneho midazolamu.
Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt sa zaznamenal v klinických štúdiách pri
podávaní orálneho midazolamu deťom.
Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná nasledovne:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Veľmi zriedkavé: ≤ 1/10 000
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti;
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia: Nežiaduca lieková reakcia
|
Poruchy nervového systému
|
Časté:
Sedácia, somnolencia, znížená hladina vedomia, respiračná depresia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté:
Nauzea a vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté:
Pruritus, vyrážka a urtikária
|
Výskyt nasledujúcich nežiaducich reakcií sa zaznamenal (veľmi zriedkavo) pri injekčnej aplikácii
midazolamu deťom a/alebo dospievajúcim, tieto reakcie môžu byť významné pre orálne podanie.
Trieda orgánového systému
| Frekvencia: Nežiaduca lieková reakcia – Všetky sa
vyskytovali veľmi zriedkavo
|
Psychické poruchy
| agresivita, agitácia, hnev, stav zmätenosti, euforická nálada,
halucinácia, hostilita, porucha pohybu, fyzické napadnutie.
|
Poruchy nervového systému
| anterográdna amnézia, ataxia, závrat, bolesť hlavy, záchvat,
paradoxné reakcie.
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| bradykardia, zástava srdca, hypotenzia, vazodilatácia
|
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
| apnoe, dyspnoe, laryngospazmus, respiračná zástava
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| zápcha, sucho v ústach
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
| únava, čkanie
|
Opis vybraných nežiaducich reakciíU starších používateľov benzodiazepínov sa zaznamenalo zvýšené riziko pádov a fraktúr. Výskyt život ohrozujúcich úrazov je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou respiračnou
insuficienciou alebo poruchou srdcovej funkcie, predovšetkým pri podávaní vyššieho dávkovania
(pozri časť 4.4).
4.9 PredávkovaniePredávkovanie midazolamu by nemalo predstavovať ohrozenie života, pokiaľ nemal pacient predtým respiračnú alebo srdcovú nedostatočnosť alebo pri kombinovaní s inými látkami s depresívnym účinkom na CNS (vrátane alkoholu).
Pri liečbe predávkovania iným liekom je potrebné vziať do úvahy užitie viacerých liekov.
Po predávkovaní perorálnym midazolamom sa má vyvolať vracanie (v priebehu jednej hodiny), ak je
pacient pri vedomí alebo urobiť výplach žalúdka s ochranou dýchacích ciest, ak je pacient
v bezvedomí. Ak nie je výhodné vyprázdnenie žalúdka, má sa podať aktívne uhlie na zníženie absorpcie. Špeciálna pozornosť sa má venovať respiračnej a kardiovaskulárnej funkcii v rámci
intenzívnej starostlivosti.
Predávkovanie benzodiazepínov sa zvyčajne prejavuje určitou mierou depresie centrálneho nervového systému pohybujúcou sa od ospalosti ku kóme. V miernych prípadoch symptómy zahŕňajú ospalosť, duševnú zmätenosť a letargiu, v závažnejších prípadoch môžu symptómy zahŕňať ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, respiračnú depresiu, zriedkavo kómu a veľmi zriedkavo úmrtie.
Flumazenil môže byť prospešný ako antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: ATC kód: zatiaľ nebol pridelený
Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode. Bázický dusík v pozícii 2 systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje midazolamu vytvárať s kyselinami hydrochloridové soli. Tie tvoria stabilný roztok vhodný na orálne použite.
Farmakologické pôsobenie midazolamu je charakterizované krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má antikonvulzívny účinok. Vykazuje tiež sedatívny a uspávací účinok s výraznou intenzitou a anxiolytický účinok a účinok spôsobujúci relaxáciu svalov.
