BARACLUDE tbl flm 90x1x1 mg (bli.Alu/Alu)

liečených entekavirom a nevyskytli sa u pacientov liečených lamivudínom.

V klinických štúdiách bola liečba entekavirom prerušená, keď pacienti dosiahli vopred špecifikovanú odpoveď. Ak sa liečba preruší bez ohľadu na odpoveď na liečbu, výskyt prudkých zvýšení ALT po liečbe môže byť vyšší.

Skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV: profil bezpečnosti entekaviru u obmedzeného počtu pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV, ktorí dostávali režimy HAART (vysoko účinnej antiretrovírusovej liečby) obsahujúce lamivudín, bol podobný profilu bezpečnosti u HBV monoinfikovaných pacientov (pozri časť 4.4).

Pohlavie/vek: nebol žiadny zjavný rozdiel v profile bezpečnosti entekaviru s ohľadom na pohlavie
(≈ 25% žien v klinických štúdiách) alebo vek (≈ 5% pacientov > 65 rokov).

Dekompenzovaná cirhóza: u pacientov s dekompenzovanou cirhózou bol v porovnaní s pacientmi s kompenzovanou funkciou pečene pozorovaný vyšší výskyt závažných hepatálnych nežiaducich účinkov. Toto pozorovanie sa zakladá na obmedzených skúsenostiach u 45 pacientov s Child- Pughovým skóre ≥ 7 na začiatku liečby entekavirom.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Zdraví jedinci, ktorí užívali až 20 mg/deň po dobu 14 dní a jednorazové dávky až 40 mg, nemali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný kvôli príznakom toxicity a v prípade potreby dostať
štandardnú podpornú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
ATC kód: J05AF10

Mechanizmus účinku: entekavir, nukleozidový analóg guanozínu s aktivitou proti HBV polymeráze, je účinne fosforylovaný na aktívnu trifosfátovú (TP) formu, ktorá má intracelulárny polčas 15 hodín. Prostredníctvom kompetície s prirodzeným substrátom deoxyguanozínom TP, entekavir-TP funkčne inhibuje 3 aktivity vírusovej polymerázy: (1) pripojenie (“priming”) HBV polymerázy, (2) reverznú transkripciu negatívneho reťazca DNA z pregenómovej mediátorovej RNA a (3) syntézu pozitívneho reťazca HBV DNA. Hodnota Ki (inhibičnej konštanty) entekaviru-TP pre HBV DNA polymerázu je
0,0012 µM. Entekavir-TP je slabým inhibítorom celulárnych DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki
18 až 40 µM. Vysoké expozície entekaviru okrem toho nemali žiadne významné nežiaduce účinky na
polymerázu γ alebo syntézu mitochondriálnej DNA v HepG2 bunkách (Ki > 160 µM).

Antivírusová aktivita: entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50% zníženie, EC50) pri koncentrácii
0,004 µmol/l v ľudských HepG2 bunkách transfekovaných divokým typom HBV. Stredná hodnota
EC50 entekaviru proti HBV rezistentnému na LVD (rtL180M a rtM204V) bola 0,026 µmol/l (rozsah
0,010 - 0,059 µmol/l). Rekombinantné vírusy kódujúce mutácie spôsobujúce rezistenciu na adefovir
buď na rtN236T, alebo rtA181V, zostali úplne citlivé na entekavir.

Analýza inhibičnej aktivity entekaviru voči skupine laboratórnych a klinických HIV-1 izolátov, využijúc typy buniek a podmienky testu, poskytla hodnoty EC50 v rozmedzí od 0.026 do > 10 µmol/l; nižšia hodnota EC50 sa zanamenala, keď sa v teste použili znížené hladiny vírusu. V bunkovej kultúre entekavir selektovaný pre M184I substitúciu v mikromolárnych koncentráciách potvrdil inhibičný tlak vo vysokých koncentráciách entekaviru. HIV varianty obsahujúce M184V substitúciu ukázali stratu citlivosti na entekavir (pozri časť 4.4).

V kombinovaných testoch s HBV v bunkovej kultúre, abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir alebo zidovudín nepôsobili antagonisticky voči anti-HBV aktivite entekaviru v širokom rozsahu koncentrácií. V antivírusových testoch HIV entekavir v mikromolárnych koncentráciach nepôsobil antagonisticky voči anti HIV aktivite v bunkovej kultúre týchto šiestich NRTIs alebo emtricitabínu.

Rezistencia v bunkovej kultúre: v porovnaní s divokým typom HBV, vírusy rezistentné na LVD obsahujúce substitúcie rtM204V a rtL180M v rámci reverznej transkriptázy vykazujú 8-násobne zníženú citlivosť na entekavir. Včlenenie ďalších zmien aminokyselín rezistentných na entekavir rtT184, rtS202 a /alebo rtM250 znižuje citlivosť na entekavir v bunkovej kultúre. Substitúcie zistené na klinických izolátoch (rtT184A, C, F, G, I, L, M alebo S; rtS202 C, G alebo I a/alebo rtM250I, L alebo V) viedli k 16- až 741-násobnému zníženiu citlivosti na entekavir v porovnaní s divokým typom vírusu. Substitúcie rezistentné na entekavir na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 samotné majú iba
mierny účinok na citlivosť na entekavir a nepozorovali sa za neprítomnosti substitúcií rezistentných na lamividín u viac než 1000 pacientských sekvenčných vzoriek. Rezistencia je sprostredkovaná redukovanou väzbou inhibítora na zmenenú HBV reverznú transkriptázu a rezistentná HBV sa prejavuje redukovanou replikačnou kapacitou v bunkovej kultúre.

Klinické skúsenosti: preukázanie prínosu sa zakladá na histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovediach po 48 týždňoch liečby v klinických štúdiách kontrolovaných aktívnou látkou u 1 633 dospelých s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B a na dôkazoch o vírusovej replikácii.
Vo všetkých štúdiách bolo histologické zlepšenie definované ako ≥ 2-bodové zníženie od bazálnej hodnoty v Knodellovom skóre nekrotického zápalu bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. Odpovede u pacientov, ktorí mali v Knodellovom skóre fibrózy bazálnu hodnotu 4 (cirhóza), boli porovnateľné s celkovými odpoveďami vo všetkých meraniach výsledku účinnosti (všetci pacienti mali kompenzované ochorenie pečene). Vysoké skóre Knodellovho indexu nekrotického zápalu
v bazálnej hodnote (> 10) bolo spojené s väčším histologickým zlepšením u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bazálne hladiny ALT ≥ dvojnásobok ULN aj bazálne hodnoty HBV DNA
≤ 9,0 log10 kópií/ml boli spájané s vyššou virologickou odpoveďou (48. týždeň, HBV DNA
< 400 kópií/ml) u HBeAg pozitívnych pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bez ohľadu na
východiskové charakteristiky väčšina pacientov preukázala histologickú a virologickú odpoveď na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene bez predošlej liečby nukleozidmi: Výsledky v 48. týždni randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií porovnávajúcich entekavir (ETV) s lamivudínom (LVD) u HBeAg pozitívnych (022) a HBeAg negatívnych (027) pacientov sú uvedené v tabuľke.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi
HBeAg pozitívni
(štúdia 022)
HBeAg negatívni
(štúdia 027)
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
N 314a 314a 296a 287a Histologické zlepšenieb 72%* 62% 70%* 61% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 39% 35% 36% 38% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 8% 10% 12% 15% N 354 355 325 313
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-6,86* -5,39 -5,04* -4,53

67%* 36% 90%* 72%
Normalizácia ALT (≤ 1-násobok ULN) 68%* 60% 78%* 71%


HBeAg Sérokonverzia 21% 18%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín:
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u HBeAg pozitívnych pacientov refraktérnych na lamivudín (026), s 85% pacientov, u ktorých boli na začiatku liečby prítomné LVDr mutácie, pacienti užívajúci lamivudín po zaradení do štúdie prešli buď na entekavir 1 mg jedenkrát denne, bez obdobia
bez liečby (“washout”) aj bez obdobia súbežnej liečby (“overlap”) (n = 141), alebo pokračovali na
lamivudíne 100 mg jedenkrát denne (n = 145). Výsledky v 48. týždni sú uvedené v tabuľke.
Pacienti refraktérni na lamivudín
HBeAg pozitívni (štúdia 026)
ETV 1,0 mg jedenkrát denne
LVD 100 mg jedenkrát denne
N 124a 116a Histologické zlepšenieb 55%* 28% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 34%* 16% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 11% 26% N 141 145
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-5,11* -0,48

19%* 1%
Normalizácia ALT(≤ 1-násobok ULN) 61%* 15%


HBeAg Sérokonverzia 8% 3%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ.
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Výsledky po 48 týždňoch liečby:
Liečba bola prerušená vtedy, keď boli splnené vopred špecifikované kritériá pre odpoveď buď
v 48. týždni, alebo počas druhého roku liečby. Kritériá pre odpoveď boli virologická supresia HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml analýzou bDNA) a strata HBeAg (u HBeAg pozitívnych pacientov) alebo ALT < 1,25-násobok ULN (u HBeAg negatívnych pacientov). Pacienti s odpoveďou boli sledovaní ďalších 24 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí splnili kritériá pre virologickú ale nie pre sérologickú alebo biochemickú odpoveď, pokračovali zaslepenou liečbou. Pacientom, ktorí nemali
virologickú odpoveď, bola ponúknutá alternatívna liečba.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 022): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 354) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 80% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, 87% pre normalizáciu ALT, 31% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre HBsAg sérokonverziu (5% pre stratu
HBsAg). Kumulatívna miera odpovedí pre lamivudín (n = 355) bola v hodnote 39% pre HBV DNA
< 300 kópií/ml metódou PCR, 79% pre normalizáciu ALT, 26% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre
HBsAg sérokonverziu (3% pre stratu HBsAg).
Na konci dávkovacieho intervalu malo spomedzi pacientov, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov) 81% z 243 pacientov liečených entekavirom a 39% zo 164 pacientov liečených lamivudínom HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, kým k normalizácii ALT (≤ 1- násobok ULN) došlo u 79% pacientov liečených entekavirom a u 68% pacientov liečených lamivudínom.

HBeAg negatívni pacienti (štúdia 027): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 325) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 94% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 89% pre normalizáciu ALT oproti 77% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 84% pre normalizáciu ALT u pacientov liečených lamivudínom (n = 313).
V skupine 26 pacientov liečených entekavirom a 28 pacientov liečených lamivudínom, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 96% pacientov liečených entekavirom a 64% pacientov liečených lamivudínom. K normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) na konci dávkovacieho intervalu došlo u 27% pacientov liečených entekavirom a 21% pacientov liečených lamivudínom.

U pacientov, ktorí splnili protokolom definované kritériá pre odpoveď, trvala odpoveď počas celého
24-týždňového sledovania po liečbe u 75% (83/111) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti
73% (68/93) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii 022 a u 46% (131/286) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti 31% (79/253) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii
027. V priebehu 48 týždňov sledovania po liečbe došlo u veľkého množstva HBeAg negatívnych pacientov k strate odpovede.

Pacienti refraktérni na lamivudín:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 026): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 141) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 30% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 85% pre normalizáciu ALT a 17% pre HBeAg sérokonverziu.
V skupine 77 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe entekavirom po 52 týždňoch (stredná doba
96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 40%
pacientov a k normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) došlo u 81%.

Vek/pohlavie:
Nepozoroval sa viditeľný rozdiel v účinnosti entekaviru v závislosti na pohlaví (≈ 25% žien v klinických štúdiach) alebo veku (≈ 5% pacientov starších ako 65 rokov).

Osobitné skupiny pacientov
Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú HAART: štúdia 038 zahŕňala 67 HBeAg pozitívnych a 1 HBeAg negatívneho pacienta, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom HIV (HIV RNA
< 400 kópií/ml) s rekurenciami virémie HBV počas liečby režimom HAART obsahujúcom lamivudín. HAART režimy nezahŕňajú emtricitabín a tenofovir disoproxil fumarát. Na začiatku liečby mali
pacienti liečení entekavirom strednú dĺžku trvania predošlej liečby lamivudínom 4,8 rokov a stredný počet CD4 494 buniek/mm3 (iba s 5 jedincami majúcimi počet CD4 < 200 buniek/mm3). Pacienti pokračovali vo svojich režimoch s lamivudínom a boli priradení buď k entekaviru 1 mg jedenkrát denne (n = 51), alebo k placebu (n = 17) po dobu 24 týždňov, po ktorej nasledovalo ďalších
24 týždňov, počas ktorých všetci užívali entekavir. V 24. týždni bolo zníženie vírusovej záťaže HBV významne väčšie u entekaviru (-3,65 oproti vzostupu o 0,11 log10 kópií/ml). U pacientov, ktorí boli pôvodne priradení k liečbe entekavirom, bolo zníženie HBV DNA v 48. týždni -4,20 log10 kópií/ml,
k normalizácii ALT došlo u 37% pacientov s abnormálnymi bazálnymi hodnotami ALT a u žiadneho
z pacientov nedošlo k HBeAg sérokonverzii.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV neužívajúci súbežnú HAART: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV terapiu. Redukcia HIV RNA bola zaznamenaná u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich entekavir v monoterapii bez HAART. V niektorých prípadoch sa pozorovala selekcia HIV variantu M184V, ktorá má za dôsledok selekciu HAART režimov, ktoré môže pacienti užívať v budúcnosti.. Preto sa entekavir za týchto podmienok nemá používať vzhľadom na potenciál rozvoja HIV rezistencie (pozri časť 4.4).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: randomizovaná, otvorená štúdia (048) porovnávajúca entekavir 1,0 mg jedenkrát denne s adefovirom 10 mg jedenkrát denne u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene stále pokračuje.

Klinická rezistencia: všetci pacienti najprv liečení entekavirom v dávke 0,5 mg (bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi) alebo v dávke 1,0 mg (refraktérni na lamivudín) a s výsledkom PCR liečby HBV DNA v 24. alebo po 24. týždni boli monitorovaní na rezistenciu.
Genotypová evidencia ETVr substitúcií na rtT184, rtS202 a/alebo rtM250 bola identifikovaná u < 1% pacientov liečených entekavirom po dobu 144 týždňov v štúdiách bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi (pozri tabuľku). Tieto substitúcie sa zistili iba za prítomnosti LVDr substitúcií (rtM204V a rtL180M).
Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Štúdie bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi


Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub
Rok 1 Rok 2 Rok 3a

663 278 149
Rozvinutá genotypová ETVrc 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

Kumulatívna pravdepodobnosť rozvinutej genotypovej ETVrc Virologická spontánna reakciad vzhľadom na rozvinutú ETVrc

0,2% 0,5% 1,2%

1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie 1-mg dávky entekaviru u 147 zo 149 pacientov a kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 20 týždňov (následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 130 zo 149 pacientov
prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia.

ETVr substitúcie sa zistili na základných izolátoch u 10/187 (5%) pacientov refraktérnych na
lamivudín liečených entekavirom a monitorovaných na rezistenciu naznačujúc tak, že predošlá liečba lamivudínom môže selektovať tieto rezistentné substitúcie a zistiť ich nízky výskyt pred liečbou entekavirom. Počas 144 týždňa mali 3 z 10 pacientov spontánnu virologickú reakciu (≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu). Rozvinutá rezistencia na entekavir v lamivudín refraktérnych štúdiách počas 144 týždňa je zhrnutá v tabuľke.

Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Lamivudín refraktérne štúdie

Rok 1 Rok 2 Rok 3a

Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub

187 146 80
Rozvinutá genotypová ETVrc 11 (6%) 12 (8%) 15 (19%)

Kumulatívna pravdepodobnosť rozvinutej genotypovej ETVrc Virologická spontánna reakciad vzhľadom na rozvinutú ETVrc

6% 15% 35%

2 (1%) e 14 (10%) e 13 (16%) e
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 13 týždňov
(následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 48 z 80 pacientov prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia
e Rozvinutá ETVr v ktoromkoľvek roku; spontánna reakcia v špecifickom roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: entekavir sa rýchlo vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu po
0,5 až 1,5 hodine. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Na základe vylučovania nezmeneného liečiva močom bola biologická dostupnosť odhadnutá na najmenej 70%. Po opakovaných dávkach v rozsahu od 0,1 - 1 mg dochádza k vzostupu hodnôt Cmax a AUC úmerných podanej dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6 až 10 dňoch po dávke podávanej jedenkrát denne s ≈ 2-násobnou kumuláciou. V rovnovážnom stave je hodnota Cmax 4,2 ng/ml a Cmin 0,3 ng/ml pre dávku 0,5 mg a hodnota Cmax 8,2 ng/ml a Cmin 0,5 ng/ml pre dávku 1 mg. U zdravých jedincov bola forma tabliet a perorálneho roztoku bioekvivalentná; z tohto dôvodu sa obe formy môžu používať zameniteľne.
Podanie 0,5 mg entekaviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) alebo s jedlom s nízkym obsahom tuku (379 kcal, 8,2 g tuku) viedlo k minimálnemu predĺženiu absorpcie (1 - 1,5 hodiny po jedle oproti 0,75 hodiny nalačno), k poklesu Cmax o 44 - 46% a poklesu AUC o 18 - 20%. Nižšie hodnoty Cmax a AUC po užití s jedlom sa nepovažujú za klinicky významné u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ale mohli by ovplyvniť účinnosť u pacientov refraktérnych na lamivudín (pozri časť 4.2).

