BIRESP SPIROMAX 320 MIKROGRAMOV/9 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK plv inh 1x60 dávok (inh.ABS/PT/PP)

podľa príznakov, nie sú však určené na pravidelné profylaktické použitie, napr. pred telesnou záťažou. Na tento účel sa má zvážiť používanie osobitného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora.

Symptómy astmy

Lekár predpisujúci liek/poskytovateľ zdravotnej starostlivosti musí pravidelne prehodnocovať stav u
pacientov, aby dávka lieku BiResp Spiromax bola vždy optimálna. Dávka sa má upraviť na najnižšiu dávku, pri ktorej je možné udržať účinnú kontrolu príznakov. Hneď ako sú príznaky astmy pod
kontrolou, môže sa uvážiť postupné znižovanie dávky BiResp Spiromaxu. Ak je vhodné znižovať silu
dávky na silu, ktorá nie je dostupná v lieku BiResp Spiromax, vyžaduje sa zmena na alternatívnu kombináciu fixnej dávky budezonidu a formoterol fumarátu, ktorá obsahuje nižšiu dávku inhalačných
kortikosteroidov.

Dôležitá je pravidelná kontrola pacientov pri znižovaná dávky.

U pacientov sa nemá začínať liečba liekom BiResp Spiromax počas exacerbácie alebo signifikantného či akútneho zhoršenia astmy.

Počas liečby liekom BiResp Spiromax sa môžu vyskytnúť závažné, s astmou súvisiace, nežiaduce účinky a exacerbácie. Pacientov treba upozorniť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že symptómy astmy neustúpia alebo sa po začatí liečby liekom BiResp Spiromax zhoršia.

Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci sa náhlym zvýšením sipotu a dýchavičnosti. V takomto prípade je treba podávanie lieku BiResp Spiromax okamžite ukončiť, pacient má byť vyšetrený a podľa potreby má byť zahájená alternatívna liečba. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a liečba sa má začať okamžite (pozri časť 4.8).

Systémové účinky

Pri aplikácii akéhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne ak sa podáva dlhodobo vo vysokých
dávkach, sa môžu objaviť systémové účinky. Ich výskyt je menej pravdepodobný pri inhalačnej liečbe
v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi.

K možným systémovým účinkom patria Cushingov syndróm, cushingoidné znaky, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, katarakta a glaukóm, a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí) (pozri časť 4.8).

Odporúča sa, aby výška detí, ktoré dlhodobo užívajú liečbu inhalačnými kortikosteroidmi bola pravidelne sledovaná. Ak je rast spomalený, liečba má byť prehodnotená s cieľom znížiť dávku inhalačných kortikosteroidov na najnižšiu dávku, pri ktorej je možné udržať účinnú kontrolu príznakov astmy, ak je to možné. Výhody kortikosteroidnej liečby a možné riziká spomalenia rastu musia byť starostlivo uvážené. Okrem toho je vhodné odporučiť pacienta pediatrovi špecialistovi na pľúcne choroby.

Obmedzené údaje z dlhodobých štúdií naznačujú, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec dosiahnu ich cieľovú výšku. Avšak bolo pozorované úvodné krátke ale dočasné zníženie rastu (približne 1 cm). K tomu dochádza najmä v prvom roku liečby.

Účinky na kostnú denzitu

Možný účinok na kostnú denzitu sa má zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo užívajúcich vysoké
dávky, u ktorých sú prítomné ďalšie rizikové faktory osteoporózy.

Dlhodobé štúdie s inhalačným budezonidom u detí s priemernými dennými dávkami 400
mikrogramov (odmeranej dávky) alebo u dospelých s dennými dávkami 800 mikrogramov (odmeranej dávky) nepreukázali žiadne významné účinky na denzitu kostných minerálov. Informácie týkajúce sa účinku fixnej dávky kombinácie budezonidu/dihydrátu formoterol fumarátu pri vyšších dávkach nie sú dostupné.

Funkcia nadobličiek

Ak je dôvod predpokladať, že následkom predchádzajúcej systémovej liečby steroidmi došlo k
zhoršeniu funkcie nadobličiek, pri prechode na liečbu fixnou dávku kombinácie budezonidu/formoterol fumarátu je potrebné postupovať opatrne.

Prínosom liečby inhalačným budezonidom je to, že zvyčajne minimalizuje potrebu perorálne podávaných steroidov, lenže riziko zhoršenej funkčnej rezervy nadobličiek pri prevedení pacienta z liečby perorálnymi steroidmi môže pretrvávať značný čas. Vyliečenie môže trvať značnú dobu po ukončení liečby perorálnymi kortikosteroidmi, a z tohto dôvodu môžu pacienti liečení perorálnymi kortikosteroidmi, prevedení na inhalačný budezonid, zostávať dlhší čas ohrození nadobličkovou nedostatočnosťou. Za takýchto okolností sa majú pravidelne monitorovať funkcie hypotalamicko- hypofýzo-adrenokortikálnej (HPA) osi.

Vysoké dávky kortikosteroidov

Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, najmä vyššími ako sú odporúčané
dávky, môže tiež viesť ku klinicky významnej adrenálnej supresii. Preto ďalšie pokrytie systémovými kortikosteroidmi sa má zvážiť v záťažových obdobiach, ako sú ťažké infekcie alebo pripravovaná operácia. Rýchle zníženie dávky steroidov môže vyvolať akútnu adrenálnu krízu. Príznaky a známky, ktoré môžu viesť k akútnej adrenálnej kríze môžu byť trochu nejasné, ale môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, poruchu vedomia, záchvaty, hypotenziu a hypoglykémiu.

Liečba doplnkovými systémovými steroidmi alebo inhalovaným budezonidom sa nesmie ukončiť
náhle.

Prechod zperorálnepodávanejliečby

Počas prechodu z perorálne podávanej liečby na liečbu fixnou dávkou kombinácie
budezonidu/formoterol fumarátu dôjde ku celkovo slabšiemu systémovému pôsobeniu steroidov, čo sa môže prejaviť výskytom alergických alebo artritických príznakov, ako je nádcha, ekzém, bolesti
svalov a kĺbov. Tieto stavy sa majú liečiť podávaním špecifickej liečby. Podozrenie na celkovo
nedostatočný glukokortikosteroidný účinok je v prípade, ak by v ojedinelých prípadoch došlo k príznakom, ako je únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie. V takýchto prípadoch je niekedy
nevyhnutné dočasné zvýšenie dávky perorálnych glukokortikosteroidov.

Infekcie ústnej dutiny

Aby sa znížilo na minimum riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacienta treba upozorniť, aby si po
každej inhalovanej dávke vypláchol ústa vodou. V prípade výskytu orofaryngeálnej kandidózy si má
pacient vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.

Liekové a iné interakcie

Je potrebné zabrániť súčasnej liečbe itrakonazolom, ritonavirom alebo inými silnými inhibítormi
CYP3A4 (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním interagujúcich liekov má byť podľa možnosti čo najdlhší. Podávanie fixnej dávky kombinácie budezonidu/formoterol fumarátu sa neodporúča u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4.

O patrnosť prišpeciálnychochoreniach

Fixná dávka kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu sa má podávať opatrne
pacientom s tyreotoxikózou, feochromocytómom, diabetes mellitus, neliečenou hypokaliémiou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, ťažkou hypertenziou, aneuryzmou alebo s inými ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, akými sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo ťažká forma zlyhania srdca.

Zvýšená pozornosť sa má venovať pacientom, ktorí majú predĺžený QTc-interval. Samotný formoterol
môže vyvolať predĺženie QTc-intervalu.

Potreba a dávkovanie inhalačných kortikosteroidov sa má prehodnotiť u pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou, plesňovou a vírusovou infekciou dýchacích ciest.

U diabetických pacientov je potrebné zvážiť dodatočnú kontrolu glykémie.

Agonisty β2 -adrenoreceptora

Pri liečbe vysokými dávkami agonistov β2 -adrenoreceptora môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. Súčasná liečba agonistami β2 -adrenoreceptora s liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu alebo môžu potencovať hypokaliemický účinok, akými sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže zosilňovať možný hypokaliemický účinok agonistu β2 -adrenoreceptora.

Liečba s agonistami β2 -adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladiny inzulínu, voľných mastných
kyselín, glycerolu a ketónov v krvi.

Zvláštnu pozornosť treba venovať pacientom s nestabilnou astmou s variabilne podávanými záchrannými bronchodilatátormi, pacientom s akútnou ťažkou astmou, pretože súvisiace riziko sa môže zvýšiť hypoxiou, ako aj pri iných stavoch, pri ktorých je zvýšená pravdepodobnosť hypokaliémie. Za týchto okolností sa odporúča monitorovať hladiny draslíka v sére.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvo mliečnych proteínov, ktoré môžu vyvolať
alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, intrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín,
telitromycín, nefazodón a inhibítory HIV proteázy) môžu výrazne zvýšiť plazmatické hladiny
budezonidu a ich súbežnému podávaniu sa má vyhnúť. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním inhibítora a budezonidu má byť čo najdlhší (časť 4.4). Podávanie udržiavacej a úľavovej
liečby fixnou dávkou kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu sa neodporúča u
pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4.

Podávanie 200 mg silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu jedenkrát denne zvýšilo plazmatické hladiny súbežne perorálne podávaného budezonidu (jedna 3 mg dávka) v priemere šesťnásobne. Ak sa ketokonazol podával 12 hodín po podaní budezonidu, koncentrácia sa v priemere zvýšila len trojnásobne, čo preukazuje, že osobitné podávania dokážu redukovať zvýšenia plazmatických hladín. Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokej dávke inhalovaného budezonidu naznačujú, že pri súbežnom podávaní inhalovaného budezonidu (jedna 1 000 mikrogramová dávka) spolu s itrakonazolom, 200 mg raz denne, sa môže vyskytnúť výrazné zvýšenie plazmatických hladín (v priemere štvornásobne).

Farmakodynamické interakcie

Blokátory β -adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Preto sa
fixná dávka kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu nemá podávať súbežne s
blokátormi beta-adrenergných receptorov (vrátane očných kvapiek), pokiaľ nie sú na to závažné
dôvody.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínmi, antihistaminikami (terfenadín), inhibítormi monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresívami môže dôjsť k predĺženiu QTc-intervalu a k zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií.

Okrem toho L-Dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť toleranciu myokardu voči β2 - sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy a liekmi s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón
alebo prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovanými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko
vzniku arytmií.

Súbežné použitie iných β -adrenergných liekov a anticholinergických liekov môže mať potenciálne aditívny bronchodilatačný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií u pacientov liečených digitalisovými
glykozidmi.

Interakcie budezonidu a formoterolu sa nepozorovali pri žiadnych iných liekoch používaných na liečbu astmy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití fixnej dávky kombinácie budezonidu a dihydrátu
formoterol fumarátu alebo o súbežnej liečbe formoterolom a budezonidom počas gravidity. Údaje zo
štúdie embryo-fetálneho vývoja u potkanov nepreukázali žiadny ďalší účinok vyplývajúci z tejto
kombinácie.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití formoterolu u gravidných žien. V reprodukčných štúdiách na zvieratách formoterol vyvolával nežiaduce reakcie po ich vystavení veľmi vysokým systémovým dávkam (pozri časť 5.3).

Údaje od približne 2 000 tehotných žien nenaznačujú žiadne zvýšenie rizika teratogenity v súvislosti s užívaním inhalačného budezonidu. V skúšaniach na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (pozri časť 5.3). Tieto zistenia však s najväčšou pravdepodobnosťou nie sú relevantné pre človeka pri podaní v odporučených dávkach.

V skúšaniach na zvieratách sa odhalila účasť na zvýšenej prenatálnej expozície glukokortikoidom v dávkach nižších ako je rozsah teratogénnych dávok, pri zvýšenom riziku retardácie intrauterinného rastu, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote glukokortikoidných receptorov, cyklu a správania neurotransmiterov.

Počas gravidity sa má fixná dávka kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu použiť iba vtedy, ak prínos lieku prevýši možné riziká. Má sa použiť najnižšia účinná dávka budezonidu na udržanie adekvátnej kontroly astmy.

Laktácia

Budezonid sa vylučuje do materského mlieka.. Avšak pri používaní terapeutických dávok sa žiadny
účinok na dojča neočakáva. Nie je známe, či sa u človeka formoterol vylučuje do materského mlieka.
U potkanov sa v mlieku zistilo malé množstvo formoterolu. Fixná dávka kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu sa má podávať dojčiacim ženám iba v tom prípade, ak sa predpokladá, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

BiResp Spiromax nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilulieku

Keďže BiResp Spiromax obsahuje liečivo budezonid aj formoterol, pri jeho podávaní sa môžu
vyskytovať nežiaduce reakcie rovnakého druhu, aké boli hlásené pri užívaní oboch liečiv.
Nepozorovala sa zvýšená frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v dôsledku súčasného podávania týchto dvoch zložiek. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie sú farmakologicky predvídateľnými nežiaducimi reakciami pri liečbe agonistom β2 -adrenoreceptora, ako sú tremor a palpitácie. Tieto bývajú mierne a zvyčajne vymiznú v priebehu niekoľkých dní liečby. V 3-ročnom klinickom skúšaní s budezonidom sa u pacientov s CHOCHP vyskytla tvorba modrín na koži (s frekvenciou 10 %) a zápaly pľúc (6 %) v porovnaní s 4 % a 3 % v skupine užívajúcej placebo (p <
0,001 a p < 0,01 v danom poradí).
BiResp Spiromax nie je indikovaný u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov (pozri časť 4.2). Prehľadnežiaducichreakciívtabuľke

Nežiaduce reakcie súvisiace s budezonidom alebo formoterolom sú uvedené nižšie a sú zoradené
podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Časté	Kandidové infekcie v orofaryngu
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Okamžité a oneskorené hypersenzitívne reakcie, napr. exantém, urtikária, pruritus, dermatitída, angioedém a anafylaktická reakcia
Poruchy endokrinného systému	Veľmi zriedkavé	Cushingov syndróm, supresia funkcie nadobličiek, spomalenie rastu, zníženie hustoty kostných minerálov
Poruchy metabolizmu a výživy	Zriedkavé	Hypokaliémia
	Veľmi zriedkavé	Hyperglykémia
Psychické poruchy	Menej časté	Agresivita, psychomotorická hyperaktivita, úzkosť, poruchy spánku

	Veľmi zriedkavé	Depresia, zmeny správania (najmä u detí)
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, tremor
	Menej časté	Závrat
	Veľmi zriedkavé	Poruchy chuti
Poruchy oka	Veľmi zriedkavé	Katarakta a glaukóm
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Palpitácie
	Menej časté	Tachykardia
	Zriedkavé	Srdcové arytmie, napr. predsieňová fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia, extrasystoly
	Veľmi zriedkavé	Angina pectoris. Predĺženie QTc intervalu
Poruchy ciev	Veľmi zriedkavé	Kolísanie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Mierne podráždenie hrdla, kašeľ, zachrípnutie
	Zriedkavé	Bronchospazmus
	Veľmi zriedkavé	Paradoxný bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Tvorba modrín
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Svalové kŕče

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Kandidová infekcia v orofaryngu je dôsledkom depozície účinnej látky. Aby sa riziko minimalizovalo,
treba pacienta poučiť, aby si vypláchol ústa vodou po každej dávke. Orofaryngeálna kandidová infekcia zvyčajne reaguje na miestne ošetrenie proti plesniam bez nutnosti ukončenia podávania inhalačných kortikosteroidov.

Po podaní dávky sa veľmi zriedkavo môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, ktorý postihuje menej než 1 z 10 000 ľudí s okamžitým nárastom sipotu a dýchavičnosti. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a musí sa liečiť okamžite. Liečba liekom BiResp Spiromax sa má okamžite ukončiť, stav pacienta sa má prehodnotiť, a ak je potrebné, začať alternatívnu liečbu (pozri časť 4.4).

Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť predovšetkým pri vysokých dávkach užívaných dlhodobo. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné znaky, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, katarakta a glaukóm. Môže tiež dôjsť k zvýšeniu náchylnosti k infekciám a zhoršeniu schopnosti odolávať stresu. Účinky sú pravdepodobne závislé od dávky, expozičného
času, od vystavenia sa súčasne a v minulosti užívaným steroidom a od individuálnej citlivosti.

Liečba s agonistami β2 -adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladiny inzulínu, voľných mastných
kyselín, glycerolu a ketónov v krvi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie formoterolom pravdepodobne vedie k výskytu príznakov typických pre agonistov β2 - adrenergných receptorov: tremor, bolesť hlavy, palpitácie. Príznaky hlásené z ojedinelých prípadov sú tachykardia, hyperglykémia, hypokaliémia, predĺženie QTc-intervalu, arytmia, nauzea a vracanie. V uvedených prípadoch môže byť indikovaná podporná a symptomatická liečba. Pri podaní dávok 90 mikrogramov v priebehu troch hodín pacientom s akútnou bronchiálnou obštrukciou nevznikli žiadne zvýšené obavy z hľadiska bezpečnosti.

Nepredpokladá sa, že by akútne predávkovanie budezonidom, dokonca ani v nadmerných dávkach, predstavovalo klinický problém. Pri dlhodobom užívaní nadmerných dávok sa môžu vyskytnúť systémové účinky glukokortikosteroidov, ako sú hyperkorticizmus a supresia nadobličkových funkcií.

Ak sa má liečba liekom BiResp Spiromax ukončiť pre predávkovanie formoterolovou zložkou lieku, musí sa zvážiť zabezpečenie vhodnej liečby inhalačným kortikosteroidom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká a iné lieky na obštrukčné choroby dýchacích ciest.

ATC kód: R03AK07

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

BiResp Spiromax obsahuje formoterol a budezonid, ktoré majú odlišné spôsoby účinku a ktoré
vykazujú aditívny účinok v zmysle zníženia exacerbácií astmy. Špecifické vlastnosti budezonidu a formoterolu umožňujú kombináciu, ktorá sa môže užívať buď ako udržiavacia a úľavová liečba, alebo
ako udržiavacia liečba astmy. Mechanizmy účinku týchto dvoch látok sa uvádzajú nižšie.

Budezonid

Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podávaní dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách, ktorý má za následok zmiernenie príznakov a menej exacerbácií astmy. Po podaní inhalačného budezonidu sa vyskytujú menej závažné nežiaduce reakcie ako pri podávaní systémových kortikosteroidov. Presný mechanizmus účinku zodpovedný za protizápalový účinok glukokortikosteroidov nie je známy.

Formoterol

Formoterol je selektívny agonista β2 -adrenoreceptora, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva priedušiek u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v intervale 1 – 3 minút. Trvanie účinku po podaní jednej dávky je najmenej 12 hodín.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Udržiavacia liečba astmy budezonidom/formoterolom

Klinické skúšania u dospelých pacientov preukázali, že pridanie formoterolu k budezonidu má za následok zmiernenie príznakov astmy, zlepšenie funkcie pľúc a menší počet exacerbácií. V dvoch klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov bol účinok budezonidu/formoterolu na funkciu pľúc rovnaký ako účinok voľnej kombinácie budezonidu a formoterolu a prevyšoval účinnosť samotného

budezonidu. Všetky liečebné ramená užívali podľa potreby krátkodobo pôsobiace agonisty β2 -
adrenoreceptora. V priebehu liečby sa nepozorovali žiadne známky zníženia antiastmatického účinku.

Dve 12 týždňové štúdie boli vykonané u detí, v ktorých bolo 265 detí vo veku 6 – 11 rokov liečených udržiavacou dávkou budezonidu/formoterolu (2 inhalácie 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov/inhalácia dvakrát denne) a krátkodobo pôsobiacim agonistom β2- adrenoreceptora podávaným podľa potreby.
V obidvoch štúdiách sa zlepšila funkcia pľúc a liečba bola dobre tolerovaná v porovnaní so
zodpovedajúcou dávkou samotného budezonidu.

Udržiavacia a úľavová liečba astmy budezonidom/formoterolom

V 5 dvojito zaslepených klinických štúdiách trvajúcich 6 alebo 12 mesiacov sa zúčastnilo spolu 12 076 astmatikov (4 447 bolo randomizovaných pre udržiavaciu a úľavovú liečbu budezonidom/formoterolom). Podmienkou bolo, aby sa u pacientov prejavovali príznaky ochorenia napriek užívaniu inhalačných glukokortikosteroidov.

Udržiavacia a úľavová liečba budezonidom/formoterolom preukázala štatisticky signifikantné a klinicky významné zníženie výskytu ťažkých exacerbácií vo všetkých porovnaniach vo všetkých 5 štúdiách. Zahŕňalo to porovnanie s budezonidom/formoterolom vo vyšších udržiavacích dávkach s terbutalínom ako úľavovou liečbou (štúdia 735) a porovnanie s budezonidom/formoterolom v
rovnakej udržiavacej dávke buď s formoterolom alebo terbutalínom ako úľavovou liečbou (štúdia 734) (pozri nižšie uvedenú tabuľku). V štúdii 735 boli funkcia pľúc, kontrola príznakov a užívanie úľavovej liečby podobné vo všetkých liečebných skupinách. V štúdii 734 boli príznaky a používanie úľavovej liečby zredukované a pľúcne funkcie v porovnaní s obidvomi komparatívnymi liečbami sa zlepšili. V kombinácii 5 štúdií pacienti užívajúci udržiavaciu a úľavovú liečbu budezonidom/formoterolom nepoužívali žiadne úľavové inhalácie po dobu v priemere 57 % dní liečby. Počas sledovaného obdobia sa nepozorovali žiadne známky vzniku tolerancie na liečbu.

Prehľad ťažkých exacerbácií v klinických štúdiách

Č. štúdie, trvanie Liečené skupiny Počet (N) Ťažké exacerbáciea Uda Udalosti/paci losti entorok Štúdia 735 6 mesiacov Budezonid/dihydrát formoterol fumarátu 160/4,5 µg dvakrát denne + podľa potreby Budezonid/dihydrát formoterol fumarátu 320/9 µg dvakrát denne + 0,4 mg terbutalínu podľa potreby Salmeterol/flutikazón 2 x 25/125 µg dvakrát denne + 0,4 mg terbutalínu podľa potreby 1 103 1 099 1 119 125 0,23b 173 0,32 208 0,38 Štúdia 734 12 mesiacov Budezonid/dihydrát formoterol fumarátu 160/4,5 µg dvakrát denne + podľa potreby Budezonid/dihydrát formoterol fumarátu 160/4,5 µg dvakrát denne + 4,5 µg formoterol podľa potreby Budezonid/dihydrát formoterol fumarátu 160/4,5 µg dvakrát denne + 0,4 mg terbutalínu podľa potreby 1 107 1 137 1 138 194 0,19b 296 0,29 377 0,37

a Hospitalizácia/liečba na pohotovosti alebo liečba perorálnymi steroidmi.
b Zníženie výskytu exacerbácií je štatisticky signifikantné (p < 0,01) pre obe porovnania.

V ďalších dvoch skúšaniach u pacientov vyžadujúcich lekársku starostlivosť kvôli akútnym príznakom astmy, poskytol budezonid/formoterol rýchlu a účinnú úľavu od príznakov bronchokonstrikcie, porovnateľnú so salbutamolom a formoterolom.

CHOCHP

V dvoch klinických štúdiách trvajúcich 12 mesiacov sa u pacientov s ťažkou CHOCHP hodnotil účinok na funkciu pľúc a na výskyt exacerbácií (definovaných ako liečba perorálnymi steroidmi a/alebo liečba antibiotikami a/alebo hospitalizácia). Pri zaradení do skúšania bol medián hodnôt FEV1
36 % predpokladaného normálu. Priemerný počet exacerbácií za rok (podľa vyššie uvedenej definície)
sa výrazne znížil pri podávaní budezonidu/formoterolu v porovnaní so samotným formoterolom alebo

s placebom (priemerný výskyt bol 1,4 v porovnaní s 1,8 – 1,9 v skupine užívajúcej placebo/formoterol). Priemerný počet dní za 12 mesiacov, počas ktorých boli pacienti liečení perorálnymi kortikosteroidmi bol v skupine pacientov užívajúcich budezonid/formoterol o niečo nižší (7 – 8 dní/pacient/rok v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo (11 – 12 dní) a formoterol (9 – 12 dní). V porovnaní so samotným formoterolom, budezonid/formoterol nedosahoval lepší účinok na zmeny pľúcnych parametrov, ako je FEV1 .

Maximálny inspiračný prietok pri inhalačnom zariadení  Spiromax

Randomizovaná, otvorená štúdia s placebom bola vykonaná u detí a dospievajúcich s astmou (vo veku
6 – 17 rokov), u dospelých s astmou (vo veku 18 – 45 rokov), u dospelých s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP vo veku > 50 rokov) a u zdravých dobrovoľníkov (vo veku 18 – 45 rokov) s cieľom vyhodnotiť vrcholový inspiračný prietok (PIFR) a iné súvisiace inhalačné parametre po inhalácii zo zariadenia Spiromaxu (s obsahom placeba) v porovnaní s inhaláciou už na trhu
dostupného viacdávkového inhalátora pre práškovú formu lieku (s obsahom placeba). V týchto
skupinách účastníkov bol tiež hodnotený vplyv školenia zameraného na inhalačné techniky inhalátora pre práškovú formu lieku na rýchlosť a objem inhalácie. Údaje zo štúdie naznačujú, že bez ohľadu na vek a závažnosť základného ochorenia, deti, dospievajúci a dospelí s astmou, ako aj pacienti
s CHOCHP boli schopní dosiahnuť inspiračný prietok pomocou zariadenia Spiromax, ktorý bol
podobný prietoku dosiahnutému pomocou viacdávkového inhalátora pre práškovú formu lieku dostupného na trhu. Priemerné hodnoty PIFR dosiahnuté u pacientov s astmou alebo CHOCHP boli
vyššie ako 60 l/min, keď prietok u obidvoch skúmaných zariadení dodával porovnateľné množstvá
liečiva do pľúc. U malého počtu pacientov boli hodnoty PIFR nižšie ako 40 l/min. Hodnoty PIFR
nižšie ako 40 l/min nevykazovali súvis s istou vekovou skupinou alebo závažnosťou ochorenia.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Preukázalo sa, že fixná kombinácia budezonidu a formoterolu spolu so zodpovedajúcimi
monoproduktmi sú bioekvivalentné z hľadiska systémovej expozície budezonidu a formoterolu.
Napriek tomu sa pozorovalo mierne zvýšenie supresie kortizolu po podaní fixnej kombinácie v porovnaní s monoproduktami. Tento rozdiel nie je závažný z hľadiska klinickej bezpečnosti.

Farmakokinetické interakcie medzi budezonidom a formoterolom sa nedokázali.

Farmakokinetické parametre jednotlivých liečiv boli porovnateľné po podaní budezonidu a formoterolu ako monoprodukty alebo ako fixná kombinácia. Po podaní fixnej kombinácie bola u budezonidu hodnota AUC mierne zvýšená, absorpcia oveľa rýchlejšia a zvýšená maximálna plazmatická koncentrácia. Maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu bola podobná ako pri podaní fixnej kombinácie. Inhalovaný budezonid sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút po inhalácii. V skúšaniach sa zistila po inhalácii pomocou inhalátora priemerná pľúcna depozícia budezonidu v rozmedzí od 32 % do 44 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť budezonidu je približne 49 % dodanej dávky. U detí vo veku
6 – 16 rokov je pľúcna depozícia v tom istom rozmedzí ako u dospelých pri rovnakých podaných
dávkach. Výsledné plazmatické koncentrácie neboli stanovené.

Inhalovaný formoterol sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 10 minút po inhalácii. V štúdiách po inhalácii pomocou inhalátora sa zistilo, že priemerná depozícia v pľúcach sa pohybovala v rozmedzí od 28 % do 49 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť predstavuje približne 61 % dodanej dávky.

Distribúcia

Väzba formoterolu na bielkoviny krvnej plazmy je približne 50 %, väzba budezonidu približne 90 %.
Formoterol má distribučný objem približne 4 l/kg, budezonid 3 l/kg. Formoterol sa inaktivuje cez

konjugačné reakcie (tvoria sa aktívne O-demetylované a deformylované metabolity, ktoré sa však detegujú prevažne ako inaktivované konjugáty). Pri prvom prechode pečeňou podlieha budezonid značnej
(približne 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidnou aktivitou. Glukokortikosteroidná aktivita hlavných metabolitov, 6-beta-hydroxybudezonidu a 16-alfa- hydroxyprednizolónu, predstavuje menej ako 1 % glukokortikosteroidnej aktivity budezonidu. Nie sú náznaky žiadnych metabolických interakcií, prípadne dislokačných reakcií medzi formoterolom a budezonidom.

Eliminácia

Hlavná časť dávky formoterolu sa transformuje metabolizmom v pečeni, po ktorom nasleduje
eliminácia obličkami. Po inhalácii sa 8 % až 13 % dodanej dávky formoterolu vylúči v nemetabolizovanej forme do moču. Formoterol má vysoký systémový klírens (približne 1,4 l/min) a
priemerný polčas terminálnej eliminácie je 17 hodín.

Budezonid sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu hlavne katalyzovaným enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa eliminujú močom priamo alebo v konjugovanej forme. V moči sa zistili iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Budezonid má vysoký systémový klírens (približne
1,2 l/min) a plazmatický eliminačný polčas po intravenóznom podaní je priemerne 4 hodiny.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakokinetika budezonidu alebo formoterolu u detí a pacientov s obličkovým zlyhaním nie je
známa. Expozícia budezonidu a formoterolu môže byť zvýšená u pacientov s ochorením pečene.

Farmakokinetický profil lieku BiResp Spiromax

Vo farmakokinetických štúdiách s blokádou aktívnym uhlím alebo bez nej sa liek BiResp Spiromax
hodnotil porovnaním s alternatívnou schválenou fixnou kombináciou inhalačného produktu, ktorý obsahoval rovnaké aktívne látky, budezonid a formoterol a preukázalo sa, že je rovnocenný v
systémovej expozícii (bezpečnosť) aj v pľúcnej depozícii (účinnosť).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitu budezonidu a formoterolu, podávaných v monoterapii alebo v kombinácii, pozorovanú v
skúšaniach na zvieratách predstavovali účinky súvisiace s nadmernou farmakologickou aktivitou.

V reprodukčných skúšaniach na zvieratách kortikosteroidy, ako je budezonid, vyvolávali malformácie (rázštepy podnebia, malformácie skeletu). Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli relevantné pre ľudí liečených odporúčanými dávkami. V reprodukčných skúšaniach na zvieratách pri vysokých systémových expozíciách formoterolu sa zistila o niečo znížená fertilita potkaních samcov, implantačné straty, zhoršené skoré postnatálne prežívanie a nižšia pôrodná hmotnosť. V týchto skúšaniach boli zvieratá vystavené oveľa vyšším systémovým expozíciám formoterolu, ako sa dosahujú v klinickej praxi. Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli pre človeka relevantné.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení fóliového obalu: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Po vybratí z fóliového obalu uchovávajte kryt náustku uzatvorený

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor je biely s polopriehľadným tmavočerveným krytom náustku. Inhalátor je vyrobený z akrylonitril-butadién-styrénu (ABS), polyetyléntereftalátu (PT) a polypropylénu (PP). Každý inhalátor obsahuje 120 dávok a je zabalený do fólie.

Multibalenia obsahujúce 1, 2 alebo 3 inhalátory.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/921/001
EU/1/14/921/002
EU/1/14/921/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

BiResp Spiromax 320 mikrogramov/9 mikrogramov inhalačný prášok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá podaná dávka (dávka, ktorá je uvoľnená cez náustok inhalátora Spiromax) obsahuje 320
mikrogramov budezonidu a 9 mikrogramov dihydrátu formoterol fumarátu.

Táto dávka zodpovedá odmeranej dávke 400 mikrogramov budezonidu a 12 mikrogramov dihydrátu formoterol fumarátu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá dávka obsahuje približne 10 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok.

Biely prášok.

Biely inhalátor s polopriehľadným tmavočerveným krytom náustka.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
BiResp Spiromax je indikovaný len u dospelých vo veku 18 rokov a viac. Astma
BiResp Spiromax je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy v prípadoch, kedy je vhodné použiť
kombináciu (inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho agonistu β2 -adrenoreceptora):

– u pacientov, u ktorých sa podávaním inhalačných kortikosteroidov a podľa potreby inhalačných
krátkodobo pôsobiacich agonistov β2 -adrenoreceptora nedosahuje adekvátna kontrola astmy. alebo
– u pacientov, u ktorých sa už podávaním inhalačných kortikosteroidov aj dlhodobo pôsobiacich
agonistov β2 -adrenoreceptora dosahuje adekvátna kontrola astmy.

CHOCHP
Symptomatická liečba pacientov s ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) (FEV1
< 50 % predpokladanej normálnej hodnoty) s opakovanými exacerbáciami v anamnéze, ktorí majú
signifikantné príznaky napriek pravidelnej liečbe dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatátormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

BiResp Spiromax je indikovaný len u dospelých vo veku 18 rokov a viac. BiResp Spiromax nie je indikovaný na použitie u detí mladších ako 12 rokov a dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov.

D ávkovanie

Astma

BiResp Spiromax nie je určený na iniciálnu liečbu astmy.

BiResp Spiromax nie je vhodnou liečbou pre dospelých pacientov iba s miernou astmou, ktorá nie je adekvátne kontrolovaná inhalačnými kortikosteroidmi a „podľa potreby“ inhalačnými agonistami β2 - adrenoreceptora s krátkodobým účinkom.

Dávkovanie lieku BiResp Spiromax je individuálne a má sa prispôsobiť závažnosti ochorenia. To je potrebné brať do úvahy nielen na začiatku liečby s kombinovanými liekmi, ale tiež pri úprave udržiavacej dávky. Ak by u niektorého pacienta bolo potrebné podať inú kombináciu dávok, než tie, ktoré sú dostupné v kombinácii inhalátora, majú sa predpísať vhodné dávky agonistov β2 - adrenoreceptora a/alebo kortikosteroidov v samostatných inhalátoroch.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, je možné uvažovať o postupnom znižovaní dávky lieku BiResp Spiromax. Lekár predpisujúci liek/poskytovateľ zdravotnej starostlivosti musí pravidelne prehodnocovať stav pacientov, aby dávka lieku BiResp Spiromax bola vždy optimálna. Dávka sa má upraviť na najnižšiu dávku, pri ktorej je možné udržať účinnú kontrolu príznakov.

Ak je potrebné upraviť dávku na nižšiu silu, než je možné u lieku BiResp Spiromax, je potrebné prejsť na alternatívnu kombináciu fixnej dávky budezonidu a formoterol fumarátu s obsahom nižšej dávky inhalačných kortikosteroidov. Ak sú príznaky ochorenia dlhodobo pod kontrolou pri najnižšom odporúčanom dávkovaní, v ďalšom kroku je možné pristúpiť k vyskúšaniu samotného inhalačného kortikosteroidu.

V bežnej praxi, po zvládnutí príznakov astmy v režime dávkovania dvakrát denne s nižšou silou lieku je možné pri titrácii dávky na nižšiu účinnú dávku podávať liek raz denne, ak je podľa názoru lekára predpisujúceho liek na udržanie kontroly astmy lepšie podávať dlhodobo pôsobiaci bronchodilatátor ako samostatný inhalačný kortikosteroid.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby stále nosili so sebou svoj samostatný rýchlo pôsobiaci bronchodilatátor ako záchrannú liečbu.

Odporúčané dávkovanie:

Dospelí (18 rokov a viac): 1 inhalácia dvakrát denne. U niektorých pacientov môže byť potrebné podať až maximálne 2 inhalácie dvakrát denne.

Narastajúce užívanie samostatného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora je známkou zhoršovania sa
základného ochorenia a vyžaduje si prehodnotenie liečby astmy.

BiResp Spiromax 320 mikrogramov/9 mikrogramov sa má užívať iba ako udržiavacia liečba. Nižšie
sily lieku BiResp Spiromax sú k dispozícii ako udržiavacia liečba a úľavová liečba.

CHOCHP

Odporúčané dávkovanie:

Dospelí (18 rokov a viac):

1 inhalácia dvakrát denne Osobitné skupiny pacientov: Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov sa nevyžaduje zvláštna úprava dávkovania.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Nie sú dostupné údaje o použití fixnej dávky kombinácie liekov budezonid a dihydrát formoterol fumarátu u pacientov s poruchami funkcie pečene alebo obličiek. Budezonid aj formoterol sú primárne metabolizované v pečeni , preto u pacientov s ťažkou cirhózou pečene sa môže očakávať vyššia expozícia.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku BiResp Spiromax u detí do 12 rokov a u dospievajúcich vo veku od 13
do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Tento liek sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Spôsob podávania

Inhalačné použitie

Spiromax je dychom aktivovaný inhalátor , čo znamená, že keď pacient inhaluje cez náustok, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest. Preukázalo sa, že pacienti so stredne ťažkou a ťažkou astmou sú schopní dostatočnej rýchlosti vdýchnutia lieku Spiromax na dodanie liečebnej dávky (pozri časť 5.1).

Liek BiResp Spiromax sa musí správne použiť, aby sa dosiahla účinná liečba. Preto je potrebné pacientov poučiť, aby si pozorne prečítali písomnú informáciu pre používateľa a postupovali podľa podrobného návodu na použitie uvedeného v písomnej informácii.

Použitie lieku BiResp Spiromax spočíva v troch jednoduchých krokoch: otvorenie, vdýchnutie a
zatvorenie, ktoré sú uvedené nižšie.

Otvorenie: Inhalátor Spiromax držte krytom náustku nadol a otvorte kryt náustku sklápaním nadol, až kým sa po zaznení jedného kliknutia celkom neotvorí.

Vdýchnutie: Náustok si vložte medzi zuby a tesne obopnite perami a silno zhlboka vdýchnite cez náustok. Náustok inhalátora nehryzte. Inhalátor Spiromax si vyberte z úst a zadržte dych na 10 sekúnd alebo tak dlho, ako dokážete.

Zatvorenie: Zľahka vydýchnite a uzavrite kryt náustku.

Je tiež dôležité poučiť pacientov, aby pred použitím inhalátor nepretrepávali, aby nevydychovali cez
inhalátor Spiromax a aby si neuzavreli vzduchové otvory pri príprave na krok „vdýchnutie”.

Pacientov treba takisto poučiť, aby si po inhalovaní ústa vypláchli vodou (pozri časť 4.4).

Pacient pri užívaní lieku BiResp Spiromax môže pocítiť príchuť vyvolanú pomocnou látkou laktózou.



4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V šeobecné

Odporúča sa liek pri ukončovaní liečby vysadzovať postupne a liečba sa nesmie náhle ukončiť.

Ak sa pacient nazdáva, že liečba je neúčinná alebo ak prekračuje najvyššiu odporúčanú dávku lieku BiResp Spiromax, je potrebné, aby sa poradil s lekárom (pozri časť 4.2). Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy alebo CHOCHP je potenciálne ohrozujúce život a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu. V tejto situácii sa má zvážiť potreba zvýšiť liečbu kortikosteroidmi, napr. liečbu perorálnymi kortikosteroidmi, alebo liečbu antibiotikami, ak ide o infekciu.

Pacientov treba poučiť, aby vždy nosili so sebou záchranný inhalátor, buď BiResp Spiromax (pacienti s astmou, ktorí užívajú liek BiResp Spiromax ako udržiavaciu a úľavovú liečbu) alebo osobitný rýchlo pôsobiaci bronchodilatátor (pacienti s astmou užívajúci liek BiResp Spiromax len ako udržiavaciu liečbu).

Pacientov treba upozorniť, aby užívali svoju udržiavaciu dávku lieku BiResp Spiromax tak, ako im to predpísal lekár, aj keď sú asymptomatickí. Profylaktické používanie lieku BiResp Spiromax, napr. pred telesnou námahou, sa neskúmalo. Úľavové inhalácie lieku BiResp Spiromax sa majú používať
podľa príznakov, nie sú však určené na pravidelné profylaktické použitie, napr. pred telesnou záťažou. Na tento účel sa má zvážiť používanie osobitného rýchlo pôsobiaceho bronchodilatátora.

Symptómy astmy

Lekár predpisujúci liek/poskytovateľ zdravotnej starostlivosti musí pravidelne prehodnocovať stav u
pacientov, aby dávka lieku BiResp Spiromax bola vždy optimálna. Dávka sa má upraviť na najnižšiu dávku, pri ktorej je možné udržať účinnú kontrolu príznakov. Hneď ako sú príznaky astmy pod
kontrolou, je možné uvažovať o postupnom znižovaní dávky lieku BiResp Spiromax. Ak je vhodné
titrovať na nižšiu dávku, ako je dostupná dávka v lieku BiResp Spiromax, vyžaduje sa zmena na alternatívnu kombináciu budezonidu a formoterol fumarátu vo fixnej dávke nižšou dávkou
inhalačného kortikosteroidu.

Je dôležité pravidelne prehodnocovať stav pacientov pri znižovaní dávky.

U pacientov sa nemá začínať liečba liekom BiResp Spiromax počas exacerbácie alebo signifikantného či akútneho zhoršenia astmy.

Počas liečby liekom BiResp Spiromax sa môžu vyskytnúť závažné, s astmou súvisiace, nežiaduce účinky a exacerbácie. Pacientov treba upozorniť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že symptómy astmy neustúpia alebo sa po začatí liečby liekom BiResp Spiromax zhoršia.

Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci sa náhlym zvýšením sipotu a dýchavičnosti. V takomto prípade je treba podávanie lieku BiResp Spiromax okamžite ukončiť, pacient má byť vyšetrený a podľa potreby má byť zahájená alternatívna liečba. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a liečba sa má začať okamžite (pozri časť 4.8).

Systémové účinky

Pri aplikácii akéhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne ak sa podáva dlhodobo vo vysokých
dávkach, sa môžu objaviť systémové účinky. Ich výskyt je menej pravdepodobný pri inhalačnej liečbe
v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi.

K možným systémovým účinkom patria Cushingov syndróm, cushingoidné znaky, útlm funkcie
nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, katarakta

a glaukóm, a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí) (pozri časť 4.8).

Odporúča sa, aby výška detí, ktoré dlhodobo užívajú liečbu inhalačnými kortikosteroidmi bola pravidelne sledovaná. Ak je rast spomalený, liečba má byť prehodnotená s cieľom znížiť dávku inhalačných kortikosteroidov na najnižšiu dávku, pri ktorej je možné udržať účinnú kontrolu príznakov astmy, ak je to možné. Výhody kortikosteroidnej liečby a možné riziká spomalenia rastu musia byť starostlivo uvážené. Okrem toho je vhodné odporučiť pacienta pediatrovi špecialistovi na pľúcne choroby.

Obmedzené údaje z dlhodobých štúdií naznačujú, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec dosiahnu ich cieľovú výšku. Avšak bolo pozorované úvodné krátke ale dočasné zníženie rastu (približne 1 cm). K tomu dochádza najmä v prvom roku liečby.

Účinky na kostnú denzitu

Možný účinok na kostnú denzitu sa má zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo užívajúcich vysoké
dávky, u ktorých sú prítomné ďalšie rizikové faktory osteoporózy.

Dlhodobé štúdie s inhalačným budezonidom u detí s priemernými dennými dávkami 400
mikrogramov (odmeranej dávky) alebo u dospelých s dennými dávkami 800 mikrogramov (odmeranej
dávky) nepreukázali žiadne významné účinky na denzitu kostných minerálov. Informácie týkajúce sa
účinku fixnej dávky kombinácie budezonidu/dihydrátu formoterol fumarátu pri vyšších dávkach nie sú
dostupné.



Funkcia nadobličiek

Ak je dôvod predpokladať, že následkom predchádzajúcej systémovej liečby steroidmi došlo k
zhoršeniu funkcie nadobličiek, pri prechode na liečbu fixnou dávku kombinácie budezonidu/formoterol fumarátu je potrebné postupovať opatrne.

Prínosom liečby inhalačným budezonidom je to, že zvyčajne minimalizuje potrebu perorálne podávaných steroidov, lenže riziko zhoršenej funkčnej rezervy nadobličiek pri prevedení pacienta z liečby perorálnymi steroidmi môže pretrvávať značný čas. Vyliečenie môže trvať značnú dobu po ukončení liečby perorálnymi kortikosteroidmi, a z tohto dôvodu môžu pacienti liečení perorálnymi kortikosteroidmi, prevedení na inhalačný budezonid, zostávať dlhší čas ohrození nadobličkovou nedostatočnosťou. Za takýchto okolností sa majú pravidelne monitorovať funkcie hypotalamicko- hypofýzo-adrenokortikálnej (HPA) osi.

Vysoké dávky kortikosteroidov

Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, najmä vyššími ako sú odporúčané
dávky, môže tiež viesť ku klinicky významnej adrenálnej supresii. Preto ďalšie pokrytie systémovými kortikosteroidmi sa má zvážiť v záťažových obdobiach, ako sú ťažké infekcie alebo pripravovaná
operácia. Rýchle zníženie dávky steroidov môže vyvolať akútnu adrenálnu krízu. Príznaky a známky,
ktoré môžu viesť k akútnej adrenálnej kríze môžu byť trochu nejasné, ale môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, poruchu vedomia, záchvaty, hypotenziu a hypoglykémiu.

Liečba doplnkovými systémovými steroidmi alebo inhalovaným budezonidom sa nesmie ukončiť
náhle.

Prechod z perorálne podávanej liečby

Počas prechodu z perorálne podávanej liečby na liečbu fixnou dávkou kombinácie
budezonidu/formoterol fumarátu dôjde ku celkovo slabšiemu systémovému pôsobeniu steroidov, čo sa môže prejaviť výskytom alergických alebo artritických príznakov, ako je nádcha, ekzém, bolesti
svalov a kĺbov. Tieto stavy sa majú liečiť podávaním špecifickej liečby. Podozrenie na celkovo nedostatočný glukokortikosteroidný účinok je v prípade, ak by v ojedinelých prípadoch došlo k príznakom, ako je únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie. V takýchto prípadoch je niekedy
nevyhnutné dočasné zvýšenie dávky perorálnych glukokortikosteroidov.

Infekcie ústnej dutiny

Aby sa znížilo na minimum riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacienta treba upozorniť, aby si po
každej inhalovanej dávke vypláchol ústa vodou. V prípade výskytu orofaryngeálnej kandidózy si má
pacient vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.'

Liekové a iné interakcie

Je potrebné zabrániť súčasnej liečbe itrakonazolom, ritonavirom alebo inými silnými inhibítormi
CYP3A4 (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním interagujúcich liekov má byť podľa možnosti čo najdlhší. Podávanie fixnej dávky kombinácie budezonidu/formoterol
fumarátu sa neodporúča u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4.

Opatrnosť prišpeciálnychochoreniach

Fixná dávka kombinácie budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu sa má podávať opatrne
pacientom s tyreotoxikózou, feochromocytómom, diabetes mellitus, neliečenou hypokaliémiou,
hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, ťažkou hypertenziou, aneuryzmou alebo s inými ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, akými sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo ťažká forma zlyhania srdca.

Zvýšená pozornosť sa má venovať pacientom, ktorí majú predĺžený QTc-interval. Samotný formoterol
môže vyvolať predĺženie QTc-intervalu.

Potreba a dávkovanie inhalačných kortikosteroidov sa má prehodnotiť u pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou, plesňovou a vírusovou infekciou dýchacích ciest.

U diabetických pacientov je potrebné zvážiť dodatočnú kontrolu glykémie.

Agonisty β2 -adrenoreceptora

Pri liečbe vysokými dávkami agonistov β2 -adrenoreceptora môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. Súčasná liečba agonistami β2 -adrenoreceptora s liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu alebo môžu potencovať hypokaliemický účinok, akými sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže zosilňovať možný hypokaliemický účinok agonistu β2 -adrenoreceptora.

Liečba s agonistami β2 -adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladiny inzulínu, voľných mastných
kyselín, glycerolu a ketónov v krvi.

Zvláštnu pozornosť treba venovať pacientom s nestabilnou astmou s variabilne podávanými záchrannými bronchodilatátormi, pacientom s akútnou ťažkou astmou, pretože súvisiace riziko sa môže zvýšiť hypoxiou, ako aj pri iných stavoch, pri ktorých je zvýšená pravdepodobnosť hypokaliémie. Za týchto okolností sa odporúča monitorovať hladiny draslíka v sére.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento

liek. Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvo mliečnych proteínov, ktoré môžu vyvolať
alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, intrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín,
telitromycín, nefazodón a inhibítory HIV proteázy) môžu výrazne zvýšiť plazmatické hladiny budezonidu a ich súbežnému podávaniu sa má vyhnúť. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním inhibítora a budezonidu má byť čo najdlhší (časť 4.4).

Podávanie 200 mg silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu jedenkrát denne zvýšilo plazmatické hladiny súbežne perorálne podávaného budezonidu (jedna 3 mg dávka) v priemere šesťnásobne. Ak sa ketokonazol podával 12 hodín po podaní budezonidu, koncentrácia sa v priemere zvýšila len trojnásobne, čo preukazuje, že osobitné podávania dokážu redukovať zvýšenia plazmatických hladín. Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokej dávke inhalovaného budezonidu naznačujú, že pri súbežnom podávaní inhalovaného budezonidu (jedna 1 000 mikrogramová dávka) spolu s itrakonazolom, 200 mg raz denne, sa môže vyskytnúť výrazné zvýšenie plazmatických hladín (v priemere štvornásobne).

Farmakodynamické interakcie

Blokátory beta-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Preto sa
fixná dávka kombinovanej liečby budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu nemá podávať súbežne
s blokátormi beta-adrenergných receptorov (vrátane očných kvapiek), pokiaľ nie sú na to závažné
dôvody.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínmi, antihistaminikami (terfenadín), inhibítormi monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresívami môže dôjsť k predĺženiu QTc-intervalu a k zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií.

Okrem toho L-Dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť toleranciu myokardu voči β2 - sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy a liekmi s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón alebo prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovanými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko vzniku arytmií.

Súbežné použitie iných beta-adrenergných liekov a anticholinergických liekov môže mať potenciálne aditívny bronchodilatačný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií u pacientov liečených digitalisovými
glykozidmi.

Interakcie budezonidu a formoterolu sa nepozorovali pri žiadnych iných liekoch používaných na
liečbu astmy.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití fixnej dávky kombinovanej liečby budezonidu a dihydrátu
formoterol fumarátu alebo o súbežnej liečbe formoterolom a budezonidom počas gravidity. Údaje zo štúdie embryo-fetálneho vývoja u potkanov nepreukázali žiadny ďalší účinok vyplývajúci z tejto kombinácie.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití formoterolu u gravidných žien. V reprodukčných štúdiách na zvieratách formoterol vyvolával nežiaduce reakcie po ich vystavení veľmi vysokým systémovým dávkam (pozri časť 5.3).

Údaje od približne 2 000 tehotných žien nenaznačujú žiadne zvýšenie rizika teratogenity v súvislosti s užívaním inhalačného budezonidu. V skúšaniach na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (pozri časť 5.3). Tieto zistenia však s najväčšou pravdepodobnosťou nie sú relevantné pre človeka pri podaní v odporučených dávkach.

V skúšaniach na zvieratách sa odhalila účasť na zvýšenej prenatálnej expozície glukokortikoidom v dávkach nižších ako je rozsah teratogénnych dávok, pri zvýšenom riziku retardácie intrauterinného rastu, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote glukokortikoidných receptorov, cyklu a správania neurotransmiterov.

Počas gravidity sa má fixná dávka kombinovanej liečby budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu použiť iba vtedy, ak prínos lieku prevýši možné riziká. Má sa použiť najnižšia účinná dávka budezonidu na udržanie adekvátnej kontroly astmy.

Laktácia

Budezonid sa vylučuje do materského mlieka.. Avšak pri používaní terapeutických dávok sa žiadny
účinok na dojča neočakáva. Nie je známe, či sa u človeka formoterol vylučuje do materského mlieka. U potkanov sa v mlieku zistilo malé množstvo formoterolu. Fixná dávka kombinovanej liečby budezonidu a dihydrátu formoterol fumarátu sa má podávať dojčiacim ženám iba v tom prípade, ak sa predpokladá, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

BiResp Spiromax nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilulieku

Keďže BiResp Spiromax obsahuje liečivo budezonid aj formoterol, pri jeho podávaní sa môžu
vyskytovať nežiaduce reakcie rovnakého druhu, aké boli hlásené pri užívaní oboch liečiv. Nepozorovala sa zvýšená frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v dôsledku súčasného podávania
týchto dvoch zložiek. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie sú farmakologicky
predvídateľnými nežiaducimi reakciami pri liečbe agonistom β2 -adrenoreceptora, ako sú tremor a palpitácie. Tieto bývajú mierne a zvyčajne vymiznú v priebehu niekoľkých dní liečby. V 3-ročnom klinickom skúšaní s budezonidom sa u pacientov s CHOCHP vyskytla tvorba modrín na koži (s frekvenciou 10 %) a zápaly pľúc (6 %) v porovnaní s 4 % a 3 % v skupine užívajúcej placebo (p <

0,001 a p < 0,01 v danom poradí). BiResp Spiromax nie je indikovaný u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov (pozri časť 4.2).

Prehľad nežiaducichreakciívtabuľke

Nežiaduce reakcie súvisiace s budezonidom alebo formoterolom sú uvedené nižšie a sú zoradené
podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánového systému	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Časté	Kandidové infekcie v orofaryngu
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Okamžité a oneskorené hypersenzitívne reakcie, napr. exantém, urtikária, pruritus, dermatitída, angioedém a anafylaktická reakcia
Poruchy endokrinného systému	Veľmi zriedkavé	Cushingov syndróm, supresia funkcie nadobličiek, spomalenie rastu, zníženie hustoty kostných minerálov
Poruchy metabolizmu a výživy	Zriedkavé	Hypokaliémia
	Veľmi zriedkavé	Hyperglykémia
Psychické poruchy	Menej časté	Agresivita, psychomotorická hyperaktivita, úzkosť, poruchy spánku
	Veľmi zriedkavé	Depresia, zmeny správania (najmä u detí)
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy, tremor
	Menej časté	Závrat
	Veľmi zriedkavé	Poruchy chuti
Poruchy oka	Veľmi zriedkavé	Katarakta a glaukóm
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Palpitácie
	Menej časté	Tachykardia
	Zriedkavé	Srdcové arytmie, napr. predsieňová fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia, extrasystoly
	Veľmi zriedkavé	Angina pectoris. Predĺženie QTc intervalu
Poruchy ciev	Veľmi zriedkavé	Kolísanie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Mierne podráždenie hrdla, kašeľ, zachrípnutie
	Zriedkavé	Bronchospazmus
	Veľmi zriedkavé	Paradoxný bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Tvorba modrín
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Svalové kŕče

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Kandidová infekcia v orofaryngu je dôsledkom depozície účinnej látky. Aby sa riziko minimalizovalo,
treba pacienta poučiť, aby si vypláchol ústa vodou po každej dávke. Orofaryngeálna kandidová infekcia zvyčajne reaguje na miestne ošetrenie proti plesniam bez nutnosti ukončenia podávania inhalačných kortikosteroidov.

Po podaní dávky sa veľmi zriedkavo môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, ktorý postihuje menej než 1 z 10 000 ľudí s okamžitým nárastom sipotu a dýchavičnosti. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné bronchodilatátory a musí sa liečiť okamžite. Liečba liekom

BiResp Spiromax sa má okamžite ukončiť, stav pacienta sa má prehodnotiť, a ak je potrebné, začať alternatívnu liečbu (pozri časť 4.4).

Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť predovšetkým pri vysokých dávkach užívaných dlhodobo. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné znaky, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov, katarakta a glaukóm. Môže tiež dôjsť k zvýšeniu náchylnosti k infekciám a zhoršeniu schopnosti odolávať stresu. Účinky sú pravdepodobne závislé od dávky, expozičného
času, od vystavenia sa súčasne a v minulosti užívaným steroidom a od individuálnej citlivosti.

Liečba s agonistami β2 -adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladiny inzulínu, voľných mastných
kyselín, glycerolu a ketónov v krvi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie formoterolom pravdepodobne vedie k výskytu príznakov typických pre agonistov β2 - adrenergných receptorov: tremor, bolesť hlavy, palpitácie. Príznaky hlásené z ojedinelých prípadov sú tachykardia, hyperglykémia, hypokaliémia, predĺženie QTc-intervalu, arytmia, nauzea a vracanie. V uvedených prípadoch môže byť indikovaná podporná a symptomatická liečba. Pri podaní dávok 90 mikrogramov v priebehu troch hodín pacientom s akútnou bronchiálnou obštrukciou nevznikli žiadne zvýšené obavy z hľadiska bezpečnosti.

Nepredpokladá sa, že by akútne predávkovanie budezonidom, dokonca ani v nadmerných dávkach, predstavovalo klinický problém. Pri dlhodobom užívaní nadmerných dávok sa môžu vyskytnúť systémové účinky glukokortikosteroidov, ako sú hyperkorticizmus a supresia nadobličkových funkcií.

Ak sa má liečba liekom BiResp Spiromax ukončiť pre predávkovanie formoterolovou zložkou lieku,
musí sa zvážiť zabezpečenie vhodnej terapie inhalačným kortikosteroidom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká a iné lieky
na obštrukčné choroby dýchacích ciest.

ATC kód: R03AK07

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

BiResp Spiromax obsahuje formoterol a budezonid, ktoré majú odlišné spôsoby účinku a ktoré
vykazujú aditívny účinok v zmysle zníženia exacerbácií astmy. Ďalej sa podrobne uvádzajú mechanizmy účinku týchto dvoch látok.

Budezonid

Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podávaní dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách, ktorý má za následok zmiernenie príznakov a menej exacerbácií astmy.

Po podaní inhalačného budezonidu sa vyskytujú menej závažné nežiaduce reakcie ako pri podávaní systémových kortikosteroidov. Presný mechanizmus účinku zodpovedný za protizápalový účinok glukokortikosteroidov nie je známy.

Formoterol

Formoterol je selektívny agonista β2 -adrenoreceptora, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva priedušiek u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v intervale 1 – 3 minút. Trvanie účinku po podaní jednej dávky je najmenej 12 hodín.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Udržiavacia liečba astmy budezonidom/formoterolom

Klinické skúšania u dospelých pacientov preukázali, že pridanie formoterolu k budezonidu má za následok zmiernenie príznakov astmy, zlepšenie funkcie pľúc a menší počet exacerbácií. V dvoch klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov bol účinok budezonidu/formoterolu na funkciu pľúc rovnaký ako účinok voľnej kombinácie budezonidu a formoterolu a prevyšoval účinnosť samotného budezonidu. Všetky liečebné ramená užívali podľa potreby krátkodobo pôsobiace agonisty β2 - adrenoreceptora. V priebehu liečby sa nepozorovali žiadne známky zníženia antiastmatického účinku.

Dve 12 týždňové štúdie boli vykonané u detí, v ktorých bolo 265 detí vo veku 6 – 11 rokov liečených udržiavacou dávkou budezonidu/formoterolu (2 inhalácie 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov/inhalácia dvakrát denne) a krátkodobo pôsobiacim agonistom β2- adrenoreceptora podávaným podľa potreby.
V obidvoch štúdiách sa zlepšila funkcia pľúc a liečba bola dobre tolerovaná v porovnaní so
zodpovedajúcou dávkou samotného budezonidu.

CHOCHP

V dvoch klinických štúdiách trvajúcich 12 mesiacov sa u pacientov s ťažkou CHOCHP hodnotil účinok na funkciu pľúc a na výskyt exacerbácií (definovaných ako liečba perorálnymi steroidmi a/alebo liečba antibiotikami a/alebo hospitalizácia). Pri zaradení do skúšania bol medián hodnôt FEV1
36 % predpokladaného normálu. Priemerný počet exacerbácií za rok (podľa vyššie uvedenej definície)
sa výrazne znížil pri podávaní budezonidu/formoterolu v porovnaní so samotným formoterolom alebo s placebom (priemerný výskyt bol 1,4 v porovnaní s 1,8 – 1,9 v skupine užívajúcej
placebo/formoterol). Priemerný počet dní za 12 mesiacov, počas ktorých boli pacienti liečení
perorálnymi kortikosteroidmi bol v skupine pacientov užívajúcich budezonid/formoterol o niečo nižší (7 – 8 dní/pacient/rok v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo (11 –12 dní) a formoterol (9 – 12 dní). V porovnaní so samotným formoterolom, budezonid/formoterol nedosahoval lepší účinok na zmeny pľúcnych parametrov, ako je FEV1 .

Maximálny inspiračný prietok pri inhalačnom zariadení Spiromax

Randomizovaná, otvorená štúdia s placebom bola vykonaná u detí a dospievajúcich s astmou (vo veku
6 – 17 rokov), u dospelých s astmou (vo veku 18 – 45 rokov), u dospelých s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP vo veku > 50) rokov a u zdravých dobrovoľníkov (vo veku 18 – 45 rokov) s cieľom vyhodnotiť vrcholový inspiračný prietok (PIFR) a iné súvisiace inhalačné parametre po inhalácii zo zariadenia Spiromax (s obsahom placeba) v porovnaní  s inhaláciou už na trhu dostupného viacdávkového inhalátora pre práškovú formu lieku (s obsahom placeba). V týchto skupinách účastníkov bol tiež hodnotený vplyv školenia zameraného na inhalačné techniky inhalátora pre práškovú formu lieku na rýchlosť a objem inhalácie. Údaje zo štúdie naznačujú, že bez ohľadu na vek
a závažnosť základného ochorenia, deti, dospievajúci a dospelí s astmou, ako aj pacienti s CHOCHP boli schopní dosiahnuť inspiračný prietok pomocou zariadenia Spiromax, ktorý bol podobný prietoku dosiahnutému pomocou viacdávkového inhalátora pre práškovú formu lieku dostupného na trhu. Priemerné hodnoty PIFR dosiahnuté u pacientov s astmou alebo CHOCHP boli vyššie ako 60 l/min., keď prietok u obidvoch skúmaných zariadení dodával porovnateľné množstvá liečiva do pľúc.

U malého počtu pacientov boli hodnoty PIFR nižšie ako 40 l/min. Hodnoty PIFR nižšie ako 40 l/min.
nevykazovali súvis s istou vekovou skupinou alebo závažnosťou ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Preukázalo sa, že fixná kombinácia budezonidu a formoterolu spolu so zodpovedajúcimi
monoproduktmi sú bioekvivalentné z hľadiska systémovej expozície budezonidu a formoterolu. Napriek tomu sa pozorovalo mierne zvýšenie supresie kortizolu po podaní fixnej kombinácie v porovnaní s monoproduktmi. Tento rozdiel nie je závažný z hľadiska klinickej bezpečnosti.

Farmakokinetické interakcie medzi budezonidom a formoterolom sa nedokázali.

Farmakokinetické parametre jednotlivých liečiv boli porovnateľné po podaní budezonidu a formoterolu ako monoprodukty alebo ako fixná kombinácia. Po podaní fixnej kombinácie bola u budezonidu hodnota AUC mierne zvýšená, absorpcia oveľa rýchlejšia a zvýšená maximálna plazmatická koncentrácia. Maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu bola podobná ako pri podaní fixnej kombinácie. Inhalovaný budezonid sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút po inhalácii. V skúšaniach sa zistila po inhalácii pomocou inhalátora priemerná pľúcna depozícia budezonidu v rozmedzí od 32 % do 44 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť budezonidu je približne 49 % dodanej dávky. U detí vo veku
6 – 16 rokov je pľúcna depozícia v tom istom rozmedzí ako u dospelých pri rovnakých podaných
dávkach. Výsledné plazmatické koncentrácie neboli stanovené.

Inhalovaný formoterol sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 10 minút po inhalácii. V štúdiách po inhalácii pomocou inhalátora sa zistilo, že priemerná depozícia v pľúcach sa pohybovala v rozmedzí od 28 % do 49 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť predstavuje približne 61 % dodanej dávky.

Distribúcia

Väzba formoterolu na bielkoviny krvnej plazmy je približne 50 %, väzba budezonidu približne 90 %.
Formoterol má distribučný objem približne 4 l/kg, budezonid 3 l/kg. Formoterol sa inaktivuje cez konjugačné reakcie (tvoria sa aktívne O-demetylované a deformylované metabolity, ktoré sa však
detegujú prevažne ako inaktivované konjugáty). Pri prvom prechode pečeňou podlieha budezonid značnej (približne 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidnou aktivitou.
Glukokortikosteroidná aktivita hlavných metabolitov, 6-beta-hydroxybudezonidu a 16-alfa- hydroxyprednizolónu, predstavuje menej ako 1 % glukokortikosteroidnej aktivity budezonidu. Nie sú náznaky žiadnych metabolických interakcií, prípadne dislokačných reakcií medzi formoterolom a
budezonidom.

Eliminácia

Hlavná časť dávky formoterolu sa transformuje metabolizmom v pečeni, po ktorom nasleduje
eliminácia obličkami. Po inhalácii sa 8 % až 13 % dodanej dávky formoterolu vylúči v nemetabolizovanej forme do moču. Formoterol má vysoký systémový klírens (približne 1,4 l/min) a priemerný polčas terminálnej eliminácie je 17 hodín.

Budezonid sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu hlavne katalyzovaným enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa eliminujú močom priamo alebo v konjugovanej forme. V moči sa zistili iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Budezonid má vysoký systémový klírens (približne
1,2 l/min) a plazmatický eliminačný polčas po intravenóznom podaní je priemerne 4 hodiny.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakokinetika budezonidu alebo formoterolu u detí a pacientov s obličkovým zlyhaním nie je
známa. Expozícia budezonidu a formoterolu môže byť zvýšená u pacientov s ochorením pečene.

Farmakokinetický profil lieku BiResp Spiromax

Vo farmakokinetických štúdiách s blokádou aktívnym uhlím alebo bez nej sa liek BiResp Spiromax
hodnotil porovnaním s alternatívnou schválenou fixnou kombináciou inhalačného produktu, ktorý obsahoval rovnaké aktívne látky, budezonid a formoterol a preukázalo sa, že je rovnocenný v systémovej expozícii (bezpečnosť) aj v pľúcnej depozícii (účinnosť).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitu budezonidu a formoterolu, podávaných v monoterapii alebo v kombinácii, pozorovanú v
skúšaniach na zvieratách predstavovali účinky súvisiace s nadmernou farmakologickou aktivitou.

V reprodukčných skúšaniach na zvieratách kortikosteroidy, ako je budezonid, vyvolávali malformácie (rázštepy podnebia, malformácie skeletu). Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli relevantné pre ľudí liečených odporúčanými dávkami. V reprodukčných skúšaniach na zvieratách pri vysokých systémových expozíciách formoterolu sa zistila o niečo znížená fertilita potkaních samcov, implantačné straty, zhoršené skoré postnatálne prežívanie a nižšia pôrodná hmotnosť. V týchto skúšaniach boli zvieratá vystavené oveľa vyšším systémovým expozíciám formoterolu, ako sa dosahujú v klinickej praxi. Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli pre človeka relevantné.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení fóliového obalu: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Po vybratí z fóliového obalu uchovávajte kryt náustku uzatvorený.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor je biely s polopriehľadným tmavočerveným krytom náustku. Inhalátor je vyrobený z akrylonitril-butadién-styrénu (ABS), polyetyléntereftalátu (PT) a polypropylénu (PP). Každý inhalátor obsahuje 60 dávok a je zabalený do fólie.

Multibalenia obsahujúce 1, 2 alebo 3 inhalátory.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/921/004
EU/1/14/921/005
EU/1/14/921/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu