AXANUM 81 MG/20 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 3x10x81 mg/20 mg (blis.ALU/ALU-perf.)

SPC
reba vziať do úvahy riziko retencie tekutín a poruchu funkcie obličiek.

Opatrne sa majú sledovať aj pacienti s diagnostikovanou astmou, sennou nádchou a chronickým ochorením dýchacích ciest a akýmikoľvek inými známymi alergiami.

Kyselina acetylsalicylová podávaná v nízkych dávkach znižuje vylučovanie kyseliny močovej. To môže u náchylných pacientov spôsobiť akútnu dnu (pozri časť 4.5).

U pacientov so žalúdočným a/alebo dvanástnikovým vredom alebo komplikáciami v súvislosti s vredmi v minulosti sa odporúča, aby sa vykonal pred začiatkom liečby kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach test na prítomnosť Helicobacter pylori, v prípade infekcie sa má zvážiť eradikačná liečba.

Axanum sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu s kombináciou ezomeprazolu/kyseliny acetylsalicylovej (pozri časť 4.6).

Pacienti majú pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom a pred užívaním akéhokoľvek nového lieku informovať lekárov a zubných lekárov o tom, že užívajú Axanum. Pri zvažovaní plánovaného chirurgického zákroku sa má prehodnotiť potreba liečby Axanom a má sa posúdiť, či liek dočasne pozastaviť. Ak pacienti musia dočasne pozastaviť protidoštičkovú liečbu, užívanie Axana sa má prerušiť najmenej 7 dní pred operáciou.

Ezomeprazol
V prípade akýchkoľvek varovných príznakov (napr. významný neúmyselný úbytok na telesnej hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a pri podozrení na žalúdočné vredy, alebo ak vredy boli diagnostikované, je treba vylúčiť malignitu, keďže liečba s ezomeprazolom môže potláčať príznaky a spôsobiť oneskorenie stanovenia diagnózy.


Dlhodobo liečení pacienti (najmä tí, ktorí sú liečení dlhšie ako rok) majú byť pod pravidelným dohľadom.

Súbežné podávanie ezomeprazolu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy posúdená ako nevyhnutná, odporúča sa dôsledné klinické monitorovanie v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru; ezomeprazol 20 mg sa nemá prekročiť.

Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Pri začatí alebo ukončení liečby s ezomeprazolom, sa má uvažovať o potenciáli pre interakcie s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP2C19. Pozorovala sa interakcia medzi klopidogrelom a omeprazolom (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie, je potrebné zabrániť súbežnému použitiu ezomeprazolu a klopidogrelu.

Tento liek sa preto neodporúča u pacientov, ktorým je indikovaná duálna antiagregačná liečba s klopidogrelom.

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpciou glukózy-galaktózy alebo s nedostatočnosťou sacharázy-izomaltázy nemajú tento liek užívať.

Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže mať za následok mierne zvýšené riziko gastrointestinálnych infekcií vyvolaných napr. Salmonellou a Campylobacterom (pozri časť 5.1).

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE): Hyponatriemické a hypotenzné účinky ACE inhibítorov sa pri súbežnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej môžu znižovať kvôli nepriamemu účinku na reťazec renín-angiotenzínovej konverzie.

Acetazolamid: Súčasné použitie kyseliny acetylsalicylovej a acetazolamidu môže viesť k vysokým koncentráciám acetazolamidu v sére (a toxicite) spôsobených kompetíciou o sekréciu v tubuloch obličiek.

Antikoagulačná liečba/Inhibítory agregácie krvných doštičiek iné ako kyselina acetylsalicylová: Pacienti na antikoagulačnej liečbe majú zvýšené riziko krvácania vyplývajúce z liekových interakcií a účinku na krvné doštičky. Kyselina acetylsalicylová môže vytesňovať warfarín z väzobných miest proteínov, čo vedie k predĺženiu ako protrombínového času, tak aj času krvácania. Kvôli zvýšenému riziku krvácania sa má kombinácia antikoagulačnej liečby a kyseliny acetylsalicylovej používať opatrne. Kombinácia kyseliny acetylsalicylovej s ďalšími protidoštičkovými liekmi predstavuje zvýšené riziko krvácania.