V 4 kontrolovaných štúdiách s rektálnym diazepamom a jednej štúdii s intravenóznym diazepamom u celkovo 688 detí sa pozoroval ústup viditeľných znakov záchvatov v priebehu 10 minút u 65 % až
78 % detí, ktoré dostávali orálny midazolam. Okrem toho v 2 štúdiách sa pozoroval ústup viditeľných
znakov záchvatov v priebehu 10 minút bez opätovného výskytu v priebehu 1 hodiny po podaní u 56 %
až 70 % detí. Frekvencia a závažnosť nežiaducich liekových reakcií zaznamenané pre orálny midazolam počas publikovaných klinických skúšaní boli podobné ako v prípade nežiaducich liekových reakcií zaznamenaných v porovnávanej skupine s použitím rektálneho diazepamu.
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre BUCCOLAM v podskupine detí a dospievajúcich vo veku menej ako 3 mesiace, keďže tento liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcim terapiám pre týchto pediatrických pacientov. Liečba dojčiat vo veku 3-6 mesiacov sa má uskutočniť len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka
v nemocnici, kde sú k dispozícii zariadenia na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiSimulované farmakokinetické parametre pre odporúčané dávkovanie u detí vo veku od 3 mesiacov do
18 rokov na základe populačnej farmakokinetickej štúdie sú uvedené v tabuľke nižšie:
Vek
| Parameter
| Priemer
| SD
| 3 mesiace < 1 rok
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 168
| 98
|
| Cmax (ng/ml)
| 104
| 46
| 1 rok < 5 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 242
| 116
|
| Cmax (ng/ml)
| 148
| 62
| 5 rokov < 10 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 254
| 136
|
| Cmax (ng/ml)
| 140
| 60
| 10 rokov < 18 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 189
| 96
|
|
|
Dávka2,5 mg5 mg7,5 mg10 mg Cmax (ng/ml) 87 44
Absorpcia po orálnom podaní
Po orálnom podaní sa midazolam absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 30 minút u detí. Absolútna biologická dostupnosť orálneho midazolamu je približne 75 % u dospelých. Biologická dostupnosť orálneho midazolamu bola odhadovaná na 87 % u detí so závažnou maláriou a záchvatmi.'
Distribúcia
Midazolam je vysoko lipofilný a značne sa distribuuje. Distribučný objem v rovnovážnom stave po orálnom podaní sa odhaduje na 5,3 l/kg.
Približne 96-98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavnú frakciu väzby na plazmatické
proteíny tvorí albumín. Midazolam pomaly a nevýznamne prestupuje do cerebrospinálnej tekutiny. U ľudí sa preukázalo, že midazolam prestupuje pomaly cez placentu a vstupuje do fetálneho obehu.
Malé množstvá midazolamu sa zistili v ľudskom mlieku.
Metabolizmus
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky v pečeni sa odhaduje na
30-60 %. Midazolam sa hydrolyzuje izoenzýmom cytochrómu P4503A4 a hlavných metabolitom
v moči a plazme je alfa-hydroxymidazolam. Po orálnom podaní u detí je pomer plochy pod krivkou alfa-hydroxymidazolamu a midazolamu 0,46.
V populačnej farmakokinetickej štúdii sa preukázalo, že hladiny metabolitov sú vyššie u mladších ako u starších pediatrických pacientov a teda pravdepodobne dôležitejšie u detí ako u dospelých.
Eliminácia
Plazmatický klírens midazolamu u detí po orálnom podaní je 30 ml/kg/min. Počiatočný a terminálny
eliminačný polčas je 27 a 204 minút. Midazolam sa vylučuje predovšetkým obličkami (60-80 % injekčne podanej dávky) a vylučuje sa vo forme glukurokonjugovaného alfa-hydroxymidazolamu. Menej ako 1 % dávky sa vylúči v moči vo forme nezmeneného lieku.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Obézni pacienti
Priemerný polčas je väčší u obéznych pacientov ako u neobéznych pacientov (5,9 oproti 2,3 hodinám).
Toto zvýšenie spočíva vo zvýšení distribučného objemu upravenom na celkovú telesnú hmotnosť
o približne 50 %. Klírens nie je významne odlišný u obéznych a neobéznych pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Eliminačný polčas u pacientov s cirhózou môže byť dlhší a klírens menší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Eliminačný polčas u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je podobný ako u zdravých
dobrovoľníkov.
Eliminačný polčas midazolamu je predĺžený až šesťnásobne u kriticky chorých ľudí.
