ATAZANAVIR KRKA 300 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 30x300 mg (fľ.HDPE)

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené. V klinických štúdiách, atazanavir (s alebo bez ritonaviru) preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu v porovnaní s komparátormi.

Hyperbilirubinémia
U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho
(nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT) (pozri časť
4.8). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených atazanavirom. Ak je žltačka
alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú
terapiu namiesto Atazanaviru Krka. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.

Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia atazanaviru s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Ukončenieliečbyritonaviromlen za reštriktívnych podmienok
Odporúčaná štandardná liečba je Atazanavir Krka so zosilneným účinkom s ritonavirom na
zabezpečenie optimálnych farmakokinetických parametrov a úrovne virologickej supresie. Ukončenie liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku Atazanaviru Krka sa neodporúča, no môže sa zvážiť u dospelých pacientov pri dávke 400 mg jedenkrát denne s jedlom, len pri nasledovnej kombinácii reštriktívnych podmienok:
- absencia predchádzajúceho virologického zlyhania
- nedetegovaná virologická záťaž počas minimálne 6 mesiacov pri súčasnom režime
- virologické kmene neukrývajúce mutácie (resistance associated mutations, RAMs) súvisiace s
rezistenciou HIV na súčasný režim.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru sa nemá zvažovať u pacientov liečených základným režimom, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxil a ďalšie súbežne podávané lieky, ktoré znižujú biologickú dostupnosť atazanaviru (pozri časť 4.5 V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru) alebo v prípade. že je dodržiavanie takéhoto režimu považované za rizikové.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru sa nemá používať u gravidných pacientok za predpokladu, že môže viesť k suboptimálnej expozícii týkajúcej sa konkrétne infekcie matky a vertikálneho prenosu.

Cholelitiáza
U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov
bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Chronickéochorenieobličiek
Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná
štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek a
kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV s
normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície tenofovir- disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na
asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo
zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady
osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou
kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených atazanavirom. Pacienti sa majú byť upozornení na príznaky a symptómy a starostlivo sledovaní pre kožné reakcie. Liečba Atazanavirom Krka sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.

Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním Atazanaviru Krka objaví SJS alebo DRESS, liečba Atazanavirom Krka nesmie byť znovunasadená.

Interakcie s inými liekmi
Kombinácia Atazanaviru Krka s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Atazanaviru Krka s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča (pozri časť
4.5). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Atazanaviru Krka s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky Atazanaviru Krka na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým monitorovaním.

Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie Atazanaviru Krka a liekmi, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.5).

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie u pacientov užívajúcich Atazanavir Krka. Predpokladá sa, že súbežné podávanie Atazanaviru Krka s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť k nežiaducim reakciám spojeným s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie vorikonazolu a Atazanaviru Krka s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie
prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.

U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie Atazanaviru Krka /ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek
pozri časť 4.5).

Súbežné použitie salmeterolu a Atazanaviru Krka môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a Atazanaviru Krka sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Absorpcia atazanaviru môže byť znížená v prípade, keď je žalúdočné pH zvýšené bez ohľadu na príčinu.

Súbežné podávanie Atazanaviru Krka s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia Atazanaviru Krka s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie kombinácie so zvýšenou dávkou Atazanaviru Krka na 400 mg so
100 mg ritonaviru, dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú
prekročiť.

Súbežné podávanie Atazanaviru Krka s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť
Asymptomatický predĺžený PR interval sa vyskytol častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických
pacientov (pozri časť 4.8).
Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť Atazanavir Krka používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).

Účinnosť
Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie.

Pomocné látky
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri súbežnom podávaní Atazanaviru Krka s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím terapie Atazanavirom Krka s ritonavirom.

Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je Atazanavir Krka s ritonavirom kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: kvetiapín, lurazidón, alfuzosín, astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín

a dihydroergotamín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi grazoprevir vrátane kombinácie fixnej dávky elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a elbasviru a možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT súvisiacich so zvýšenými koncentráciami grazopreviru (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie atazanaviru s kombináciou fixnej dávky glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT
z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť
4.3).

Iné interakcie
Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (zvýšenie je uvedené ako
“↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90 %
intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v Tabuľke 2 boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, pokiaľ nie je inak uvedené. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané s atazanavirom bez potencovania jeho účinku, čo nie je odporúčaný režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).

Ak je ukončenie liečby ritonavirom požadované z medicínskeho hľadiska za reštriktívnych podmienok (pozri časť 4.4), špeciálna pozornosť sa má venovať interakciám atazanaviru, ktoré sa môžu pri absencii ritonaviru zmeniť (pozri informácie nižšie Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi

L ieky podľa
t erapeutických oblastí

I nterakcia Odporúčania pri súbežnom
podávaní

ANTIRETROVIROTIKÁ PROTI HCV

G razoprevir 200 mg raz denne
(atazanavir 300 mg /
ritonavir 100 mg raz denne)












Elbasvir 50 mg raz denne (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)










Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg jednorazová dávka* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg raz denne)

AUC atazanaviru ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Cmax atazanaviru ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Cmin atazanaviru ↑23 % (↑13 % ↑134 %)

AUC grazopreviru: ↑958 % (↑678 %
↑1 339 %)
Cmax grazopreviru: ↑524 % (↑342 %
↑781 %)
Cmin grazopreviru: ↑1 064 % (↑696 %
↑1 602 %)

Koncentrácie grazopreviru boli veľmi zvýšené, ak sa súbežne podával s atazanavirom/ritonavirom.
AUC atazanaviru ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Cmax atazanaviru ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Cmin atazanaviru ↑15 % (↑2 % ↑29 %)

AUC elbasviru: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax elbasviru: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin elbasviru: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Koncentrácie elbasviru boli zvýšené, ak sa súbežne podával s atazanavirom/ritonavirom.
AUC sofosbuviru: ↑40 % (↑25 % ↑57 %)

Cmax sofosbuviru: ↑29 % (↑9 % ↑52 %) AUC velpatasviru: ↑93 % (↑58 % ↑136 %)
Cmax velpatasviru: ↑29 % (↑7 % ↑56 %) AUC voxilapreviru: ↑331 % (↑276 %

Súbežné podávanie atazanaviru a elbasviru/grazopreviru je kontraindikované, pretože sa významne zvyšujú plazmatické koncentrácie grazopreviru a súvisiaca možnosť zvýšenia rizika vzostupov ALT (pozri časť 4.3).





















Očakáva sa, že súbežné podávanie atazanaviru s liekmi obsahujúcimi voxilaprevir zvýši koncentráciu voxilapreviru. Súbežné podávanie atazanaviru s režimami s obsahom voxilapreviru sa neodporúča

↑393 %)
Cmax voxilapreviru: ↑342 % (↑265 %
↑435 %)

*Chýbajú farmakokinetické interakcie väzbovostí 70-143 %

Účinok expozície atazanaviru a ritonaviru sa
neskúmal.
Očakávané:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir

G lekaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg raz denne
(atazanavir 300 mg /
ritonavir 100 mg raz denne*)

Mechanizmus interakcie medzi
atazanavirom/ritonavirom a sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom je inhibícia OATP1B, Pgp a CYP3A.
AUC glekapreviru: ↑553 % (↑424 %
↑714 %)
Cmax glekapreviru: ↑306 % (↑215 %
↑423 %)
Cmin glekapreviru: ↑1330 % (↑885 %
↑1 970 %)

AUC pibrentasviru: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Cmax pibrentasviru: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Cmin pibrentasviru: ↑129 % (↑95 %
↑168 %)






Súbežné podávanie atazanaviru s glekaprevirom/pibrentasvirom je kontraindikované, pretože sa potenciálne zvyšuje riziko vzostupov ALT z dôvodu významného zvýšenia plazmatických koncentrácií glekapreviru a pibrentasviru (pozri časť 4.3).

* Je hlásený účinok atazanaviru a ritonaviru
na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru.
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Proteázové inhibítory: Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a iných proteázových inhibítorov nebolo skúmané, ale dá sa očakávať zvýšenie expozície na iné proteázové inhibítory. Preto sa súbežné podávanie neodporúča.

Ritonavir 100 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz
denne)

Štúdie vykonané na HIV
infikovaných pacientoch.

Atazanavir AUC: ↑250 % (↑144 %
↑403 %)*
Atazanavir Cmax: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Atazanavir Cmin: ↑713 % (↑359 % ↑1339
%)*

* V kombinovaných analýzach sa atazanavir v dávke 300 mg a ritonavir v dávke 100 mg (n=33) porovnával s atazanavirom v dávke
400 mg bez ritonaviru (n=28). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a ritonavirom je CYP3A4 inhibícia.