Antikonvulzíva: Salicylát môže vytesňovať fenytoín a kyselinu valproovú z väzby na proteíny, čo vedie k zníženiu celkovej koncentrácie fenytoínu a k zvýšeniu hodnôt kyseliny valproovej v sére.

Betablokátory: Hypotenzné účinky betablokátorov môžu byť pri súbežnom podávaní s kyselinou acetylsalicylovou znížené kvôli inhibícii renálnych prostaglandínov, čo vedie k zníženému prietoku krvi obličkami a k retencii soli a tekutín.
 
Diuretiká: Pri súbežnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej môže byť znížená účinnosť diuretík u pacientov so základným ochorením obličiek alebo kardiovaskulárnym ochorením kvôli inhibícii renálnych prostaglandínov, čo vedie k zníženému prietoku krvi obličkami a retencii soli a tekutín.
 
Metotrexát: Salicylát môže inhibovať renálny klírens metotrexátu, čo vedie k toxicite na kostnú dreň, najmä u starších pacientov alebo poškodením obličiek. Kombinácia metotrexátu a kyseliny acetylsalicylovej sa má používať opatrne.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): Súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej s NSAID môže zvyšovať riziko tvorby žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov a krvácania alebo viesť k zníženej funkcii obličiek.

Z experimentálnych štúdií sú dostupné nejednotné údaje, z ktorých niektoré pri súbežnom užívaní ibuprofénu naznačujú zníženie inhibičného účinku kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek. Nie sú k dispozícii žiadne jednoznačné výsledky poukazujúce na zníženie kardiovaskulárnych účinkov kyseliny acetylsalicylovej pôsobením ibuprofénu. Klinický význam tejto možnej interakcie sa nestanovil.

Použitie kortikosteroidov tiež môže zvýšiť riziko tvorby vredov v hornej časti žalúdka a/alebo dvanástnika a krvácania.

Perorálne hypoglykemiká: Stredné dávky kyseliny acetylsalicylovej môžu zvyšovať účinnosť perorálnych hypoglykemík, čo vedie k hypoglykémii.

Urikozurické látky (probenecid a sulfinpyrazón): Salicyláty antagonizujú urikozurický účinok urikozurík.

Ezomeprazol
Účinky ezomeprazolu na farmakokinetiku iných liekov
Znížená acidita v žalúdku počas liečby s ezomeprazolom môže zvyšovať alebo znižovať absorpciu liečiv, ak je mechanizmus absorpcie ovplyvňovaný kyslosťou žalúdka. Rovnako ako pri používaní iných inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny alebo antacíd sa môže znižovať absorpcia ketokonazolu a itrakonazolu a môže sa zvýšiť absorpcia digoxínu počas liečby s ezomeprazolom. Súbežná liečba s omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom u zdravých jedincov zvýšila biologickú dostupnosť digoxínu o 10% (až do 30% u dvoch z desiatich zdravých jedincov).

Zaznamenali sa interakcie omeprazolu s niektorými inhibítormi proteáz. Klinický význam a mechanizmy za týmito hlásenými interakciami nie sú vždy známe. Zvýšenie pH žalúdka počas liečby omeprazolom môže zmeniť absorpciu inhibítorov proteáz. Ďalšie možné interakčné mechanizmy prebiehajú prostredníctvom inhibície CYP2C19. Pri súbežnom podávaní atazanaviru a nelfinaviru s omeprazolom sa zaznamenalo zníženie ich hodnôt v sére, a preto sa ich súbežné podávanie neodporúča. Pri súbežnej liečbe omeprazolom (40 mg jedenkrát denne) so sachinavirom (súbežne podávaným s ritonavirom) sa zaznamenalo zvýšenie koncentrácie sachinaviru v sére (80‑100%).

Liečba s omeprazolom nemala vplyv na farmakokinetiku darunaviru (súbežne podávaného s ritonavirom), amprenaviru (súbežne podávaného s ritonavirom), amprenaviru (podávaného súbežne s ritonavirom alebo bez neho) a lopinaviru (súbežne podávaného s ritonavirom).