Pacienti s insuficienciou srdca
Eliminačný polčas je dlhší u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním v porovnaní s polčasom
u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Expozícia po druhej dávke v tej istej epizóde záchvatu
Údaje o simulovanej expozícii preukazujú, že celkové AUC sa približne zdvojnásobuje po podaní druhej dávky 10, 30 a 60 minút po prvej dávke. Druhá dávka po 10 minútach má za následok
významné zvýšenie priemerného Cmax v rozmedzí 1,7 až 1,9-násobku. Po 30 a 60 minútach sa už
vyskytuje významná eliminácia midazolamu a preto zvýšenie priemerného Cmax je menej výrazné;1,3
až 1,6 a 1,2 až 1,5-násobne (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdii fertility u potkanov sa podávali zvieratám dávky až do desaťnásobku klinickej dávky, nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.
Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie významné predklinické údaje pre predpisujúceho lekára okrem tých, ktoré sú už zahrnuté v iných častiach SmPC.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokChlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH a konverziu midazolamu na hydrochloridovú soľ)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávaniePerorálnu striekačku uchovávajte v ochrannej tube z plastickej hmoty.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaJantárová naplnená perorálna striekačka (z polypropylénu), bez ihly, jantárovej farby, s piestom (z polypropylénu) a koncovým vrchnákom (z polyetylénu s vysokou hustotou) zabalená v ochrannej tube z plastickej hmoty opatrenej vrchnákom.
Sila
| Objem roztoku
| Objem
striekačky
| Vekové rozmedzie
| Farba štítku
|
7,5 mg
| 1,5 ml
| 3 ml
| 5 rokov až < 10 rokov
| červená
|
BUCCOLAM je dostupný v škatuliach obsahujúcich 4 naplnené striekačky.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIViroPharma SPRL
rue Montoyer 47
1000 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/X/XX/XXX/XXX
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
BUCCOLAM 10 mg orálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna naplnená perorálna striekačka obsahuje 10 mg midazolamu (vo forme hydrochloridu) v 2 ml roztoku
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMAOrálny roztok
Číry bezfarebný roztok
pH 2,9 až 3,7.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieLiečba dlhotrvajúcich, akútnych záchvatov kŕčov u dojčiat, batoliat, detí a dospievajúcich (vo veku od
3 mesiacov do < 18 rokov)
BUCCOLAM smú používať len rodičia/opatrovatelia pacienta, ktorému bola diagnostikovaná epilepsia.
U detí vo veku 3-6 mesiacov sa má liečba nastaviť v nemocnici, kde je možné sledovanie a kde je k dispozícii zariadenie na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieŠtandardné dávky sú uvedené nižšie:
Dojčatá, batoľatá, deti a dospievajúci:
Vekové rozmedzie
| Dávka
| Farba štítku
|
3 až 6 mesiacov v nemocnici
| 2,5 mg
| žltá
|
> 6 mesiacov až < 1 rok
| 2,5 mg
| žltá
|
1 rok až < 5 rokov
| 5 mg
| modrá
|
5 rokov až < 10 rokov
| 7,5 mg
| červená
|
10 rokov až < 18 rokov
| 10 mg
| oranžová
|
Opatrovatelia majú podať len jednorazovú dávku midazolamu. Ak záchvat neustúpi v priebehu 10
minút po podaní midazolamu, je potrebné zavolať záchrannú službu a prázdnu striekačku odovzdať
lekárovi a tak poskytnúť informácie o dávke podanej pacientovi.
Keď sa záchvaty objavia opakovane po počiatočnej odpovedi, druhá alebo opakovaná dávka sa nemá podávať bez predchádzajúcej porady s lekárom (pozri časť 5.2).
Osobitné populácie
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť midazolamu u detí vo veku 0 až 3 mesiace neboli doteraz stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky, BUCCOLAM sa má však používať opatrne u pacientov
s chronickým renálnym zlyhaním, pretože eliminácia midazolamu sa môže oneskoriť a účinky predĺžiť
(pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Porucha funkcie pečene znižuje klírens midazolamu s následným zvýšením terminálneho polčasu. Klinické účinky môžu byť silnejšie a dlhodobejšie, preto sa odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov po podaní midazolamu u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.4).