Ritonavir 100 mg raz denne sa používa ako booster pre farmakokinetiku atazanaviru.

I ndinavir Indinavir sa spája s nepriamou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou vplyvom inhibície UGT.
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)

Súbežné podávanie atazanaviru a indinaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).

L a m ivudín 150 mg dvakrát denne +
zidovudín 300 mg dvakrát denne
(atazanavir 400 mg raz
denne)

Nepozoroval sa signifikantný účinok na
koncentrácie lamivudínu a zidovudínu.

Na základe týchto údajov a z
dôvodu, že sa u ritonaviru neočakáva významný vplyv na farmakokinetiku NRTI, sa pri súbežnom podávaní týchto liekov a atazanaviru
neočakáva signifikantná zmena expozície súbežne podávaných liekov.

Abakavir Pri súbežnom podávaní abakaviru a atazanaviru sa neočakáva siginifikantná zmena expozície abakaviru.

Didanozín (pufrované tablety) 200 mg/stavudín
4 0 mg, obidva ako jednorazová dávka (atazanavir 400 mg jednorazová dávka)


















Didanozín (gastrorezistentné kapsuly) 400 mg jednorazová dávka (atazanavir 300 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg raz denne)




Tenofovir- dizoproxilfumarát 300 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg raz denne)

300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu zodpovedá
245 mg tenofovir- dizoproxilu.

Štúdie vykonané na HIV
infikovaných pacientoch








Tenofovir- dizoproxilfumarát 300 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg

Atazanavir, súbežne podávaný s ddI+d4T
(nalačno)
Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % ↓73 %)

Atazanavir, podávaný 1 hodinu po ddI+d4T
(nalačno)
Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Koncentrácie atazanaviru boli značne znížené, keď sa podával súbežne s didanozínom (pufrované tablety) a stavudínom. Mechanizmus interakcie je v redukovaní solubility atazanaviru so zvýšením pH vo vzťahu k prítomnosti antacíd v pufrovaných tabletách didanozínu. Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie didanozínu a stavudínu.
Didanozín (s jedlom)
Didanozín AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanozín Cmax ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanozín Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %)

Nepozoroval sa signifikantný účinok na
koncentrácie atazanaviru, keď sa podával
s didanozínom vo forme gastrorezistentných kapsúl, ale podávanie s jedlom znížilo koncentrácie didanozínu.
Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %) * Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % ↔0 %) * Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % ↑2 %) *

* V kombinovaných analýzach
z niekoľkých klinických štúdií bol atazanavir/ritonavir 300/100 mg súbežne podávaný s tenofovir-dizoproxilfumarátom v dávke 300 mg (n=39) porovnávaný
s atazanavirom/ritonavirom v dávke
300/100 mg (n=33).

Účinnosť atazanaviruritonaviru v kombinácii s tenofovir- dizoproxilfumarátom u pacientov po predchádzajúcej liečbe bola demonštrovaná v klinickej štúdii 045 a v liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby v klinickej
štúdii 138 (pozri časti 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a tenofovir- dizoproxilfumarátom nie je známy.
Tenofovir-dizoproxilfumarát AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %)
Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %)
Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmin ↑29 %

Didanozín sa má podávať nalačno 2 hodiny po podaní atazanaviru užitého s jedlom.
Pri súbežnom podávaní stavudínu a atazanaviru sa neočakáva signifikantná zmena expozície stavudínu.




























Ak sa súbežne podáva s tenofovir-dizoproxilfumarátom, odporúča sa, aby sa podával atazanavir 300 mg so 100 mg ritonaviru a 300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu (všetky ako jednorazová dávka s jedlom).


















Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce reakcie súvisiace s tenofovir- dizoproxilfumarátom vrátane renálnych ochorení.

raz denne)

(↑21 % ↑36 %)

300 mg tenofovir-
dizoproxilfumarátu zodpovedá
245 mg tenofovir- dizoproxilu.
Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)

E fav irenz
60 0 mg jedenkrát denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Efavirenz 600 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz
denne s ritonavirom 200 mg raz denne)












Nevirapín
200 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)

Štúdia vykonaná na HIV
infikovaných pacientoch








Inhibítory integrázy
Raltegravir 400 mg dvakrát denne (atazanavir/ritonavir)



HCV proteázové inhibítory
Boceprevir 800 mg trikrát denne
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát denne)

Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlom
Atazanavir AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)*
Atazanavir (popoludní): všetky podania s jedlom
Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)
*/**
Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %) */**
Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)
*/**
* Keď je porovnávaný s atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie efavirenzu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.
** Založené na historickom porovnávaní.
Nevirapín AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapín Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapín Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %) *

* Keď je porovnávaný s atazanavirom
v dávke 300 mg a ritonavirom v dávke
100 mg bez nevirapínu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcií nevirapínu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.


Raltegravir AUC ↑41 % Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir C12hr ↑77 %

Mechanizmom je UGT1A1 inhibícia.


boceprevir AUC ↔5 % boceprevir Cmax ↔7 % boceprevir Cmin ↔18 %

atazanavir AUC ↓ 35 % atazanavir Cmax ↓ 25 % atazanavir Cmin ↓ 49 %

ritonavir AUC ↓ 36 %
ritonavir Cmax ↓ 27 %

Súbežné podávanie efavirenzu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).




















Súbežné podávanie nevirapínu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
















Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru.





Následkom súbežného podávania atazanaviru/ritonaviru s boceprevirom je znížená expozícia atazanaviru, ktorá môže byť spojená s nižšou účinnosťou a stratou kontroly nad HIV. Toto súbežné podávanie môže byť zvážené prípad od prípadu, ak je to

ANTIBIOTIKÁ

ritonavir Cmin ↓ 45 % nevyhnutné, u pacientov s potlačenou záťažou HIV a s vírusovým kmeňom HIV bez akéhokoľvek podozrenia na rezistenciu liečby HIV. Je potrebné zabezpečiť zvýšené klinické a laboratórne sledovanie pre HIV supresiu.

K laritromycín 500 mg dvakrát denne (atazanavir 400 mg raz denne)






















FUNGICÍDNE LÁTKY Ketokonazol 200 mg raz
denne
(atazanavir 400 mg raz
denne)

Klaritromycín AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Klaritromycín Cmax ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Klaritromycín Cmin ↑160 % (↑135 %
↑188 %)

14-OH klaritromycín
14-OH klaritromycín AUC ↓70 % (↓74 %
↓66 %)
14-OH klaritromycín Cmax ↓72 % (↓76 %
↓67 %)
14-OH klaritromycín Cmin ↓62 % (↓66 %
↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Redukcia dávky klaritromycínu môže viesť
k subterapeutickým k oncentráciám 14-OH
klaritromycínu. Mechanizmus interakcie klaritromycínu/atazanaviru je CYP3A4 inhibícia.


Nepozoroval sa žiaden signifikantný účinok
na koncentrácie atazanaviru.

Nie je možné urobiť žiadne odporúčania týkajúce sa redukcie dávky; opatrnosť je preto potrebná, ak sa atazanavir podáva súbežne
s klaritromycínom.





















Ketokonazol a itrakonazol sa majú
s atazanavirom/ritonavirom
používať opatrne, vysoké

I t rakonazol Itrakonazol, podobne aj ketokonazol, je silným inhibítorom ako aj substrátom CYP3A4.
Vychádzajúc z údajov získaných z iných potencovaných inhibítorov proteáz a ketokonazolu, v ktorých bola AUC ketokonazolu 3-násobne vyššia, sa u atazanaviru/ritonaviru očakáva zvýšenie koncentrácií ketokonazolu alebo itrakonazolu.

dávky ketokonazolu
a itrakonazolu (>200 mg/deň)
sa neodporúčajú.

Vorikonazol 200 mg dvakrát denne (atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát denne)

Jedinci s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19.

Vorikonazol AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Vorikonazol Cmax ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Vorikonazol Cmin ↓39 % (↓49 % ↓28 %)

Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓ 10 %)

Ritonavir AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %)

U väčšiny pacientov s minimálne jednou

Súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ použitie vorikonazolu
u pacientov nie je opodstatnené pomerom prínosu/rizika (pozri časť 4.4).

V čase, keď sa vyžaduje liečba vorikonazolom sa má, ak je to možné, zistiť CYP2C19 genotyp pacienta.

Vorikonazol 50 mg dvakrát denne (atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát denne)

Jedinci bez funkčnej alely
pre CYP2C19














Flukonazol 200 mg raz denne
(atazanavir 300 mg
a ritonavir 100 mg raz denne)

funkčnou alelou pre CYP2C19 sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru.


Vorikonazol AUC ↑561 % (↑451 % ↑
↑699 %)
Vorikonazol Cmax ↑438 % (↑355 % ↑539 %)
Vorikonazol Cmin ↑765 % (↑571 %
↑1 020 %)

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓ 13%)

Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %)

U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu.



Koncentrácie atazanaviru a flukonazolu neboli signifikantne ovplyvnené, keď sa atazanavir/ritonavir podával súbežne
s flukonazolom.

Preto, ak je kombinácia nevyhnutná, majú sa vykonať nasledovné odporúčania
v súlade so stavom CYP2C19:

- u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).

- u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické a laboratórne sledovanie
výskytu nežiaducich udalostí spojených s vorikonazolom.

Ak nie je možné zistiť genotyp, má sa vykonať celkový monitoring bezpečnosti
a účinnosti.
Nie sú potrebné úpravy dávkovania flukonazolu a atazanaviru.

ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY

Rifabutín 150 mg dvakrát

Rifabutín AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %) **

Ak sa podáva s atazanavirom,

tý ždenne

Rifabutín Cmax ↑149 % (↑103 % ↑206 %) ** odporúčaná dávka rifabutínu je 150

(atazanavir 300 mg
a ritonavir 100 mg raz denne)

Rifabutín Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %) **

25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↑990 % (↑714 % ↑1 361 %) **
25-O-desacetyl-rifabutín Cmax ↑677 % (↑513 % ↑883 %) **
25-O-desacetyl-rifabutín Cmin ↑1 045 % (↑715 % ↑1 510 %) **

** Keď je porovnávaný so samotným rifabutínom 150 mg raz denne. Celková AUC rifabutínu a 25-O-desacetyl-rifabutínu
↑119 % (↑78 % ↑169 %).

Farmokokinetika atazanaviru v predchádzajúcich štúdiách nebola rifabutínom pozmenená.

mg 3-krát týždenne v stanovených
dňoch (napríklad pondelok-streda- piatok). Zvýšené monitorovanie treba zabezpečiť pre nežiaduce reakcie spojené s rifabutínom, vrátane neutropénie a uveitídy kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Okrem toho, zníženie dávky rifabutínu na 150 mg dvakrát týždenne v stanovených dňoch je odporučené pacientom, ktorí netolerujú dávku 150 mg 3-krát týždenne. Má sa myslieť na to, že
dávkovanie 150 mg dvakrát týždenne
nemôže poskytnúť
optimálnu expozíciu rifabutínu, takto vedie k riziku rifamycínovej rezistencie a zlyhaniu liečby. Nie je
potrebná úprava dávky atazanaviru.

Rifampicín Rifampicín je silný CYP3A4 induktor, ktorý Kombinácia rifampicínu
zapríčiňuje 72 % zníženie AUC atazanaviru, a atazanaviru je kontraindikovaná

ktoré môže viesť k virologickému zlyhaniu a vývoju rezistencie. Vyskytla sa vysoká frekvencia pečeňových reakcií počas pokusov prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky atazanaviru alebo iných

(pozri časť 4.3).

ANTIPSYCHOTIKÁ

proteázových inhibítorov s ritonavirom.

Kv etiapín V dôsledku inhibície CYP3A4 atazanavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu





Lurazidón Predpokladá sa, že atazanavir zvyšuje plazmatické hladiny lurazidónu v dôsledku inhibície CYP3A4.



LÁTKY REDUKUJÚCE ŽALÚDOČNÚ KYSELINU
Antagonisty H2-receptorov
Bez tenofoviru
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri
odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne

Súbežné podávanie kvetiapínu
a atazanaviru je kontraindikované, pretože atazanavir môže zvýšiť toxicitu týkajúcu sa kvetiapínu. Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie lurazidónu
s atazanavirom je kontraindikované, pretože to môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s lurazidónom (pozri časť
4.3).





U pacientov, ktorí užívajú tenofovir, ak sú atazanavir 300

F a m ot idín 20 mg dvakrát denne


F a m ot idín 40 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % ↑18 %)
Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %)

mg/ritonavir 100 mg a antagonisty H2-receptorov podávané súbežne, nemá byť prekročená dávka zodpovedajúca famotidínu 20 mg dvakrát denne. Ak je potrebné podať vyššiu dávku antagonistu H2- receptora (napr. famotidín 40 mg

U zdravých dobrovoľníkov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšene
j dávke 400/100 mg raz denne

dvakrát denne alebo iný ekvivalent),
je možné zvážiť zvýšenie dávky

F a m ot idín 40 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↔3 % (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %)

atazanaviru/ritonaviru z 300/100 mg na 400/100 mg.

S tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg raz denne (čo zodpovedá 245 mg tenofovir-dizoproxilu)
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri
odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne

F a m ot idín 20 mg dvakrát denne



F a m ot idín 40 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %) * Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %) * Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %) *


Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %) * Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %) * Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %) *

U pacientov, ktorí užívajú tenofovir-dizoproxilfumarát,
ak je atazanavir/ritonavir súbežne
podávaný s tenofovir- dizoproxilfumarátom
a antagonistom H2-receptoru,
odporúča sa zvýšiť dávku
atazanaviru na 400 mg s tenofovirom

U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej
dávke 400/100 mg raz denne

100 mg. Dávka ekvivalentná 40 mg famotidínu dvakrát denne sa nesmie

F a m ot idín 20 mg dvakrát denne


F a m ot idín 40 mg dvakrát denne

Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*
Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*
Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15)*
* V porovnaní atazanaviru 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne a tenofovir-dizoproxilfumarátom fumarátom
300 mg v jednorazovej dávke podanej s jedlom. V porovnaní atazanaviru 300 mg s ritonavirom 100 mg bez tenofovir- dizoproxilfumarátu sa koncentrácie atazanaviru pravdepodobne dodatočne

prekročiť.

znížia približne o 20 %.

Inh ibítory protónovej pumpy
O m e prazol 40 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg raz denne
Omeprazol 20 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg raz denne)




















Antacidá
Antacidá a lieky

Mechanizmus interakcie je daný zníženou
solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom H2 blokátorov


Atazanavir (dopoludnia): 2 hod. po omeprazole
Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % ↓59 %)
Atazanavir (dopoludnia): 1 hod. po omeprazole
Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %) * Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % ↓17 %) * Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % ↓12 %) *

* Keď je porovnávaný s atazanavirom
v dávke 300 mg raz denne s ritonavirom
100 mg raz denne.
Zníženie AUC, Cmax a Cmin nebolo oslabené, keď zvýšená dávka atazanaviru/ritonaviru (400/100 mg raz denne) bola prechodne oddelená od omeprazolu 12 hodinami. Aj keď nebolo skúmané, podobné výsledky sa dajú očakávať aj u iných inhibítorov
protónovej pumpy. Toto zníženie expozície na atazanavir môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom inhibítorov protónovej pumpy.


Zníženie plazmatických koncentrácií







Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom a inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na
400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť (pozri časť 4.4).





















Atazanavir sa má podávať 2 hodiny

o bsahujúce pufre

atazanaviru môže byť následkom zvýšeného pred alebo 1 hodinu po podaní

žalúdočného pH, ak sa antacidá vrátane
pufrovaných liekov podávali s atazanavirom.
ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV Alfuzosín Možnosť zvýšených koncentrácií
alfuzosínu, ktoré môžu viesť k hypotenzii.
Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom

antacíd alebo pufrovaných liekov.




Súbežné podávanie alfuzosínu
a atazanaviru je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín Súbežné podávanie s atazanavirom môže eventuálne zvýšiť alebo znížiť koncentrácie warfarínu.




ANTIEPILEPTIKÁ
Karbamazepín Atazanavir môžu zvýšiť plazmatické



Počas liečby atazanavirom, hlavne na začiatku liečby sa odporúča starostlivé sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR).


Karbamazepín sa má v kombinácii s

hladiny karbamazepínu v dôsledku inhibície atazanavirom používať s

CYP3A4.
Z dôvodu indukčného účinku karbamazepínu nemožno vylúčiť zníženie

opatrnosťou. Ak je to potrebné, monitorujte sérové koncentrácie karbamazepínu a príslušne upravte

expozície atazanaviru. dávku. Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.

F enytoín, fenobarbital Ritonavir môže znížiť plazmatické hladiny fenytoínu a/alebo fenobarbitalu v dôsledku indukcie CYP2C9 a CYP2C19.
Z dôvodu indukčného účinku fenytoínu/fenobarbitalu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.










Lamotrigín Súbežné podávanie lamotrigínu a atazanaviru/ritonaviru môže znížiť plazmatické koncentrácie lamotrigínu v dôsledku indukcie UGT1A4.




ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA
Antineoplastiká
Irinotekán Atazanavir inhibuje UGT a môže
interferovať s metabolizmom irinotekánu
a tým viesť k zvýšeniu toxicity irinotekánu.




Imunosupresíva

Fenobarbital a fenytoín sa majú v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom používať s opatrnosťou.

Ak sa atazanavir/ritonavir súbežne podávajú s fenytoínom alebo fenobarbitalom, môže
byť potrebná úprava dávky
fenytoínu alebo fenobarbitalu.

Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.
Lamotrigín sa má v kombinácii s atazanavirom /ritonavirom používať s opatrnosťou.

Ak je to potrebné, monitorujte koncentrácie lamotrigínu
a príslušne upravte dávku.



Ak sa atazanavir podáva súbežne s irinotekánom pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce udalosti súvisiace
s irinotekánom.

Cyklosporín Takrolimus Sirolimus

Koncentrácie týchto imunosupresív môžu
byť zvýšené, keď sa súbežne podávajú s atazanavirom vzhľadom na CYP3A4 inhibíciu.

Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutickej koncentrácie týchto liekov, kým sa ustália plazmatické hladiny.

K ARDIOVASKULÁRNE LIEKY
An tiarytmiká

A m iodarón, systémový lidokaín, chinidín






B lokátory kalciových kanálov

Koncentrácie týchto antiarytmík môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne
s atazanavirom. Mechanizmus interakcie amiodarónu alebo systémového lidokaínu/atazanaviru je inhibícia CYP3A. Chinidín má úzky terapeutický rozsah a je
kontraindikovaný vzhľadom na potenciálnu
inhibíciu CYP3A atzanavirom.

Odporúča sa opatrnosť a monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné. Súbežné použitie chinidínu je kontraindikované (pozri
časť 4.3).

B epridil Atazanavir sa nemá používať v kombinácii
s liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4
a majú úzky terapeutický index.

Súbežné podávanie s bepridilom je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Diltiazem 180 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz
denne)

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % ↑173 %)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165 % (↑145 %
↑187 %)

Odporúča sa redukcia úvodnej dávky diltiazemu o 50 % s následnou titráciou podľa potreby a monitorovaním EKG.

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172 % (↑144 %
↑203 %)
Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121 % (↑102 %
↑142 %)

Nepozoroval sa signifikantný účinok na
koncentrácie atazanaviru. Pozoroval sa nárast maximálneho intervalu tepovej frekvencie v porovnaní s podávaním samotného atazanaviru. Súbežné podávanie diltiazemu a atazanaviru/ritonaviru nebolo skúmané. Mechanizmus interakcie diltiazemu/atazanaviru je inhibícia CYP3A4.
Verapamil Sérové koncentrácie verapamilu môžu byť atazanavirom zvýšené vzhľadom na inhibíciu CYP3A4.












Odporúča sa opatrnosť, ak sa
verapamil podáva súbežne s atazanavirom.

KO RTIKOSTEROIDY Flutikazónpropionát
intranazálne 50 μg 4-krát denne počas 7 dní (ritonavir 100 mg kapsuly dvakrát denne))



Plazmatické hladiny flutikazónpropionátu signifikantne vzrástli, zatiaľ čo hladiny vlastného kortizolu poklesli približne
o 86 % (90 % interval spoľahlivosti 82-89
%). Väčšie účinky sa dajú očakávať, keď je flutikazón inhalovaný. Systémové kortikosteroidové účinky vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie sa vyskytli u pacientov užívajúcich ritonavir, a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; ktoré sa môžu vyskytnúť aj u iných kortikosteroidov metabolizovaných dráhou cytochrómu P450 3A, napr. budezonid. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru ešte nie sú známe. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4.



Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru
a týchto glukokortikoidov sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť redukciu dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo
prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadenia glukokortikoidov sa môže počas dlhšej doby postupne znižovať dávka.

E REKTILNÁ DYSFUNKCIA
P DE5 inhibítory

Sildenafil, tadalafil, vardenafil











RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľ ubovník bodkovaný
(Hy pericum perforatum)

Sildenafil, tadalafil a vardenafil sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s atazanavirom môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a k zvýšeniu nežiaducich udalostí súvisiacich s PDE5 vrátane hypotenzie, vizuálnych zmien a priapizmu. