ATRIPLA 600 MG/200 MG/245 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x600 mg/200 mg/245 mg (fľ.HDPE)

SPC
esia, psychóza alebo samovražedné úmysly, majú sa ihneď spojiť so svojím lekárom, aby posúdil možnosť, či symptómy súvisia s použitím efavirenzu a ak áno, aby určil, či riziko pokračujúcej liečby nepreváži nad prínosom (pozri časť 4.8).

Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov užívajúcich v klinických štúdiách efavirenz 600 mg denne sú príznaky, ktoré zahŕňajú, ale nie sú limitované na závrat, nespavosť, somnolenciu, poruchy koncentrácie a abnormálne sny. V klinických štúdiách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom sa tiež pozoroval závrat. V klinických štúdiách s emtricitabínom bola hlásená bolesť hlavy (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému súvisiace s efavirenzom sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie
a spravidla ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa
objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychiatrických príznakov.

Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz sa pozorovali kŕče, spravidla v prípade známej anamnézy záchvatov. Pacienti, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako
napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V interakčnej štúdii boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa karbamazepín podával súbežne s efavirenzom (pozri časť 4.5). U každého pacienta s anamnézou záchvatov je potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie obličiek: Liek Atripla sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením obličiek. Pacienti so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením obličiek si vyžadujú úpravu dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu, ktorú nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2). Užívaniu lieku Atripla sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa súbežnému použitiu lieku Atripla a nefrotických liečiv (napr. aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir, interleukín-2) nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).

Počas používania tenofovir-dizoproxilfumarátu v klinickej praxi bolo hlásené renálne zlyhanie, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).

Pred nasadením terapie liekom Atripla sa u všetkých pacientov odporúča vypočítať klírens kreatinínu a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a fosfát v sére) každé štyri týždne počas prvého roka a potom každé tri mesiace. U pacientov s renálnou dysfunkciou v anamnéze alebo u pacientov
s rizikom vzniku renálnej dysfunkcie je nutné zvážiť častejšie sledovanie renálnej funkcie.

Ak je fosfát v sére < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu znížený na < 50 ml/min
u akéhokoľvek pacienta užívajúceho liek Atripla, musí sa v priebehu jedného týždňa znova vyhodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií glukózy v krvi, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pretože Atripla je kombinovaný liek a dávkový interval jeho jednotlivých zložiek nie je možné zmeniť, liečba liekom Atripla sa musí prerušiť u pacientov
s potvrdeným klírensom kreatinínu < 50 ml/min alebo poklesom fosfátu v sére na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ak je potrebné vysadiť liečbu jednou zo zložiek lieku Atripla alebo ak je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilfumarátu.

Kožné reakcie: Pri jednotlivých zložkách lieku Atripla bola hlásená mierna až stredne ťažká vyrážka. Vyrážka spojená s efavirenzovou zložkou zvyčajne ustúpi počas pokračujúcej liečby. Vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy môžu zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1% pacientov liečených efavirenzom bola hlásená vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou (pozri časť 4.8). Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1%. Podávanie lieku Atripla sa musí prerušiť
u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. U pacientov, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, môže byť zvýšené riziko vzniku vyrážky počas terapie liekom Atripla.

Lipodystrofia a metabolické abnormality: Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov
s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia). Dlhodobé následky týchto prípadov nie sú v súčasnosti známe. Poznatky o mechanizme nie sú úplné. Predpokladá sa spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteázy (PI) a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Zvýšené riziko lipodystrofie je spojené s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a faktormi, ktoré súvisia s liekom, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby
a pridružené metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať aj vyhodnotenie fyzikálnych známok redistribúcie tuku. Do úvahy je potrebné vziať aj meranie sérových lipidov a glukózy v krvi
Vplyv potravy: Podanie lieku Atripla s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť 5.2) a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Liek Atripla sa odporúča užívať na lačný žalúdok, najlepšie večer pred spaním.

Mitochondriálna dysfunkcia: In vitro a in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených in utero a/alebo postnatálne nukleozidovým analógom. Najdôležitejšie zaznamenané nežiaduce účinky sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto poruchy sú často prechodné. Zaznamenané boli niektoré neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, kŕče, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené in utero nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom, aj
HIV-negatívne deti, majú byť v prípade relevantných známok alebo symptómov klinicky a laboratórne sledované a majú byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien
na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (combination antiretroviral therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti
s pohybom.

Kosti: V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou liečbou, bol v oboch terapeutických skupinách pozorovaný malý pokles denzity kostného minerálu bedier a chrbtice. Pokles denzity kostného minerálu chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti východiskovým hodnotám boli v 144. týždni signifikantne väčšie v terapeutickej skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Pokles denzity kostného minerálu bedier bol signifikantne väčší v tejto skupine do 96. týždňa. V priebehu 144 týždňov sa však nezvýšilo riziko fraktúr, ani nedošlo k dôkazu klinicky relevantných abnormalít kostí. Pri podozrení na abnormality kostí sa má zaistiť patričná konzultácia.

Iné antiretrovírusové lieky: Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku Atripla v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

Didanozín: Súbežné podávanie lieku Atripla a didanozínu sa neodporúča, pretože expozícia didanozínu je signifikantne zvýšená po súbežnom podaní s tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri časť 4.5).

Pacienti s mutáciami HIV-1: U pacientov s HIV-1 mutáciami K65R, M184V/I alebo K103N je potrebné vyhnúť sa použitiu lieku Atripla (pozri časti 4.1 a 5.1).

Pomocné látky: tento liek obsahuje 1 mmol (23,6 mg) sodíka v každej dávke, čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou so zníženým obsahom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie

S liekom Atripla sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Pretože liek Atripla obsahuje efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť u lieku Atripla. Interakčné štúdie s týmito liekmi sa uskutočnili len u dospelých.

Pretože liek Atripla je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi niektorú z jeho zložiek: efavirenz, emtricitabín alebo tenofovir-dizoproxil ako fumarát. Kvôli podobnosti s emtricitabínom sa liek Atripla nesmie podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín.

Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých CYP450 izoenzýmov vrátane CYP3A4 (pozri časť 5.2). Pri súbežnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátmi CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní
s liekmi alebo jedlom (napríklad grapefruitovým džúsom), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. In vitro a klinické farmakokinetické interakčné štúdie preukázali, že pravdepodobnosť CYP450 sprostredkovaných interakcií emtricitabínu a tenofovir-dizproxilfumarátu s inými liekmi je malá.

Kontraindikácie pri súbežnom používaní
Liek Atripla sa nesmie podávať súbežne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).

Vorikonazol: Súbežné podávanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované. Pretože Atripla je liek s fixnou kombináciou dávok, dávku efavirenzu nie je možné meniť; preto sa vorikonazol a liek Atripla nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Súbežné podávanie lieku Atripla a ľubovníka bodkovaného alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie sa neodporúča
Atazanavir/ritonavir: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, aby sa stanovilo odporúčanie pre dávkovanie atazanaviru/ritonaviru v kombinácii s liekom Atripla. Preto sa súbežné podávanie
atazanaviru/ritonaviru a lieku Atripla neodporúča (pozri tabuľku 1).

Didanozín: Súbežné podávanie lieku Atripla a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).

Lieky, ktoré sa eliminujú obličkami: Pretože emtricitabín a tenofovir sa eliminujú predovšetkým obličkami, súbežné podávanie lieku Atripla s liekmi, ktoré znižujú renálnu funkciu alebo súťažia o aktívnu tubulárnu sekréciu (napr. cidofovir), môže zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu lieku Atripla pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú, ale nie sú limitované na aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (pozri časť 4.4).

Iné interakcie
Interakcie medzi zložkami lieku Atripla a inhibítormi proteázy, inými antiretrovírusovými liekmi ako inhibítormi proteázy a inými neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľkách (nárast je
označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“, jedenkrát denne
ako „q.d.“ a jedenkrát každých 8 hodín ako „q8h“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90%
intervaly spoľahlivosti.
Tabuľka 1: Interakcie medzi jednotlivými zložkami lieku Atripla a inými liekmi

Liečivo podľa terapeutickej
oblasti
(dávka v mg)



ANTIINFEKTÍVA Antiretrovirotiká Inhibítory proteázy amprenavir/efavirenz (1 200 b.i.d./600 q.d.)
Účinky na hladiny liečiva
Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)



amprenavir: AUC: ~↓ 40% Cmax: ~↓ 40% Cmin: ~↓ 40%
(indukcia CYP3A4, účinok efavirenzu je
kompenzovaný farmakokinetiku zlepšujúcim účinkom ritonaviru)
Pre súbežné podávanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s inhibítorom proteázy pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Odporúčania týkajúce sa
súbežného podávania s liekom Atripla (efavirenz 600 mg,
emtricitabín 200 mg,
tenofovir- dizoproxilfumarát
300 mg)



Súbežné podávanie amprenaviru/ritonaviru a lieku Atripla sa neodporúča.
amprenavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
amprenavir/tenofovir- dizoproxilfumarát atazanavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxilfumarát
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
Interakcia sa neštudovala.

atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 až ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 až ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 až ↑ 10)
Súbežné podanie atazanaviru/ritonaviru
s tenofovirom viedlo k zvýšenej expozícii tenofoviru. Vyššie koncentrácie tenofoviru by mohli potencovať nežiaduce účinky
spojené s tenofovirom vrátane porúch
obličiek.


Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a lieku Atripla sa neodporúča.
atazanavir/ritonavir/efavirenz Súbežné podanie efavirenzu
s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru viedlo k značnému poklesu v expozícii atazanaviru v dôsledku indukcie CYP3A4, čo si vyžaduje úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho atazanavir). Súbežné
podanie efavirenzu a atazanaviru
v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k zvýšeniu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť tolerančný profil efavirenzu.
atazanavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
indinavir/efavirenz
(800 q8h/200 q.d.)


indinavir/efavirenz
(1 000 q8h/600 q.d.)



indinavir/emtricitabín
(800 q8h/200 q.d.)



indinavir/tenofovir- dizoproxilfumarát (800 q8h/300 q.d.)



lopinavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxilfumarát
(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)
efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ indinavir:
AUC ráno: ↓ 33%* (↓ 26 až ↓ 39)
AUC popoludní: ↓ 37%* (↓ 26 až ↓ 46) AUC večer: ↓ 46%* (↓ 37 až ↓ 54)
Cmax ráno: ↔*
Cmax popoludní: ↔*
Cmax večer: ↓ 29%* (↓ 11 až ↓ 43)
Cmin ráno: ↓ 39%* (↓ 24 až ↓ 51)
Cmin popoludní: ↓ 52%* (↓ 47 až ↓ 57)
Cmin večer: ↓ 57%* (↓ 50 až ↓ 63)
* pri porovnaní s indinavirom 800 q8h
samostatne
(indukcia CYP3A4)
Pre súbežné podanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s inhibítorom proteázy pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 až ↑ 38) Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 až ↑ 66)
Vyššie koncentrácie tenofoviru by mohli
zosilňovať nežiaduce účinky spojené
s tenofovirom vrátane porúch obličiek.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na to, aby sa stanovili odporúčania
pre dávkovaní indinaviru s liekom Atripla. Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, pri voľbe režimu obsahujúceho efavirenz, zložku lieku Atripla, a indinavir treba brať do úvahy stupeň pozorovanej farmakokinetickej interakcie.



Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na stanovenie odporúčaní pre dávkovanie lopinaviru/ritonaviru
s liekom Atripla. Súbežné podanie lopinaviru/ritonaviru
a lieku Atripla sa neodporúča.
lopinavir/ritonavir/efavirenz Súbežné podanie lopinaviru/ritonaviru
s efavirenzom viedlo k značnému poklesu expozície lopinaviru, čo si vyžaduje úpravu dávkovania lopinaviru/ritonaviru. Pri použití v kombinácii s efavirenzom
a dvoma NRTI dosiahli lopinavir/ritonavir (mäkké kapsuly) 533/133 mg dvakrát denne podobné plazmatické koncentrácie
lopinaviru ako lopinavir/ritonavir (mäkké
kapsuly) 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Farmakokinetické údaje o podaní tabliet lopinaviru/ritonaviru s efavirenzom pozri
v súhrne charakteristických vlastností tejto liekovej formy. Pre súbežné podanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru
v kombinácii s inhibítorom proteázy pozri
nižšie uvedenú časť o ritonavire. lopinavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
ritonavir/efavirenz
(500 b.i.d./600 q.d.)



ritonavir/emtricitabín (600 b.i.d./600 q.d.) ritonavir/tenofovir- dizoproxilfumarát (600 b.i.d./600 q.d.) sakvinavir/efavirenz
(1 200 v liekovej forme mäkká
kapsula q8h/600 q.d.)



sakvinavir/tenofovir- dizoproxilfumarát
(1 000 q.d./300 q.d.)
ritonavir:
AUC ráno: ↑ 18% (↑ 6 až ↑ 33) AUC večer: ↔
Cmax ráno: ↑ 24% (↑ 12 až ↑ 38) Cmax večer: ↔
Cmin ráno: ↑ 42% (↑ 9 až ↑ 86) Cmin večer: ↑ 24% (↑ 3 až ↑ 50) efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10 až ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 až ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 až ↑ 46)
(inhibícia oxidačného metabolizmu
sprostredkovaného CYP)
Pri podaní efavirenzu s ritonavirom
v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre tolerovaná (vyskytli sa napríklad závrat, nauzea, parestézia a zvýšené pečeňové enzýmy). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o znášanlivosti efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jedenkrát alebo dvakrát denne).
Interakcia sa neštudovala. Interakcia sa neštudovala.

sakvinavir:
AUC: ↓ 62% (↓ 45 až ↓ 74) Cmax: ↓ 50% (↓ 28 až ↓ 66) Cmin: ↓ 56% (↓ 16 až ↓ 77)
(pokles koncentrácií sakvinaviru: indukcia
CYP3A4)
efavirenz:
AUC: ↓ 12% (↓ 4 až ↓ 19) Cmax: ↓ 13% (↓ 5 až ↓ 20) Cmin: ↓ 14% (↓ 2 až ↓ 24) sakvinavir:
AUC: ↔ Cmax: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Súbežné podanie tenofovir-
dizoproxilfumarátu so sakvinavirom posilneným ritonavirom tiež neviedlo
k žiadnej farmakokinetickej interakcii.
Súbežné podávanie ritonaviru v dávkach
600 mg a lieku Atripla sa neodporúča. Pri použití efavirenzu v režime
obsahujúcom ritonavir
v nízkej dávke je potrebné brať do úvahy možnosť nárastu incidencie nežiaducich účinkov spojených s efavirenzom
v dôsledku možnej farmakodynamickej
interakcie.



Použitie lieku Atripla v kombinácii
so sakvinavirom ako samotným inhibítorom
proteázy sa neodporúča.
sakvinavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala. sakvinavir/ritonavir/efavirenz Nie sú k dispozícii údaje o možných
potenciálnych interakciách efavirenzu
v kombinácii so sakvinavirom
a ritonavirom. Pre súbežné podanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru
v kombinácii s inhibítorom proteázy pozri
vyššie uvedenú časť o ritonavire.



NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz Neuskutočnili sa špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a inými NRTI ako lamivudínom (pozri časť 4.4),

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na stanovenie odporúčaní pre dávkovanie sakvinaviru/ritonaviru
s liekom Atripla. Súbežné podanie sakvinaviru/ritonaviru
a lieku Atripla sa
neodporúča.
zidovudínom a tenofovir- dizoproxilfumarátom. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že dôjde
ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a eliminačné dráhy.
NNRTI/efavirenz Interakcia sa neštudovala. Potenciál farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií nie je známy.



Keďže sa pri použití dvoch NNRTI nedokázal prínos pokiaľ ide o účinnosť
a bezpečnosť, súbežné podanie lieku Atripla
a ďalšieho NNRTI sa neodporúča.
didanozín/tenofovir- dizoproxilfumarát
Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a didanozínu vedie k 40 – 60 % zvýšeniu systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Boli hlásené zriedkavé
prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu
a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené s významným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne v dôsledku intracelulárnej interakcie zvyšujúcej fosforylovaný (t. j. aktívny) didanozín. Zníženie dávky didanozínu na 250 mg, ktorá bola podávaná súbežne s terapiou tenofovir-dizoproxilfumarátom, bolo spojené s hláseniami o vysokej miere virologického zlyhania v rámci viacerých testovaných kombinácií.
Súbežné podávanie lieku Atripla a didanozínu sa neodporúča (pozri
časť 4.4).
didanozín/efavirenz Interakcia sa neštudovala. didanozín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala. Antibiotiká
klaritromycín/efavirenz
(500 b.i.d./400 q.d.)
klaritromycín:
AUC: ↓ 39% (↓ 30 až ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 až ↓ 35) klaritromycín 14-hydroxy-metabolit: AUC: ↑ 34% (↑ 18 až ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 až ↑ 69)
efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 až ↑ 19) (indukcia CYP3A4)
Počas podávania efavirenzu
a klaritromycínu došlo u 46% neinfikovaných dobrovoľníkov k vzniku vyrážky.
Klinický význam týchto
zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Namiesto klaritromycínu možno zvážiť podanie alternatívneho lieku (napr. azitromycínu). Iné makrolidové antibiotiká, ako erytromycín, sa neštudovali v kombinácii
s liekom Atripla.
klaritromycín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
klaritromycín/tenofovir- dizoproxilfumarát
Interakcia sa neštudovala.
Liečivá proti mykobaktériám
rifabutín/efavirenz
(300 q.d./600 q.d.)


rifabutín:
AUC: ↓ 38% (↓ 28 až ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 až ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 až ↓ 56) efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 až ↑ 1)
(indukcia CYP3A4)


Pri podávaní s liekom Atripla sa má denná dávka rifabutínu zvýšiť o 50%. Zvážte zdvojnásobenie dávky rifabutínu
v režimoch, kde sa rifabutín podáva dva alebo trikrát týždenne
v kombinácii s liekom
rifabutín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
Atripla.
rifabutín/tenofovir- dizoproxilfumarát rifampicín/efavirenz (600 q.d./600 q.d.)



rifampicín/tenofovir- dizoproxilfumarát (600 q.d./300 q.d.)
Interakcia sa neštudovala.

efavirenz:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 až ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 až ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 až ↓ 46)
(indukcia CYP3A4 a CYP2B6)
rifampicín: AUC: ↔ Cmax: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔


Pri súbežnom podávaní rifampicínu s liekom Atripla sa odporúča zvýšiť dávku efavirenzu
o 200 mg/deň (celkom
800 mg). Pri podávaní s sliekom Atripla sa neodporúča žiadna úprava dávky rifampicínu.
rifampicín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
Antimykotiká
itrakonazol/efavirenz
(200 b.i.d./600 q.d.)
itrakonazol:
AUC: ↓ 39% (↓ 21 až ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 až ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 až ↓ 58)
(pokles koncentrácií itrakonazolu: indukcia
CYP3A4)
hydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 až ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 až ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 až ↓ 60) efavirenz:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie pri použití lieku Atripla v kombinácii s itrakonazolom. Mala by sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba.
itrakonazol/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
itrakonazol/tenofovir- dizoproxilfumarát vorikonazol/efavirenz (200 b.i.d./400 q.d.)
Interakcia sa neštudovala.

vorikonazol: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38%
(kompetitívna inhibícia oxidačného
metabolizmu)
Súbežné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).


Pretože Atripla je liek s fixnou kombináciou dávok, nie je možno meniť dávku efavirenzu; preto sa vorikonazol a liek Atripla nesmú podávať súbežne.
vorikonazol/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
vorikonazol/tenofovir- dizoproxilfumarát
Interakcia sa neštudovala.
ANTIKONVULZÍVA karbamazepín/efavirenz (400 q.d./600 q.d.)


karbamazepín:
AUC: ↓ 27% (↓ 20 až ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 až ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 až ↓ 44) efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 až ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 až ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 až ↓ 53)
(pokles koncentrácií karbamazepínu:
indukcia CYP3A4; pokles koncentrácií efavirenzu: indukcia CYP3A4 a CYP2B6) Súbežné podávanie vyšších dávok efavirenzu alebo karbamazepínu sa neštudovalo.


Nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie pri použití lieku Atripla
s karbamazepínom.
Malo by sa zvážiť použitie alternatívneho antikonvulzíva. Je
potrebné pravidelne
monitorovať plazmatické hladiny karbamazepínu.
karbamazepín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
karbamazepín/tenofovir- dizoproxilfumarát
fenytoín, fenobarbital a iné antikonvulzíva, ktoré sú substrátmi izoenzýmov CYP450



vigabatrín/efavirenz gabapentín/efavirenz



vigabatrín/emtricitabín gabapentín/emtricitabín vigabatrín/tenofovir- dizoproxilfumarát gabapentín/tenofovir- dizoproxilfumarát ANTIDEPRESÍVA
Interakcia sa neštudovala.

Interakcia s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom sa neštudovala. Pri podávaní s efavirenzom existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií fenytoínu, fenobarbitalu a iných antikonvulzív, ktoré sú substrátmi izoenzýmov CYP450. Interakcia sa neštudovala. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, pretože vigabatrín a gabapentín sa výhradne vylučujú nezmenené v moči a je nepravdepodobné, že budú súťažiť
o rovnaké metabolické enzýmy
a eliminačné dráhy ako efavirenz. Interakcia sa neštudovala.

Interakcia sa neštudovala.


Keď sa liek Atripla podáva súbežne
s antikonvulzívom, ktoré je substrátom izoenzýmov CYP450, majú sa
pravidelne monitorovať
hladiny antikonvulzíva. Liek Atripla a vigabatrín alebo gabapentín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.
Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)
sertralín/efavirenz
(50 q.d./600 q.d.)
sertralín:
AUC: ↓ 39% (↓ 27 až ↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 až ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 až ↓ 58) favirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 až ↑ 16) Cmin: ↔
(indukcia CYP3A4)
Zvýšenie dávok sertralínu sa má riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežne s liekom Atripla.
sertralín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala. sertralín/tenofovir-dizoproxilfumarát Interakcia sa neštudovala.
paroxetín/efavirenz
(20 q.d./600 q.d.)
paroxetín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Liek Atripla a paroxetín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.
paroxetín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
paroxetín/tenofovir- dizoproxilfumarát
Interakcia sa neštudovala.
fluoxetín/efavirenz Interakcia sa neštudovala. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil s paroxetínom, t. j. silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa podobné chýbanie interakcie pre fluoxetín.
fluoxetín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
Liek Atripla a fluoxetín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky.
fluoxetín/tenofovir- dizoproxilfumarát
Interakcia sa neštudovala.
LIEČIVÁ NA KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM
Blokátory kalciového kanála
diltiazem/efavirenz
(240 q.d./600 q.d.)
diltiazem:
AUC: ↓ 69% (↓ 55 až ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 až ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 až ↓ 75) desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59 až ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 až ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 až ↓ 75) N-monodesmetyldiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 až ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 až ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 až ↓ 52) efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 až ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 až ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 až ↑ 26) (indukcia CYP3A4)
Nárast farmakokinetických parametrov efavirenzu sa nepovažuje za klinicky významný.
Úpravy dávok diltiazemu sa majú riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežne s liekom Atripla (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
diltiazem/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.

diltiazem/tenofovir-
dizoproxilfumarát
verapamil, felodipín, nifedipín a nikardipín



LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY Inhibítory HMG Co-A reduktázy atorvastatín/efavirenz
(10 q.d./600 q.d.)
Interakcia sa neštudovala.

Interakcia s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní efavirenzu s blokátorom kalciového kanála, ktorý je substrátom enzýmu CYP3A4, existuje možnosť zníženia plazmatických koncentrácií blokátora kalciového kanála.



atorvastatín:
AUC: ↓ 43% (↓ 34 až ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 až ↓ 26)
2-hydroxyatorvastatín: AUC: ↓ 35% (↓ 13 až ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 až ↓ 23)
4-hydroxyatorvastatín:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 až ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 až ↓ 51)
celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A
reduktázy:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 až ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 až ↓ 26)


Úpravy dávok blokátora kalciového kanála sa majú riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežne s liekom Atripla (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre
blokátor kalciového kanála).