Kvôli podobným farmakodynamickým účinkom a farmakokinetickým vlastnostiam omeprazolu a ezomeprazolu, súbežné podávanie s ezomeprazolom a atazanavirom sa neodporúča a súbežné podávanie s ezomeprazolom a nelfinavirom je kontraindikované.

Klopidogrel
V štúdii zameranej na liekové interakcie s omeprazolom 80 mg sa expozícia aktívnemu metabolitu klopidogrelu znížila o 42‑46%. Priemerná inhibícia agregácie doštičiek pri súbežnom podávaní klopidogrelu a omeprazolu sa znížila o 47% (za 24 hodín) a o 30% (v piatom dni). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu v rozdielnom čase nezabraňuje ich interakcii, ktorá je pravdepodobne vyvolaná inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19. Z observačných aj z klinických štúdií sa zaznamenali nejednoznačné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k veľkým kardiovaskulárnym príhodám. Kvôli podobným farmakokinetickým vlastnostiam omeprazolu a ezomeprazolu možno výsledky z týchto štúdií aplikovať aj na ezomeprazol.

Lieky metabolizované CYP2C19
Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým, ktorý metabolizuje ezomeprazol. Preto, keď je ezomeprazol kombinovaný s liekmi metabolizovanými CYP2C19, ako je napr. diazepam, citalopram, imipramín, klomipramín, fenytoín a pod., koncentrácie týchto liekov v plazme sa môžu zvyšovať a môže sa vyžadovať zníženie dávky. Táto skutočnosť sa má vziať do úvahy najmä pri predpisovaní ezomeprazolu s dávkovaním podľa potreby. Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu malo za následok 45% zníženie klírensu diazepamu, substrátu CYP2C19. Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu pacientom s epilepsiou malo za následok zvýšenie hodnôt fenytoínu v plazme o 13%. Na začiatku liečby alebo po vysadení liečby ezomeprazolom sa u týchto pacientov odporúča sledovať plazmatické koncentrácie fenytoínu. Omeprazol (40 mg jedenkrát denne) zvýšil Cmax vorikonazolu (substrátu CYP2C19) o 15% a jeho AUCto 41%.

V klinickom skúšaní pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu pacientom, ktorí boli liečení warfarínom, sa zistilo, že koagulačné časy boli v prijateľnom rozmedzí. V postmarketingových štúdiách sa však zaznamenalo počas súbežnej liečby v ojedinelých prípadoch klinicky významné zvýšenie INR. Monitoring sa odporúča pri začatí a ukončení súbežnej liečby ezomeprazolu počas liečby warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi.

Súbežné podanie 40 mg ezomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovoľníkom spôsobilo zvýšenie plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) o 32% a polčas vylučovania (t1/2) sa predĺžil o 31%, k významnému zvýšeniu maximálnych koncentrácií cisapridu v plazme však nedošlo.
Mierne predĺženie QTC intervalu zaznamenané po podaní cisapridu samotného sa po podaní kombinácie cisapridu s ezomeprazolom ďalej nepredlžovalo (pozri tiež časť 4.4).

Preukázalo sa, že ezomeprazol nemá žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilínu, chinidínu.

Štúdia hodnotiaca súčasné podávanie ezomeprazolu buď s naproxénom alebo rofekoxibom nezistila žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie pri krátkodobých štúdiách.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku ezomeprazolu
Ezomeprazol sa metabolizuje enzýmami CYP2C19 a CYP3A4. Súbežné podanie ezomeprazolu a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne), inhibítora CYP3A4, malo za následok dvojnásobnú expozíciu (AUC) ezomeprazolu. Súbežné podanie ezomeprazolu a kombinovaného inhibítora CYP2C19 a CYP3A4, môže spôsobiť viac ako dvojnásobnú expozíciu ezomeprazolu. Inhibítor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšil AUCt omeprazolu o 280%. Ani v jednom z týchto prípadov spravidla nie je potrebné upravovať dávkovanie ezomeprazolu. Úpravu dávkovania však treba zvažovať u pacientov s ťažkou poruchou pečene a ak sa indikuje dlhodobá liečba.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Axana u tehotných žien.

Axanum sa počas gravidity nemá podávať, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu kombináciou ezomeprazolu a kyseliny acetylsalicylovej.

Kyselina acetylsalicylová

Od začiatku 6. mesiaca gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod riziku:
- kardiopulmonálnej toxicity (s predčasným uzáverom ductus arteriosus a pulmonálnou hypertenziou);
- renálnej dysfunkcie, ktorá môže progredovať do zlyhania obličiek s oligohydramniónom;
- inhibícii funkcie trombocytov.

matku a novorodenca na konci gravidity riziku:
- možného predĺženia času krvácania, antiagregačného účinku, ku ktorému môže dôjsť aj pri veľmi nízkych dávkach;
- inhibície kontrakcií maternice, čo vedie k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

Tieto účinky sú po vysadení liečby reverzibilné.

Užitie kyseliny acetylsalicylovej v priebehu 5 dní pred predpokladaným termínom pôrodu zvyšuje u matky a plodu/novorodenca náchylnosť ku krvácaniu. Počas posledného trimestra sa má kyselina acetylsalicylová podávať iba po starostlivom zvážení a v nízkych dávkach. Nemá sa prekročiť dávka 150 mg/deň (iba 1 tableta denne). Kyselina acetylsalicylová sa nesmie podávať v dňoch pred očakávaným termínom pôrodu.

Ezomeprazol
Existuje obmedzené množstvo údajov o použití ezomeprazolu u tehotných žien. Údaje o podaní racemickej zmesi omeprazolu väčšiemu počtu tehotných žien vychádzajú z epidemiologických štúdií a nepoukazujú na žiadne malformačné ani fetotoxické účinky. Štúdie s ezomeprazolom na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na vývoj embrya/plodu. Štúdie s racemickou zmesou na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, pôrod alebo postnatálny vývoj. Predpisovanie lieku gravidným ženám si vyžaduje opatrnosť.

Laktácia

S podávaním kombinácie ezomeprazolu a kyseliny acetylsalicylovej dojčiacim ženám sa nevykonali žiadne štúdie.

Je známe, že kyselina acetylsalicylová sa vylučuje v obmedzených množstvách do materského mlieka.

Nie je známe, či sa ezomeprazol vylučuje do materského mlieka. U dojčiacich žien sa nevykonali žiadne skúšania s ezomeprazolom.

Musí sa urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/nenastaviť liečbu Axanom, berúc do úvahy prospech dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
K dispozícii sú určité dôkazy, že lieky, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov, môžu u žien zhoršovať fertilitu účinkom na ovuláciu. Tieto účinky sú po vysadení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by Axanum ovplyvňoval schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

U pacientov s voľnou kombináciou kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach a ezomeprazolu sa uskutočnil klinický program s dávkami kyseliny acetylsalicylovej v rozmedzí od 75 do 325 mg, podľa naordinovania lekárom. Nezaznamenali sa žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti počas kombinovanej liečby v celej sledovanej populácii pacientov (n=2100) v porovnaní s osvedčenými bezpečnostnými profilmi jednotlivých liečiv, kyseliny acetylsalicylovej a ezomeprazolu.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby s voľnou kombináciou kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach a ezomeprazolu boli hnačka, bolesť hlavy, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, plynatosť a nevoľnosť/vracanie. Vo väčšine prípadov tieto stavy počas pokračujúcej liečby vymizli.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa frekvencie ich výskytu a podľa tried orgánových systémov. Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie:

Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Axanum
V priebehu klinických skúšaní sa hlásili u pacientov užívajúcich voľnú kombináciu kyseliny acetylsalicylovej v nízkych dávkach (75‑325 mg/deň) a ezomeprazolu (20‑40 mg/deň) nasledovné nežiaduce reakcie:


Časté
Menej časté
Zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému


trombocytopénia
Poruchy imunitného systému


alergická reakcia
hypersenzitívne reakcie, napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
Poruchy metabolizmu a výživy

periférny edém, dna, hypoglykémia
hyponatriémia
Psychické poruchy

nespavosť

depresia
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy

točenie hlavy, parestézia, ospalosť

poruchy chuti
Poruchy ucha a labyrintu

vertigo
tinnitus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

nádcha, astma, epistaxa
bronchospazmus

Poruchy gastrointestinálneho traktu

bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, plynatosť, nauzea/vracanie, zápcha
sucho v ústach
žalúdočný vred, dvanástnikový vred, stomatitída, gastrointestinálna kandidóza

Poruchy pečene a žlčových ciest


zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
hepatitída so žltačkou alebo bez nej
Poruchy kože a podkožného tkaniva


dermatitída, pruritus, žihľavka, vyrážka
alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva


artralgia, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


celková nevoľnosť

Kyselina acetylsalicylová
Počas klinických skúšaní a v postregistračných hláseniach sa zaznamenali u pacientov užívajúcich kyselinu acetylsalicylovú navyše nasledovné nežiaduce liekové reakcie:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Mikrocytová anémia

Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé: Zmätenosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Zriedkavé: Krvácanie ďasien, závažné krvácanie z gastrointestinálneho traktu

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Predĺžený čas krvácania

Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé: Funkčné poruchy obličiek

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Multiformný erytém

Poruchy ciev
Menej časté: Spontánne krvácanie, závažné krvácavé reakcie

Ezomeprazol:
V programe klinického skúšania a/alebo z postmarketingového použitia sa zistili alebo vzniklo podozrenie na nasledujúce nežiaduce účinky gastrorezistentného ezomeprazolu. Žiadne z nich nevykazovali závislosť od dávky.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Leukopénia
Veľmi zriedkavé: Agranulocytóza, pancytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Hypomagneziémia

Psychické poruchy
Zriedkavé: Agitácia, zmätenosť,
Veľmi zriedkavé: Agresivita, halucinácie

Poruchy oka
Zriedkavé: Rozmazané videnie

Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Zlyhanie funkcie pečene, hepatálna encefalopatia
 
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Fotosenzitivita
Veľmi zriedkavé: Multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: Svalová slabosť

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Intersticiálna nefritída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: Gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Nadmerné potenie

4.9 Predávkovanie

Kyselina acetylsalicylová
Predávkovanie kyselinou acetylsalicylovou môže mať za následok nasledovné príznaky a znaky, ktoré sa môžu objaviť po niekoľkých hodinách:
· Závraty, tinnitus, poruchy sluchu, podráždenosť, úzkosť, halucinácie, tras, astrixia, hyperventilácia, smäd, vyrážka, potenie, nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha.
· V ťažkých prípadoch bezvedomie, záchvaty, kóma, hypertermia.
· Na začiatku respiračná alkalóza u dospelých.
· Metabolická acidóza u detí a po veľkých dávkach u detí aj u dospelých.
· Hyperglykémia alebo hypoglykémia (u detí).
· Dehydratácia, deficit draslíka, oligúria, hemoragické prejavy, poškodenie funkcie pečene, pankreatitída, pľúcny edém, rabdomyolýza, renálna insuficiencia.

V prípade predávkovania je potrebné vykonať nasledovné opatrenia:
· Vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka.
· Opakované podanie aktívneho uhlia.
· Laxatívum.
· Rehydratácia, úprava metabolickej alkalózy a nerovnováhy elektrolytov.
· Infúzne podanie roztoku bikarbonátu intravenózne, podľa možnosti v dostatočnom množstve, aby sa zachovala alkalická diuréza na zvýšenie eliminácie lieku.
· Podanie glukózy na reguláciu metabolickej acidózy.
· Sledovanie koagulácie a môže byť potrebné podať transfúziu krvi alebo koncentrátu trombocytov a čerstvej plazmy a vitamínu K.
· Hemodialýza v ťažkých prípadoch a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
· Symptomatická liečba hypertermie, pľúcneho edému a opuchu mozgu.

Ezomeprazol
Príznaky opísané v súvislosti s úmyselným predávkovaním ezomeprazolom (obmedzená skúsenosť
s prekročením dávky 240 mg/deň) sú prechodné. Jednotlivé dávky ezomeprazolu 80 mg nespôsobili žiadne komplikácie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ezomeprazol sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny, a preto nie je ľahko dialyzovateľný. Liečba má byť symptomatická a majú sa použiť všeobecné podporné opatrenia ako pri akomkoľvek predávkovaní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory agregácie trombocytov, s výnimkou heparínu, ATC kód: B01AC56

Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová inhibuje tvorbu eikozanoid-tromboxánu A2 kovalentnou, ireverzibilnou acetyláciou serínu v blízkosti aktívneho miesta cyklooxygenázy, enzýmu, ktorý produkuje cyklický endoperoxidový prekurzor tromboxánu A2.

Tromboxán A2 je krátkodobým induktorom agregácie krvných doštičiek a silným vazokonstriktorom.

Krvné doštičky nemôžu syntetizovať nový enzým, takže účinky pretrvávajú po celú dobu životnosti trombocytu, ktorá trvá 7 až 10 dní.

Profylaktický a terapeutický účinok kyseliny acetylsalicylovej pri artériovom tromboembolizme závisí od tohto účinku. Dávka, ktorá je potrebná na inhibíciu agregácie doštičiek, je podstatne nižšia ako analgetická alebo protizápalová dávka. Na dosiahnutie trvalej inhibície syntézy tromboxánu A2 je vhodná denná dávka kyseliny acetylsalicylovej 75 mg.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje syntézu prostaglandínu v obličkách. Tento účinok je u pacientov '
s normálnou funkciou obličiek nevýznamný. U pacientov s chronickou renálnou insuficienciou, srdcovou insuficienciou alebo insuficienciou pečene ako aj u stavov vyznačujúcich sa zmenou plazmatického objemu môže inhibovaná syntéza prostaglandínov spôsobiť akútnu renálnu insuficienciu, retenciu tekutín a srdcovú insuficienciu.

Ezomeprazol
Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného spôsobu účinku. Je špecifickým inhibítorom kyselinovej pumpy v parietálnych bunkách. R- aj S-izomér omeprazolu majú podobnú farmakodynamickú aktivitu.

Miesto a spôsob účinku
Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silno kyslom prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje H+K+-ATPázu - kyselinovú pumpu a inhibuje bazálnu i stimulovanú sekréciu kyseliny.

Účinok na sekréciu žalúdkovej kyseliny
Po perorálnom podaní ezomeprazolu 20 mg a 40 mg účinok nastupuje do jednej hodiny. Po opakovanom podaní 20 mg ezomeprazolu jedenkrát denne v trvaní piatich dní sa pri meraní 6‑7 hodín po podaní v piatom dni priemerná maximálna tvorba kyseliny po stimulácii pentagastrínom znižuje o 90%.

Po piatich dňoch perorálneho podávania ezomeprazolu v dávke 20 mg a 40 mg sa pH v žalúdku vyššie ako 4 udržiavalo v priemere 13 hodín a 17 hodín v uvedenom poradí u symptomatických pacientov s GERD (Gastroesophageal reflux disease). Podiel pacientov, u ktorých sa pH v žalúdku udržuje nad hodnotou 4 aspoň počas 8, 12 a 16 hodín, po podaní dávky 20 mg ezomeprazolu predstavoval 76%, 54% a 24%. Po podaní dávky ezomeprazolu 40 mg to bolo 97%, 92% a 56%.

Použitím AUC ako alternatívneho ukazovateľa koncentrácie v plazme sa preukázala súvislosť medzi inhibíciou sekrécie kyseliny a expozíciou.

Terapeutické účinky inhibície kyseliny
Súbežné podávanie ezomeprazolu 20 mg alebo 40 mg s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej (75‑325 mg) bolo významne lepšie ako placebo v prevencii žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov súvisiacich s liečbou kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach u rizikových pacientov (výskyt vredovej choroby v minulosti, vek > 60 rokov s ischemickou chorobou v minulosti alebo vek > 65 rokov).

Ďalšie účinky spojené s inhibíciou sekrécie kyseliny
Počas liečby s liekmi potláčajúcimi sekréciu kyseliny stúpa hladina gastrínu v sére ako odpoveď na zníženie sekrécie kyseliny.

U niektorých pacientov sa počas dlhodobého podávania ezomeprazolu pozoroval zvýšený počet ECL buniek, čo je pravdepodobne vo vzťahu k zvýšeným hladinám gastrínu v sére.

Počas dlhodobého podávania liekov tlmiacich sekréciu sa opísal o niečo častejší výskyt glandulárnych cýst v žalúdku. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa ako reverzibilné.

Znížená acidita žalúdka, vzniknutá akokoľvek, vrátane pôsobenia inhibítorov protónovej pumpy, vedie k zvýšeniu počtu baktérií, ktoré sú v gastrointestinálnom trakte bežne prítomné. Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže mať za následok mierne zvýšené riziko gastrointestinálnych infekcií vyvolaných napr. Salmonella a Campylobacter a pravdepodobne tiež Clostridium difficile u hospitalizovaných pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová sa absorbuje hlavne z hornej časti tenkého čreva, ale tiež zo žalúdka. Maximálna koncentrácia v plazme sa dosiahne v priebehu 40 minút. Kyselina acetylsalicylová sa hydrolyzuje s polčasom 30 minút na kyselinu salicylovú. Hydrolýza kyseliny acetylsalicylovej sa uskutočňuje v plazme, v pečeni a v erytrocytoch. Polčas kyseliny salicylovej závisí od dávky, ale vo všeobecnosti pri dávke nižšej ako 3 g predstavuje 2‑3 hodiny. V terapeutických dávkach sa kyselina salicylová viaže na albumín v 80%. Kyselina salicylová a jej metabolity sa vylučujú do moču.

Ezomeprazol
Ezomeprazol je acidolabilný a podáva sa perorálne vo forme gastrorezistentných granúl. In vivo konverzia na R-izomér je zanedbateľná. Maximálna koncentrácia v plazme sa dosahuje približne o 3 hodiny po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť je 64% po jednorazovom podaní 40 mg a zvyšuje sa na 89% po opakovanom podaní jedenkrát denne. Zodpovedajúce hodnoty pre ezomeprazol 20 mg sú 50% a 68%. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých jedincov je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa viaže na plazmatické bielkoviny v 97%. Príjem potravy oneskoruje a znižuje absorpciu ezomeprazolu, čo však nemá významný vplyv na účinok ezomeprazolu na aciditu žalúdka.

Metabolizmus a vylučovanie
Ezomeprazol sa úplne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu závisí od polymorfného CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxy- a desmetyl- metabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu ezomeprazol sulfónu, hlavného metabolitu nachádzajúceho sa v plazme.

Parametre nižšie odrážajú predovšetkým farmakokinetiku u jednotlivcov s funkčným enzýmom CYP2C19, silní metabolizátori.

Celkový plazmatický klírens je približne 17 l/h po jednorazovej dávke a približne 9 l/h po opakovanom podaní. Eliminačný polčas z plazmy po opakovanom podaní jedenkrát denne je približne 1,3 hodiny. Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie sa po opakovanom podaní ezomeprazolu zväčšuje. Toto zväčšenie je závislé od dávky a vedie k nelineárnej závislosti medzi dávkou a AUC po opakovanom podaní. Táto časová a dávková závislosť je dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobeného inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom a/alebo jeho sulfónovým metabolitom. Ezomeprazol sa medzi jednotlivými dávkami úplne vylúči z plazmy, pri podávaní jedenkrát denne sa neprejavuje žiadna tendencia ku kumulácii.

Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiadny účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Takmer 80% perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vo forme metabolitov vylúči do moču, zvyšok do stolice. V moči sa zistí menej ako 1% pôvodného liečiva.

Osobitné skupiny pacientov
Približne 3% populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa slabí metabolizátori. U týchto jednotlivcov je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4. Po opakovanom podaní ezomeprazolu v dávke 40 mg jedenkrát denne bola u slabých metabolizátorov priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie približne o 100% väčšia ako u jednotlivcov s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizátori). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme sa zvýšili približne o 60%.

Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie Axana.

U starších osôb (vo veku 71‑80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.
Po aplikácii jednej dávky 40 mg ezomeprazolu je plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie približne o 30% vyššia u žien ako u mužov. Po opakovanom podaní raz denne nie je rozdiel medzi pohlaviami. Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie Axana.

Metabolizmus ezomeprazolu môže byť spomalený u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je rýchlosť metabolizácie znížená, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie ezomeprazolu. Preto maximum 20 mg sa nesmie prekročiť u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Ezomeprazol ani jeho hlavné metabolity pri dávkovaní raz denne nevykazujú žiadnu tendenciu ku kumulácii.

U pacientov s poruchou renálnych funkcií sa nevykonala žiadna štúdia. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie pôvodného liečiva, u pacientov s poruchou renálnych funkcií sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kyselina acetylsalicylová
Štúdie s jednou dávkou ukázali, že perorálna toxicita kyseliny acetylsalicylovej je nízka. V štúdiách toxicity s opakovaným podávaním u potkanov sa zistilo, že dávky až do 200 mg/kg/deň dobre znášajú; vyššia vnímavosť sa javí u psov, pravdepodobne kvôli ich vyššej citlivosti na ulcerogénne NSAID. Z hľadiska genotoxicity alebo klastogenity sa nezistili u kyseliny acetylsalicylovej žiadne znepokojujúce dôsledky. Aj keď sa s kyselinou acetylsalicylovou nevykonali žiadne oficiálne štúdie na karcinogenitu, preukázalo sa, že nepodporuje vznik nádorov. Údaje o reprodukčnej toxicite ukazujú že kyselina acetylsalicylová je u viacerých laboratórnych zvierat teratogénna. Ukázalo sa, že podávanie inhibítora syntézy prostaglandínov zvieratám vedie k zvýšeniu pre- a postimplantačnýchstrát a embryo-fetálnej letalite. Navyše, u zvierat, ktoré počas organogenézy dostávali inhibítory syntézy prostaglandínov sa zistila zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Ezomeprazol
Predklinické premosťujúce štandardné skúšania týkajúce sa toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity nevykazovali pre človeka žiadne zvláštne riziká. Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných buniek ECL a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú následkom pretrvávajúcej a výraznej hypergastrinémie sekundárne zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny potkanom.

Ezomeprazol a kyselina acetylsalicylová
Trojmesačné perorálne podávanie kombinácie ezomeprazolu a kyseliny acetylsalicylovej v štúdii toxicity pri opakovanom podaní u psov malo za následok iba aditívne účinky. Z tohto skúšania nevyplynuli žiadne nové ani neočakávané toxikologické zistenia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Zložka ezomeprazolu

glycerolmonostearát 40‑55
hydroxypropylcelulóza
hypromelóza
magnéziumstearát
disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom 1:1 30-percentná (môže obsahovať nátriumlaurylsulfát a polysorbát 80)
polysorbát 80
nátriumstearylfumarát
cukrové guľôčky (obsahujú sacharózu a kukuričný škrob)
mastenec
trietylcitrát

Zložka kyseliny acetylsalicylovej

čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza

Tvrdá želatínová kapsula, červenkasto ružovo/šedá, veľkosť 3

želatína
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
 
Čierna potlač, SW-9008

čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný
šelak
propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Liekovka:
Uchovávajte liekovku tesne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou.

Blister:
Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al perforované blistrové balenie obsahuje 10 kapsúl v 1 blistri
Veľkosť balenia:10, 30 a 90 kapsúl v perforovanom blistri
Veľkosť balenia: 30 x 1 a 90 x 1 kapsúl v perforovanom blistri s jednotlivou dávkou

HDPE liekovka s detským bezpečnostným uzáverom s indukčným tesnením z polypropylénu a silikagélovým vysušovadlom. Veľkosť balenia: 30 a 90 kapsúl.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB,
SE-151 85 Södertälje
Švédsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

41/0516/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Neprehliadnite ďalšie prípravky

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.