Distribúcia: odhadovaný distribučný objem entekaviru presahuje celkový objem vody v tele. Väzba na
ľudské sérové proteíny in vitro je ≈ 13%.

Metabolizmus: entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmového systému CYP450. Po podaní entekaviru značeného 14C neboli pozorované žiadne oxidačné ani acetylované metabolity a boli pozorované malé množstvá metabolitov II. fázy - glukuronidových a sulfátových konjugátov.

Eliminácia: entekavir je vylučovaný hlavne obličkami, pričom v moči sa v rovnovážnom stave zistilo nezmenené liečivo v množstve približne 75% dávky. Renálny klírens je nezávislý od dávky a je
v rozsahu 360 až 471 ml/min, čo svedčí o tom, že entekavir podlieha glomerulárnej filtrácii aj tubulárnej sekrécii. Po dosiahnutí maximálnych hladín dochádza k biexponenciálnemu poklesu
plazmatických hladín s konečným eliminačným polčasom ≈ 128 - 149 hodín. Pozorovaný index kumulácie liečiva je ≈ 2-násobný pri dávke podávanej jedenkrát denne, čo svedčí o efektívnom kumulačnom polčase približne 24 hodín.

Porucha funkcie pečene: farmakokinetické parametre u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene boli podobné parametrom u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Porucha funkcie obličiek: klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu.
4-hodinová hemodialýza odstránila ≈ 13% dávky a 0,3% boli odstránené CAPD. Farmakokinetika entekaviru po jednorazovej 1 mg dávke u pacientov (bez chronickej infekcie vírusom hepatitídy B) je uvedená nižšie v tabuľke:

Bazálny klírens kreatinínu (ml/min)
Bez poruchy
> 80
Mierna porucha
> 50; ≤ 80
Stredne ťažká porucha
30-50
Ťažká porucha
20-< 30
Ťažká porucha liečená hemodialýzou
Ťažká porucha liečená CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)


AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
8,1 (30,7)
27,9 (25,6)
10,4 (37,2)
51,5 (22,8)
10,5 (22,7)
69,5 (22,7)
15,3 (33,8)
145,7 (31,5)
15,4 (56,4)
233,9 (28,4)
16,6 (29,7)
221,8 (11,6)

CLR
(ml/min) (SD)
383,2
(101,8)
197,9
(78,1)
135,6
(31,6)
40,3
(10,1)
NA NA
CLT/F (ml/min) (SD)
588,1 (153,7)
309,2 (62,6)
226,3 (60,1)
100,6 (29,1)
50,6 (16,5)
35,7 (19,6)


Po transplantácii pečene: expozícia entekaviru u príjemcov transplantátu pečene infikovaných HBV
na stabilnej dávke cyklosporínu A alebo takrolimu (n = 9) bola ≈ 2-násobkom expozície u zdravých jedincov s normálnou funkciou pečene. U pacientov po transplantácii pečene zmenená funkcia pečene prispela k zvýšeniu expozície entekaviru (pozri časť 4.4).
Pohlavie: hodnota AUC bola o 14% vyššia u žien ako u mužov, kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave v zmysle rozdielov v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti nebol medzi mužmi a ženami žiadny rozdiel v expozícii.

Staršie osoby: vplyv veku na farmakokinetiku entekaviru bol hodnotený porovnaním starších jedincov vo vekovom rozmedzí 65 - 83 rokov (priemerný vek žien 69 rokov, mužov 74 rokov) s mladými jedincami vo vekovom rozmedzí 20 - 40 rokov (priemerný vek žien 29 rokov, mužov 25 rokov). Hodnota AUC bola o 29% vyššia u starších jedincov ako u mladých jedincov, hlavne kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave vzhľadom k rozdielom v klírense kreatinínu
a telesnej hmotnosti bola hodnota AUC u starších jedincov o 12,5% vyššia ako u mladých jedincov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca pacientov vo vekovom rozmedzí 16 - 75 rokov neidentifikovala vek ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru.

Rasa: populačná farmakokinetická analýza neidentifikovala rasu ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru. Závery je však možné urobiť len pre bielu a ázijskú rasu, pretože bolo príliš málo jedincov iných rás.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u psov bol pozorovaný reverzibilný perivaskulárny zápal v centrálnom nervovom systéme, pre ktorý neúčinné dávky zodpovedali expozíciám 19- a 10-násobne vyšším ako sú expozície u ľudí (pri dávke 0,5 mg a 1 mg). Toto zistenie nebolo pozorované v štúdiách s opakovaným podávaním u ďalších živočíšnych druhov, vrátane opíc, ktorým bol entekavir podávaný denne po dobu 1 roka pri expozíciách ≥ 100-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí.

V reprodukčných toxikologických štúdiách, v ktorých bol zvieratám podávaný entekavir po dobu až
4 týždňov, neboli pozorované žiadne dôkazy o poruche fertility u samcov ani u samíc potkanov pri vysokých expozíciách. Zmeny semenníkov (degenerácia semenných kanálikov) boli zjavné
v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u hlodavcov a psov pri expozíciách ≥ 26- násobne vyšších ako expozície u ľudí. V 1-ročnej štúdii u opíc neboli zjavné žiadne zmeny semenníkov.

U gravidných potkanov a králikov, ktorým bol podávaný entekavir, neboli pri expozíciách
≥ 21-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí pozorované žiadne toxické účinky na embryo ani na matku. U potkanov boli pozorované toxické účinky na matku, embryonálny a fetálny vývoj (resorpcie), nižšia telesná hmotnosť plodu, malformácie chvostu a chrbtice, znížená osifikácia (stavcov, segmentov hrudnej kosti a článkov prstov) a nadpočetné driekové stavce a rebrá pozorované pri vysokých expozíciách. U králikov boli pri vysokých expozíciách pozorované toxické účinky na vývoj embrya a plodu (resorpcie), znížená osifikácia (jazylky) a zvýšený výskyt 13. rebra. V štúdiách perinatálneho a postnatálneho obdobia u potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na mláďatá. V osobitnej štúdii, v ktorej bol entekavir podávaný gravidným potkanom počas laktácie
v dávke 10 mg/kg, bola preukázaná fetálna expozícia entekaviru aj vylučovanie entekaviru do mlieka.

V Amesovom teste mikrobiálnej mutagenity, v teste génových mutácií v bunkách cicavcov a v teste bunkových transformácií v embryonálnych bunkách sýrskeho škrečka neboli pozorované žiadne dôkazy o genotoxicite. Mikronukleový test a DNA reparačný test boli tiež negatívne. Entekavir mal klastogénny účinok v kultúrach ľudských lymfocytov pri koncentráciách značne vyšších ako sú koncentrácie dosiahnuté pri klinickom používaní.

Dvojročné štúdie karcinogenity: u samcov myší bol pozorovaný zvýšený výskyt tumorov pľúc pri expozíciách ≥ 4-násobne (pri 0,5 mg) a ≥ 2-násobne (pri 1 mg) vyšších ako sú expozície u ľudí. Rozvoju tumorov predchádzala proliferácia pneumocytov v pľúcach, ktorá nebola pozorovaná
u potkanov, psov ani opíc, čo naznačuje, že kľúčová udalosť pri rozvoji tumorov pľúc pozorovaná u myší bola pravdepodobne špecifická pre tento živočíšny druh. Zvýšený výskyt iných tumorov zahŕňajúcich gliómy mozgu u samcov a samíc potkanov, karcinómy pečene u samcov myší, benígne
vaskulárne tumory u samíc myší a adenómy a karcinómy pečene u samíc potkanov boli pozorované len pri vysokých celoživotných expozíciách. Nebolo však možné presne stanoviť neúčinnú dávku. Predikčná hodnota týchto zistení pre ľudí nie je známa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Krospovidón Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Povidón

Obal tablety: Oxid titaničitý Hypromelóza Makrogol 400
Polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Fľaše:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každá škatuľa obsahuje 30 x 1 filmom obalených tabliet; 3 blistre s 10 x 1 filmom obalenými tabletami, každá z tabliet je v Alu/Alu perforovanom jednodávkovom blistri.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 30 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu.

Nie všetky veľkosti balenia a typy obalov musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Blister: EU/1/06/343/003
Fľaša: EU/1/06/343/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26. júna 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU

Baraclude 1 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá tableta obsahuje 1 mg entekaviru (vo forme monohydrátu). Pomocné látky: každá tableta obsahuje 241 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Tableta ružovej farby a trojuholníkového tvaru s označením “BMS” na jednej a “1612” na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Baraclude je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy B (HBV) u dospelých
s kompenzovaným ochorením pečene s dôkazmi o aktívnej vírusovej replikácii, trvale zvýšených sérových hladinách alanínaminotransferázy (ALT) a histologickými dôkazmi o aktívnom zápale a/alebo fibróze pečene. Táto indikácia sa zakladá na údajoch z klinických štúdií u pacientov s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou infekciou HBV, u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi
a u pacientov s hepatitídou B refraktérnou na lamivudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou chronickej hepatitídy B. Baraclude sa má užívať perorálne, jedenkrát denne.
Pacienti bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi: odporúčaná dávka je 0,5 mg jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti refraktérni na lamivudín (t.j. s dôkazmi o virémii počas liečby lamivudínom, alebo
s prítomnosťou typických mutácií spôsobujúcich rezistenciu na lamivudín [LVDr]): odporúčaná dávka je 1 mg jedenkrát denne, ktorá sa má užívať na prázdny žalúdok (viac ako 2 hodiny pred alebo viac
ako 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2).

Trvanie liečby: optimálne trvanie liečby nie je známe. Môže sa zvážiť prerušenie liečby nasledujúcim spôsobom:
ƒ U HBeAg pozitívnych pacientov sa liečba má podávať aspoň do sérokonverzie HBe (strata HBeAg a HBV DNA spolu s detekciou anti-HBe v dvoch po sebe odobratých vzorkách séra, medzi ktorými je najmenej 3 - 6 mesačný interval) alebo do sérokonverzie HBs alebo do zistenia straty účinnosti (pozri časť 4.4).
ƒ U HBeAg negatívnych pacientov sa liečba má podávať aspoň do sérokonverzie HBs alebo do zistenia straty účinnosti. Pri dlhodobej liečbe trvajúcej viac ako 2 roky sa odporúča pravidelné prehodnotenie, aby sa potvrdilo, že pokračovanie zvolenej liečby je pre pacienta naďalej vhodné.
Deti a mladiství: Baraclude sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Staršie osoby: nie je potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom k veku. Dávka sa má upraviť podľa funkcie obličiek pacienta (pozri odporúčané dávkovanie pri poruche funkcie obličiek a časť 5.2).

Pohlavie a rasa: nie je potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom k pohlaviu alebo rase.

Porucha funkcie obličiek: klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu (pozri časť 5.2). U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátane pacientov na hemodialýze alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), sa odporúča úprava dávky. Odporúča sa redukcia dennej dávky Baraclude perorálneho roztoku ako je uvedené v tabuľke. Alternatívne, ak nie je perorálny roztok dostupný, môže sa dávka prispôsobiť zvýšením dávkovacieho intervalu tak, ako je uvedené v tabuľke. Navrhovaná úprava dávky je založená na extrapolácii limitovaných údajov a ich bezpečnosť a účinnosť nebola klinicky hodnotená. Preto sa má virologická odpoveď starostlivo monitorovať.

Dávkovanie* Baraclude

Klírens kreatinínu
(ml/min)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi

Pacienti refraktérni na lamivudín

≥ 50 0,5 mg jedenkrát denne 1 mg jedenkrát denne

30 - 49 0,25 mg jedenkrát denne*
alebo
0,5 mg každých 48 hodín
10 - 29 0,15 mg jedenkrát denne*
alebo
0,5 mg každých 72 hodín

0,5 mg jedenkrát denne



0,3 mg jedenkrát denne*
alebo
0,5 mg každých 48 hodín
< 10
Hemodialýza alebo
CAPD**
0,05 mg jedenkrát denne*
alebo
0,5 mg každých 5-7 dní
0,1 mg jedenkrát denne*
alebo
0,5 mg každých 72 hodín
* pre dávky < 0,5 mg sa odporúča Baraclude perorálny roztok.
**v dňoch hemodialýzy podajte entekavir po hemodialýze.

Porucha funkcie pečene: u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek: pre pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Navrhovaná úprava dávky je založená na extrapolácii limitovaných údajov a ich bezpečnosť a účinnosť nebola klinicky hodnotená. Preto sa má virologická odpoveď starostlivo monitorovať.

Exacerbácie hepatitídy: spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodnými zvýšeniami sérovej ALT. Po začatí antivírusovej liečby sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť, zatiaľ čo sérové hladiny HBV DNA klesajú (pozri
časť 4.8). U pacientov liečených entekavirom bol stredný čas do nástupu exacerbácií počas liečby
4 - 5 týždňov. U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT zvyčajne nie sú sprevádzané zvýšením koncentrácií bilirubínu v sére alebo dekompenzáciou pečene. Pacienti
s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto musia byť počas liečby pozorne sledovaní.

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po liečbe sú zvyčajne spojené s vzostupom HBV DNA a zdá sa, že väčšina z nich spontánne vymizne. Boli však hlásené ťažké exacerbácie, zahŕňajúce fatálne prípady.

U pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ktorí boli liečení entekavirom, bol stredný čas do nástupu exacerbácií po liečbe 23 - 24 týždňov a väčšinou boli hlásené u HBeAg negatívnych pacientov (pozri časť 4.8). Minimálne po dobu 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B má byť funkcia pečene sledovaná v pravidelných intervaloch pomocou klinických a laboratórnych vyšetrení.
V prípade potreby sa môže zvážiť opätovné začatie liečby hepatitídy B.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou: u pacientov s dekompenzovanou cirhózou bol v porovnaní s pacientmi s kompenzovanou funkciou pečene pozorovaný vyšší výskyt závažných hepatálnych nežiaducich účinkov. Toto pozorovanie sa zakladá na obmedzených skúsenostiach u 45 pacientov
s Child-Pughovým skóre ≥ 7 na začiatku liečby entekavirom. U týchto pacientov sa majú počas liečby a v prípade ak je liečba prerušená, minimálne po dobu 6 mesiacov po jej prerušení, pravidelne sledovať klinické, virologické a sérologické parametre spojené s hepatitídou B, s funkciou pečene
a obličiek a antivírusovou odpoveďou. Pacienti, u ktorých sa objavia znaky hepatálnej insuficiencie počas liečby alebo po liečbe sa majú sledovať častejšie ako obyčajne.

Laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou: pri použití nukleozidových analógov boli hlásené prípady laktátovej acidózy (pri absencii hypoxémie), niekedy fatálnej, zvyčajne súvisiacej
s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene. Keďže entekavir je nukleozidový analóg, toto riziko nie je možné vylúčiť. Liečba nukleozidovými analógmi musí byť prerušená, keď sa objavia rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz, progresívna hepatomegália alebo metabolická/laktátová acidóza neznámej etiológie. Benígne digestívne symptómy, ako sú nauzea, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Ťažké prípady, niekedy s fatálnym koncom, boli spojené
s pankreatitídou, zlyhaním pečene/steatózou pečene, zlyhaním obličiek a vyššími hladinami sérového laktátu. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene. Títo pacienti musia byť starostlivo sledovaní.

Lekári sa musia ubezpečiť, že zmeny ALT sú spojené so zlepšením ostatných laboratórnych ukazovateľov chronickej hepatitídy B, aby rozlíšili zvýšenie aminotransferáz v dôsledku odpovede na liečbu od zvýšenia potenciálne súvisiaceho s laktátovou acidózou.

Rezistencia a špeciálne opatrenia pre pacientov refraktérnych na lamivudín: mutácie HBV polymerázy, ktorá kóduje lamivudín rezistentné substitúcie, môžu vyústiť do následného objavenia sa sekundárnych substitúcií, vrátane tých, ktoré sú spojené s rezistenciou na entekavir (ETVr).
V populácii refraktérnej na lamivudín sa vo všeobecnosti virologická odpoveď musí pozorne sledovať a majú sa vykonávať odpovedajúce testy na rezistenciu. U malého percenta pacientov v minulosti liečených lamivudínom boli substitúcie na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 spôsobujúce rezistenciu na entekavir (ETVr substitúcie) prítomné na začiatku liečby entekavirom alebo vznikli počas liečby entekavirom do 144 týždňov. Dlhodobý klinický význam týchto variantov ešte nie je úplne stanovený (pozri časť 5.1).

Príjemcovia transplantátu pečene: k dispozícii sú len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u príjemcov transplantátu pečene. U príjemcov transplantátu pečene užívajúcich cyklosporín alebo takrolimus má byť pred a počas liečby entekavirom pozorne zhodnotená funkcia obličiek (pozri časť 5.2).

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy C alebo D: neexistujú údaje o účinnosti entekaviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.
Pacienti súbežne infikovaní vírusom humánnej imunodeficiencie (HIV)/HBV neužívajúci súbežnú antiretrovírusovú terapiu: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV liečbu. Výskyt HIV rezistencie sa pozoroval, keď sa entekavir používal na liečbu chronickej hepatitídy B u pacientov s HIV infekciou neužívajúcich vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu (HAART) (pozri časť 5.1). Preto sa liečba entekavirom nemá používať u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV, ktorí neužívajú HAART. Entekavir nebol skúmaný ako terapia pre HIV infekciu a preto sa neodporúča pre toto použitie.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú antiretrovírusovú terapiu: entekavir sa skúmal u 68 dospelých súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich lamivudín zahrnutý do HAART režimu (pozri časť 5.1). Nie sú dostupné údaje o účinnosti entekaviru u HBeAg negatívnych pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV. K dispozícii sú len obmedzené údaje o pacientoch súbežne infikovaných vírusom HIV, ktorí majú nízky počet CD4 buniek (< 200 buniek/mm3).

Všeobecne: pacienti majú byť oboznámení s tým, že nebolo dokázané, že liečba entekavirom znižuje riziko prenosu HBV a preto je potrebné naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Laktóza: tento liek obsahuje 241 mg laktózy v každej 1 mg dennej dávke.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou galaktózy, nedostatočnosťou Lapp laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať. Pre týchto jedincov je k dispozícii Baraclude perorálny roztok bez laktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom k tomu, že entekavir sa vylučuje prevažne obličkami (pozri časť 5.2), súbežné podávanie s liekmi, ktoré znižujú funkciu obličiek alebo súperia o aktívnu tubulárnu sekréciu, môže zvýšiť sérové koncentrácie niektorého lieku. S výnimkou lamivudínu, adefovir dipivoxilu a tenofovir- dizoproxilfumarátu nebol hodnotený vplyv súbežného podávania entekaviru s liekmi, ktoré sú vylučované obličkami, alebo ktoré ovplyvňujú funkciu obličiek. Pri súbežnom podávaní entekaviru
s takýmito liekmi majú byť pacienti pozorne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám.

Medzi entekavirom a lamivudínom, adefovirom alebo tenofovirom neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

Entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP450) (pozri časť 5.2). Preto, výskyt liekových interakcií entekaviru sprostredkovaný CYP450 nie je pravdepodobný.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití entekaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Baraclude má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Vzhľadom k tomu, že nie sú známe potenciálne riziká pre vyvíjajúci sa plod, ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu.

Neexistujú údaje o vplyve entekaviru na prenos HBV z matky na novorodenca. Z tohto dôvodu sa majú použiť príslušné intervencie na prevenciu neonatálnej infekcie HBV.

Nie je známe, či sa entekavir vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie entekaviru do materského mlieka. Dojčenie sa počas liečby s Baraclude neodporúča.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamického profilu entekaviru sa neočakáva žiadny vplyv na uvedené aktivity. Závrat, únava a somnolencia sú časté vedľajšie účinky, ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na štyroch klinických štúdiách, v ktorých 1 720 pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B dostávalo dvojito zaslepenú liečbu entekavirom
0,5 mg/deň (n = 679), entekavirom 1 mg/deň (n = 183), alebo lamivudínom (n = 858) až po dobu
107 týždňov. Profily bezpečnosti entekaviru a lamivudínu, vrátane abnormalít laboratórnych testov, boli v týchto štúdiách porovnateľné.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akejkoľvek závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k entekaviru boli bolesť hlavy (9%), únava (6%), závrat (4%) a nauzea (3%).

Nežiaduce reakcie pokladané za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou entekavirom sú uvedené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
< 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Skúsenosti u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi (HBeAg pozitívni a negatívni):
Profil bezpečnosti sa zakladá na liečebnej expozícii entekaviru 0,5 mg jedenkrát denne po strednú dobu 53 týždňov.

Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho
traktu:
časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste
podania: časté: únava

Psychiatrické poruchy a ochorenia: časté: insomnia

Abnormality laboratórnych testov: 2% pacientov mali zvýšenia ALT > 10-násobok horného limitu normálneho rozsahu (ULN) a > 2-násobok bazálnych hodnôt, 5% malo zvýšenia ALT > 3-násobok bazálnych hodnôt a < 1% malo zvýšenia ALT > 2-násobok bazálnych hodnôt spolu s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt. Hladiny albumínu < 2,5 g/dl sa vyskytli u < 1% pacientov, hladiny amylázy > 3-násobok bazálnych hodnôt u 2%, hladiny lipázy
> 3-násobok bazálnych hodnôt u 11% a krvné doštičky < 50 000/mm3 u < 1%.

Liečba po 48 týždňoch: pokračujúca liečba entekavirom po strednú dĺžku trvania 96 týždňov neodhalila žiadne nové bezpečnostné signály.

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín:
Profil bezpečnosti sa zakladá na liečebnej expozícii entekaviru 1 mg jedenkrát denne po strednú dobu
69 týždňov.

Poruchy nervového systému: veľmi časté: bolesť hlavy
časté: závrat, somnolencia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho
traktu:
časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste
podania: časté: únava

Psychiatrické poruchy a ochorenia: časté: insomnia

Abnormality laboratórnych testov: 2% pacientov mali zvýšenia ALT > 10-násobok ULN a > 2- násobok bazálnych hodnôt, 4% mali zvýšenia ALT > 3-násobok bazálnych hodnôt a < 1% malo zvýšenia ALT > 2-násobok bazálnych hodnôt spolu s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN
a > 2-násobok bazálnych hodnôt. Hladiny amylázy > 3-násobok bazálnych hodnôt sa vyskytli u 2%
pacientov, hladiny lipázy > 3-násobok bazálnych hodnôt u 18% a krvné doštičky < 50 000/mm3
u < 1%.

Liečba po 48 týždňoch: pokračujúca liečba entekavirom po strednú dĺžku trvania 96 týždňov neodhalila žiadne nové bezpečnostné signály.

Exacerbácie počas liečby: v štúdiách u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi sa zvýšenia ALT
> 10-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt vyskytli počas liečby u 2% pacientov liečených entekavirom oproti 4% pacientov liečených lamivudínom. V štúdiách u pacientov refraktérnych na lamivudín sa zvýšenia ALT > 10-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt vyskytli počas liečby u 2% pacientov liečených entekavirom oproti 11% pacientov liečených lamivudínom. U pacientov liečených entekavirom bol stredný čas do nástupu zvýšení ALT počas liečby 4 - 5 týždňov, zvyčajne ustúpili s pokračujúcou liečbou a vo väčšine prípadov boli spojené s ≥ 2 log10/ml znížením vo
vírusovej záťaži, ktoré predchádzalo alebo sa vyskytovalo súbežne so zvýšením ALT. Počas liečby sa
odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene.

Exacerbácie po prerušení liečby: u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B, vrátane liečby entekavirom, boli hlásené akútne exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4). V štúdiách u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi sa počas sledovania po liečbe vyskytli zvýšenia ALT (> 10-násobok ULN a > 2-násobok referenčnej hodnoty [minimálna bazálna hodnota alebo posledné meranie na konci dávkovacieho intervalu]) u 6% pacientov liečených entekavirom a u 10% pacientov liečených
lamivudínom. U pacientov liečených entekavirom bez predošlej liečby nukleozidmi bol stredný čas do nástupu zvýšení ALT 23 - 24 týždňov a 86% (24/28) zvýšení ALT sa vyskytlo u HBeAg negatívnych pacientov. V štúdiách u pacientov refraktérnych na lamivudín, v ktorých boli sledované len
obmedzené počty pacientov, sa počas sledovania po liečbe vyskytli zvýšenia ALT u 11% pacientov liečených entekavirom a nevyskytli sa u pacientov liečených lamivudínom.

V klinických štúdiách bola liečba entekavirom prerušená, keď pacienti dosiahli vopred špecifikovanú odpoveď. Ak sa liečba preruší bez ohľadu na odpoveď na liečbu, výskyt prudkých zvýšení ALT po liečbe môže byť vyšší.

Skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV: profil bezpečnosti entekaviru u obmedzeného počtu pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV, ktorí dostávali režimy HAART (vysoko účinnej antiretrovírusovej liečby) obsahujúce lamivudín, bol podobný profilu bezpečnosti u HBV monoinfikovaných pacientov (pozri časť 4.4).

Pohlavie/vek: nebol žiadny zjavný rozdiel v profile bezpečnosti entekaviru s ohľadom na pohlavie
(≈ 25% žien v klinických štúdiách) alebo vek (≈ 5% pacientov > 65 rokov).

Dekompenzovaná cirhóza: u pacientov s dekompenzovanou cirhózou bol v porovnaní s pacientmi s kompenzovanou funkciou pečene pozorovaný vyšší výskyt závažných hepatálnych nežiaducich účinkov. Toto pozorovanie sa zakladá na obmedzených skúsenostiach u 45 pacientov s Child- Pughovým skóre ≥ 7 na začiatku liečby entekavirom.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Zdraví jedinci, ktorí užívali až 20 mg/deň po dobu 14 dní a jednorazové dávky až 40 mg, nemali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný kvôli príznakom toxicity a v prípade potreby dostať
štandardnú podpornú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
ATC kód: J05AF10

Mechanizmus účinku: entekavir, nukleozidový analóg guanozínu s aktivitou proti HBV polymeráze, je účinne fosforylovaný na aktívnu trifosfátovú (TP) formu, ktorá má intracelulárny polčas 15 hodín. Prostredníctvom kompetície s prirodzeným substrátom deoxyguanozínom TP, entekavir-TP funkčne inhibuje 3 aktivity vírusovej polymerázy: (1) pripojenie (“priming”) HBV polymerázy, (2) reverznú transkripciu negatívneho reťazca DNA z pregenómovej mediátorovej RNA a (3) syntézu pozitívneho reťazca HBV DNA. Hodnota Ki (inhibičnej konštanty) entekaviru-TP pre HBV DNA polymerázu je
0,0012 µM. Entekavir-TP je slabým inhibítorom celulárnych DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki
18 až 40 µM. Vysoké expozície entekaviru okrem toho nemali žiadne významné nežiaduce účinky na
polymerázu γ alebo syntézu mitochondriálnej DNA v HepG2 bunkách (Ki > 160 µM).

Antivírusová aktivita: entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50% zníženie, EC50) pri koncentrácii
0,004 µmol/l v ľudských HepG2 bunkách transfekovaných divokým typom HBV. Stredná hodnota
EC50 entekaviru proti HBV rezistentnému na LVD (rtL180M a rtM204V) bola 0,026 µmol/l (rozsah
0,010 - 0,059 µmol/l). Rekombinantné vírusy kódujúce mutácie spôsobujúce rezistenciu na adefovir
buď na rtN236T, alebo rtA181V, zostali úplne citlivé na entekavir.

Analýza inhibičnej aktivity entekaviru voči skupine laboratórnych a klinických HIV-1 izolátov, využijúc typy buniek a podmienky testu, poskytla hodnoty EC50 v rozmedzí od 0.026 do > 10 µmol/l; nižšia hodnota EC50 sa zanamenala, keď sa v teste použili znížené hladiny vírusu. V bunkovej kultúre entekavir selektovaný pre M184I substitúciu v mikromolárnych koncentráciách potvrdil inhibičný tlak vo vysokých koncentráciách entekaviru. HIV varianty obsahujúce M184V substitúciu ukázali stratu citlivosti na entekavir (pozri časť 4.4).

V kombinovaných testoch s HBV v bunkovej kultúre, abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir alebo zidovudín nepôsobili antagonisticky voči anti-HBV aktivite entekaviru v širokom rozsahu koncentrácií. V antivírusových testoch HIV entekavir v mikromolárnych koncentráciach nepôsobil antagonisticky voči anti HIV aktivite v bunkovej kultúre týchto šiestich NRTIs alebo emtricitabínu.

Rezistencia v bunkovej kultúre: v porovnaní s divokým typom HBV, vírusy rezistentné na LVD obsahujúce substitúcie rtM204V a rtL180M v rámci reverznej transkriptázy vykazujú 8-násobne zníženú citlivosť na entekavir. Včlenenie ďalších zmien aminokyselín rezistentných na entekavir rtT184, rtS202 a /alebo rtM250 znižuje citlivosť na entekavir v bunkovej kultúre. Substitúcie zistené na klinických izolátoch (rtT184A, C, F, G, I, L, M alebo S; rtS202 C, G alebo I a/alebo rtM250I, L alebo V) viedli k 16- až 741-násobnému zníženiu citlivosti na entekavir v porovnaní s divokým typom vírusu. Substitúcie rezistentné na entekavir na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 samotné majú iba
mierny účinok na citlivosť na entekavir a nepozorovali sa za neprítomnosti substitúcií rezistentných na lamividín u viac než 1000 pacientských sekvenčných vzoriek. Rezistencia je sprostredkovaná redukovanou väzbou inhibítora na zmenenú HBV reverznú transkriptázu a rezistentná HBV sa prejavuje redukovanou replikačnou kapacitou v bunkovej kultúre.

Klinické skúsenosti: preukázanie prínosu sa zakladá na histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovediach po 48 týždňoch liečby v klinických štúdiách kontrolovaných aktívnou látkou u 1 633 dospelých s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B a na dôkazoch o vírusovej replikácii.
Vo všetkých štúdiách bolo histologické zlepšenie definované ako ≥ 2-bodové zníženie od bazálnej hodnoty v Knodellovom skóre nekrotického zápalu bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. Odpovede u pacientov, ktorí mali v Knodellovom skóre fibrózy bazálnu hodnotu 4 (cirhóza), boli porovnateľné s celkovými odpoveďami vo všetkých meraniach výsledku účinnosti (všetci pacienti mali kompenzované ochorenie pečene). Vysoké skóre Knodellovho indexu nekrotického zápalu
v bazálnej hodnote (> 10) bolo spojené s väčším histologickým zlepšením u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bazálne hladiny ALT ≥ dvojnásobok ULN aj bazálne hodnoty HBV DNA
≤ 9,0 log10 kópií/ml boli spájané s vyššou virologickou odpoveďou (48. týždeň, HBV DNA
< 400 kópií/ml) u HBeAg pozitívnych pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bez ohľadu na
východiskové charakteristiky väčšina pacientov preukázala histologickú a virologickú odpoveď na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene bez predošlej liečby nukleozidmi: Výsledky v 48. týždni randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií porovnávajúcich entekavir (ETV) s lamivudínom (LVD) u HBeAg pozitívnych (022) a HBeAg negatívnych (027) pacientov sú uvedené v tabuľke.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi
HBeAg pozitívni
(štúdia 022)
HBeAg negatívni
(štúdia 027)
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
N 314a 314a 296a 287a Histologické zlepšenieb 72%* 62% 70%* 61% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 39% 35% 36% 38% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 8% 10% 12% 15% N 354 355 325 313
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-6,86* -5,39 -5,04* -4,53

67%* 36% 90%* 72%
Normalizácia ALT (≤ 1-násobok ULN) 68%* 60% 78%* 71%


HBeAg Sérokonverzia 21% 18%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín:
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u HBeAg pozitívnych pacientov refraktérnych na lamivudín (026), s 85% pacientov, u ktorých boli na začiatku liečby prítomné LVDr mutácie, pacienti užívajúci lamivudín po zaradení do štúdie prešli buď na entekavir 1 mg jedenkrát denne, bez obdobia
bez liečby (“washout”) aj bez obdobia súbežnej liečby (“overlap”) (n = 141), alebo pokračovali na
lamivudíne 100 mg jedenkrát denne (n = 145). Výsledky v 48. týždni sú uvedené v tabuľke.
Pacienti refraktérni na lamivudín
HBeAg pozitívni (štúdia 026)
ETV 1,0 mg jedenkrát denne
LVD 100 mg jedenkrát denne
N 124a 116a Histologické zlepšenieb 55%* 28% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 34%* 16% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 11% 26% N 141 145
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-5,11* -0,48

19%* 1%
Normalizácia ALT(≤ 1-násobok ULN) 61%* 15%


HBeAg Sérokonverzia 8% 3%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ.
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Výsledky po 48 týždňoch liečby:
Liečba bola prerušená vtedy, keď boli splnené vopred špecifikované kritériá pre odpoveď buď
v 48. týždni, alebo počas druhého roku liečby. Kritériá pre odpoveď boli virologická supresia HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml analýzou bDNA) a strata HBeAg (u HBeAg pozitívnych pacientov) alebo ALT < 1,25-násobok ULN (u HBeAg negatívnych pacientov). Pacienti s odpoveďou boli sledovaní ďalších 24 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí splnili kritériá pre virologickú ale nie pre sérologickú alebo biochemickú odpoveď, pokračovali zaslepenou liečbou. Pacientom, ktorí nemali
virologickú odpoveď, bola ponúknutá alternatívna liečba.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 022): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 354) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 80% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, 87% pre normalizáciu ALT, 31% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre HBsAg sérokonverziu (5% pre stratu
HBsAg). Kumulatívna miera odpovedí pre lamivudín (n = 355) bola v hodnote 39% pre HBV DNA
< 300 kópií/ml metódou PCR, 79% pre normalizáciu ALT, 26% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre
HBsAg sérokonverziu (3% pre stratu HBsAg).
Na konci dávkovacieho intervalu malo spomedzi pacientov, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov) 81% z 243 pacientov liečených entekavirom a 39% zo 164 pacientov liečených lamivudínom HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, kým k normalizácii ALT (≤ 1- násobok ULN) došlo u 79% pacientov liečených entekavirom a u 68% pacientov liečených lamivudínom.

HBeAg negatívni pacienti (štúdia 027): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 325) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 94% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 89% pre normalizáciu ALT oproti 77% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 84% pre normalizáciu ALT u pacientov liečených lamivudínom (n = 313).
V skupine 26 pacientov liečených entekavirom a 28 pacientov liečených lamivudínom, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 96% pacientov liečených entekavirom a 64% pacientov liečených lamivudínom. K normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) na konci dávkovacieho intervalu došlo u 27% pacientov liečených entekavirom a 21% pacientov liečených lamivudínom.

U pacientov, ktorí splnili protokolom definované kritériá pre odpoveď, trvala odpoveď počas celého
24-týždňového sledovania po liečbe u 75% (83/111) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti
73% (68/93) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii 022 a u 46% (131/286) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti 31% (79/253) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii
027. V priebehu 48 týždňov sledovania po liečbe došlo u veľkého množstva HBeAg negatívnych pacientov k strate odpovede.

Pacienti refraktérni na lamivudín:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 026): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 141) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 30% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 85% pre normalizáciu ALT a 17% pre HBeAg sérokonverziu.
V skupine 77 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe entekavirom po 52 týždňoch (stredná doba
96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 40%
pacientov a k normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) došlo u 81%.

Vek/pohlavie:
Nepozoroval sa viditeľný rozdiel v účinnosti entekaviru v závislosti na pohlaví (≈ 25% žien v klinických štúdiach) alebo veku (≈ 5% pacientov starších ako 65 rokov).

Osobitné skupiny pacientov
Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú HAART: štúdia 038 zahŕňala 67 HBeAg pozitívnych a 1 HBeAg negatívneho pacienta, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom HIV (HIV RNA
< 400 kópií/ml) s rekurenciami virémie HBV počas liečby režimom HAART obsahujúcom lamivudín. HAART režimy nezahŕňajú emtricitabín a tenofovir disoproxil fumarát. Na začiatku liečby mali
pacienti liečení entekavirom strednú dĺžku trvania predošlej liečby lamivudínom 4,8 rokov a stredný počet CD4 494 buniek/mm3 (iba s 5 jedincami majúcimi počet CD4 < 200 buniek/mm3). Pacienti pokračovali vo svojich režimoch s lamivudínom a boli priradení buď k entekaviru 1 mg jedenkrát denne (n = 51), alebo k placebu (n = 17) po dobu 24 týždňov, po ktorej nasledovalo ďalších
24 týždňov, počas ktorých všetci užívali entekavir. V 24. týždni bolo zníženie vírusovej záťaže HBV významne väčšie u entekaviru (-3,65 oproti vzostupu o 0,11 log10 kópií/ml). U pacientov, ktorí boli pôvodne priradení k liečbe entekavirom, bolo zníženie HBV DNA v 48. týždni -4,20 log10 kópií/ml,
k normalizácii ALT došlo u 37% pacientov s abnormálnymi bazálnymi hodnotami ALT a u žiadneho
z pacientov nedošlo k HBeAg sérokonverzii.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV neužívajúci súbežnú HAART: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV terapiu. Redukcia HIV RNA bola zaznamenaná u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich entekavir v monoterapii bez HAART. V niektorých prípadoch sa pozorovala selekcia HIV variantu M184V, ktorá má za dôsledok selekciu HAART režimov, ktoré môže pacienti užívať v budúcnosti.. Preto sa entekavir za týchto podmienok nemá používať vzhľadom na potenciál rozvoja HIV rezistencie (pozri časť 4.4).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: randomizovaná, otvorená štúdia (048) porovnávajúca entekavir 1,0 mg jedenkrát denne s adefovirom 10 mg jedenkrát denne u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene stále pokračuje.

Klinická rezistencia: všetci pacienti najprv liečení entekavirom v dávke 0,5 mg (bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi) alebo v dávke 1,0 mg (refraktérni na lamivudín) a s výsledkom PCR liečby HBV DNA v 24. alebo po 24. týždni boli monitorovaní na rezistenciu.
Genotypová evidencia ETVr substitúcií na rtT184, rtS202 a/alebo rtM250 bola identifikovaná u < 1% pacientov liečených entekavirom po dobu 144 týždňov v štúdiách bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi (pozri tabuľku). Tieto substitúcie sa zistili iba za prítomnosti LVDr substitúcií (rtM204V a rtL180M).
Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Štúdie bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi


Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub
Rok 1 Rok 2 Rok 3a

663 278 149
Rozvinutá genotypová ETVrc 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

Kumulatívna pravdepodobnosť rozvinutej genotypovej ETVrc Virologická spontánna reakciad vzhľadom na rozvinutú ETVrc

0,2% 0,5% 1,2%

1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie 1-mg dávky entekaviru u 147 zo 149 pacientov a kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 20 týždňov (následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 130 zo 149 pacientov
prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia.

ETVr substitúcie sa zistili na základných izolátoch u 10/187 (5%) pacientov refraktérnych na
lamivudín liečených entekavirom a monitorovaných na rezistenciu naznačujúc tak, že predošlá liečba lamivudínom môže selektovať tieto rezistentné substitúcie a zistiť ich nízky výskyt pred liečbou entekavirom. Počas 144 týždňa mali 3 z 10 pacientov spontánnu virologickú reakciu (≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu). Rozvinutá rezistencia na entekavir v lamivudín refraktérnych štúdiách počas 144 týždňa je zhrnutá v tabuľke.

Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Lamivudín refraktérne štúdie

Rok 1 Rok 2 Rok 3a

Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub

187 146 80
Rozvinutá genotypová ETVrc 11 (6%) 12 (8%) 15 (19%)

Kumulatívna pravdepodobnosť rozvinutej genotypovej ETVrc Virologická spontánna reakciad vzhľadom na rozvinutú ETVrc

6% 15% 35%

2 (1%) e 14 (10%) e 13 (16%) e
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 13 týždňov
(následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 48 z 80 pacientov prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia
e Rozvinutá ETVr v ktoromkoľvek roku; spontánna reakcia v špecifickom roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: entekavir sa rýchlo vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu po
0,5 až 1,5 hodine. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Na základe vylučovania nezmeneného liečiva močom bola biologická dostupnosť odhadnutá na najmenej 70%. Po opakovaných dávkach v rozsahu od 0,1 - 1 mg dochádza k vzostupu hodnôt Cmax a AUC úmerných podanej dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6 až 10 dňoch po dávke podávanej jedenkrát denne s ≈ 2-násobnou kumuláciou. V rovnovážnom stave je hodnota Cmax 4,2 ng/ml a Cmin 0,3 ng/ml pre dávku 0,5 mg a hodnota Cmax 8,2 ng/ml a Cmin 0,5 ng/ml pre dávku 1 mg. U zdravých jedincov bola forma tabliet a perorálneho roztoku bioekvivalentná; z tohto dôvodu sa obe formy môžu používať zameniteľne.
Podanie 0,5 mg entekaviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) alebo s jedlom s nízkym obsahom tuku (379 kcal, 8,2 g tuku) viedlo k minimálnemu predĺženiu absorpcie (1 - 1,5 hodiny po jedle oproti 0,75 hodiny nalačno), k poklesu Cmax o 44 - 46% a poklesu AUC o 18 - 20%. Nižšie hodnoty Cmax a AUC po užití s jedlom sa nepovažujú za klinicky významné u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ale mohli by ovplyvniť účinnosť u pacientov refraktérnych na lamivudín (pozri časť 4.2).

Distribúcia: odhadovaný distribučný objem entekaviru presahuje celkový objem vody v tele. Väzba na
ľudské sérové proteíny in vitro je ≈ 13%.

Metabolizmus: entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmového systému CYP450. Po podaní entekaviru značeného 14C neboli pozorované žiadne oxidačné ani acetylované metabolity a boli pozorované malé množstvá metabolitov II. fázy - glukuronidových a sulfátových konjugátov.

Eliminácia: entekavir je vylučovaný hlavne obličkami, pričom v moči sa v rovnovážnom stave zistilo nezmenené liečivo v množstve približne 75% dávky. Renálny klírens je nezávislý od dávky a je
v rozsahu 360 až 471 ml/min, čo svedčí o tom, že entekavir podlieha glomerulárnej filtrácii aj tubulárnej sekrécii. Po dosiahnutí maximálnych hladín dochádza k biexponenciálnemu poklesu
plazmatických hladín s konečným eliminačným polčasom ≈ 128 - 149 hodín. Pozorovaný index kumulácie liečiva je ≈ 2-násobný pri dávke podávanej jedenkrát denne, čo svedčí o efektívnom kumulačnom polčase približne 24 hodín.

Porucha funkcie pečene: farmakokinetické parametre u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene boli podobné parametrom u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Porucha funkcie obličiek: klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu.
4-hodinová hemodialýza odstránila ≈ 13% dávky a 0,3% boli odstránené CAPD. Farmakokinetika entekaviru po jednorazovej 1 mg dávke u pacientov (bez chronickej infekcie vírusom hepatitídy B) je uvedená nižšie v tabuľke:

Bazálny klírens kreatinínu (ml/min)
Bez poruchy
> 80
Mierna porucha
> 50; ≤ 80
Stredne ťažká porucha
30-50
Ťažká porucha
20-< 30
Ťažká porucha liečená hemodialýzou
Ťažká porucha liečená CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)


AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
8,1 (30,7)
27,9 (25,6)
10,4 (37,2)
51,5 (22,8)
10,5 (22,7)
69,5 (22,7)
15,3 (33,8)
145,7 (31,5)
15,4 (56,4)
233,9 (28,4)
16,6 (29,7)
221,8 (11,6)

CLR
(ml/min) (SD)
383,2
(101,8)
197,9
(78,1)
135,6
(31,6)
40,3
(10,1)
NA NA
CLT/F (ml/min) (SD)
588,1 (153,7)
309,2 (62,6)
226,3 (60,1)
100,6 (29,1)
50,6 (16,5)
35,7 (19,6)


Po transplantácii pečene: expozícia entekaviru u príjemcov transplantátu pečene infikovaných HBV
na stabilnej dávke cyklosporínu A alebo takrolimu (n = 9) bola ≈ 2-násobkom expozície u zdravých jedincov s normálnou funkciou pečene. U pacientov po transplantácii pečene zmenená funkcia pečene prispela k zvýšeniu expozície entekaviru (pozri časť 4.4).
Pohlavie: hodnota AUC bola o 14% vyššia u žien ako u mužov, kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave v zmysle rozdielov v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti nebol medzi mužmi a ženami žiadny rozdiel v expozícii.

Staršie osoby: vplyv veku na farmakokinetiku entekaviru bol hodnotený porovnaním starších jedincov vo vekovom rozmedzí 65 - 83 rokov (priemerný vek žien 69 rokov, mužov 74 rokov) s mladými jedincami vo vekovom rozmedzí 20 - 40 rokov (priemerný vek žien 29 rokov, mužov 25 rokov). Hodnota AUC bola o 29% vyššia u starších jedincov ako u mladých jedincov, hlavne kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave vzhľadom k rozdielom v klírense kreatinínu
a telesnej hmotnosti bola hodnota AUC u starších jedincov o 12,5% vyššia ako u mladých jedincov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca pacientov vo vekovom rozmedzí 16 - 75 rokov neidentifikovala vek ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru.

Rasa: populačná farmakokinetická analýza neidentifikovala rasu ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru. Závery je však možné urobiť len pre bielu a ázijskú rasu, pretože bolo príliš málo jedincov iných rás.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u psov bol pozorovaný reverzibilný perivaskulárny zápal v centrálnom nervovom systéme, pre ktorý neúčinné dávky zodpovedali expozíciám 19- a 10-násobne vyšším ako sú expozície u ľudí (pri dávke 0,5 mg a 1 mg). Toto zistenie nebolo pozorované v štúdiách s opakovaným podávaním u ďalších živočíšnych druhov, vrátane opíc, ktorým bol entekavir podávaný denne po dobu 1 roka pri expozíciách ≥ 100-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí.

V reprodukčných toxikologických štúdiách, v ktorých bol zvieratám podávaný entekavir po dobu až
4 týždňov, neboli pozorované žiadne dôkazy o poruche fertility u samcov ani u samíc potkanov pri vysokých expozíciách. Zmeny semenníkov (degenerácia semenných kanálikov) boli zjavné
v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u hlodavcov a psov pri expozíciách ≥ 26- násobne vyšších ako expozície u ľudí. V 1-ročnej štúdii u opíc neboli zjavné žiadne zmeny semenníkov.

U gravidných potkanov a králikov, ktorým bol podávaný entekavir, neboli pri expozíciách
≥ 21-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí pozorované žiadne toxické účinky na embryo ani na matku. U potkanov boli pozorované toxické účinky na matku, embryonálny a fetálny vývoj (resorpcie), nižšia telesná hmotnosť plodu, malformácie chvostu a chrbtice, znížená osifikácia (stavcov, segmentov hrudnej kosti a článkov prstov) a nadpočetné driekové stavce a rebrá pozorované pri vysokých expozíciách. U králikov boli pri vysokých expozíciách pozorované toxické účinky na vývoj embrya a plodu (resorpcie), znížená osifikácia (jazylky) a zvýšený výskyt 13. rebra. V štúdiách perinatálneho a postnatálneho obdobia u potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na mláďatá. V osobitnej štúdii, v ktorej bol entekavir podávaný gravidným potkanom počas laktácie
v dávke 10 mg/kg, bola preukázaná fetálna expozícia entekaviru aj vylučovanie entekaviru do mlieka.

V Amesovom teste mikrobiálnej mutagenity, v teste génových mutácií v bunkách cicavcov a v teste bunkových transformácií v embryonálnych bunkách sýrskeho škrečka neboli pozorované žiadne dôkazy o genotoxicite. Mikronukleový test a DNA reparačný test boli tiež negatívne. Entekavir mal klastogénny účinok v kultúrach ľudských lymfocytov pri koncentráciách značne vyšších ako sú koncentrácie dosiahnuté pri klinickom používaní.

Dvojročné štúdie karcinogenity: u samcov myší bol pozorovaný zvýšený výskyt tumorov pľúc pri expozíciách ≥ 4-násobne (pri 0,5 mg) a ≥ 2-násobne (pri 1 mg) vyšších ako sú expozície u ľudí. Rozvoju tumorov predchádzala proliferácia pneumocytov v pľúcach, ktorá nebola pozorovaná
u potkanov, psov ani opíc, čo naznačuje, že kľúčová udalosť pri rozvoji tumorov pľúc pozorovaná u myší bola pravdepodobne špecifická pre tento živočíšny druh. Zvýšený výskyt iných tumorov zahŕňajúcich gliómy mozgu u samcov a samíc potkanov, karcinómy pečene u samcov myší, benígne
vaskulárne tumory u samíc myší a adenómy a karcinómy pečene u samíc potkanov boli pozorované len pri vysokých celoživotných expozíciách. Nebolo však možné presne stanoviť neúčinnú dávku. Predikčná hodnota týchto zistení pre ľudí nie je známa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Krospovidón Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Povidón

Obal tablety: Oxid titaničitý Hypromelóza Makrogol 400
Červený oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

Fľaše:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každá škatuľa obsahuje 30 x 1 filmom obalených tabliet; 3 blistre s 10 x 1 filmom obalenými tabletami, každá z tabliet je v Alu/Alu perforovanom jednodávkovom blistri.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 30 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu.

Nie všetky veľkosti balenia a typy obalov musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Blister: EU/1/06/343/004
Fľaša: EU/1/06/343/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26. júna 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU

Baraclude 0,05 mg/ml perorálny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 0,05 mg entekaviru (vo forme monohydrátu). Pomocná látka: 650 mg roztok maltitolu/ml
2 mg metylhydroxybenzoát/ml
0,28 mg propylhydroxybenzoát/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry, bezfarebný až slabožltý roztok



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Baraclude je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy B (HBV) u dospelých
s kompenzovaným ochorením pečene s dôkazmi o aktívnej vírusovej replikácii, trvale zvýšených sérových hladinách alanínaminotransferázy (ALT) a histologickými dôkazmi o aktívnom zápale a/alebo fibróze pečene. Táto indikácia sa zakladá na údajoch z klinických štúdií u pacientov s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou infekciou HBV, u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi
a u pacientov s hepatitídou B refraktérnou na lamivudín (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou chronickej hepatitídy B.

Baraclude sa má užívať perorálne, jedenkrát denne. Po každej dennej dávke sa odporúča dávkovaciu lyžicu opláchnuť vodou.

Pacienti bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi: odporúčaná dávka je 0,5 mg jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti refraktérni na lamivudín (t.j. s dôkazmi o virémii počas liečby lamivudínom, alebo
s prítomnosťou typických mutácií spôsobujúcich rezistenciu na lamivudín [LVDr]): odporúčaná dávka je 1 mg jedenkrát denne, ktorá sa má užívať na prázdny žalúdok (viac ako 2 hodiny pred alebo viac
ako 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2).

Trvanie liečby: optimálne trvanie liečby nie je známe. Môže sa zvážiť prerušenie liečby nasledujúcim spôsobom:
ƒ U HBeAg pozitívnych pacientov sa liečba má podávať aspoň do sérokonverzie HBe (strata HBeAg a HBV DNA spolu s detekciou anti-HBe v dvoch po sebe odobratých vzorkách séra, medzi ktorými je najmenej 3 - 6 mesačný interval) alebo do sérokonverzie HBs alebo do zistenia straty účinnosti (pozri časť 4.4).
ƒ U HBeAg negatívnych pacientov sa liečba má podávať aspoň do sérokonverzie HBs alebo do zistenia straty účinnosti. Pri dlhodobej liečbe trvajúcej viac ako 2 roky sa odporúča pravidelné
prehodnotenie, aby sa potvrdilo, že pokračovanie zvolenej liečby je pre pacienta naďalej vhodné.

Deti a mladiství: Baraclude sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Staršie osoby: nie je potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom k veku. Dávka sa má upraviť podľa funkcie obličiek pacienta (pozri odporúčané dávkovanie pri poruche funkcie obličiek a časť 5.2).

Pohlavie a rasa: nie je potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom k pohlaviu alebo rase.

Porucha funkcie obličiek: klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu (pozri časť 5.2). U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min, vrátane pacientov na hemodialýze alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD), sa odporúča úprava dávky. Odporúča sa redukcia dennej dávky Baraclude perorálneho roztoku ako je uvedené v tabuľke. Alternatívne, ak nie je perorálny roztok dostupný, môže sa dávka prispôsobiť zvýšením dávkovacieho intervalu tak, ako je uvedené v tabuľke. Navrhovaná úprava dávky je založená na extrapolácii limitovaných údajov a ich bezpečnosť a účinnosť nebola hodnotená. Preto sa má virologická odpoveď starostlivo monitorovať.

Dávkovanie Baraclude

Klírens kreatinínu
(ml/min)

Pacienti bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi

Pacienti refraktérni na lamivudín

≥ 50 0,5 mg jedenkrát denne 1 mg jedenkrát denne

30 - 49 0,25 mg jedenkrát denne alebo
0,5 mg každých 48 hodín
10 - 29 0,15 mg jedenkrát denne alebo
0,5 mg každých 72 hodín

0,5 mg jedenkrát denne



0,3 mg jedenkrát denne alebo
0,5 mg každých 48 hodín
< 10
Hemodialýza alebo
CAPD**
0,05 mg jedenkrát denne alebo
0,5 mg každých 5-7 dní
0,1 mg jedenkrát denne alebo
0,5 mg každých 72 hodín
**v dňoch hemodialýzy podajte entekavir po hemodialýze.

Porucha funkcie pečene: u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek: pre pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Navrhovaná úprava dávky je založená na extrapolácii limitovaných údajov a ich bezpečnosť a účinnosť nebola klinicky hodnotená. Preto sa má virologická odpoveď starostlivo monitorovať.

Exacerbácie hepatitídy: spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodnými zvýšeniami sérovej ALT. Po začatí antivírusovej liečby sa môže u niektorých pacientov sérová ALT zvýšiť, zatiaľ čo sérové hladiny HBV DNA klesajú (pozri
časť 4.8). U pacientov liečených entekavirom bol stredný čas do nástupu exacerbácií počas liečby
4 - 5 týždňov. U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT zvyčajne nie sú sprevádzané zvýšením koncentrácií bilirubínu v sére alebo dekompenzáciou pečene. Pacienti
s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto musia byť počas liečby pozorne sledovaní.

Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená aj u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po liečbe sú zvyčajne spojené s vzostupom HBV DNA a zdá sa, že väčšina z nich spontánne vymizne. Boli však hlásené ťažké exacerbácie, zahŕňajúce fatálne prípady.

U pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ktorí boli liečení entekavirom, bol stredný čas do nástupu exacerbácií po liečbe 23 - 24 týždňov a väčšinou boli hlásené u HBeAg negatívnych pacientov (pozri časť 4.8). Minimálne po dobu 6 mesiacov po prerušení liečby hepatitídy B má byť funkcia pečene sledovaná v pravidelných intervaloch pomocou klinických a laboratórnych vyšetrení.
V prípade potreby sa môže zvážiť opätovné začatie liečby hepatitídy B.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou: u pacientov s dekompenzovanou cirhózou bol v porovnaní s pacientmi s kompenzovanou funkciou pečene pozorovaný vyšší výskyt závažných hepatálnych nežiaducich účinkov. Toto pozorovanie sa zakladá na obmedzených skúsenostiach u 45 pacientov
s Child-Pughovým skóre ≥ 7 na začiatku liečby entekavirom. U týchto pacientov sa majú počas liečby a v prípade ak je liečba prerušená, minimálne po dobu 6 mesiacov po jej prerušení, pravidelne sledovať klinické, virologické a sérologické parametre spojené s hepatitídou B, s funkciou pečene
a obličiek a antivírusovou odpoveďou. Pacienti, u ktorých sa objavia znaky hepatálnej insuficiencie počas liečby alebo po liečbe sa majú sledovať častejšie ako obyčajne.

Laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou: pri použití nukleozidových analógov boli hlásené prípady laktátovej acidózy (pri absencii hypoxémie), niekedy fatálnej, zvyčajne súvisiacej
s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene. Keďže entekavir je nukleozidový analóg, toto riziko nie je možné vylúčiť. Liečba nukleozidovými analógmi musí byť prerušená, keď sa objavia rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz, progresívna hepatomegália alebo metabolická/laktátová acidóza neznámej etiológie. Benígne digestívne symptómy, ako sú nauzea, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Ťažké prípady, niekedy s fatálnym koncom, boli spojené
s pankreatitídou, zlyhaním pečene/steatózou pečene, zlyhaním obličiek a vyššími hladinami sérového laktátu. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene. Títo pacienti musia byť starostlivo sledovaní.

Lekári sa musia ubezpečiť, že zmeny ALT sú spojené so zlepšením ostatných laboratórnych ukazovateľov chronickej hepatitídy B, aby rozlíšili zvýšenie aminotransferáz v dôsledku odpovede na liečbu od zvýšenia potenciálne súvisiaceho s laktátovou acidózou.

Rezistencia a špeciálne opatrenia pre pacientov refraktérnych na lamivudín: mutácie HBV polymerázy, ktorá kóduje lamivudín rezistentné substitúcie, môžu vyústiť do následného objavenia sa sekundárnych substitúcií, vrátane tých, ktoré sú spojené s rezistenciou na entekavir (ETVr).
V populácii refraktérnej na lamivudín sa vo všeobecnosti virologická odpoveď musí pozorne sledovať a majú sa vykonávať odpovedajúce testy na rezistenciu. U malého percenta pacientov v minulosti liečených lamivudínom boli substitúcie na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 spôsobujúce rezistenciu na entekavir (ETVr substitúcie) prítomné na začiatku liečby entekavirom alebo vznikli počas liečby entekavirom do 144 týždňov. Dlhodobý klinický význam týchto variantov ešte nie je úplne stanovený (pozri časť 5.1).

Príjemcovia transplantátu pečene: k dispozícii sú len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u príjemcov transplantátu pečene. U príjemcov transplantátu pečene užívajúcich cyklosporín alebo takrolimus má byť pred a počas liečby entekavirom pozorne zhodnotená funkcia obličiek (pozri časť 5.2).

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy C alebo D: neexistujú údaje o účinnosti entekaviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.
Pacienti súbežne infikovaní vírusom humánnej imunodeficiencie (HIV)/HBV neužívajúci súbežnú antiretrovírusovú terapiu: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV liečbu. Výskyt HIV rezistencie sa pozoroval, keď sa entekavir používal na liečbu chronickej hepatitídy B u pacientov s HIV infekciou neužívajúcich vysoko aktívnu antiretrovírusovú terapiu (HAART) (pozri časť 5.1). Preto sa liečba entekavirom nemá používať u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV, ktorí neužívajú HAART. Entekavir nebol skúmaný ako terapia pre HIV infekciu a preto sa neodporúča pre toto použitie.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú antiretrovírusovú liečbu: entekavir sa skúmal u 68 dospelých súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich lamivudín zahrnutý do HAART režimu (pozri časť 5.1). Nie sú dostupné údaje o účinnosti entekaviru u HBeAg negatívnych pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV. K dispozícii sú len obmedzené údaje o pacientoch súbežne infikovaných vírusom HIV, ktorí majú nízky počet CD4 buniek (< 200 buniek/mm3).

Všeobecne: pacienti majú byť oboznámení s tým, že nebolo dokázané, že liečba entekavirom znižuje riziko prenosu HBV a preto je potrebné naďalej dodržiavať príslušné preventívne opatrenia.

Maltitol: Baraclude perorálny roztok obsahuje maltitol (13 g maltitolového roztoku na 20 ml dávku). Baraclude môže mať mierny laxatívny účinok. Kalorická hodnota maltitolu je 2,3 kcal/g. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou fruktózy nesmú tento liek užívať. Baraclude tablety neobsahujú maltitol a môžu ich užívať pacienti s intoleranciou fruktózy.

Parabény (parahydroxybenzoáty): Baraclude perorálny roztok obsahuje konzervačné látky metylparabén a propylparabén, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (pravdepodobne oneskorené).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom k tomu, že entekavir sa vylučuje prevažne obličkami (pozri časť 5.2), súbežné podávanie s liekmi, ktoré znižujú funkciu obličiek alebo súperia o aktívnu tubulárnu sekréciu, môže zvýšiť sérové koncentrácie niektorého lieku. S výnimkou lamivudínu, adefovir dipivoxilu a tenofovir- dizoproxilfumarátu nebol hodnotený vplyv súbežného podávania entekaviru s liekmi, ktoré sú vylučované obličkami, alebo ktoré ovplyvňujú funkciu obličiek. Pri súbežnom podávaní entekaviru
s takýmito liekmi majú byť pacienti pozorne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám.

Medzi entekavirom a lamivudínom, adefovirom alebo tenofovirom neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.

Entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP450) (pozri časť 5.2). Preto, výskyt liekových interakcií entekaviru sprostredkovaný CYP450 nie je pravdepodobný.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití entekaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Baraclude má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Vzhľadom k tomu, že nie sú známe potenciálne riziká pre vyvíjajúci sa plod, ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu.

Neexistujú údaje o vplyve entekaviru na prenos HBV z matky na novorodenca. Z tohto dôvodu sa majú použiť príslušné intervencie na prevenciu neonatálnej infekcie HBV.

Nie je známe, či sa entekavir vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie entekaviru do materského mlieka. Dojčenie sa počas liečby s Baraclude neodporúča.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamického profilu entekaviru sa neočakáva žiadny vplyv na uvedené aktivity. Závrat, únava a somnolencia sú časté vedľajšie účinky, ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Hodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na štyroch klinických štúdiách, v ktorých 1 720 pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B dostávalo dvojito zaslepenú liečbu entekavirom
0,5 mg/deň (n = 679), entekavirom 1 mg/deň (n = 183), alebo lamivudínom (n = 858) až po dobu
107 týždňov. Profily bezpečnosti entekaviru a lamivudínu, vrátane abnormalít laboratórnych testov, boli v týchto štúdiách porovnateľné.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akejkoľvek závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k entekaviru boli bolesť hlavy (9%), únava (6%), závrat (4%) a nauzea (3%).

Nežiaduce reakcie pokladané za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou entekavirom sú uvedené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
< 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Skúsenosti u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi (HBeAg pozitívni a negatívni):
Profil bezpečnosti sa zakladá na liečebnej expozícii entekaviru 0,5 mg jedenkrát denne po strednú dobu 53 týždňov.

Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho
traktu:
časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste
podania: časté: únava

Psychiatrické poruchy a ochorenia: časté: insomnia

Abnormality laboratórnych testov: 2% pacientov mali zvýšenia ALT > 10-násobok horného limitu normálneho rozsahu (ULN) a > 2-násobok bazálnych hodnôt, 5% malo zvýšenia ALT > 3-násobok bazálnych hodnôt a < 1% malo zvýšenia ALT > 2-násobok bazálnych hodnôt spolu s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt. Hladiny albumínu < 2,5 g/dl sa vyskytli u < 1% pacientov, hladiny amylázy > 3-násobok bazálnych hodnôt u 2%, hladiny lipázy
> 3-násobok bazálnych hodnôt u 11% a krvné doštičky < 50 000/mm3 u < 1%.

Liečba po 48 týždňoch: pokračujúca liečba entekavirom po strednú dĺžku trvania 96 týždňov neodhalila žiadne nové bezpečnostné signály.

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín:
Profil bezpečnosti sa zakladá na liečebnej expozícii entekaviru 1 mg jedenkrát denne po strednú dobu
69 týždňov.

Poruchy nervového systému: veľmi časté: bolesť hlavy
časté: závrat, somnolencia

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho
traktu:
časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste
podania: časté: únava

Psychiatrické poruchy a ochorenia: časté: insomnia

Abnormality laboratórnych testov: 2% pacientov mali zvýšenia ALT > 10-násobok ULN a > 2- násobok bazálnych hodnôt, 4% mali zvýšenia ALT > 3-násobok bazálnych hodnôt a < 1% malo zvýšenia ALT > 2-násobok bazálnych hodnôt spolu s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN
a > 2-násobok bazálnych hodnôt. Hladiny amylázy > 3-násobok bazálnych hodnôt sa vyskytli u 2%
pacientov, hladiny lipázy > 3-násobok bazálnych hodnôt u 18% a krvné doštičky < 50 000/mm3
u < 1%.

Liečba po 48 týždňoch: pokračujúca liečba entekavirom po strednú dĺžku trvania 96 týždňov neodhalila žiadne nové bezpečnostné signály.

Exacerbácie počas liečby: v štúdiách u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi sa zvýšenia ALT
> 10-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt vyskytli počas liečby u 2% pacientov liečených entekavirom oproti 4% pacientov liečených lamivudínom. V štúdiách u pacientov refraktérnych na lamivudín sa zvýšenia ALT > 10-násobok ULN a > 2-násobok bazálnych hodnôt vyskytli počas liečby u 2% pacientov liečených entekavirom oproti 11% pacientov liečených lamivudínom. U pacientov liečených entekavirom bol stredný čas do nástupu zvýšení ALT počas liečby 4 - 5 týždňov, zvyčajne ustúpili s pokračujúcou liečbou a vo väčšine prípadov boli spojené s ≥ 2 log10/ml znížením vo
vírusovej záťaži, ktoré predchádzalo alebo sa vyskytovalo súbežne so zvýšením ALT. Počas liečby sa
odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene.

Exacerbácie po prerušení liečby: u pacientov, ktorí prerušili liečbu hepatitídy B, vrátane liečby entekavirom, boli hlásené akútne exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4). V štúdiách u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi sa počas sledovania po liečbe vyskytli zvýšenia ALT (> 10-násobok ULN a > 2-násobok referenčnej hodnoty [minimálna bazálna hodnota alebo posledné meranie na konci dávkovacieho intervalu]) u 6% pacientov liečených entekavirom a u 10% pacientov liečených
lamivudínom. U pacientov liečených entekavirom bez predošlej liečby nukleozidmi bol stredný čas do nástupu zvýšení ALT 23 - 24 týždňov a 86% (24/28) zvýšení ALT sa vyskytlo u HBeAg negatívnych pacientov. V štúdiách u pacientov refraktérnych na lamivudín, v ktorých boli sledované len
obmedzené počty pacientov, sa počas sledovania po liečbe vyskytli zvýšenia ALT u 11% pacientov liečených entekavirom a nevyskytli sa u pacientov liečených lamivudínom.

V klinických štúdiách bola liečba entekavirom prerušená, keď pacienti dosiahli vopred špecifikovanú odpoveď. Ak sa liečba preruší bez ohľadu na odpoveď na liečbu, výskyt prudkých zvýšení ALT po liečbe môže byť vyšší.

Skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV: profil bezpečnosti entekaviru u obmedzeného počtu pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV, ktorí dostávali režimy HAART (vysoko účinnej antiretrovírusovej liečby) obsahujúce lamivudín, bol podobný profilu bezpečnosti u HBV monoinfikovaných pacientov (pozri časť 4.4).

Pohlavie/vek: nebol žiadny zjavný rozdiel v profile bezpečnosti entekaviru s ohľadom na pohlavie
(≈ 25% žien v klinických štúdiách) alebo vek (≈ 5% pacientov > 65 rokov).

Dekompenzovaná cirhóza: u pacientov s dekompenzovanou cirhózou bol v porovnaní s pacientmi s kompenzovanou funkciou pečene pozorovaný vyšší výskyt závažných hepatálnych nežiaducich účinkov. Toto pozorovanie sa zakladá na obmedzených skúsenostiach u 45 pacientov s Child- Pughovým skóre ≥ 7 na začiatku liečby entekavirom.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Zdraví jedinci, ktorí užívali až 20 mg/deň po dobu 14 dní a jednorazové dávky až 40 mg, nemali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný kvôli príznakom toxicity a v prípade potreby dostať
štandardnú podpornú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
ATC kód: J05AF10

Mechanizmus účinku: entekavir, nukleozidový analóg guanozínu s aktivitou proti HBV polymeráze, je účinne fosforylovaný na aktívnu trifosfátovú (TP) formu, ktorá má intracelulárny polčas 15 hodín. Prostredníctvom kompetície s prirodzeným substrátom deoxyguanozínom TP, entekavir-TP funkčne inhibuje 3 aktivity vírusovej polymerázy: (1) pripojenie (“priming”) HBV polymerázy, (2) reverznú transkripciu negatívneho reťazca DNA z pregenómovej mediátorovej RNA a (3) syntézu pozitívneho reťazca HBV DNA. Hodnota Ki (inhibičnej konštanty) entekaviru-TP pre HBV DNA polymerázu je
0,0012 µM. Entekavir-TP je slabým inhibítorom celulárnych DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki
18 až 40 µM. Vysoké expozície entekaviru okrem toho nemali žiadne významné nežiaduce účinky na
polymerázu γ alebo syntézu mitochondriálnej DNA v HepG2 bunkách (Ki > 160 µM).

Antivírusová aktivita: entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50% zníženie, EC50) pri koncentrácii
0,004 µmol/l v ľudských HepG2 bunkách transfekovaných divokým typom HBV. Stredná hodnota
EC50 entekaviru proti HBV rezistentnému na LVD (rtL180M a rtM204V) bola 0,026 µmol/l (rozsah
0,010 - 0,059 µmol/l). Rekombinantné vírusy kódujúce mutácie spôsobujúce rezistenciu na adefovir
buď na rtN236T, alebo rtA181V, zostali úplne citlivé na entekavir.

Analýza inhibičnej aktivity entekaviru voči skupine laboratórnych a klinických HIV-1 izolátov využijúc typy buniek a podmienky testu poskytla hodnoty EC50 v rozmedzí od 0.026 do > 10 µmol/l; nižšia hodnota EC50 sa zanamenala, keď sa v teste použili znížené hladiny vírusu. V bunkovej kultúre entekavir selektovaný pre M184I substitúciu v mikromolárnych koncentráciách potvrdil inhibičný tlak vo vysokých koncentráciách entekaviru. HIV varianty obsahujúce M184V substitúciu ukázali stratu citlivosti na entekavir (pozri časť 4.4).

V kombinovaných testoch s HBV v bunkovej kultúre, abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir alebo zidovudín nepôsobili antagonisticky voči anti-HBV aktivite entekaviru v širokom rozsahu koncentrácií. V antivírusových testoch HIV entekavir v mikromolárnych koncentráciach nepôsobil antagonisticky voči anti-HIV aktivite v bunkovej kultúre týchto šiestich NRTIs alebo emtricitabínu.

Rezistencia v bunkovej kultúre: v porovnaní s divokým typom HBV, vírusy rezistentné na LVD obsahujúce substitúcie rtM204V a rtL180M v rámci reverznej transkriptázy vykazujú 8-násobne zníženú citlivosť na entekavir. Včlenenie ďalších zmien aminokyselín rezistentných na entekavir rtT184, rtS202 a /alebo rtM250 znižuje citlivosť na entekavir v bunkovej kultúre. Substitúcie zistené na klinických izolátoch (rtT184A, C, F, G, I, L, M alebo S; rtS202 C, G alebo I a/alebo rtM250I, L alebo V) viedli k 16- až 741-násobnému zníženiu citlivosti na entekavir v porovnaní s divokým typom vírusu. Substitúcie rezistentné na entekavir na rezíduách rtT184, rtS202 a rtM250 samotné majú iba
mierny účinok na citlivosť na entekavir a nepozorovali sa za neprítomnosti substitúcií rezistentných na lamividín u viac než 1000 pacientských sekvenčných vzoriek. Rezistencia je sprostredkovaná redukovanou väzbou inhibítora na zmenenú HBV reverznú transkriptázu a rezistentná HBV sa prejavuje redukovanou replikačnou kapacitou v bunkovej kultúre.

Klinické skúsenosti: preukázanie prínosu sa zakladá na histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovediach po 48 týždňoch liečby v klinických štúdiách kontrolovaných aktívnou látkou u 1 633 dospelých s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B a na dôkazoch o vírusovej replikácii.
Vo všetkých štúdiách bolo histologické zlepšenie definované ako ≥ 2-bodové zníženie od bazálnej hodnoty v Knodellovom skóre nekrotického zápalu bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. Odpovede u pacientov, ktorí mali v Knodellovom skóre fibrózy bazálnu hodnotu 4 (cirhóza), boli porovnateľné s celkovými odpoveďami vo všetkých meraniach výsledku účinnosti (všetci pacienti mali kompenzované ochorenie pečene). Vysoké skóre Knodellovho indexu nekrotického zápalu
v bazálnej hodnote (> 10) bolo spojené s väčším histologickým zlepšením u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bazálne hladiny ALT ≥ dvojnásobok ULN aj bazálne hodnoty HBV DNA
≤ 9,0 log10 kópií/ml boli spájané s vyššou virologickou odpoveďou (48. týždeň, HBV DNA
< 400 kópií/ml) u HBeAg pozitívnych pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi. Bez ohľadu na
východiskové charakteristiky väčšina pacientov preukázala histologickú a virologickú odpoveď na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene bez predošlej liečby nukleozidmi: Výsledky v 48. týždni randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií porovnávajúcich entekavir (ETV) s lamivudínom (LVD) u HBeAg pozitívnych (022) a HBeAg negatívnych (027) pacientov sú uvedené v tabuľke.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi
HBeAg pozitívni
(štúdia 022)
HBeAg negatívni
(štúdia 027)
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
ETV 0,5 mg jedenkrát denne
LVD
100 mg jedenkrát denne
n 314a 314a 296a 287a Histologické zlepšenieb 72%* 62% 70%* 61% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 39% 35% 36% 38% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-6,86* -5,39 -5,04* -4,53

67%* 36% 90%* 72%
Normalizácia ALT (≤ 1-násobok ULN) 68%* 60% 78%* 71%


HBeAg Sérokonverzia 21% 18%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Skúsenosti u pacientov refraktérnych na lamivudín:
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u HBeAg pozitívnych pacientov refraktérnych na lamivudín (026), s 85% pacientov, u ktorých boli na začiatku liečby prítomné LVDr mutácie, pacienti užívajúci lamivudín po zaradení do štúdie prešli buď na entekavir 1 mg jedenkrát denne, bez obdobia
bez liečby (“washout”) aj bez obdobia súbežnej liečby (“overlap”) (n = 141), alebo pokračovali na
lamivudíne 100 mg jedenkrát denne (n = 145). Výsledky v 48. týždni sú uvedené v tabuľke.
Pacienti refraktérni na lamivudín
HBeAg pozitívni (štúdia 026)
ETV 1,0 mg jedenkrát denne
LVD 100 mg jedenkrát denne
n 124a 116a Histologické zlepšenieb 55%* 28% Zlepšenie v Ishakovom skóre fibrózy 34%* 16% Zhoršenie v Ishakovom skóre fibrózy 11% 26% n 141 145
Zníženie vírusovej záťaže (log10 kópií/ml)c Nedetegovateľná HBV DNA
(< 300 kópií/ml metódou PCR)c
-5,11* -0,48

19%* 1%
Normalizácia ALT(≤ 1-násobok ULN) 61%* 15%


HBeAg Sérokonverzia 8% 3%
*p hodnota oproti lamivudínu < 0,05
a pacienti s hodnotiteľnou bazálnou histológiou (bazálne Knodellovo skóre nekrotického zápalu ≥ 2)
b primárny koncový ukazovateľ.
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kópií/ml)

Výsledky po 48 týždňoch liečby:
Liečba bola prerušená vtedy, keď boli splnené vopred špecifikované kritériá pre odpoveď buď
v 48. týždni, alebo počas druhého roku liečby. Kritériá pre odpoveď boli virologická supresia HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml analýzou bDNA) a strata HBeAg (u HBeAg pozitívnych pacientov) alebo ALT < 1,25-násobok ULN (u HBeAg negatívnych pacientov). Pacienti s odpoveďou boli sledovaní ďalších 24 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí splnili kritériá pre virologickú ale nie pre sérologickú alebo biochemickú odpoveď, pokračovali zaslepenou liečbou. Pacientom, ktorí nemali
virologickú odpoveď, bola ponúknutá alternatívna liečba.

Pacienti bez predošlej liečby nukleozidmi:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 022): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 354) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 80% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, 87% pre normalizáciu ALT, 31% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre HBsAg sérokonverziu (5% pre stratu
HBsAg). Kumulatívna miera odpovedí pre lamivudín (n = 355) bola v hodnote 39% pre HBV DNA
< 300 kópií/ml metódou PCR, 79% pre normalizáciu ALT, 26% pre HBeAg sérokonverziu a 2% pre
HBsAg sérokonverziu (3% pre stratu HBsAg).
Na konci dávkovacieho intervalu malo spomedzi pacientov, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov) 81% z 243 pacientov liečených entekavirom a 39% zo 164 pacientov liečených lamivudínom HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR, kým k normalizácii ALT (≤ 1- násobok ULN) došlo u 79% pacientov liečených entekavirom a u 68% pacientov liečených lamivudínom.

HBeAg negatívni pacienti (štúdia 027): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 325) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 94% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 89% pre normalizáciu ALT oproti 77% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 84% pre normalizáciu ALT u pacientov liečených lamivudínom (n = 313).
V skupine 26 pacientov liečených entekavirom a 28 pacientov liečených lamivudínom, ktorí pokračovali v liečbe po 52 týždňoch (stredná doba 96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 96% pacientov liečených entekavirom a 64% pacientov liečených lamivudínom. K normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) na konci dávkovacieho intervalu došlo u 27% pacientov liečených entekavirom a 21% pacientov liečených lamivudínom.

U pacientov, ktorí splnili protokolom definované kritériá pre odpoveď, trvala odpoveď počas celého
24-týždňového sledovania po liečbe u 75% (83/111) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti
73% (68/93) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii 022 a u 46% (131/286) pacientov odpovedajúcich na entekavir oproti 31% (79/253) pacientov odpovedajúcich na lamivudín v štúdii
027. V priebehu 48 týždňov sledovania po liečbe došlo u veľkého množstva HBeAg negatívnych pacientov k strate odpovede.

Pacienti refraktérni na lamivudín:
HBeAg pozitívni pacienti (štúdia 026): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 141) viedla ku kumulatívnej miere odpovedí v hodnote 30% pre HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR a 85% pre normalizáciu ALT a 17% pre HBeAg sérokonverziu.
V skupine 77 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe entekavirom po 52 týždňoch (stredná doba
96 týždňov), malo na konci dávkovacieho intervalu HBV DNA < 300 kópií/ml metódou PCR 40%
pacientov a k normalizácii ALT (≤ 1-násobok ULN) došlo u 81%.

Vek/pohlavie:
Nepozoroval sa viditeľný rozdiel v účinnosti entekaviru v závislosti na pohlaví (≈ 25% žien v klinických štúdiach) alebo veku (≈ 5% pacientov starších ako 65 rokov).

Osobitné skupiny pacientov
Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV užívajúci súbežnú HAART: štúdia 038 zahŕňala 67 HBeAg pozitívnych a 1 HBeAg negatívneho pacienta, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom HIV (HIV RNA
< 400 kópií/ml) s rekurenciami virémie HBV počas liečby režimom HAART obsahujúcom lamivudín. HAART režimy nezahŕňajú amtricitabín alebo tenofovir disoproxil fumarát. Na začiatku liečby mali
pacienti liečení entekavirom strednú dĺžku trvania predošlej liečby lamivudínom 4,8 rokov a stredný počet CD4 494 buniek/mm3 (iba s 5 jedincami majúcimi počet CD4 < 200 buniek/mm3). Pacienti pokračovali vo svojich režimoch s lamivudínom a boli priradení buď k entekaviru 1 mg jedenkrát denne (n = 51), alebo k placebu (n = 17) po dobu 24 týždňov, po ktorej nasledovalo ďalších
24 týždňov, počas ktorých všetci užívali entekavir. V 24. týždni bolo zníženie vírusovej záťaže HBV významne väčšie u entekaviru (-3,65 oproti vzostupu o 0,11 log10 kópií/ml). U pacientov, ktorí boli pôvodne priradení k liečbe entekavirom, bolo zníženie HBV DNA v 48. týždni -4,20 log10 kópií/ml,
k normalizácii ALT došlo u 37% pacientov s abnormálnymi bazálnymi hodnotami ALT a u žiadneho
z pacientov nedošlo k HBeAg sérokonverzii.

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV neužívajúci súbežnú HAART: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV a nesúbežne užívajúcich účinnú HIV terapiu. Redukcia HIV RNA bola zaznamenaná u pacientov súbežne infikovaných HIV/HBV užívajúcich entekavir v monoterapii bez HAART. V niektorých prípadoch sa pozorovala selekcia HIV variantu M184V, ktorá
má za dôsledok selekciu HAART režimov, ktoré môže pacient užívať v budúcnosti.. Preto sa entekavir za týchto podmienok nemá používať vzhľadom na potenciál rozvoja HIV rezistencie (pozri časť 4.4).

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: randomizovaná, otvorená štúdia (048) porovnávajúca entekavir 1,0 mg jedenkrát denne s adefovirom 10 mg jedenkrát denne u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene stále pokračuje.

Klinická rezistencia: všetci pacienti najprv liečení entekavirom v dávke 0,5 mg (bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi) alebo v dávke 1,0 mg (refraktérni na lamivudín) a s výsledkom PCR liečby HBV DNA v 24. alebo po 24. týždni boli monitorovaní na rezistenciu.
Genotypová evidencia ETVr substitúcií na rtT184, rtS202 a/alebo rtM250 bola identifikovaná u < 1% pacientov liečených entekavirom po dobu 144 týždňov v štúdiách bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi (pozri tabuľku). Tieto substitúcie sa zistili iba za prítomnosti LVDr substitúcií (rtM204V a rtL180M).
Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Štúdie bez predchádzajúcej liečby nukleozidmi


Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub
Rok 1 Rok 2 Rok 3a

663 278 149
Rozvinutá genotypová ET c 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

Kumulatívna pravdepodobnosť rozvinutej genotypovej ETVrc Virologická spontánna
d

0,2% 0,5% 1,2%

1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
reakcia
vzhľadom na
rozvinutú ETVrc
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie 1-mg dávky entekaviru u 147 zo 149 pacientov a kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 20 týždňov (následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 130 zo 149 pacientov prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia.

ETVr substitúcie sa zistili na základných izolátoch u 10/187 (5%) pacientov refraktérnych na
lamivudín liečených entekavirom a monitorovaných na rezistenciu naznačujúc tak, že predošlá liečba lamivudínom môže selektovať tieto rezistentné substitúcie a zistiť ich nízky výskyt pred liečbou entekavirom. Počas 144 týždňa mali 3 z 10 pacientov spontánnu virologickú reakciu (≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu). Rozvinutá rezistencia na entekavir v lamivudín refraktérnych štúdiách počas 144 týždňa je zhrnutá v tabuľke.'

Rozvinutá genotypová rezistencia na entekavir počas 144 týždňa, Lamivudín refraktérne štúdie

Rok 1 Rok 2 Rok 3a
Pacienti liečení a monitorovaní na rezistenciub

187 146 80
Rozvinutá genotypová ET c 11 (6%) 12 (8%) 15 (19%)

Kumulatívna pravdepodobnosť
rozvinutej genotypovej ETVrc

6% 15% 35%

e e
Virologická spontánna
d
2 (1%) e 14 (10%)
13 (16%)
reakcia
vzhľadom na
rozvinutú ETVrc
a Výsledky v Roku 3 odrážajú použitie kombinovanej liečby entekavir-lamivudínom s mediánom 13 týždňov (následne po dlhodobej liečbe enetekavirom) u 48 z 80 pacientov prechádzajúcich z jednej štúdie do druhej (rollover study).
b Zahŕňa pacientov s najmenej jednou terapiou HBV DNA merateľnou prostredníctvom PCR v alebo po 24 týždňoch počas týždňa 58 (Rok 1), po 58 týždňoch počas týždňa 102 (Rok 2) alebo po 102 týždňoch počas týždňa 156 (Rok 3).
c Pacienti, ktorí tiež majú LVDr substitúcie.
d ≥ 1 log10 zvýšenie nad najnižšiu hodnotu u HBV DNA potvrdené postupnými meraniami s PCR alebo na konci
časového rozpätia.
e Rozvinutá ETVr v ktoromkoľvek roku; spontánna reakcia v špecifickom roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: entekavir sa rýchlo vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu po
0,5 až 1,5 hodine. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Na základe vylučovania nezmeneného liečiva močom bola biologická dostupnosť odhadnutá na najmenej 70%. Po opakovaných dávkach v rozsahu od 0,1 - 1 mg dochádza k vzostupu hodnôt Cmax a AUC úmerných podanej dávke. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6 až 10 dňoch po dávke podávanej jedenkrát denne s ≈ 2-násobnou kumuláciou. V rovnovážnom stave je hodnota Cmax 4,2 ng/ml a Cmin 0,3 ng/ml pre
dávku 0,5 mg a hodnota Cmax 8,2 ng/ml a Cmin 0,5 ng/ml pre dávku 1 mg. U zdravých jedincov bola forma tabliet a perorálneho roztoku bioekvivalentná; z tohto dôvodu sa obe formy môžu používať zameniteľne.

Podanie 0,5 mg entekaviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) alebo s jedlom s nízkym obsahom tuku (379 kcal, 8,2 g tuku) viedlo k minimálnemu predĺženiu absorpcie (1 - 1,5 hodiny po jedle oproti 0,75 hodiny nalačno), k poklesu Cmax o 44 - 46% a poklesu AUC o 18 - 20%. Nižšie hodnoty Cmax a AUC po užití s jedlom sa nepovažujú za klinicky významné u pacientov bez predošlej liečby nukleozidmi, ale mohli by ovplyvniť účinnosť u pacientov refraktérnych na lamivudín (pozri časť 4.2).

Distribúcia: odhadovaný distribučný objem entekaviru presahuje celkový objem vody v tele. Väzba na
ľudské sérové proteíny in vitro je ≈ 13%.

Metabolizmus: entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmového systému CYP450. Po podaní entekaviru značeného 14C neboli pozorované žiadne oxidačné ani acetylované metabolity a boli pozorované malé množstvá metabolitov II. fázy - glukuronidových a sulfátových konjugátov.

Eliminácia: entekavir je vylučovaný hlavne obličkami, pričom v moči sa v rovnovážnom stave zistilo nezmenené liečivo v množstve približne 75% dávky. Renálny klírens je nezávislý od dávky a je
v rozsahu 360 až 471 ml/min, čo svedčí o tom, že entekavir podlieha glomerulárnej filtrácii aj tubulárnej sekrécii. Po dosiahnutí maximálnych hladín dochádza k biexponenciálnemu poklesu plazmatických hladín s konečným eliminačným polčasom ≈ 128 - 149 hodín. Pozorovaný index kumulácie liečiva je ≈ 2-násobný pri dávke podávanej jedenkrát denne, čo svedčí o efektívnom kumulačnom polčase približne 24 hodín.

Porucha funkcie pečene: farmakokinetické parametre u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene boli podobné parametrom u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Porucha funkcie obličiek: klírens entekaviru sa znižuje so znižujúcim sa klírensom kreatinínu.
4-hodinová hemodialýza odstránila ≈ 13% dávky a 0,3% boli odstránené CAPD. Farmakokinetika entekaviru po jednorazovej 1 mg dávke u pacientov (bez chronickej infekcie vírusom hepatitídy B) je uvedená nižšie v tabuľke:

Bazálny klírens kreatinínu (ml/min)
Bez poruchy
> 80
Mierna porucha
> 50; ≤ 80
Stredne ťažká porucha
30-50
Ťažká porucha
20-< 30
Ťažká porucha liečená hemodialýzou
Ťažká porucha liečená CAPD
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)


AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
8,1 (30,7)
27,9 (25,6)
10,4 (37,2)
51,5 (22,8)
10,5 (22,7)
69,5 (22,7)
15,3 (33,8)
145,7 (31,5)
15,4 (56,4)
233,9 (28,4)
16,6 (29,7)
221,8 (11,6)

CLR
(ml/min) (SD)
383,2

(101,8)
197,9

(78,1)
135,6

(31,6)
40,3

(10,1)
NA NA

CLT/F
(ml/min) (SD)
588,1

(153,7)
309,2

(62,6)
226,3

(60,1)
100,6

(29,1)
50,6

(16,5)
35,7

(19,6)
Po transplantácii pečene: expozícia entekaviru u príjemcov transplantátu pečene infikovaných HBV na stabilnej dávke cyklosporínu A alebo takrolimu (n = 9) bola ≈ 2-násobkom expozície u zdravých jedincov s normálnou funkciou pečene. U pacientov po transplantácii pečene zmenená funkcia pečene prispela k zvýšeniu expozície entekaviru (pozri časť 4.4).

Pohlavie: hodnota AUC bola o 14% vyššia u žien ako u mužov, kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave v zmysle rozdielov v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti nebol medzi mužmi a ženami žiadny rozdiel v expozícii.

Staršie osoby: vplyv veku na farmakokinetiku entekaviru bol hodnotený porovnaním starších jedincov vo vekovom rozmedzí 65 - 83 rokov (priemerný vek žien 69 rokov, mužov 74 rokov) s mladými jedincami vo vekovom rozmedzí 20 - 40 rokov (priemerný vek žien 29 rokov, mužov 25 rokov). Hodnota AUC bola o 29% vyššia u starších jedincov ako u mladých jedincov, hlavne kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a telesnej hmotnosti. Po úprave vzhľadom k rozdielom v klírense kreatinínu
a telesnej hmotnosti bola hodnota AUC u starších jedincov o 12,5% vyššia ako u mladých jedincov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca pacientov vo vekovom rozmedzí 16 - 75 rokov neidentifikovala vek ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru.

Rasa: populačná farmakokinetická analýza neidentifikovala rasu ako faktor významne ovplyvňujúci farmakokinetiku entekaviru. Závery je však možné urobiť len pre bielu a ázijskú rasu, pretože bolo príliš málo jedincov iných rás.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u psov bol pozorovaný reverzibilný perivaskulárny zápal v centrálnom nervovom systéme, pre ktorý neúčinné dávky zodpovedali expozíciám 19- a 10-násobne vyšším ako sú expozície u ľudí (pri dávke 0,5 mg a 1 mg). Toto zistenie nebolo pozorované v štúdiách s opakovaným podávaním u ďalších živočíšnych druhov, vrátane opíc, ktorým bol entekavir podávaný denne po dobu 1 roka pri expozíciách ≥ 100-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí.

V reprodukčných toxikologických štúdiách, v ktorých bol zvieratám podávaný entekavir po dobu až
4 týždňov, neboli pozorované žiadne dôkazy o poruche fertility u samcov ani u samíc potkanov pri vysokých expozíciách. Zmeny semenníkov (degenerácia semenných kanálikov) boli zjavné
v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním u hlodavcov a psov pri expozíciách ≥ 26- násobne vyšších ako expozície u ľudí. V 1-ročnej štúdii u opíc neboli zjavné žiadne zmeny semenníkov.

U gravidných potkanov a králikov, ktorým bol podávaný entekavir, neboli pri expozíciách
≥ 21-násobne vyšších ako sú expozície u ľudí pozorované žiadne toxické účinky na embryo ani na matku. U potkanov boli pozorované toxické účinky na matku, embryonálny a fetálny vývoj (resorpcie), nižšia telesná hmotnosť plodu, malformácie chvostu a chrbtice, znížená osifikácia (stavcov, segmentov hrudnej kosti a článkov prstov) a nadpočetné driekové stavce a rebrá pozorované pri vysokých expozíciách. U králikov boli pri vysokých expozíciách pozorované toxické účinky na vývoj embrya a plodu (resorpcie), znížená osifikácia (jazylky) a zvýšený výskyt 13. rebra. V štúdiách perinatálneho a postnatálneho obdobia u potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na mláďatá. V osobitnej štúdii, v ktorej bol entekavir podávaný gravidným potkanom počas laktácie
v dávke 10 mg/kg, bola preukázaná fetálna expozícia entekaviru aj vylučovanie entekaviru do mlieka.

V Amesovom teste mikrobiálnej mutagenity, v teste génových mutácií v bunkách cicavcov a v teste bunkových transformácií v embryonálnych bunkách sýrskeho škrečka neboli pozorované žiadne dôkazy o genotoxicite. Mikronukleový test a DNA reparačný test boli tiež negatívne. Entekavir mal klastogénny účinok v kultúrach ľudských lymfocytov pri koncentráciách značne vyšších ako sú koncentrácie dosiahnuté pri klinickom používaní.

Dvojročné štúdie karcinogenity: u samcov myší bol pozorovaný zvýšený výskyt tumorov pľúc pri expozíciách ≥ 4-násobne (pri 0,5 mg) a ≥ 2-násobne (pri 1 mg) vyšších ako sú expozície u ľudí.
Rozvoju tumorov predchádzala proliferácia pneumocytov v pľúcach, ktorá nebola pozorovaná
u potkanov, psov ani opíc, čo naznačuje, že kľúčová udalosť pri rozvoji tumorov pľúc pozorovaná u myší bola pravdepodobne špecifická pre tento živočíšny druh. Zvýšený výskyt iných tumorov zahŕňajúcich gliómy mozgu u samcov a samíc potkanov, karcinómy pečene u samcov myší, benígne vaskulárne tumory u samíc myší a adenómy a karcinómy pečene u samíc potkanov boli pozorované len pri vysokých celoživotných expozíciách. Nebolo však možné presne stanoviť neúčinnú dávku. Predikčná hodnota týchto zistení pre ľudí nie je známa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Roztok maltitolu (E965) Nátriumcitrát
Bezvodá kyselina citrónová Metylhydroxybenzoát (E218) Propylhydroxybenzoát (E216)
Pomarančová príchuť (agátová a prírodná príchuť) Hydroxid sodný na úpravu pH na približne 6
Kyselina chlorovodíková na úpravu pH na približne 6
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s vodou, ďalšími rozpúšťadlami alebo inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po otvorení sa roztok môže používať až do dátumu exspirácie uvedenom na fľaši.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

210 ml perorálny roztok v HDPE fľašiach s uzáverom (polypropylén) bezpečným pred deťmi. Každá škatuľa obsahuje odmernú lyžicu (polypropylén) s mililitrovými dielikmi od 1 do 10 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/06/343/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26. júna 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.



PRÍLOHA II

A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže

Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, 28230 Epernon, Francúzsko

Bristol-Myers Squibb, La Goualle B.P.6, 19250 Meymac, Francúzsko

Bristol-Myers Squibb S.r.l., Contrada Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Taliansko

Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

ƒ PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).

ƒ PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Neaplikovateľné.

ƒ ĎALŠIE PODMIENKY

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zaistiť, aby systém dohľadu nad liekmi (farmakovigilancie) bol v prevádzke pred uvedením lieku na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonávať štúdie a dodatočné aktivity dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne rozpísané vo farmakovigilačnom pláne.



PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV



A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

TEXT NA VONKAJŠOM OBALE (FĽAŠA A BLISTER) A ŠTÍTKU NA FĽAŠI



1. NÁZOV LIEKU


Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety
entekavir



2. LIEČIVO


Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,5 mg entekaviru.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Tiež obsahuje monohydrát laktózy.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


Blister: 30 x 1 filmom obalených tabliet
Fľaša: 30 filmom obalených tabliet



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP:



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša:
Uchovávajte pre teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


Blister: EU/1/06/343/003
Fľaša: EU/1/06/343/001



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Vonkajší obal: Baraclude 0,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH



1. NÁZOV LIEKU


Baraclude 0,5 mg tablety
entekavir



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP:



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot:



5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

TEXT NA VONKAJŠOM OBALE (FĽAŠA A BLISTER) A ŠTÍTKU NA FĽAŠI



1. NÁZOV LIEKU


Baraclude 1 mg filmom obalené tablety
entekavir



2. LIEČIVO


Každá filmom obalená tableta obsahuje 1 mg entekaviru.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Tiež obsahuje monohydrát laktózy.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


Blister: 30 x 1 filmom obalených tabliet
Fľaša: 30 filmom obalených tabliet



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP:



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša:
Uchovávajte pre teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


Blister: EU/1/06/343/004
Fľaša: EU/1/06/343/002



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Vonkajší obal: Baraclude 1 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH



1. NÁZOV LIEKU


Baraclude 1 mg tablety
entekavir



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP:



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot:



5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

TEXT NA VONKAJŠOM OBALE A ŠTÍTKU NA FĽAŠI



1. NÁZOV LIEKU


Baraclude 0,05 mg/ml perorálny roztok
entekavir



2. LIEČIVO


Každý ml obsahuje 0,05 mg entekaviru.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Tiež obsahuje: maltitol, konzervačné látky E216, E218.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


210 ml perorálneho roztoku s odmernou lyžicou.



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP:



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


EU/1/06/343/005



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Vonkajší obal: Baraclude 0,05 mg/ml



B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety
entekavir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
ƒ Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
ƒ Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
ƒ Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
ƒ Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Baraclude a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Baraclude
3. Ako užívať Baraclude
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Baraclude
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE BARACLUDE A NA ČO SA POUŽÍVA

Baraclude tablety sú protivírusové lieky používané na liečbu chronickej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy B (HBV) u dospelých.

Infekcia spôsobená vírusom hepatitídy B môže viesť k poškodeniu pečene. Baraclude znižuje množstvo vírusu vo Vašom tele a zlepšuje stav pečene.

2. SKÔR AKO UŽIJETE BARACLUDE Neužívajte Baraclude
ƒ keď ste alergický (precitlivený) na entekavir alebo na niektorú z ďalších zložiek Baraclude.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Baraclude
ƒ keď ste niekedy mali problémy s obličkami, povedzte to svojmu lekárovi. Je to dôležité, pretože Baraclude sa z Vášho tela vylučuje obličkami a možno Vašu dávku alebo dávkovací režim bude potrebné upraviť.

ƒ neprestaňte užívať Baraclude bez porady s Vaším lekárom, pretože hepatitída sa Vám môže zhoršiť po ukončení liečby. Keď bude Vaša liečba s Baraclude ukončená, Váš lekár Vás bude počas niekoľkých mesiacov naďalej sledovať a bude Vám robiť krvné testy.

ƒ porozprávajte sa so svojím lekárom o tom, či máte cirhózu pečene a o tom, aké môžu byť
možné vplyvy na Vašu liečbu s Baraclude.

ƒ ak ste infikovaný HIV (ľudský vírus imunodeficiencie), povedzte to určite svojmu lekárovi.
Nesmiete užívat Baraclude na liečbu Vašej infekcie hepatitídy B kým užívate lieky na HIV infekciu v rovnakom čase, pretože účinnosť následnej HIV liečby môže byť znížená. Baraclude nebude potláčať Vašu HIV infekciu.

ƒ užívanie Baraclude nezabráni tomu, aby ste vírusom hepatitídy B (HBV) nakazili iných
ľudí pohlavným stykom alebo telesnými tekutinami (vrátane kontaminácie krvi). Preto je
dôležité, aby sa urobili príslušné preventívne opatrenia, ktoré zabránia nakazeniu iných ľudí
HBV. Je dostupná očkovacia látka na ochranu ľudí vystavených riziku nakazenia sa HBV.

ƒ Baraclude patrí do skupiny liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (nadmerné množstvo kyseliny mliečnej vo Vašej krvi) a zväčšenie pečene. Príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok bol ojedinele smrteľný. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, hlavne ak majú veľkú nadváhu. Váš lekár Vás bude počas užívania Baraclude pravidelne sledovať.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak tehotenstvo plánujete. Nedokázalo sa, že používanie Baraclude u tehotných žien je bezpečné. Baraclude môžete počas tehotenstva užívať iba vtedy, ak je to špeciálne nariadené Vaším lekárom. Je dôležité, aby ženy v plodnom veku dostávajúce liečbu s Baraclude používali účinnú metódu antikoncepcie na zabránenie tehotenstva.

Počas liečby s Baraclude nesmiete dojčiť. Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Nie je známe, či sa entekavir, liečivo v Baraclude, vylučuje do ľudského materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že Baraclude bude mať vplyv na Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Závrat, únava a ospalosť sú časté vedľajšie účinky, ktoré môžu zhoršiť Vašu
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak budete mať akékoľvek obavy, poraďte sa so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Baraclude tabliet
Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že zle tolerujete niektoré cukry, obráťte sa na svojho lekára skôr, ako užijete tento liek.



3. AKO UŽÍVAŤ BARACLUDE

Nie všetci pacienti musia užívať rovnakú dávku Baraclude.

Vždy užívajte Baraclude presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je buď 0,5 mg alebo 1 mg jedenkrát denne perorálne (ústami).

Vaša dávka bude závisieť od toho:
ƒ či ste už boli liečený na infekciu HBV a aký liek ste užívali.
ƒ či máte problémy s obličkami. Váš lekár Vám môže predpísať nižšiu dávku alebo Vás poučí užívať menšiu dávku častejšie ako jedenkrát denne.
Váš lekár Vám odporučí dávku, ktorá je pre Vás najvhodnejšia. Vždy užívajte dávku, ktorú Vám odporučil Váš lekár, aby sa zaistil úplný účinok Vášho lieku a aby sa znížil rozvoj rezistencie na liečbu. Užívajte Baraclude tak dlho ako Vám to Váš lekár povedal. Váš lekár Vám povie či a kedy mate liečbu ukončiť.

Užívanie Baraclude s jedlom a nápojmi
Vo väčšine prípadov môžete Baraclude užívať s jedlom alebo bez jedla. Ak ste však v predchádzajúcej liečbe užívali liek obsahujúci liečivo lamivudín, mali by ste zvážiť nasledovné. Ak ste prešli na liečbu
s Baraclude pretože liečba lamivudínom nebola úspešná, mali by ste Baraclude užiť na prázdny žalúdok jedenkrát denne. Prázdny žalúdok znamená najmenej 2 hodiny po jedle alebo najmenej
2 hodiny pred Vaším ďalším jedlom.
Ak užijete viac Baraclude ako máte
Okamžite sa obráťte na svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Baraclude
Je dôležité, aby ste nevynechali žiadne dávky. Ak vynecháte dávku Baraclude, užite ju čo najskôr ako je to možné a potom užite Vašu ďalšiu naplánovanú dávku v pravidelnom čase. Ak bude takmer čas na užitie Vašej ďalšej dávky, vynechanú dávku neužívajte. Počkajte a užite ďalšiu dávku v pravidelnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Neprestaňte užívať Baraclude bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom
U niektorých ľudí sa po ukončení užívania Baraclude vyskytnú veľmi závažné príznaky hepatitídy. Vášmu lekárovi okamžite povedzte o akýchkoľvek zmenách v príznakoch, ktoré spozorujete po ukončení liečby.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Baraclude môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pacienti liečení s Baraclude hlásili nasledujúce vedľajšie účinky:
veľmi časté (najmenej 1 z 10 pacientov): bolesť hlavy
časté (najmenej 1 zo 100 pacientov): insomnia (nespavosť), únava (extrémna vyčerpanosť), závrat, somnolencia (ospalosť), vracanie, hnačka, nevoľnosť a dyspepsia (tráviace ťažkosti).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ BARACLUDE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Baraclude po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši, blistri alebo škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blister: uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Baraclude obsahuje
ƒ Liečivo je entekavir. Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,5 mg entekaviru.
ƒ Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: krospovidón, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza a povidón.
Obal tablety: hypromelóza, makrogol 400, oxid titaničitý (E171) a polysorbát 80 (E433).
Ako vyzerá Baraclude a obsah balenia
Filmom obalené tablety (tablety) sú biele až sivobiele a trojuholníkového tvaru. Sú označené "BMS"
na jednej strane a "1611" na druhej strane. Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety sú dodávané v škatuliach obsahujúcich 30 x 1 filmom obalených tabliet (v jednodávkových blistroch) a vo fľašiach obsahujúcich 30 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia

Výrobca:
Bristol-Myers Squibb
Rue du Docteur André Gilles
28230 Epernon
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60

България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88

Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Baraclude 1 mg filmom obalené tablety
entekavir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
ƒ Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
ƒ Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
ƒ Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
ƒ Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Baraclude a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Baraclude
3. Ako užívať Baraclude
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Baraclude
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE BARACLUDE A NA ČO SA POUŽÍVA

Baraclude tablety sú protivírusové lieky používané na liečbu chronickej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy B (HBV) u dospelých.

Infekcia spôsobená vírusom hepatitídy B môže viesť k poškodeniu pečene. Baraclude znižuje množstvo vírusu vo Vašom tele a zlepšuje stav pečene.

2. SKÔR AKO UŽIJETE BARACLUDE Neužívajte Baraclude
ƒ keď ste alergický (precitlivený) na entekavir alebo na niektorú z ďalších zložiek Baraclude.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Baraclude
ƒ keď ste niekedy mali problémy s obličkami, povedzte to svojmu lekárovi. Je to dôležité, pretože Baraclude sa z Vášho tela vylučuje obličkami a možno Vašu dávku alebo dávkovací režim bude potrebné upraviť.

ƒ neprestaňte užívať Baraclude bez porady s Vaším lekárom, pretože hepatitída sa Vám môže zhoršiť po ukončení liečby. Keď bude Vaša liečba s Baraclude ukončená, Váš lekár Vás bude počas niekoľkých mesiacov naďalej sledovať a bude Vám robiť krvné testy.

ƒ porozprávajte sa so svojím lekárom o tom, či máte cirhózu pečene a o tom, aké môžu byť
možné vplyvy na Vašu liečbu s Baraclude.

ƒ ak ste infikovaný HIV (ľudský vírus imunodeficiencie), povedzte to určite svojmu lekárovi.
Nesmiete užívat Baraclude na liečbu Vašej infekcie hepatitídy B kým užívate lieky na HIV infekciu v rovnakom čase, pretože účinnosť následnej HIV liečby môže byť znížená. Baraclude nebude potláčať Vašu HIV infekciu.

ƒ užívanie Baraclude nezabráni tomu, aby ste vírusom hepatitídy B (HBV) nakazili iných
ľudí pohlavným stykom alebo telesnými tekutinami (vrátane kontaminácie krvi). Preto je
dôležité, aby sa urobili príslušné preventívne opatrenia, ktoré zabránia nakazeniu iných ľudí
HBV. Je dostupná očkovacia látka na ochranu ľudí vystavených riziku nakazenia sa HBV.

ƒ Baraclude patrí do skupiny liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (nadmerné množstvo kyseliny mliečnej vo Vašej krvi) a zväčšenie pečene. Príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok bol ojedinele smrteľný. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, hlavne ak majú veľkú nadváhu. Váš lekár Vás bude počas užívania Baraclude pravidelne sledovať.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak tehotenstvo plánujete. Nedokázalo sa, že používanie Baraclude u tehotných žien je bezpečné. Baraclude môžete počas tehotenstva užívať iba vtedy, ak je to špeciálne nariadené Vaším lekárom. Je dôležité, aby ženy v plodnom veku dostávajúce liečbu s Baraclude používali účinnú metódu antikoncepcie na zabránenie tehotenstva.

Počas liečby s Baraclude nesmiete dojčiť. Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Nie je známe, či sa entekavir, liečivo v Baraclude, vylučuje do ľudského materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že Baraclude bude mať vplyv na Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Závrat, únava a ospalosť sú časté vedľajšie účinky, ktoré môžu zhoršiť Vašu
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak budete mať akékoľvek obavy, poraďte sa so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Baraclude tabliet
Tento liek obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že zle tolerujete niektoré cukry, obráťte sa na svojho lekára skôr, ako užijete tento liek.



3. AKO UŽÍVAŤ BARACLUDE

Nie všetci pacienti musia užívať rovnakú dávku Baraclude.

Vždy užívajte Baraclude presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je buď 0,5 mg alebo 1 mg jedenkrát denne perorálne (ústami).

Vaša dávka bude závisieť od toho:
ƒ či ste už boli liečený na infekciu HBV a aký liek ste užívali.
ƒ či máte problémy s obličkami. Váš lekár Vám môže predpísať nižšiu dávku alebo Vás poučí užívať menšiu dávku častejšie ako jedenkrát denne.
Váš lekár Vám odporučí dávku, ktorá je pre Vás najvhodnejšia. Vždy užívajte dávku, ktorú Vám odporučil Váš lekár, aby sa zaistil úplný účinok Vášho lieku a aby sa znížil rozvoj rezistencie na liečbu. Užívajte Baraclude tak dlho ako Vám to Váš lekár povedal. Váš lekár Vám povie či a kedy mate liečbu ukončiť.

Užívanie Baraclude s jedlom a nápojmi
Vo väčšine prípadov môžete Baraclude užívať s jedlom alebo bez jedla. Ak ste však v predchádzajúcej liečbe užívali liek obsahujúci liečivo lamivudín, mali by ste zvážiť nasledovné. Ak ste prešli na liečbu
s Baraclude pretože liečba lamivudínom nebola úspešná, mali by ste Baraclude užiť na prázdny žalúdok jedenkrát denne. Prázdny žalúdok znamená najmenej 2 hodiny po jedle alebo najmenej
2 hodiny pred Vaším ďalším jedlom.
Ak užijete viac Baraclude ako máte
Okamžite sa obráťte na svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Baraclude
Je dôležité, aby ste nevynechali žiadne dávky. Ak vynecháte dávku Baraclude, užite ju čo najskôr ako je to možné a potom užite Vašu ďalšiu naplánovanú dávku v pravidelnom čase. Ak bude takmer čas na užitie Vašej ďalšej dávky, vynechanú dávku neužívajte. Počkajte a užite ďalšiu dávku v pravidelnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Neprestaňte užívať Baraclude bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom
U niektorých ľudí sa po ukončení užívania Baraclude vyskytnú veľmi závažné príznaky hepatitídy. Vášmu lekárovi okamžite povedzte o akýchkoľvek zmenách v príznakoch, ktoré spozorujete po ukončení liečby.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Baraclude môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pacienti liečení s Baraclude hlásili nasledujúce vedľajšie účinky:
veľmi časté (najmenej 1 z 10 pacientov): bolesť hlavy
časté (najmenej 1 zo 100 pacientov): insomnia (nespavosť), únava (extrémna vyčerpanosť), závrat, somnolencia (ospalosť), vracanie, hnačka, nevoľnosť a dyspepsia (tráviace ťažkosti).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ BARACLUDE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Baraclude po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši, blistri alebo škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blister: uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Baraclude obsahuje
ƒ Liečivo je entekavir. Každá filmom obalená tableta obsahuje 1 mg entekaviru.
ƒ Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: krospovidón, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza a povidón.
Obal tablety: hypromelóza, makrogol 400, oxid titaničitý (E171) a červený oxid železitý.
Ako vyzerá Baraclude a obsah balenia
Filmom obalené tablety (tablety) sú ružové a trojuholníkového tvaru. Sú označené "BMS" na jednej strane a "1612" na druhej strane. Baraclude 1 mg filmom obalené tablety sú dodávané v škatuliach
obsahujúcich 30 x 1 filmom obalených tabliet (v jednodávkových blistroch) a vo fľašiach
obsahujúcich 30 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia

Výrobca:
Bristol-Myers Squibb
Rue du Docteur André Gilles
28230 Epernon
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60

България
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88

Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Baraclude 0,05 mg/ml perorálny roztok
entekavir

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
ƒ Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
ƒ Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
ƒ Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
ƒ Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Baraclude a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Baraclude
3. Ako užívať Baraclude
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Baraclude
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE BARACLUDE A NA ČO SA POUŽÍVA

Baraclude perorálny roztok je protivírusový liek používaný na liečbu chronickej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy B (HBV) u dospelých.

Infekcia spôsobená vírusom hepatitídy B môže viesť k poškodeniu pečene. Baraclude znižuje množstvo vírusu vo Vašom tele a zlepšuje stav pečene.

2. SKÔR AKO UŽIJETE BARACLUDE Neužívajte Baraclude
ƒ keď ste alergický (precitlivený) na entekavir alebo na niektorú z ďalších zložiek Baraclude.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Baraclude
ƒ keď ste niekedy mali problémy s obličkami, povedzte to svojmu lekárovi. Je to dôležité, pretože Baraclude sa z Vášho tela vylučuje obličkami a možno Vašu dávku alebo dávkovací režim bude potrebné upraviť.

ƒ neprestaňte užívať Baraclude bez porady s Vaším lekárom, pretože hepatitída sa Vám môže zhoršiť po ukončení liečby. Keď bude Vaša liečba s Baraclude ukončená, Váš lekár Vás bude počas niekoľkých mesiacov naďalej sledovať a bude Vám robiť krvné testy.

ƒ porozprávajte sa so svojím lekárom o tom, či máte cirhózu pečene a o tom, aké môžu byť
možné vplyvy na Vašu liečbu s Baraclude.

ƒ ak ste infikovaný HIV (ľudský vírus imunodeficiencie), povedzte to určite svojmu lekárovi.
Nesmiete užívat Baraclude na liečbu Vašej infekcie hepatitídy B kým užívate lieky na HIV infekciu v rovnakom čase, pretože účinnosť následnej HIV liečby môže byť znížená. Baraclude nebude potláčať Vašu HIV infekciu.

ƒ užívanie Baraclude nezabráni tomu, aby ste vírusom hepatitídy B (HBV) nakazili iných
ľudí pohlavným stykom alebo telesnými tekutinami (vrátane kontaminácie krvi). Preto je
dôležité, aby sa urobili príslušné preventívne opatrenia, ktoré zabránia nakazeniu iných ľudí
HBV. Je dostupná očkovacia látka na ochranu ľudí vystavených riziku nakazenia sa HBV.

ƒ Baraclude patrí do skupiny liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (nadmerné množstvo kyseliny mliečnej vo Vašej krvi) a zväčšenie pečene. Príznaky ako sú nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok bol ojedinele smrteľný. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, hlavne ak majú veľkú nadváhu. Váš lekár Vás bude počas užívania Baraclude pravidelne sledovať.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo ak tehotenstvo plánujete. Nedokázalo sa, že používanie Baraclude u tehotných žien je bezpečné. Baraclude môžete počas tehotenstva užívať iba vtedy, ak je to špeciálne nariadené Vaším lekárom. Je dôležité, aby ženy v plodnom veku dostávajúce liečbu s Baraclude používali účinnú metódu antikoncepcie na zabránenie tehotenstva.

Počas liečby s Baraclude nesmiete dojčiť. Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Nie je známe, či sa entekavir, liečivo v Baraclude, vylučuje do ľudského materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že Baraclude bude mať vplyv na Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Závrat, únava a ospalosť sú časté vedľajšie účinky, ktoré môžu zhoršiť Vašu
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak budete mať akékoľvek obavy, poraďte sa so svojím lekárom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Baraclude perorálneho roztoku
Tento liek obsahuje maltitol, ktorý môže mať mierny laxatívny účinok (13 g maltitolový roztok na
20 ml dávku). Kalorická hodnota maltitolu je 2,3 kcal/g. Ak Vám Váš lekár povedal, že zle tolerujete niektoré cukry, obráťte sa na svojho lekára skôr, ako užijete tento liek.

Tento liek obsahuje metylhydroxybenzoát (E218) a propylhydroxybenzoát (E216), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (pravdepodobne oneskorené).



3. AKO UŽÍVAŤ BARACLUDE

Nie všetci pacienti musia užívať rovnakú dávku Baraclude.

Vždy užívajte Baraclude presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajná dávka je buď 0,5 mg (10 ml), alebo 1 mg (20 ml) jedenkrát denne perorálne (ústami).

Vaša dávka bude závisieť od toho:
ƒ či ste už boli liečený na infekciu HBV a aký liek ste užívali.
ƒ či máte problémy s obličkami. Váš lekár Vám môže predpísať nižšiu dávku alebo Vás poučí užívať menšiu dávku častejšie ako jedenkrát denne.
Váš lekár Vám odporučí dávku, ktorá je pre Vás najvhodnejšia. Vždy užívajte dávku, ktorú Vám odporučil Váš lekár, aby sa zaistil úplný účinok Vášho lieku a aby sa znížil rozvoj rezistencie na liečbu. Užívajte Baraclude tak dlho ako Vám to Váš lekár povedal. Váš lekár Vám povie či a kedy mate liečbu ukončiť.

Entekavir perorálny roztok sa dodáva ako liek pripravený na použitie. Tento roztok nerieďte ani nemiešajte s vodou ani s ničím iným.
Baraclude perorálny roztok sa dodáva spolu s odmernou lyžicou s mililitrovými dielikmi od 1 do
10 mililitrov. Lyžicu používajte nasledovným spôsobom:



1. Držte lyžicu vo vertikálnej (kolmej) polohe a postupne ju naplňte po dielik zodpovedajúci predpísanej dávke. Držte lyžicu otočenú objemovými dielikmi smerom k Vám, skontrolujte, či bola naplnená po správny dielik.

2. Prehltnite liek priamo z odmernej lyžice.

3. Lyžicu po každom použití opláchnite vodou a nechajte ju vyschnúť na vzduchu.



Užívanie Baraclude s jedlom a nápojmi
Vo väčšine prípadov môžete Baraclude užívať s jedlom alebo bez jedla. Ak ste však v predchádzajúcej liečbe užívali liek obsahujúci liečivo lamivudín, mali by ste zvážiť nasledovné. Ak ste prešli na liečbu
s Baraclude pretože liečba lamivudínom nebola úspešná, mali by ste Baraclude užiť na prázdny
žalúdok jedenkrát denne. Prázdny žalúdok znamená najmenej 2 hodiny po jedle alebo najmenej
2 hodiny pred Vaším ďalším jedlom.

Ak užijete viac Baraclude ako máte
Okamžite sa obráťte na svojho lekára.

Ak zabudnete užiť Baraclude
Je dôležité, aby ste nevynechali žiadne dávky. Ak vynecháte dávku Baraclude, užite ju čo najskôr ako je to možné a potom užite Vašu ďalšiu naplánovanú dávku v pravidelnom čase. Ak bude takmer čas na užitie Vašej ďalšej dávky, vynechanú dávku neužívajte. Počkajte a užite ďalšiu dávku v pravidelnom
čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Neprestaňte užívať Baraclude bez toho, že by ste sa o tom poradili so svojím lekárom
U niektorých ľudí sa po ukončení užívania Baraclude vyskytnú veľmi závažné príznaky hepatitídy. Vášmu lekárovi okamžite povedzte o akýchkoľvek zmenách v príznakoch, ktoré spozorujete po
ukončení liečby.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Baraclude môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pacienti liečení s Baraclude hlásili nasledujúce vedľajšie účinky:
veľmi časté (najmenej 1 z 10 pacientov): bolesť hlavy
časté (najmenej 1 zo 100 pacientov): insomnia (nespavosť), únava (extrémna vyčerpanosť), závrat, somnolencia (ospalosť), vracanie, hnačka, nevoľnosť a dyspepsia (tráviace ťažkosti).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ BARACLUDE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Baraclude po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši alebo škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Fľašu uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Baraclude obsahuje
ƒ Liečivo je entekavir. Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 0,05 mg entekaviru.
ƒ Ďalšie zložky sú: bezvodá kyselina citrónová, roztok maltitolu (E965), metylhydroxybenzoát (E218), propylhydroxybenzoát (E216), pomarančová príchuť (agátová a prírodná príchuť), nátriumcitrát, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a čistená voda.

Ako vyzerá Baraclude a obsah balenia
Perorálny roztok je číry, bezfarebný až slabožltý roztok. Baraclude 0,05 mg/ml perorálny roztok sa dodáva vo fľaši obsahujúcej 210 ml perorálneho roztoku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Veľká Británia

Výrobca:
Bristol-Myers Squibb
Rue du Docteur André Gilles
28230 Epernon
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
Francúzsko

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso
03012 Anagni (FR) Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 2 352 74 60

България
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Teл.: + 359 800 12 400
Magyarország
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 420 221 016 111
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: + 45 45 93 05 06
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA Tel: + 49 89 121 42-0
Norge
BRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD
Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 372 640 1301
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E.
Τηλ: + 30 210 6074300
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666

España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, S.A.
Tel: + 351 21 440 70 00

France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
România
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 40 (0)21 350 04 88

Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: + 353 (1 800) 749 749
Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland
VISTOR HF
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O. Tel: + 421 2 59298411

Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: + 357 22 677038
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 371 67 50 21 85
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva
BRISTOL-MYERS SQUIBB GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT. Tel: + 370 5 2790 762



Odmernú lyžicu vyrába: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, USA. Autorizovaný zástupca v EHO pre Comar Plastics: MDSS, Burckhardstrasse 1, 30163 Hannover,
Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.