Keď sa atorvastatín, pravastatín alebo simvastatín podáva súbežne s liekom Atripla, majú sa pravidelne sledovať hladiny cholesterolu. Môže sa vyžadovať úprava dávkovania statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre statín).
atorvastatín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
atorvastatín/tenofovir- dizoproxilfumarát
Interakcia sa neštudovala.
pravastatín/efavirenz
(40 q.d./600 q.d.)
pravastatín:
AUC: ↓ 40% (↓ 26 až ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 až ↑ 12)
pravastatín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
pravastatín/tenofovir- dizoproxilfumarát simvastatín/efavirenz (40 q.d./600 q.d.)
Interakcia sa neštudovala.

simvastatín:
AUC: ↓ 69% (↓ 62 až ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 až ↓ 79) kyselina simvastatínová: AUC: ↓ 58% (↓ 39 až ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 až ↓ 58)
celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A
reduktázy:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 až ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 až ↓ 78)
celkovo inhibítory HMG Co-A reduktázy:
AUC: ↓ 60% (↓ 54 až ↓ 74) Cmax: ↓ 70% (↓ 58 až ↓ 85) (indukcia CYP3A4)
Súbežné podávanie efavirenzu
s atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom neovplyvnilo hodnoty AUC alebo Cmax efavirenzu.
simvastatín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
simvastatín/tenofovir- dizoproxilfumarát
HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA
etinylestradiol/efavirenz
(50 µg v jednorazovej dávke /400
q.d.)



etinylestradiol/tenofovir- dizoproxilfumarát
(-/300 q.d.)



norgestimát/etinylestradiol/ emtricitabín IMUNOSUPRESÍVA
Interakcia sa neštudovala.


etinylestradiol:
AUC: ↑ 37% (↑ 25 až ↑ 51) Cmax: ↔
efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
(mechanizmus nie je známy)
Klinický význam účinku na AUC etinylestradiolu nie je známy. etinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Interakcia sa neštudovala.



Vzhľadom na to, že potenciálna interakcia efavirenzu, zložky lieku Atripla, s perorálnymi kontraceptívami nie je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6).
takrolimus/efavirenz Interakcia sa neštudovala.
↓ dá sa očakávať expozícia takrolimu
(indukcia CYP3A4).
Pri takrolime sa nepredpokladá, že bude mať účinok na expozíciu efavirenzu.
Môže sa vyžadovať úprava dávkovania takrolimu. Po začatí alebo ukončení liečby liekom Atripla sa odporúča podrobné monitorovanie
koncentrácie takrolimu minimálne dva týždne (kým sa koncentrácia
neustáli).
takrolimus/emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d.)
takrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔
C24 : ↔

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
C24 : ↔

tenofovir-dizoproxilfumarát: AUC: ↔
Cmax: ↔
C24 : ↔

OPIOIDY
metadón/efavirenz
(35 – 100 q.d./600 q.d.)



metadón/tenofovir- dizoproxilfumarát
(40 – 110 q.d./300 q.d.)

metadón:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 až ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 až ↓ 59) (indukcia CYP3A4)
V štúdii HIV infikovaných narkomanov viedlo súbežné podanie efavirenzu
s metadónom k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opioidným abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili
abstinenčné príznaky bola dávka metadónu
zvýšená priemerne o 22%. metadón:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Pacientov užívajúcich metadón súbežne s liekom Atripla je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky
a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa ich abstinenčné príznaky zmiernili.
metadón/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)/efavirenz



ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)/emtricitabín ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)/tenofovir- dizoproxilfumarát
Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súbežným užívaním ľubovníka bodkovaného z dôvodu indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným.
Interakcia sa neštudovala. Interakcia sa neštudovala.
Súbežné podávanie lieku Atripla a ľubovníka bodkovaného je kontraindikované. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite užívanie ľubovníka bodkovaného, skontrolujte vírusové hladiny a ak je to možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného stúpnuť. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať
minimálne 2 týždne po ukončení liečby.

Štúdie uskutočnené s inými liekmi: Pri podávaní efavirenzu s azitromycínom, cetirizínom,
lorazepamom, nelfinavirom, zidovudínom, antacidami obsahujúcimi hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý, famotidínom alebo flukonazolom nedošlo k žiadnym klinicky významným
farmakokinetickým interakciám. Možnosť interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom, sa neskúmala.

Pri podávaní emtricitabínu so stavudínom, zidovudínom alebo famciklovirom nedošlo ku klinicky významným farmakokinetickým interakciám. Pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu
s adefovir-dipivoxilom, emtricitabínom, nelfinavirom alebo ribavirínom sa nevyskytli žiadne klinicky významné farmaceutické interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Liek Atripla sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné (neexistujú žiadne iné vhodné možnosti liečby).

Ženy vo fertilnom veku: Ženy užívajúce liek Atripla sa majú vyhnúť otehotneniu. Počas liečby liekom Atripla je vždy potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napríklad perorálne alebo iné hormonálne kontraceptíva). Vzhľadom na dlhý polčas efavirenzu sa počas 12 týždňov po ukončení užívania lieku Atripla odporúča použitie primeraných antikoncepčných opatrení. Ženy vo fertilnom veku majú pred nasadením lieku Atripla absolvovať tehotenský test.

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné alebo dobre kontrolované štúdie s liekom Atripla alebo jeho zložkami u gravidných žien. Po uvedení lieku do praxe bolo prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity hlásených viac ako 200 gravidít s expozíciou efavirenzu ako súčasti kombinovaného antiretrovírusového režimu v prvom trimestri bez špecifického malformačného profilu. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita nebola stanovená. Štúdie s efavirenzom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych účinkov (pozri časť 5.3).

Laktácia: Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz a tenofovir sa vylučujú do mlieka, pričom koncentrácie efavirenzu boli omnoho vyššie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz, emtricitabín alebo tenofovir vylučujú do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť prenosu HIV a tiež možnosť závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí majú byť matky poučené, aby počas užívania lieku Atripla nedojčili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom bol však hlásený závrat. Efavirenz môže tiež spôsobiť poruchu koncentrácie a/alebo somnolenciu. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre fixnú kombináciu lieku Atripla sú dostupné obmedzené údaje o nežiaducich reakciách. Pretože liek Atripla obsahuje efavirenz, emtricitabín a tenofovir-disoproxilfumarát, očakáva sa, že pri tejto tablete s fixnou kombináciou sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie spojené s týmito jednotlivými antiretrovírusovými látkami.

Nasledujúce údaje sú získané z klinickej štúdie, v ktorej boli efavirenz, emtricitabín a tenofovir- dizoproxilfumarát súbežne podávané ako samostatné liekové formy alebo ako fixná dvojkombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu s efavirenzom. Po 144 týždňoch liečby, najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace so skúmanými liečivami (efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát) boli závrat (25%), nauzea (18%), abnormálne sny (17%), vyrážka (14%), insomnia (8%), únava (8%), hnačka (7%), bolesť hlavy (7%) a somnolencia (6%) (pozri tabuľku 2).
Najvýraznejšie nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom, sú vyrážka a príznaky zo strany nervového systému. Podanie efavirenzu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku do praxe boli v súvislosti s tenofovir-dizoproxilfumarátom hlásené poruchy obličiek a močovej sústavy vrátane zlyhania obličiek, proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), akútnej tubulárnej nekrózy a nefrogénneho diabetes insipidus.

Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili počas liečby, považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace so skúmanými liekmi z klinickej štúdie (GS-01-934), v ktorej pacienti dostávali efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát bez ohľadu na jedlo, sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 2. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti. V tabuľkách 2, 3 a 4 sú frekvencie definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabuľka 2: Vybrané nežiaduce reakcie, ku ktorým došlo počas liečby, považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace so skúmanými liekmi (efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir- dizoproxilfumarátom) v klinickej štúdii GS-01-934 počas 144 týždňov.



Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Efavirenz + emtricitabín + tenofovir-
dizoproxilfumarát
(n = 257)
Menej časté neutropénia
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté závrat
Časté somnolencia, stupor, letargia, bolesť hlavy, poruchy pozornosti
Menej časté amnézia, ataxia, porucha rovnováhy, porucha chuti
Ochorenia oka:
Menej časté nejasné videnie
Ochorenia ucha a labyrintu:
Časté vertigo
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté dyspnoe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté nauzea
Časté hnačka, vracanie, bolesť brucha, flatulencia, abdominálna distenzia, suchosť v ústach
Menej časté dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté vyrážka
Časté pruritus, hyperpigmentácia kože, dermatitída
Menej časté urtikária, suchá koža, ekzém
Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté zníženie chuti do jedla, zvýšenie chuti do jedla
Menej časté hypertriglyceridémia, anorexia
Cievne poruchy:
Časté nával tepla
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté únava, horúčka
Menej časté asténia, pocit opitosti
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Veľmi časté abnormálne sny
Časté nočné mory, depresia, insomnia, porucha spánku, euforická nálada
Efavirenz + emtricitabín + tenofovir- dizoproxilfumarát
(n = 257)
Menej časté paranoja, psychomotorická agitácia, bludy, stav zmätenosti, úzkosť, agresivita, nervozita, dezorientácia

Abnormality laboratórnych vyšetrení: Pečeňové enzýmy: V 144-týždňovej klinickej štúdii boli hlásené
zvýšenia aspartátaminotrasferázy (AST > 5 násobok HHN (hornej hranice normy)) u 3% pacientov liečených efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 257) a u 3% pacientov liečených efavirenzom a fixnou dávkou zidovudínu/lamivudínu (n = 254) a zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT > 5 násobok HHN) u 2% pacientov liečených efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 257) a u 3% pacientov liečených efavirenzom a fixnou dávkou zidovudínu/lamivudínu (n = 254).

Pacientom, ktorí absolvovali 144 týždňov liečby v jednom z liečebných ramien klinickej štúdie
GS-01-934, sa umožnilo zaradenie do 2-ročnej predĺženej fázy štúdie, v ktorej bolo odporúčané užívať liek Atripla na prázdny žalúdok a prednostne večer pred spaním (pozri časť 5.1). Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili počas liečby, považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace
so skúmaným liekom u pacientov užívajúcich liek Atripla počas 24 týždňov sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Vybrané nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili počas liečby, považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s liekom Atripla vo predĺženej fáze štúdie GS-01-934 počas
24 týždňov.



Poruchy nervového systému:
Časté závrat
Menej časté bolesť hlavy
Ochorenia ucha a labyrintu:
Menej časté vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté hnačka
Menej časté nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Atripla
(n = 286)
Menej časté hyperpigmentácia kože
Poruchy metabolizmu a výživy:
Menej časté hypofosfatémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté depresia, paranoja, agitácia, insomnia, abnormálne sny

Nežiaduce reakcie z klinickej štúdie a po uvedení jednotlivých zložiek lieku Atripla do praxe
v antiretrovírusovej kombinovanej terapii sú uvedené nižšie v tabuľke 4 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie spojené s jednotlivými zložkami lieku Atripla vychádzajúce z klinickej štúdie a bezpečnostnej skúsenosti po uvedení lieku do praxe.

Efavirenz Emtricitabín Tenofovir-
dizoproxilfumarát
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Časté neutropénia
Menej časté anémia



Poruchy nervového systému:
Efavirenz Emtricitabín Tenofovir- dizoproxilfumarát
Veľmi časté bolesť hlavy závrat
Časté somnolencia, bolesť hlavy, porucha pozornosti, závrat
Menej časté kŕče, amnézia, poruchy myslenia, ataxia, poruchy koordinácie, agitácia
závrat
Ochorenia oka:
Menej časté nejasné videnie
Ochorenia ucha a labyrintu:
Menej časté vertigo
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
neznáme* dyspnoe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté hnačka, nauzea hnačka, vracanie, nauzea
Časté hnačka, vracanie, bolesť brucha, nauzea



Menej časté akútna pankreatitída
zvýšená amyláza vrátane zvýšenia pankreatickej amylázy, zvýšená sérová lipáza, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia
flatulencia
Neznáme* pankreatitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Neznáme* zlyhanie obličiek (akútne a chronické), akútna tubulárna nekróza, proximálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu, nefritída, akútna intersticiálna nefritída, nefrogénny diabetes insipidus, zvýšený kreatinín, proteinúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté vyrážka (všetky stupne,
18%)
Časté pruritus alergická reakcia, vezikulobulózna vyrážka, pustulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, vyrážka, pruritus, urtikária, zmena sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia)
Menej časté Stevens-Johnsonov syndróm, erythema multiforme, ťažká vyrážka (< 1%)
Neznáme* fotoalergická vyrážka
Efavirenz Emtricitabín Tenofovir- dizoproxilfumarát
dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté zvýšená kreatínkináza
Neznáme* myopatia, osteomalácia
(obe spojené
s proximálnou renálnou tubulopatiou)
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté hypofosfatémia
Časté hyperglykémia, hypertriglyceridémia
Neznáme* laktátová acidóza
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté únava bolesť, asténia
Neznáme* asténia
Poruchy imunitného systému:
Menej časté hypersenzitivita
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Časté zvýšená sérová aspartátaminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová alanínaminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémia
Menej časté akútna hepatitída
Neznáme* zlyhanie pečene hepatitída, zvýšené transaminázy
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov: Menej časté gynekomastia Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Časté depresia (ťažká
u 1,6%), úzkosť, abnormálne sny, insomnia
Menej časté suicidálne pokusy, suicidálne úmysly, mánia, paranoja, halucinácie, euforická nálada, afektívna labilita, stav zmätenosti, agresivita
Neznáme* dokonaná samovražda, psychóza, bludy, neuróza



abnormálne sny, insomnia
* Tieto nežiaduce reakcie boli zaznamenané počas dohľadu nad bezpečnosťou lieku po uvedení lieku do praxe a ich frekvencia nie je známa.

Vyrážka pri efavirenze: Vyrážky sú spravidla mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné erupcie, ktoré sa vyskytnú v priebehu prvých dvoch týždňov od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca.
V klinických štúdiách 1,7% pacientov liečených efavirenzom prerušilo terapiu kvôli vyrážke. Pacientom, ktorí prerušili terapiu kvôli vyrážke, je možné znovu nasadiť efavirenz. Pri opätovnom nasadení efavirenzu sa odporúča použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Skúsenosti s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prerušili užívanie iných aniretrovírusových látok z triedy nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), sú obmedzené. Devätnásť pacientov, ktorí prerušili užívanie nevirapínu kvôli vyrážke, bolo liečených efavirenzom. U deviatich pacientov z tohto počtu sa objavila mierna až stredne ťažká vyrážka počas terapie efavirenzom a dvaja z nich prerušili kvôli vyrážke liečbu.

Psychiatrické príznaky pri efavirenze: Zdá sa, že u pacientov s anamnézou psychiatrických porúch je väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sú uvedené v stĺpci efavirenzu
v tabuľke 4, pričom frekvencia týchto účinkov je v rozmedzí od 0,3% pre manické reakcie do 2,0%
pre ťažkú depresiu aj suicidálne úmysly.

Príznaky zo strany nervového systému pri efavirenze: V kontrolovaných klinických štúdiách sa
u 19,4% pacientov vyskytli stredne ťažké až ťažké príznaky zo strany nervového systému v porovnaní s 9% pacientov užívajúcich kontrolné režimy. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0% pacientov užívajúcich efavirenz 600 mg denne a u 1,3% pacientov užívajúcich kontrolné režimy. V klinických štúdiách prerušilo liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1% pacientov liečených efavirenzom
600 mg.

Príznaky zo strany nervového systému sa obvykle vyskytnú počas prvého dňa alebo počas prvých dvoch dní liečby a zvyčajne ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Príznaky zo strany nervového systému sa môžu vyskytnúť častejšie, keď sa efavirenz užíva súčasne s jedlom, pravdepodobne kvôli zvýšeniu plazmatických hladín efavirenzu (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov (pozri časť 4.2).

Analýza dlhodobých údajov z klinickej štúdie (medián sledovania 180 týždňov u pacientov liečených efavirenzom + zidovudínom + lamivudínom, 102 týždňov u pacientov liečených efavirenzom + indinavirom a 76 týždňov u pacientov liečených indinavirom + zidovudínom + lamivudínom) ukázala, že po 24 týždňoch trvania terapie bola incidencia výskytu nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom vo všeobecnosti podobná ako u pacientov
v kontrolnom ramene.

Laktátová acidóza: Pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne spojená so steatózou pečene (pozri časť 4.4).

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV alebo HCV: Počas štúdie GS-01-934 sa súbežne infikoval vírusom HBV (n = 13) alebo HCV (n = 26) iba obmedzený počet pacientov. Profil nežiaducich reakcií efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV/HBV alebo HIV/HCV bol podobný profilu, ktorý bol pozorovaný
u pacientov infikovaných vírusom HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenia AST a ALT sa však podľa očakávania vyskytli v tejto populácii pacientov častejšie ako v bežnej populácii infikovanej vírusom HIV.

Amyláza: v klinických štúdiách sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín sérovej amylázy
> 1,5 násobok HHN u 10% pacientov liečených efavirenzom a u 6% pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinický význam asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známy.

Lipidy, lipodystrofia a metabolické abnormality: kombinovaná antiretrovírusová terapia bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová terapia spojená s redistribúciou telesného tuku
(lipodystrofiou) vrátane úbytku periférneho a faciálneho podkožného tuku, nárastu intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie: u pacientov infikovaných vírusom HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Interakcia s testom na kanabinoidy: efavirenz sa neviaže na kanabinoidné receptory.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorí dostávali efavirenz, boli hlásené falošne pozitívne výsledky testov na prítomnosť kanabinoidov v moči. Falošne pozitívne výsledky testov sa pozorovali iba pri CEDIA DAU Multi-Level THC teste, ktorý sa používa na skríning a neboli pozorované pri iných testoch na kanabinoidy vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.

Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, obzvlášť u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg efavirenzu dvakrát denne bol hlásený nárast príznakov zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa vyskytli mimovoľné svalové kontrakcie.

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí aplikovať štandardná podporná liečba.

Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Vzhľadom na to, že efavirenz sa silne viaže na proteíny, je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.

Až 30% dávky emtricitabínu a približne 10% dávky tenofoviru môže byť odstránených hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na liečbu infekcií HIV, kombinácie, ATC kód: J05AR06

Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz nekompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a významne neinhibuje RT alebo bunkové polymerázy (α, β, γ, and δ) kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) vírusu ľudskej imunodeficiencie-2 (HIV-2). Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxilfumarát sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu.

Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát a tenofovir sa fosforyluje na tenofovirdifosfát. Štúdie in vitro ukázali, že emtricitabín aj tenofovir sa môžu pri vzájomnej
kombinácii v bunkách plne fosforylovať. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú reverznú transkriptázu HIV-1, čo vedie k ukončeniu DNA reťazca.

Emtricitabíntrifosfát aj tenofovirdifosfát sú slabými inhibítormi DNA polymeráz cicavcov a in vitro
a in vivo sa nevyskytol žiaden dôkaz toxicity na mitochondrie.

Antivírusová aktivita in vitro: Efavirenz preukázal antivírusovú aktivitu proti väčšine izolátov, ktoré nepatria do vetvy B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale mal zníženú antivírusovú aktivitu
proti vírusom skupiny O. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 vetvám A, B, C, D, E, F a G. Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 skupinám A, B, C, D, E, F, G a O. Emtricitabín aj tenofovir preukázali špecifickú kmeňovú aktivitu proti HIV-2 a antivírusovú aktivitu proti HBV.
V štúdiách kombinácií in vitro hodnotiacich antivírusovú aktivitu efavirenzu v kombinácii
s emtricitabínom, efavirenzu v kombinácii s tenofovirom a emtricitabínu v kombinácii s tenofovirom boli pozorované aditívne až synergické antivírusové účinky.

Rezistencia: Rezistencia na efavirenz môže byť selektovaná in vitro a viedla k samostatným alebo mnohopočetným substitúciám aminokyselín v HIV-1 RT vrátane L100I, V108I, V179D a Y181C. K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s efavirenzom. Pozorovali sa aj substitúcie v RT v polohách 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, ale v nižšej frekvencii a často len v kombinácii s K103N. Profily skríženej rezistencie na efavirenz, nevirapín a delavirdín in vitro preukázali, že substitúcia K103N je zodpovedná za stratu citlivosti voči všetkým trom NNRTI.

Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je nízka, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku. Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je malá, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy.

Rezistencia na emtricitabín alebo tenofovir sa pozorovala in vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov v dôsledku vzniku M184V alebo M184I substitúcie v RT s emtricitabínom alebo K65R substitúcie v RT s tenofovirom. Žiadne iné cesty rezistencie voči emtricitabínu alebo tenofoviru sa neidentifikovali. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a vedie k zníženej citlivosti voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 mutáciou K65R je potrebné vyhnúť sa užívaniu tenofovir-dizoproxilfumarátu. K65R mutácia aj M184V/I mutácia sú naďalej plne citlivé na efavirenz.

Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAM), ktoré zahŕňali buď M41L, alebo L210W substitúciu v RT, vykazovali zníženú citlivosť na tenofovir-dizoproxilfumarát.

In vivo rezistencia (pacienti bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou):
V súčasnosti nie sú od pacientov liečených liekom Atripla dostupné žiadne údaje o rezistencii. Určoval sa však genotyp na plazmatických izolátoch HIV-1 od všetkých pacientov, ktorí mali v 144. týždni potvrdenú HIV RNA > 400 kópií/ml alebo ktorí predčasne ukončili liečbu študovaným liekom v 144-týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934), v ktorej sa používali
efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát ako samostatné liekové formy (alebo ako
efavirenz a fixná dvojkombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu (Truvada) od 96. do
144. týždňa) u pacientov bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou (pozri
časť Klinická skúsenosť). Od 144. týždňa:

• Mutácia M184V/I sa pozorovala v 2/19 (10,5%) analyzovaných izolátoch pacientov
zo skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom a v 10/29 (34,5%) analyzovaných izolátoch pacientov zo skupiny, ktorá dostávala efavirenz + lamivudín/zidovudín (hodnota p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu
s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom so skupinou s lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi).
• Pri analýze sa nezistil žiaden vírus s mutáciou K65R.
• Genotypová rezistencia na efavirenz, prednostne mutácia K103N, sa vyvinula na víruse od
13/19 (68%) pacientov skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom a na víruse od 21/29 (72%) pacientov zo skupiny s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom. Tabuľka 5 zobrazuje prehľad vývoja mutácie rezistencie.
Tabuľka 5: Vývoj rezistencie v štúdii GS-01-934 v priebehu 144. týždňa

Efavirenz +
emtricitabín + tenofovir- dizoproxilfumarát (N = 244)
Efavirenz +
lamivudín/zidovudín
(N = 243)
Analýza rezistencie do 144. týždňa 19 31
Genotypy pri liečbe 19 (100%) 29 (100%) Rezistencia na efavirenz1 13 (68%) 21 (72%) K103N 8 (42%) 18* (62%) K101E 3 (16%) 3 (10%) G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%) Y188C/H 1 (5%) 2 (7%) V108I 1 (5%) 1 (3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0
TAMs2 0 2 (7%)
* hodnota p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu s efavirenzom + emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom so skupinou s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi.
1 Iné mutácie rezistencie na efavirenz zahŕňali A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1)
a M230L (n = 1).
2 Mutácie spojené s tymidínovými analógmi zahŕňali D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

Ďalšie informácie týkajúce sa rezistencie na jednotlivé liečivá in vivo pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku týchto zložiek.

Klinická skúsenosť

V 144-týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) dostávali pacienti infikovaní HIV-1 bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou buď režim s efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom jedenkrát denne alebo fixnú kombináciu lamivudínu a zidovudínu (Combivir) podávanú dvakrát denne a efavirenz jedenkrát denne (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Truvada). Pacientom, ktorí absolvovali 144 týždňov liečby
v jednom z liečebných ramien v štúdii GS-01-934, sa umožnilo pokračovať v otvorenej predĺženej fáze štúdie s liekom Atripla podávaným na prázdny žalúdok. Predbežné údaje z 24 týždňov sú
k dispozícii od celkovo 286 pacientov, ktorí prešli na užívanie lieku Atripla: 160 z nich dostávalo predtým efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát a 126 predtým dostávalo Combivir
a efavirenz. Väčšina pacientov z oboch pôvodných liečebných skupín si udržala virologickú supresiu po tom, čo prešli na užívanie lieku Atripla. Po 24 týždňoch terapie liekom Atripla sa u 91% pacientov
udržali plazmatické koncentrácie HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a u 97% pacientov < 400 kópií/ml
(analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat, ITT), chýbajúci = zlyhanie).

Štúdia AI266073 je prebiehajúca 48-týždňová otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov infikovaných HIV porovnávajúca účinnosť lieku Atripla s antiretrovírusovou liečbou pozostávajúcou z dvoch nukleozidových alebo nukleotidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI)
s proteázovým inhibítorom alebo nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Liek Atripla
sa podávala na prázdny žalúdok (pozri časť 4.2). U pacientov počas predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby nikdy nedošlo k virologickému zlyhaniu, nemali žiadne známe mutácie HIV-1, ktoré sú zodpovedné za rezistenciu na ktorúkoľvek z troch zložiek lieku Atripla a pri vstupe do štúdie boli virologicky suprimovaní počas minimálne troch mesiacov. Pacientom sa liečba buď nahradila liekom Atripla (N = 203) alebo pokračovali vo svojom pôvodnom antiretrovírusovom liečebnom režime (N =
97). Údaje z dvadsiatich štyroch týždňov ukázali, že u pacientov, ktorí boli randomizovaní na zmenu liečby liekom Atripla, sa udržali vysoké úrovne virologickej supresie, porovnateľné s pôvodným liečebným režimom (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Údaje o 24-týždňovej účinnosti zo štúdie AI266073, v ktorej sa liek Atripla podával pacientom virologicky suprimovaným počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby


Liečebná skupina
Cieľový ukazovateľ
Atripla (N = 203)
n/N (%)
Pôvodný liečebný režim
(N = 97)
n/N (%)
Rozdiel medzi liekom Atripla a pôvodným liečebným režimom (95% IS)

Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml
PVR (KM) 196/203 (96,5 %) 94/97 (96,8 %) –0,4% (–4,7% až 4,0%) M = vylúčení 189/190 (99,5 %) 88/92 (95,7 %) 3,8% (0,2% až 9,9%) M = zlyhanie 189/203 (93,1 %) 88/97 (90,7 %) 2,4% (–4,0% až 10,3%)
Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kópií/ml

PVR (KM) 200/203 (98,4 %) 96/97 (98,9 %) –0,5% (–3,2% až 2,2%) M = vylúčení 189/190 (99,5 %) 91/92 (98,9 %) 0,6% (–2,3% až 5,2%) M = zlyhanie 189/203 (93,1 %) 91/97 (93,8 %) –0,7% (–6,4% až 6,4%)
PVR (KM): Čistá virologická odpoveď (pure virologic response) hodnotená Kaplan Meierovou (KM) metódou. M: Chýbajúci.

V súčasnosti nie sú dostupné údaje z klinických štúdií s liekom Atripla u pacientov, ktorí doteraz nemali skúsenosť s liečbou alebo ktorí boli intenzívne predliečení. Nie je klinická skúsenosť s liekom Atripla u pacientov, u ktorých dochádza k virologickému zlyhaniu počas antiretrovírusového liečebného režimu prvej voľby alebo pri kombinácii s inými anitetrovírusovými liečivami.

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV: Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV naznačujú, že liečba emtricitabínom alebo tenofovir- dizoproxilfumarátom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na kontrolu HIV infekcie vedie tiež
k redukcii HBV DNA (redukcia 3 log10, resp. redukcia 4 až 5 log10) (pozri časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na stanovenie farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu samostatne podaných pacientom infikovaným vírusom HIV boli použité samostatné liekové formy efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety Atripla s jednou filmom obalenou tabletou efavirenzu 600 mg spolu s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu
200 mg a spolu s jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ekvivalentnej
300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu) podaných naraz sa stanovila po podaní jednej dávky nalačno zdravým jedincom v štúdii GS-US-177-0105 (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7: Súhrn farmakokinetických údajov zo štúdie GS-US-177-0105

Efavirenz
(n = 45)


PGP (%) (90
Emtricitabín
(n = 45)


PGP (%) (90
Tenofovir-dizoproxilfumarát
(n = 45)
PGP (%) (90
Parametre Test Referencia
% IS) Test Referencia
98,79
% IS) Test Referencia
88,84
% IS)
91,46
Cmax
(ng/ml)
2 264,3
(26,8)
2 308,6
(30,3)
(92,28,
105,76)
95,84
2 130,6
(25,3)
2 384,4
(20,4)
(84,02,
93,94)
97,98
325,1
(34,2)
352,9
(29,6)
(84,64,
98,83)
99,29
AUC0-last
125 623,6 132 795,7
(90,73,
10 682,6
10 874,4
(94,90,
1 948,8
1 969,0
(91,02,
(ng·h/ml)
(25,7)
(27,0)
101,23)
95,87
(18,1)
(14,9)
101,16)
97,96
(32,9)
(32,8)
108,32)
100,45
AUCinf
146 074,9 155 518,6
(89,63,
10 854,9
11 0543
(94,86,
2 314,0
2 319,4
(93,22,
(ng·h/ml)

T1/2
(h)
(33,1)

180,6 (45,3)
(34,6)

182,5 (38,3)
102,55)
(17,9)

14,5 (53,8)
(14,9)

14,6 (47,8)
101,16)
(29,2)

18,9 (20,8)
(30,3)

17,8 (22,6)
108,23)
Test: jedna kombinovaná tableta s fixnou dávkou užitá v stave nalačno.
Referencia: jednotlivé podanie tablety efavirenzu 600 mg, kapsuly emtricitabínu 200 mg a tablety tenofovir- dizoproxilfumarátu 300 mg na lačno.
Hodnoty pre test a referenciu dávky sú priemerné hodnoty (% variačný koeficient).
PGP: pomer geometrických priemerov najmenších štvorcov, IS = interval spoľahlivosti.

Absorpcia: U HIV infikovaných vírusom HIV sa maximálne plazmatické koncentrácie efavirenzu dosiahli do 5 hodín a koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahli do 6 až 7 dní. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz 600 mg jedenkrát denne bola maximálna koncentrácia (Cmax) v rovnovážnom stave 12,9 ±3,7 μM (29%) [priemer ± štandardná odchýlka (SD) (variačný koeficient (% CV))], Cmin v rovnovážnom stave bola 5,6 ±3,2 μM (57%) a AUC bola 184 ± 73 μM•h (40%).

Emtricitabín sa rýchlo absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po viacnásobnom perorálnom podaní dávky emtricitabínu 20 HIV infikovaným vírusom HIV bola Cmax v rovnovážnom stave 1,8 ±0,7 μg/ml (priemer ±SD) (39% CV), Cmin
v rovnovážnom stave 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) a AUC 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) počas 24-hodinového
dávkovacieho intervalu.

Po perorálnom podaní jednorazovej 300-mg dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu HIV-1 infikovaným pacientom nalačno sa maximálne koncentrácie tenofoviru dosiahli v priebehu jednej hodiny a hodnota Cmax bola 296 ±90 ng/ml (30%) (priemer ±SD) (% CV) a hodnota AUC bola 2 287 ±685 ng•h/ml (30%). Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov, ktorí ho užívali nalačno, bola približne 25%.

Vplyv potravy: Liek Atripla sa nehodnotil v prítomnosti potravy.

Podanie kapsúl efavirenzu s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo v porovnaní s podaním nalačno priemernú AUC efavirenzu o 28% a Cmax o 79%. V porovnaní s podaním nalačno, zvýšilo podanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a emtricitabínu v kombinácii s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo
s ľahkým jedlom priemernú AUC tenofoviru o 35% a Cmax tenofoviru o 15%, bez ovplyvnenia expozícií emtricitabínu.

Liek Atripla sa odporúča podávať na prázdny žalúdok, pretože jedlo môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8). Po podaní lieku Atripla
na prázdny žalúdok sa predpokladá približne o 35% nižšia expozícia tenofoviru ako pri podaní jeho samostatnej zložky tenofovir-dizoproxilfumarátu spolu s jedlom. Dvadsaťštyritýždňové údaje
z prebiehajúcej klinickej štúdie (AI266073) ukázali zachovanie virologickej supresie u pacientov, ktorí mali stabilnú virologickú supresiu počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a následne prešli na liečbu liekom Atripla s odporúčaním užívať liek Atripla na prázdny žalúdok. V súčasnosti nie sú
k dispozícii údaje z klinických štúdií s liekom Atripla za obdobie dlhšie ako 24 týždňov (pozri
časť 5.1).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (> 99%) na bielkoviny ľudskej plazmy, predovšetkým albumín.

Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 4% a v rozmedzí 0,02 až 200 μg/ml nezávisela od koncentrácie. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu približne
1,4 l/kg. Po perorálnom podaní sa emtricitabín rozsiahle distribuuje do celého organizmu. Priemerný pomer koncentrácie v plazme v porovnaní s krvou bol približne 1,0 a priemerný pomer koncentrácie v semene oproti plazme bol približne 4,0.

Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 0,7% a na sérové proteíny in vitro je
7,2% v rozmedzí koncentrácií tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem tenofoviru približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní sa tenofovir rozsiahle distribuuje do celého organizmu.

Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že sa efavirenz v prvom rade metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity
s následnou glukuronidáciou týchto hydroxylovaných metabolitov. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné proti HIV-1. Štúdie in vitro poukazujú na to, že CYP3A4 a CYP2B6 sú hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a CYP2D6 a CYP1A2 inhiboval výlučne
v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosiahli klinicky.

U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.

Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov viedlo podávanie opakovaných dávok 200 až 400 mg denne počas
10 dní k nižšej miere kumulácie, než sa očakávalo (nižšia o 22 až 42%) a ku kratšiemu terminálnemu polčasu 40 až 55 hodín (polčas po podaní jednorazovej dávky 52 až 76 hodín).

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu thiolovej časti s tvorbou 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou s tvorbou 2'-O-glukuronidu (približne 4% dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxilfumarát, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín ani tenofovir neinhibovali in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských izoforiem CYP450 zúčastňujúcich sa na biotransformácii lieku. Emtricitabín neinhiboval ani
uridín-5'-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý terminálny polčas, minimálne 52 hodín po jednorazových dávkach (pozri tiež údaje z vyššie opísanej štúdie bioekvivalencie) a 40 až 55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14 až 34% rádioaktívne značenej dávky efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1% dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.

Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je približne 10 hodín. Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným vylúčením dávky dosiahnutým v moči (približne 86%) a v stolici (približne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa vylúčilo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu bol v priemere 307 ml/min.

Eliminačný polčas tenofoviru po perorálnom podaní je približne 12 až 18 hodín. Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami prostredníctvom filtrácie ako aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70 až 80% dávky sa po intravenóznom podaní vylúči nezmenených
v moči. Zjavný klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens sa odhadom stanovil na približne 210 ml/min., čo je nad mieru glomerulárnej filtrácie. To poukazuje na to, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru.
Vek, pohlavie a etnická príslušnosť: farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru je u ženských
a mužských pacientov podobná. Aj keď obmedzené údaje naznačujú možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u žien, ako aj u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie.

Farmakokinetické štúdie s efavirenzom, emtricitabínom ani tenofovirom sa u starších jedincov
(starších ako 65 rokov) nevykonali.

Farmakokinetické štúdie s liekom Atripla sa u dojčiat a detí neuskutočnili (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek: farmakokinetika efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu po súčasnom podaní jednotlivých liekových foriem alebo ako lieku Atripla sa u pacientov infikovaných vírusom HIV s poškodením funkcie obličiek neskúmala.

Farmakokinetické parametre sa stanovili po podaní jednorazových dávok jednotlivých prípravkov emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg HIV neinfikovaným vírusom HIV
s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek. Stupeň poškodenia funkcie obličiek bol definovaný podľa východiskovej hodnoty klírensu kreatinínu (normálna funkcia obličiek pri klírense kreatinínu
> 80 ml/min.; mierne poškodenie pri klírense kreatinínu = 50 až 79 ml/min.; stredne ťažké poškodenie pri klírense kreatinínu = 30 až 49 ml/min. a ťažké poškodenie pri klírense kreatinínu = 10 až
29 ml/min.).

Priemerná expozícia emtricitabínu (CV v %) sa zvýšila z 12 μg•h/ml (25%) u osôb s normálnou renálnou funkciou na 20 μg•h/ml (6%) u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek, na
25 μg•h/ml (23%) u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a na 34 μg•h/ml (6%)
u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

Priemerná expozícia tenofoviru (CV v %) sa zvýšila z 2 185 ng•h/ml (12%) u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 ng•h/ml (30%) u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek, na
6 009 ng•h/ml (42%) u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek a na 15 985 ng•h/ml
(45%) u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

U pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu sa expozícia lieku medzi dialýzami výrazne zvýšila počas 72 hodín na 53 μg•h/ml (19%) emtricitabínu a počas 48 hodín na 42 857 ng•h/ml (29%) tenofoviru.

Farmakokinetika efavirenzu sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek neskúmala. Do moču sa však vylučuje menej ako 1% dávky efavirenzu v nezmenenej podobe, takže dopad renálneho poškodenia na expozíciu efavirenzu je pravdepodobne minimálny.

Liek Atripla sa neodporúča pacientom so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min.). Pacienti so stredne ťažkým alebo ťažkým renálnym poškodením si vyžadujú úpravu dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarát, ktorú nie je možné uskutočniť s kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatálne poškodenie: farmakokinetika lieku Atripla sa neskúmala u pacientov infikovaných vírusom HIV s poškodením pečene. Liek Atripla sa má pacientom s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.4).
Liek Atripla sa nesmie používať u pacientov s ťažkým hepatálnym poškodením (pozri časť 4.3). U jedného sledovaného pacienta s ťažkým hepatálnym poškodením (CPT, stupeň C) sa polčas
efavirenzu zdvojnásobil, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.

U pacientov neinfikovaných HBV s rôznymi stupňami hepatálnej isuficiencie sa farmakokinetika emtricitabínu neštudovala. U HBV infikovaných pacientov bola farmakokinetika emtricitabínu
vo všeobecnosti podobná farmakokinetike u zdravých jedincov a u pacientov infikovaných vírusom'
Jednorazová 300-mg dávka tenofovir-dizoproxilfumarátu bola podaná HIV neinfikovaným vírusom HIV s rôznymi stupňami hepatálneho poškodenia definovaného podľa CPT klasifikácie. U jedincov s hepatálnym poškodením sa farmakokinetika tenofoviru výrazne nezmenila, čo poukazuje na to, že u týchto pacientov sa úprava dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu nevyžaduje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Malformácie sa pozorovali u 3 z 20 plodov/novorodencov makakov liečených efavirenzom, ktorým boli podané dávky vedúce k plazmatickým koncentráciám efavirenzu podobným ako boli pozorované u ľudí. U jedného plodu sa pozorovala anencefália a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho plodu rázštep podnebia. Efavirenz indukoval resorpcie plodov u potkanov. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.

Obvyklé štúdie reprodukčnej/vývojovej toxicity s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilfumarátom neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenity s použitím efavirenzu preukázali zvýšenú incidenciu hepatálnych
a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie sú známe. Štúdie karcinogenity s použitím efavirenzu u samcov myší a u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Hoci karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu prevažuje nad potenciálnym rizikom vzniku rakoviny u ľudí.

Tenofovir-dizoproxilfumarát nepreukázal v dlhodobej perorálnej štúdii karcinogenity uskutočnenej na potkanoch žiadny karcinogénny potenciál. Dlhodobá perorálna štúdia karcinogenity uskutočnená na myšiach preukázala nízku incidenciu duodenálnych tumorov považovaných za pravdepodobne súvisiace s vysokou lokálnou koncentráciou v gastrointestinálnom trakte pri dávke 600 mg/kg/deň. Hoci mechanizmus vzniku tumoru je nejasný, relevancia týchto výsledkov je pre ľudí nepravdepodobná.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nepreukázal emtricitabín žiadny karcinogénny potenciál.

V obvyklých testoch genotoxicity boli efavirenz a emtricitabín negatívne. Tenofovir- dizoproxilfumarát bol pozitívny v dvoch z troch in vitro štúdií genotoxicity, ale negatívny v in vivo mikronukleárnom teste. Kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu bola pozitívna
v in vitro teste s myším lymfómom, s výsledkami porovnateľnými s tými, ktoré boli získané pre tenofovir-dizoproxilfumarát samostatne. Kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu bola negatívna v teste bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test).

U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥ 1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po podaní odporúčanej dávky, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥ 1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4 až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕče (pozri časť 4.4 a 4.8).

Predklinické štúdie s tenofovir-dizoproxilfumarátom uskutočnené na potkanoch, psoch a opiciach odhalili účinky na kosti a pokles koncentrácie fosfátu v sére. Toxický účinok na kosti sa diagnostikoval ako osteomalácia (opice) a znížená denzita kostného minerálu (potkany a psy). Výsledky štúdií uskutočnených na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátu súvisiaci s liečivom s potenciálnou sekundárnou redukciou denzity kostného minerálu. Mechanizmy týchto toxicít nie sú celkom jasné.

V jednomesačnej štúdii na psoch s použitím kombinácie emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu sa nezistilo žiadne zhoršenie toxikologických účinkov v porovnaní s použitím jednotlivých zložiek.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy
Hydroxypropylcelulóza Magnéziumstearát Mikrokryštalická celulóza Nátriumlaurylsulfát

Filmový obal: Čierny oxid železitý Červený oxid železitý Makrogol 3350
Polyvinylalkohol
Mastenec
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z vysokodenzitného polyetylénu (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet a silikagel ako vysúšadlo.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/430/001
EU/1/07/430/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

13. december 2007



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.



PRÍLOHA II

A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže

Gilead Sciences Limited
Unit 13 Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin Írsko

Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí, že sa implementujú ďalšie aktivity minimalizujúce riziko vo vzťahu k obavám o renálnu bezpečnosť súvisiacim s tenofovir-dizoproxilfumarátom, jedným z liečiv obsiahnutých v lieku Atripla, pre túto fixnú kombináciu, ako aj pre všetky lieky obsahujúce tenofovir-dizoproxilfumarát.

• ĎALŠIE PODMIENKY

Systém dohľadu nad liekmi

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť, aby sa systém dohľadu nad liekmi, ako je opísaný vo verzii 2.0 (28/02/2008) a zahrnutý v zmene II. typu (EMEA/H/C/000797/II/0003) zaviedol do praxe a fungoval pred uvedením a počas uvádzania lieku na trh.

Plán riadenia rizika

Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonať štúdie a ďalšie aktivity vo vzťahu k dohľadu nad liekmi podrobne opísané v pláne dohľadu nad liekmi, ako bol schválený vo verzii 2.2 (14/01/2008) plánu riadenia rizika (RMP) uvedeného v zmene II. typu (EMEA/H/C/000797/II/0003)
a v nasledujúcich aktualizáciách RMP odsúhlasených CHMP.

Aktualizovaný RMP sa má predložiť v rovnakom čase ako nasledujúca periodicky aktualizovaná správa o bezpečnosti lieku (PSUR), podľa Inštrukcie CHMP o systémoch riadenia rizík pre lieky na humánne použitie (CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use).

Ďalej sa má aktualizovaný RMP predložiť
• keď sa získa nová informácia, ktorá môže mať vplyv na súčasnú špecifikáciu bezpečnosti, plán dohľadu nad liekmi alebo aktivity minimalizujúce riziko,
• do 60 dní od dosiahnutia dôležitého (farmakovigilančného alebo riziko minimalizujúceho)
medzníka,
• na požiadanie EMEA.
PSUR

Sumárne tabelácie nežiaducich reakcií získané počas obdobia hlásenia PSUR pre liek Atripla majú zahŕňať aktuálne počty nežiaducich reakcií pre každý z liekov obsahujúcich ktorúkoľvek zo zložiek lieku Atripla (efavirenz, emtricitabín, tenofovir-dizoproxilfumarát, dvojzložková fixná kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu), a bude uvedený v PSUR lieku Atripla. Nežiaduce reakcie budú zoskupené podľa tried orgánových systémov MedDRA. Návrh sumárnych tabulácií, ktoré budú zahrnuté v PSUR, bude predložený najneskôr 3 mesiace po vyjadrení názoru CHMP. Toto podanie bude tiež zahŕňať návrh cyklu predkladania PSUR pre liek Atripla vzhľadom na cyklus jednotlivých zložiek.



PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV



A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

OZNAČENIE FĽAŠE A ŠKATULE



1. NÁZOV LIEKU


Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmom obalené tablety
efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil



2. LIEČIVÁ


Každá filmom obalená tableta obsahuje 600 mg efavirenzu, 200 mg emtricitabínu a 245 mg tenofovir-
dizoproxilu (ako fumarát).



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Obsahuje sodík. Ďalšie informácie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


30 filmom obalených tabliet
3 x 30 filmom obalených tabliet



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.

Perorálne použitie.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin Írsko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


EU/1/07/430/001 30 filmom obalených tabliet
EU/1/07/430/002 3 x 30 filmom obalených tabliet



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA


Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Atripla
[len na vonkajšom obale]



B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmom obalené tablety
efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete úžívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Atripla a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete liek Atripla
3. Ako užívať liek Atripla
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať liek Atripla
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE ATRIPLA A NA ČO SA POUŽÍVA

Liek Atripla obsahuje tri liečivá, ktoré sa používajú na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV):

- Efavirenz je nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NNRTI).
- Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI).
- Tenofovir je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI).

Každé z týchto liečiv, známych tiež ako antiretrovírusové liečivá, účinkuje na princípe narušenia enzýmu (reverznej transkriptázy), ktorý je rozhodujúci pre množenie vírusu.

Liek Atripla je určený na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV)
u dospelých vo veku 18 rokov a starších, ktorí už boli liečení inými antiretrovírusovými liekmi a ich infekcia HIV-1 je minimálne tri mesiace pod kontrolou. U pacientov nesmelo dôjsť k zlyhaniu predchádzajúcej liečby HIV.



2. SKÔR AKO UŽIJETE LIEK ATRIPLA Neužívajte liek Atripla
- keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz, emtricitabín, tenofovir, tenofovir- dizoproxilfumarát alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku Atripla uvedených na konci tejto písomnej informácie pre používateľov.

- ak máte ťažké ochorenie pečene.

- ak v súčasnosti užívate niektoré z nasledujúcich liečiv:
- astemizol alebo terfenadín (používané na liečbu sennej nádchy alebo iných alergií),
- bepridil (používaný na liečbu srdcových ochorení),
- cisaprid (používaný na liečbu pálenia záhy),
- námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín
a metylergometrín) (používané na liečbu migrény a klastrovej bolesti hlavy),
- midazolam alebo triazolam (používané na pomoc pri zaspávaní),
- pimozid (používaný na liečbu niektorých duševných stavov),
- ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný liek používaný pri depresii a úzkosti),
- vorikonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií).

Ak užívate niektoré z týchto liečiv, okamžite to oznámte svojmu lekárovi. Užívanie týchto liečiv s liekom Atripla môže viesť k závažným alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom alebo môže brániť náležitému účinkovaniu týchto liečiv.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Atripla

- Ženy počas liečby liekom Atripla a 12 týždňov po nej nesmú otehotnieť (pozri Tehotenstvo a dojčenie).

- Nepodávajte liek Atripla deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov. Použitie lieku
Atripla u detí a dospievajúcich sa neskúmalo.

- Pri užívaní tohto lieku môžete aj naďalej nakaziť iných HIV, takže je dôležité dodržiavať opatrenia zabraňujúce infikovaniu iných ľudí prostredníctvom pohlavného styku alebo prenosu krvou. Tento liek nevylieči infekciu HIV. Počas užívania lieku Atripla môže u Vás aj naďalej dôjsť k vzniku infekcií alebo iných ochorení spojených s HIV infekciou.

- Počas užívania lieku Atripla musíte aj naďalej zostať v starostlivosti svojho lekára.

- Informujte svojho lekára:

- ak užívate iné lieky, ktoré obsahujú efavirenz, emtricitabín, tenofovir-dizoproxil alebo lamivudín. Liek Atripla sa nemá užívať so žiadnym z týchto liekov.

- ak máte alebo ste v minulosti mali ochorenie obličiek, alebo ak testy odhalili problémy s obličkami. Liek Atripla sa neodporúča, ak máte stredne ťažké až ťažké ochorenie obličiek.

Liek Atripla môže poškodiť obličky. Skôr ako začnete liečbu, lekár Vám môže nariadiť krvné testy, aby mohol posúdiť funkciu obličiek. Váš lekár si môže vyžiadať krvné testy aj počas liečby, aby mohol sledovať Vaše obličky.

Liek Atripla sa zvyčajne nepodáva s inými liekmi, ktoré môžu poškodiť Vaše obličky (pozri Užívanie iných liekov). Ak sa tomu nedá vyhnúť, bude Váš lekár jedenkrát týždenne sledovať funkciu Vašich obličiek.

- ak máte v anamnéze duševnú chorobu vrátane depresie alebo závislosti na návykových látkach alebo alkohole. Ak máte depresiu, samovražedné úmysly alebo nezvyčajné myšlienky, okamžite o tom informujte svojho lekára (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).

- ak máte v anamnéze konvulzie (kŕče alebo záchvaty) alebo ak ste liečený antikovulzívnou liečbou, ako napr. karbamazepínom, fenobarbitalom a fenytoínom. Ak užívate niektoré z týchto liečiv, Váš lekár bude možno potrebovať skontrolovať hladinu antikonvulzívneho lieku vo Vašej krvi, aby sa uistil, že počas užívania lieku Atripla nie je ovplyvnená. Lekár Vám možno nasadí iné antikonvulzívum.

- ak máte v anamnéze ochorenie pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy.
kombinovanou antiretrovírusovou liečbou, je väčšie riziko vzniku ťažkých a potenciálne život ohrozujúcich pečeňových problémov. Lekár Vám môže urobiť krvné testy, aby preveril, či Vám správne funguje pečeň. Ak máte ťažké ochorenie pečene, neužívajte liek Atripla (pozri vyššie v časti 2, Neužívajte liek Atripla).

Ak máte infekciu hepatitídy B, môžu sa jej príznaky po vysadení lieku Atripla zhoršiť. V takom prípade Vám môže lekár v pravidelných intervaloch urobiť krvné testy, aby preveril správnu funkciu Vašej pečene (pozri časť 3, Ak prestanete užívať liek Atripla).

- ak ste diabetik, máte nadváhu alebo vysoký cholesterol. Kombinované antiretrovírusové liečby (vrátane lieku Atripla) môžu viesť k zvýšeniu hladín cukru v krvi, zvýšenému množstvu tukov v krvi (hyperlipémia), môžu spôsobiť zmeny telesného tuku a rezistenciu na inzulín (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).

- ak ste starší ako 65 rokov. Nebolo skúmané dostatočné množstvo pacientov starších ako
65 rokov. Ak máte viac ako 65 rokov a lekár Vám predpísal liek Atripla, bude Vás starostlivo sledovať.

- Len čo začnete užívať liek Atripla, dávajte si pozor na:

- možné príznaky laktátovej acidózy. Niektoré lieky proti HIV vrátane lieku Atripla, ktoré obsahujú nukleozidové analógy, môžu spôsobiť laktátovú acidózu (nadbytok kyseliny mliečnej vo Vašej krvi) spolu so zväčšením pečene. Hlboké, rýchle dýchanie, ospalosť a príznaky, ako napr. žalúdočná nevoľnosť (nauzea), vracanie a žalúdočné bolesti môžu byť znakmi vzniku laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok bol ojedinele smrteľný. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, obzvlášť u žien s veľkou nadváhou a u ľudí s ochorením pečene. Pokiaľ ste liečený liekom Atripla, bude Vás lekár pozorne sledovať kvôli všetkým príznakom, ktoré by mohli nasvedčovať vzniku laktátovej acidózy. Ak spozorujete akékoľvek príznaky laktátovej acidózy, okamžite to, prosím, oznámte svojmu lekárovi.

- známky závratu, ťažkosti so spánkom, ospalosť, ťažkosti s koncentráciou alebo abnormálne snenie. Tieto vedľajšie účinky môžu začať v prvom alebo prvých dvoch dňoch liečby a zvyčajne ustúpia po prvých 2 až 4 týždňoch.

- akékoľvek známky kožnej vyrážky. Liek Atripla môže spôsobiť vyrážky. Ak spozorujete akékoľvek známky ťažkej vyrážky s pľuzgiermi alebo horúčkou, prestaňte užívať liek Atripla a povedzte to okamžite svojmu lekárovi. Ak ste mali pri užívaní iného NNRTI vyrážku, môže byť u Vás vyššie riziko vzniku vyrážky pri užívaní lieku Atripla.

- akékoľvek známky zápalu alebo infekcie. U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze môže čoskoro po začiatku liečby proti HIV dôjsť ku vzniku známok a príznakov zápalu z predchádzajúcich infekcií. Predpokladá sa, že k týmto príznakom dochádza v dôsledku zlepšenia imunitnej reakcie organizmu umožňujúcej organizmu bojovať proti infekciám, ktoré mohli byť prítomné bez zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, okamžite to, prosím, povedzte svojmu lekárovi.

- problémy s kosťami. U niektorých pacientov, ktorí užívajú kombinovanú antiretrovírusovú liečbu, môže dôjsť k vzniku ochorenia kostí nazývaného osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené stratou prísunu krvi do kosti). Niektoré
z mnohých rizikových faktorov pre vznik tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej antiretrovírusovej liečby, užívanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, ťažká imunosupresia, vyšší index telesnej hmotnosti. Príznaky osteonekrózy sú
stuhnutosť kĺbov, bolesť (obzvlášť v bedre, kolene a ramene) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto príznakov, informujte o tom, prosím, svojho lekára.
Užívanie iných liekov

Liek Atripla nesmiete užívať s niektorými liekmi. Tieto lieky sú uvedené v časti Neužívajte liek Atripla, na začiatku časti 2. Patria medzi ne niektoré bežné lieky a niektoré rastlinné lieky (vrátane ľubovníka bodkovaného), ktoré môžu spôsobiť závažné interakcie.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a niektorých rastlinných liečivých prípravkov, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Liek Atripla sa tiež nesmie užívať s akýmikoľvek inými liekmi, ktoré obsahujú efavirenz, emtricitabín, tenofovir-dizoproxil alebo lamivudín.

Informujte svojho lekára, ak užívate ďalšie lieky, ktoré môžu poškodiť Vaše obličky. Patria medzi ne napríklad:
- aminoglykozidy, vankomycín (lieky proti bakteriálnym infekciám),
- foskarnet, ganciklovir, cidofovir (lieky proti vírusovým infekciám),
- amfotericín B, pentamidín (lieky proti plesňovým infekciám),
- interleukín-2 (na liečbu rakoviny).

Liek Atripla sa môže vzájomne ovplyvňovať s inými liekmi. Výsledkom je možné ovplyvnenie hladín lieku Atripla alebo iných liekov vo Vašej krvi. To môže zabrániť správnemu účinkovaniu Vašich liekov alebo to môže zhoršiť akékoľvek vedľajšie účinky. V niektorých prípadoch bude Váš lekár potrebovať upraviť Vašu dávku alebo skontrolovať hladiny v krvi. Ak užívate niektorý
z nasledovných liekov, je dôležité, aby ste o tom informovali svojho lekára:

- Lieky obsahujúce didanozín (proti infekcii HIV): užívanie lieku Atripla s inými antivírusovými liekmi, ktoré obsahujú didanozín, môže zvýšiť hladiny didanozínu v krvi a môže znížiť počet CD4 buniek. Pri súbežnom užívaní liekov obsahujúcich tenofovir- dizoproxilfumarát a didanozín bol zriedkavo hlásený zápal pankreasu a laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi), ktorá mala niekedy smrteľné následky. Váš lekár
starostlivo zváži, či Vás bude liečiť liekmi obsahujúcimi tenofovir a didanozín.
- Iné lieky určené na liečbu HIV infekcie: nasledujúce inhibítory proteázy: amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir alebo ritonavirom posilnený atazanavir alebo sakvinavir. Váš lekár možno zváži podávanie alternatívneho lieku alebo zmenu dávky inhibítorov proteázy.
- Lieky určené na zníženie množstva tuku v krvi (nazývané tiež statíny): atorvastatín, pravastatín, simvastatín. Liek Atripla môže znížiť hladinu statínov vo vašej krvi. Váš lekár skontroluje hladiny vášho cholesterolu a podľa potreby zváži zmenu vašej dávky statínu.
- Lieky používané na liečbu konvulzií/záchvatov (antikonvulzíva): karbamazepín, fenytoín, fenobarbital. Liek Atripla môže znížiť hladinu antikonvulzív vo Vašej krvi. Karbamazepín môže znížiť hladinu efavirenzu, jednej zo zložiek lieku Atripla, vo Vašej krvi. Lekár bude možno potrebovať zvážiť, či Vám nenasadí iné antikonvulzívum.
- Lieky na liečbu bakteriálnych infekcií vrátane tuberkulózy a infekcie komplexom mycobacterium avium spojenej s AIDS: klaritromycín, rifabutín, rifampicín. Váš lekár bude možno potrebovať zvážiť zmenu Vašej dávky alebo nasadenie alternatívneho antibiotika. Okrem toho môže Váš lekár zvážiť aj podávanie ďalšej dávky efavirenzu na liečbu HIV infekcie.
- Lieky používané na liečbu plesňových infekcií (antimykotiká): itrakonazol. Liek Atripla môže znížiť hladinu itrakonazolu vo vašej krvi. Váš lekár možno zváži podávanie iného antimykotika.
- Hormonálnu antikoncepciu (napr. tablety alebo antikoncepčný implantát). Pretože možnosť vzájomného ovplyvnenia efavirenzu, zložky lieku Atripla, s hormonálnou
antikoncepciou nebola úplne preskúmaná, je potrebné okrem hormonálnej antikoncepcie vždy
používať spoľahlivú formu bariérovej antikoncepcie (napríklad prezervatív) (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie).
- Metadón, liek určený na liečbu opiátovej závislosti, pretože Váš lekár bude možno potrebovať
zmeniť Vvašu dávku metadónu.
- Sertralín, liek používaný na liečbu depresie, pretože Vváš lekár bude možno potrebovať
zmeniť Vašu dávku sertralínu.
- Diltiazem alebo podobné lieky (nazývané blokátory kalciového kanála): keď začínate užívať liek Atripla, lekár Vám možno bude musieť upraviť dávku blokátora kalciového kanála.
- Lieky s obsahom takrolimu (lieky, ktoré sa používajú na prevenciu odmietnutia orgánu po transplantácii. Nazývajú sa tiež imunosupresíva). Na začiatku alebo na konci užívania lieku Atripla Vám lekár bude podrobne monitorovať množstvo takrolimu v plazme a je možné, že Vám upraví jeho dávkovanie.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas liečby liekom Atripla a 12 týždňov po nej ženy nesmú otehotnieť. Pred začiatkom liečby liekom Atripla Vám lekár môže nariadiť vykonanie tehotenského testu, aby sa uistil, že nie ste tehotná.

Ak by ste mohli počas užívania lieku Atripla otehotnieť, je potrebné, aby ste používali spoľahlivú formu bariérovej antikoncepcie (napríklad prezervatív) s ďalšími metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie (napríklad implantáty, injekcie). Efavirenz, jedno z liečiv lieku Atripla, môže po určitý čas po ukončení liečby zostať vo Vašej krvi. Preto je potrebné, aby ste dodržiavali antikoncepčné opatrenia, ako je uvedené vyššie, počas 12 týždňov po ukončení užívania lieku Atripla.

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, okamžite o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte liek Atripla len vtedy, ak Vy a Váš lekár usúdite, že je to evidentne nevyhnutné.

U nenarodených plodov zvierat a novorodencov žien liečených efavirenzom počas tehotenstva sa vyskytli závažné vrodené chyby. Ak ste počas tehotenstva užívali liek Atripla, Váš lekár môže vyžadovať pravidelné krvné testy a ďalšie diagnostické testy na sledovanie vývoja Vášho dieťaťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Počas liečby liekom Atripla nedojčite. HIV aj zložky lieku Atripla môžu prechádzať do materského mlieka a spôsobiť Vášmu dieťaťu závažné poškodenie.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Liek Atripla môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a ospalosť. Ak sa tieto príznaky u Vás vyskytnú, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Atripla

Tento liek obsahuje 1 mmol (23,6 mg) sodíka v každej tablete, čo je potrebné brať do úvahy, ak máte nasadenú diétu so zníženým obsahom sodíka.



3. AKO UŽÍVAŤ LIEK ATRIPLA

Vždy užívajte liek Atripla presne tak, ako Vám povedal lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka pre dospelých je jedna tableta denne užívaná ústami. Liek Atripla sa má užívať na prázdny žalúdok (všeobecne definovaný ako 1 hodina pred alebo 2 hodiny po jedle). Prehltnite celú tabletu lieku Atripla a zapite ju vodou.

Liek Atripla sa musí užívať každý deň.
Môže pomôcť, ak budete liek Atripla užívať večer pred spaním. To môže zmierniť priebeh niektorých vedľajších účinkov (napríklad závratu, ospanlivosti).

Ak sa Váš lekár rozhodne ukončiť podávanie jednej zo zložiek lieku Atripla, môžete dostať efavirenz, emtricitabín a/alebo tenofovir-dizoproxil vo forme samostatných prípravkov alebo s inými liekmi na liečbu HIV infekcie.

Ak užijete viac lieku Atripla ako máte

Ak náhodne užijete priveľa tabliet lieku Atripla, kontaktujte svojho lekára alebo najbližšie oddelenie pohotovosti, aby Vám poradili. Vezmite si fľašu od tabliet so sebou, aby ste mohli ľahšie popísať, čo ste užili.

Ak zabudnete užiť liek Atripla

Je dôležité nevynechať dávku lieku Atripla.

Ak vynecháte dávku lieku Atripla, užite ju čo najskôr a následne užite ďalšiu dávku v obvyklom
čase.

Ak je už takmer čas (menej ako 12 hodín) na Vašu nasledujúcu dávku, neužívajte vynechanú dávku. Počkajte a užite nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak ste vydávili tabletu (hneď po užití lieku Atripla), mali by ste užiť ďalšiu tabletu. Nečakajte až do času pre Vašu nasledujúcu dávku.

Ak prestanete užívať liek Atripla

Neprestaňte užívať liek Atripla bez toho, aby ste o tom informovali svojho lekára. Ukončenie užívania lieku Atripla môže závažne ovplyvniť Vašu reakciu na budúcu liečbu. Ak ste prestali užívať liek Atripla, poraďte sa so svojím lekárom skôr, než začnete znovu užívať tablety Atripla. Váš lekár môže zvážiť podávanie jednotlivých zložiek lieku Atripla samostatne v prípade, že máte problémy alebo potrebujete úpravu dávky.

Keď sa Vám začne míňať zásoba lieku Atripla, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.

Ak máte súbežne HIV infekciu aj hepatitídu B, je obzvlášť dôležité, aby ste neukončili liečbu liekom Atripla bez toho, aby ste o tom najprv povedali svojmu lekárovi. Niektorí pacienti mali krvné testy alebo príznaky naznačujúce, že sa ich hepatitída zhoršila po ukončení liečby emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilfumarátom (dve z troch zložiek lieku Atripla). Počas 4 mesiacov po ukončení liečby sa môžu vyžadovať krvné testy na kontrolu funkcie Vašej pečene.

Okamžite informujte svojho lekára o nových alebo nezvyčajných príznakoch po ukončení liečby, najmä o príznakoch, ktoré spájate s infekciou hepatitídy B.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Atripla môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pri liečbe HIV infekcie nie je vždy možné určiť, či sú niektoré nežiaduce účinky spôsobené liekom Atripla alebo inými liekmi, ktoré súbežne užívate, alebo samotným HIV ochorením. Ak spozorujete niektorý z nasledovných vedľajších účinkov, oznámte to svojmu lekárovi:
Veľmi časté vedľajšie účinky
(Tieto môžu postihnúť viac ako 1 užívajúceho pacienta z 10)

- závrat, bolesť hlavy, hnačka, žalúdočná nevoľnosť (nauzea), vracanie,
- vyrážky (vrátane červených fľakov alebo škvŕn niekedy s pľuzgiermi a opuchom kože), ktoré môžu byť alergickými reakciami.

Testy môžu preukázať tiež:
- pokles hladín fosfátu v krvi,
- zvýšenie hladín kreatínkinázy v krvi, ktoré môže viesť k bolesti svalov a slabosti.

Časté vedľajšie účinky
(Tieto môžu postihnúť 1 až 10 užívajúcich pacientov zo 100)

- zmeny sfarbenia kože vrátane škvrnitého stmavnutia kože, ktoré často začínajú na rukách a na spodnej časti chodidiel,
- bolesť, bolesť žalúdka,
- ťažkosti so spánkom, abnormálne sny, ťažkosti pri sústredení, ospanlivosť,
- pocit strachu alebo depresie,
- problémy s trávením vyúsťujúce do ťažkostí po jedle, vetry (plynatosť),
- pocit slabosti,
- únava a nedostatok energie,
- svrbenie.

Testy môžu preukázať tiež:
- nízky počet bielych krviniek (zníženie počtu bielych krviniek môže viesť ku zvýšenej náchylnosti na infekciu),
- zvýšenie hladín mastných kyselín (triglyceridov), bilirubínu alebo cukru v krvi,
- problémy s pečeňou alebo pankreasom.

Menej časté vedľajšie účinky
(Tieto môžu postihnúť 1 až 10 užívajúcich pacientov z 1 000)

- zlostné správanie, samovražedné úmysly, nezvyčajné myšlienky, paranoja, ovplyvnenie nálady, neschopnosť jasne myslieť, zrakové a sluchové vnemy, ktoré v skutočnosti neexistujú (halucinácie), pokus o samovraždu,
- zábudlivosť, zmätenosť, problémy s koordináciou, kŕče (záchvaty),
- nejasné videnie,
- pocit závratu alebo točenia sa (vertigo),
- alergická reakcia (precitlivenosť), ktorá môže spôsobiť ťažké kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pozri časť 2),
- žltá koža alebo oči, svrbenie alebo bolesť brucha (žalúdka) spôsobené zápalom pečene,
- bolesť brucha (žalúdka), spôsobená zápalom pankreasu,
- zväčšenie prsníkov u mužov,
- anémia (nízky počet červených krviniek).

Ďalšie možné účinky (z dostupných údajov sa frekvencia nedá stanoviť)
Laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi) je závažný vedľajší účinok, ktorý môže ohroziť Váš život. Nasledovné vedľajšie účinky môžu byť príznakmi laktátovej acidózy:

- hlboké rýchle dýchanie,
- únava,
- žalúdočná nevoľnosť (nauzea), vracanie a bolesť žalúdka.
Ak sa domnievate, že máte laktátovú acidózu, ihneď sa spojte so svojím lekárom.
Boli hlásené nežiaduce účinky na obličky. Patria medzi ne zmeny moču, zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi a bolesť chrbta spôsobená obličkovými problémami, vrátane zlyhania obličiek a poškodenia buniek obličkových kanálikov. Váš lekár môže vykonať krvné testy, aby zistil, či máte správnu funkciu obličiek. Môže sa u Vás vyskytnúť aj zápal obličiek, vylučovanie veľkého množstva moču
a pocit smädu. Môže u Vás dôjsť tiež k bolesti svalov alebo svalovej slabosti a k mäknutiu kostí (obe spojené s obličkovými problémami).

Psychiatrické vedľajšie účinky okrem uvedených vyššie zahŕňajú bludy (mylné predstavy), neurózu, psychózu (zmeny osobnosti). Niektorí pacienti spáchali samovraždu. Tieto problémy majú tendenciu vyskytovať sa častejšie u pacientov s duševnou chorobou v minulosti. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, vždy o tom upovedomte svojho lekára.

Medzi ďalšie nežiaduce účinky patrí: svrbivá vyrážka na koži spôsobená reakciou na slnečné svetlo a dýchavičnosť.

Kombinovaná antiretrovírusová terapia (ako je liek Atripla) môže zmeniť tvar Vášho tela zmenou spôsobu prerozdelenia tuku. Môže u Vás dôjsť k úbytku tuku z nôh, ramien a tváre; k nárastu tuku v abdominálnej oblasti (brucho) a okolo vnútorných orgánov; môže sa vám zväčšiť poprsie alebo tukové hrče na šiji („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé účinky týchto zmien zatiaľ nie sú známe.

Kombinovaná antiretrovírusová liečba môže tiež viesť ku zvýšeným hladinám tuku v krvi
(hyperlipémii) a inzulínovej rezistencii. Váš lekár bude tieto zmeny kontrolovať.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ LIEK ATRIPLA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte liek Atripla po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku fľaše a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho
lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo liek Atripla obsahuje

- Liečivá sú efavirenz, emtricitabín a tenofovir-dizoproxil. Každá filmom obalená tableta lieku Atripla obsahuje 600 mg efavirenzu, 200 mg emtricitabínu a 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát).
- Ďalšie zložky v tablete sú sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, magnésiumstearát, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurilsulfát.
- Ďalšie zložky filmového obalu tablety sú čierny oxid železitý, červený oxid železitý, makrogol
3350, polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý.
Ako liek Atripla vyzerá a obsah balenia

Atripla filmom obalené tablety sú ružové tablety v tvare kapsúl, na jednej strane s vyrazeným číslom
„123“ a na druhej strane hladké. Liek Atripla sa dodáva vo fľašiach po 30 tabliet (s vreckom silikagélu, ktoré musí zostať vo fľaši, aby pomáhalo chrániť Vaše tablety). Silikagélové vysúšadlo sa nachádza v samostatnom vrecku a nesmie sa prehltnúť.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 3 fľašami po 30 obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin Írsko

Výrobca:
Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 718 3698
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 718 3698

България
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Тел.: +359 800 12 400
Magyarország
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel.: +36 1 301 9700

Česká republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +420 221 016 111
Malta
Gilead Sciences International Ltd
Tel: +44 (0) 20 7136 8820

Danmark
Gilead Sciences Sweden AB Tlf: +46 (0) 8 5057 1849
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 718 3698

Deutschland
Gilead Sciences GmbH Tel: +49 (0) 89 899890-0
Norge
Gilead Sciences Sweden AB Tlf: +46 (0) 8 5057 1849

Eesti
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: +372 640 1301
Österreich
Gilead Sciences GesmbH Tel: +43 1 260 8322
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: +30 210 8930 100
Polska
Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 5796666

España
Gilead Sciences, S.L. Tel: +34 91 378 98 30
Portugal
Gilead Sciences, Lda. Tel: +351 21 7928790

France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
România
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: + 40 (0) 21 350 04 88

Ireland
Gilead Sciences Ltd
Tel: +44 (0) 1223 897555
Slovenija
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 236 47 00

Ísland
Gilead Sciences Sweden AB Sími: +46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel.: +421 2 59298411

Italia
Gilead Sciences S.r.l. Tel: +39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: +46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: +30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB Tel: +46 (0) 8 5057 1849

Latvija
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: +371 67 50 21 85
United Kingdom
Gilead Sciences Ltd
Tel: +44 (0) 1223 897555

Lietuva
Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi
Kft.
Tel: +370 5 2790 762



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.