BUCCOLAM je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Spôsob podania
BUCCOLAM je určený na orálne použitie. Celý objem roztoku sa má pomaly vložiť do priestoru medzi ďasno a líce. Na zabránenie náhodnej aspirácii roztoku sa treba vyhýbať laryngotracheálnej
aplikácii. Ak je to potrebné (pri väčších objemoch a/alebo menších pacientoch) sa má približne
polovica dávky podať pomaly na jednu stranu úst, potom druhá polovica pomaly na druhú stranu úst.
Opatrenia,ktorétrebaprijaťpredzaobchádzanímalebopodanímlieku
K perorálnej striekačke sa nemá pripájať žiadna ihla, intravenózna hadička ani akákoľvek iná pomôcka na parenterálne podanie.
BUCCOLAM nie je určený na intravenózne použitie.
Vrchnák perorálnej striekačky sa má pred použitím odstrániť, aby sa zabránilo riziku udusenia.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Myasténia gravis
Závažná respiračná insuficiencia Syndróm spánkového apnoe Závažná porucha funkcie pečene
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickou respiračnou insuficienciou, pretože
midazolam môže ďalej tlmiť dýchanie.
Vzhľadom na vyšší pomer metabolitu k východiskovému liečivu u malých detí nie je možné vylúčiť oneskorenú respiračnú depresiu ako následok vysokých koncentrácií aktívneho metabolitu vo vekovej skupine 3-6 mesiacov. Preto sa používanie BUCCOLAMU vo vekovej skupine 3-6 mesiacov má obmedziť na používanie len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, pričom má byť k dispozícii zariadenie na resuscitáciu a na sledovanie respiračnej funkcie a v prípade potreby zariadenie na podporu dýchania.
Midazolam sa má používať opatrne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, poruchou funkcie pečene alebo srdcovej funkcie. Midazolam sa môže kumulovať u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo s poruchou hepatálnej funkcie, zatiaľ čo u pacientov s poruchou srdcovej funkcie to môže spôsobiť zníženie klírensu midazolamu.
Oslabení pacienti sú náchylnejší k účinkom na centrálny nervový systém (CNS) benzodiazepínov
a preto sa vyžadujú nižšie dávky.
Midazolam sa nemá podávať u pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo liekov.
Midazolam môže spôsobiť anterográdnu amnéziu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Midazolam je metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Inhibítory a induktory CYP3A4 majú potenciál zvyšovať a znižovať plazmatické koncentrácie a následne účinky midazolamu, z toho dôvodu sa vyžaduje úprava dávky. Farmakokinetické interakcie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4 sú výraznejšie pri perorálnom midazolame v porovnaní s orálnym alebo parenterálnym, pretože enzýmy CYP3A4 sú prítomné aj v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Po orálnom použití bude ovplyvnený len systémový klírens. Po jednorazovej dávke orálneho midazolamu bude vplyv na maximálny klinický účinok malý z dôvodu inhibície CYP3A4, pričom účinok môže trvať dlhšie. Počas používania midazolamu s inhibítorom CYP3A4, dokonca aj po jednorazovej dávke, sa preto odporúča starostlivé sledovanie klinických účinkov a vitálnych znakov.
Anestetiká a narkotické analgetiká: Fentanyl môže znižovať klírens midazolamu. Antiepileptiká: Súbežné podávanie s midazolamom môže spôsobiť zosilnenie sedácie alebo
respiračnej alebo kardiovaskulárnej depresie. Midazolam môže interagovať s inými liekmi
metabolizovanými pečeňou, napr. fenytoín, ktorý spôsobuje potenciáciu.
Blokátory vápnikového kanála: Preukázalo sa, že diltiazem a verapamil znižuje klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilňovať ich pôsobenie.
Dopaminergiká: Midazolam môže spôsobiť inhibíciu levodopy.
Svalové relaxanciá: napr. baklofén. Midazolam môže spôsobiť zosilnenie účinku svalových relaxancií so zvýšením tlmivých účinkov na CNS.
Nabilon: Súbežné podávanie s midazolamom môže vyvolať zvýšenie sedácie alebo respiračnej
a kardiovaskulárnej depresie.
Lieky liečiacevredy: Preukázalo sa, že cimetidín, ranitidín a omeprazol znižujú klírens midazolamu a iných benzodiazepínov a môžu zosilniť ich pôsobenie.
Xantíny: Metabolizmus midazolamu a iných benzodiazepínov sa zrýchľuje pôsobením xantínov.
Lieky, ktoré inhibujú CYP3A4
Liekové interakcie po orálnom podaní midazolamu sú pravdepodobne podobné ako tie, ktoré sa pozorovali skôr po intravenóznom podaní midazolamu ako po perorálnom podaní.
Azolové antimykotiká
Ketokonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 5-násobne, zatiaľ čo
terminálny polčas sa zvýšil približne 3-násobne.
Vorikonazol zvýšil expozíciu intravenózneho midazolamu 3-násobne, pričom jeho eliminačný polčas
sa zvýšil približne 3-násobne.
Flukonazol a itrakonazol zvyšujú plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu 2 až
3-násobne so zvýšením terminálneho polčasu 2,4-násobne pre itrakonazol a 1,5-násobne pre flukonazol.
Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne 2-násobne. Makrolidové antibiotiká
Erytromycín mal za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií intravenózneho midazolamu
približne 1,6 až 2-násobne spolu so zvýšením terminálneho polčasu midazolamu 1,5 až 1,8-násobne.
Klaritromycín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu až 2,5-násobne spolu so
zvýšením terminálneho polčasu 1,5 až 2-násobne.
Inhibítory HIV proteáz
Sachinavir a iné inhibítory proteáz: Súbežné podávanie s inhibítormi proteáz môže spôsobiť veľké
zvýšenie koncentrácie midazolamu. Po súbežnom podaní s lopinavirom posilneným ritonavirom sa plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu zvýšili 5,4-násobne spolu s podobným
zvýšením terminálneho polčasu.
Blokátory vápnikového kanála
Diltiazem: Jednorazová dávka diltiazemu zvýšila plazmatické koncentrácie intravenózneho
midazolamu približne o 25 % a terminálny polčas sa predlžil o 43 %.
Rozličné lieky
Preukázalo sa, že atorvastatín zvýšil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu
1,4-násobne v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Lieky, ktoré indukujú CYP3A4
Rifampicín (7 dní 600 mg jedenkrát denne) znížil plazmatické koncentrácie intravenózneho midazolamu približne o 60 %. Terminálny polčas sa znížil približne o 50-60 %.
Bylinky a jedlo
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické koncentrácie midazolamu približne o 20-40 % spolu so znížením terminálneho polčasu približne o 15-17 %. V závislosti od špecifického extraktu ľubovníka bodkovaného sa môže účinok indukujúci CYP3A4 líšiť.
Grapefruitovášťava: znižuje klírens midazolamu a zosilňuje jeho pôsobenie.
Farmakodynamické liekové interakcie (drug-drug interactions – DDI)
Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívami/hypnotikami a liečivami s tlmivým účinkom na
CNS, vrátane alkoholu, má pravdepodobne za následok zvýšenie sedácie a respiračnej depresie.
Príklady zahŕňajú opiátové deriváty (používané ako analgetiká, antitusiká alebo substitučné terapie), antipsychotiká, iné benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát; sedatívne antidepresíva, nie súčasné H1-antihistaminiká a centrálne pôsobiace antihypertenzíva.
Alkohol (vrátane liekov obsahujúcich alkohol) môže výrazne zosilniť sedatívny účinok midazolamu. Požitiu alkoholu sa treba striktne vyhýbať v prípade podávania midazolamu (pozri časť 4.4).
Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAC) inhalačných anestetík.
Účinok inhibítorov CYP3A4 môže byť väčší u dojčiat, pretože časť orálnej dávky bude
pravdepodobne prehltnutá a absorbovaná v gastrointestinálnom trakte.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
O midazolame sú k dispozícii nedostatočné údaje na posúdenie bezpečnosti počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú teratogénny účinok, avšak tak ako v prípade iných benzodiazepínov sa
pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné žiadne údaje o gravidných ženách vystavených účinku
midazolamu počas prvých dvoch trimestrov gravidity.
Zaznamenalo sa, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity alebo
počas pôrodu spôsobuje nežiaduce reakcie pre matku alebo plod (riziko aspirácie tekutín a obsahu žalúdka počas pôrodu matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná depresia u novonarodeného dojčaťa).
Midazolam sa môže používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nevyhnutné. V prípade podávania midazolamu v treťom trimestri gravidity sa má vziať do úvahy riziko pre novonarodené dojčatá.
Laktácia
Midazolam v malých množstvách (0,6 %) prechádza do materského mlieka. V dôsledku toho nemusí
byť potrebné zastaviť dojčenie po podaní jednej dávky midazolamu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali poškodenie fertility (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Midazolam má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Sedácia, amnézia, porucha pozornosti a porucha svalovej funkcie môžu negatívne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, bicykel alebo obsluhovať stroje. Je potrebné pacienta upozorniť, aby po podaní midazolamu neviedol vozidlo ani neobsluhoval stroje až do úplného vyliečenia.
4.8 Nežiaduce účinky
Publikované klinické štúdie preukazujú, že orálny midazolam sa podával približne 443 deťom so záchvatmi. Väčšina štúdií nenaznačila množstvo nežiaducich reakcií, uviedla však, že sa nezaznamenali žiadne závažné udalosti ani sa nezistil rozdiel v porovnaní s aktívnou porovnávacou látkou, rektálnym alebo intravenóznym diazepamom. Respiračná depresia sa vyskytla s výskytom až
5 %, hoci je to známa komplikácia záchvatov kŕčov rovnako ako sa týka aj používania
benzodiazepínov. Jednu epizódu pruritu bolo možné pripísať používaniu bukálneho midazolamu.
Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt sa zaznamenal v klinických štúdiách pri
podávaní orálneho midazolamu deťom.
Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná nasledovne:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Veľmi zriedkavé: ≤ 1/10 000
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti;
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia: Nežiaduca lieková reakcia
|
Poruchy nervového systému
|
Časté:
Sedácia, somnolencia, znížená hladina vedomia, respiračná depresia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté:
Nauzea a vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté:
Pruritus, vyrážka a urtikária
|
Výskyt nasledujúcich nežiaducich reakcií sa zaznamenal (veľmi zriedkavo) pri injekčnej aplikácii
midazolamu deťom a/alebo dospievajúcim, tieto reakcie môžu byť významné pre orálne podanie.
Trieda orgánového systému
| Frekvencia: Nežiaduca lieková reakcia – Všetky sa
vyskytovali veľmi zriedkavo
|
Psychické poruchy
| agresivita, agitácia, hnev, stav zmätenosti, euforická nálada,
halucinácia, hostilita, porucha pohybu, fyzické napadnutie.
|
Poruchy nervového systému
| anterográdna amnézia, ataxia, závrat, bolesť hlavy, záchvat,
paradoxné reakcie.
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| bradykardia, zástava srdca, hypotenzia, vazodilatácia
|
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
| apnoe, dyspnoe, laryngospazmus, respiračná zástava
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| zápcha, sucho v ústach
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
| únava, čkanie
|
Opis vybraných nežiaducich reakciíU starších používateľov benzodiazepínov sa zaznamenalo zvýšené riziko pádov a fraktúr. Výskyt život ohrozujúcich úrazov je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou respiračnou
insuficienciou alebo poruchou srdcovej funkcie, predovšetkým pri podávaní vyššieho dávkovania
(pozri časť 4.4).
4.9 PredávkovaniePredávkovanie midazolamu by nemalo predstavovať ohrozenie života, pokiaľ nemal pacient predtým respiračnú alebo srdcovú nedostatočnosť alebo pri kombinovaní s inými látkami s depresívnym účinkom na CNS (vrátane alkoholu).
Pri liečbe predávkovania iným liekom je potrebné vziať do úvahy užitie viacerých liekov.
Po predávkovaní perorálnym midazolamom sa má vyvolať vracanie (v priebehu jednej hodiny), ak je pacient pri vedomí alebo urobiť výplach žalúdka s ochranou dýchacích ciest, ak je pacient
v bezvedomí. Ak nie je výhodné vyprázdnenie žalúdka, má sa podať aktívne uhlie na zníženie
absorpcie. Špeciálna pozornosť sa má venovať respiračnej a kardiovaskulárnej funkcii v rámci intenzívnej starostlivosti.
Predávkovanie benzodiazepínov sa zvyčajne prejavuje určitou mierou depresie centrálneho nervového systému pohybujúcou sa od ospalosti ku kóme. V miernych prípadoch symptómy zahŕňajú ospalosť, duševnú zmätenosť a letargiu, v závažnejších prípadoch môžu symptómy zahŕňať ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, respiračnú depresiu, zriedkavo kómu a veľmi zriedkavo úmrtie.
Flumazenil môže byť prospešný ako antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: ATC kód: zatiaľ nebol pridelený
Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode. Bázický dusík v pozícii 2 systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje midazolamu vytvárať s kyselinami hydrochloridové soli. Tie tvoria stabilný roztok vhodný na orálne použite.
Farmakologické pôsobenie midazolamu je charakterizované krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má antikonvulzívny účinok. Vykazuje tiež sedatívny a uspávací účinok s výraznou intenzitou a anxiolytický účinok a účinok spôsobujúci relaxáciu svalov.
V 4 kontrolovaných štúdiách s rektálnym diazepamom a jednej štúdii s intravenóznym diazepamom u celkovo 688 detí sa pozoroval ústup viditeľných znakov záchvatov v priebehu 10 minút u 65 % až
78 % detí, ktoré dostávali orálny midazolam. Okrem toho v 2 štúdiách sa pozoroval ústup viditeľných
znakov záchvatov v priebehu 10 minút bez opätovného výskytu v priebehu 1 hodiny po podaní u 56 %
až 70 % detí. Frekvencia a závažnosť nežiaducich liekových reakcií zaznamenané pre orálny midazolam počas publikovaných klinických skúšaní boli podobné ako v prípade nežiaducich liekových reakcií zaznamenaných v porovnávanej skupine s použitím rektálneho diazepamu.
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre BUCCOLAM v podskupine detí a dospievajúcich vo veku menej ako 3 mesiace, keďže tento liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcim terapiám pre týchto pediatrických pacientov. Liečba dojčiat vo veku 3-6 mesiacov sa má uskutočniť len pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka
v nemocnici, kde sú k dispozícii zariadenia na resuscitáciu. Pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiSimulované farmakokinetické parametre pre odporúčané dávkovanie u detí vo veku od 3 mesiacov do
18 rokov na základe populačnej farmakokinetickej štúdie sú uvedené v tabuľke nižšie:
Vek
| Parameter
| Priemer
| SD
| 3 mesiace < 1 rok
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 168
| 98
|
| Cmax (ng/ml)
| 104
| 46
| 1 rok < 5 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 242
| 116
|
| Cmax (ng/ml)
| 148
| 62
| 5 rokov < 10 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 254
| 136
|
| Cmax (ng/ml)
| 140
| 60
| 10 rokov < 18 rokov
| AUC0-inf (ng.h/ml)
| 189
| 96
|
|
|
Dávka2,5 mg5 mg7,5 mg10 mg Cmax (ng/ml) 87 44
Absorpcia po orálnom podaní
Po orálnom podaní sa midazolam absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje v priebehu 30 minút u detí. Absolútna biologická dostupnosť orálneho midazolamu je približne 75 % u dospelých. Biologická dostupnosť orálneho midazolamu bola odhadovaná na 87 % u detí so závažnou maláriou a záchvatmi.
Distribúcia
Midazolam je vysoko lipofilný a značne sa distribuuje. Distribučný objem v rovnovážnom stave po orálnom podaní sa odhaduje na 5,3 l/kg.
Približne 96-98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavnú frakciu väzby na plazmatické
proteíny tvorí albumín. Midazolam pomaly a nevýznamne prestupuje do cerebrospinálnej tekutiny. U ľudí sa preukázalo, že midazolam prestupuje pomaly cez placentu a vstupuje do fetálneho obehu.
Malé množstvá midazolamu sa zistili v ľudskom mlieku.
Metabolizmus
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky v pečeni sa odhaduje na
30-60 %. Midazolam sa hydrolyzuje izoenzýmom cytochrómu P4503A4 a hlavných metabolitom
v moči a plazme je alfa-hydroxymidazolam. Po orálnom podaní u detí je pomer plochy pod krivkou alfa-hydroxymidazolamu a midazolamu 0,46.
V populačnej farmakokinetickej štúdii sa preukázalo, že hladiny metabolitov sú vyššie u mladších ako u starších pediatrických pacientov a teda pravdepodobne dôležitejšie u detí ako u dospelých.
Eliminácia
Plazmatický klírens midazolamu u detí po orálnom podaní je 30 ml/kg/min. Počiatočný a terminálny
eliminačný polčas je 27 a 204 minút. Midazolam sa vylučuje predovšetkým obličkami (60-80 % injekčne podanej dávky) a vylučuje sa vo forme glukurokonjugovaného alfa-hydroxymidazolamu. Menej ako 1 % dávky sa vylúči v moči vo forme nezmeneného lieku.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Obézni pacienti
Priemerný polčas je väčší u obéznych pacientov ako u neobéznych pacientov (5,9 oproti 2,3 hodinám).
Toto zvýšenie spočíva vo zvýšení distribučného objemu upravenom na celkovú telesnú hmotnosť
o približne 50 %. Klírens nie je významne odlišný u obéznych a neobéznych pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Eliminačný polčas u pacientov s cirhózou môže byť dlhší a klírens menší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Eliminačný polčas u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je podobný ako u zdravých
dobrovoľníkov.
Eliminačný polčas midazolamu je predĺžený až šesťnásobne u kriticky chorých ľudí.
Pacienti s insuficienciou srdca
Eliminačný polčas je dlhší u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním v porovnaní s polčasom
u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).
Expozícia po druhej dávke v tej istej epizóde záchvatu
Údaje o simulovanej expozícii preukazujú, že celkové AUC sa približne zdvojnásobuje po podaní druhej dávky 10, 30 a 60 minút po prvej dávke. Druhá dávka po 10 minútach má za následok
významné zvýšenie priemerného Cmax v rozmedzí 1,7 až 1,9-násobku. Po 30 a 60 minútach sa už
vyskytuje významná eliminácia midazolamu a preto zvýšenie priemerného Cmax je menej výrazné;1,3
až 1,6 a 1,2 až 1,5-násobne (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdii fertility u potkanov sa podávali zvieratám dávky až do desaťnásobku klinickej dávky, nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.
Nie sú k dispozícii žiadne ďalšie významné predklinické údaje pre predpisujúceho lekára okrem tých, ktoré sú už zahrnuté v iných častiach SmPC.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokChlorid sodný
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH a konverziu midazolamu na hydrochloridovú soľ)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávaniePerorálnu striekačku uchovávajte v ochrannej tube z plastickej hmoty.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaJantárová naplnená perorálna striekačka (z polypropylénu), bez ihly, jantárovej farby, s piestom (z polypropylénu) a koncovým vrchnákom (z polyetylénu s vysokou hustotou) zabalená v ochrannej tube z plastickej hmoty opatrenej vrchnákom.
Sila
| Objem roztoku
| Objem
striekačky
| Vekové rozmedzie
| Farba štítku
|
10 mg
| 2 ml
| 3 ml
| 10 rokov až < 18 rokov
| oranžová
|
BUCCOLAM je dostupný v škatuliach obsahujúcich 4 naplnené striekačky.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIViroPharma SPRL
rue Montoyer 47
1000 Brussels
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/X/XX/XXX/XXX
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu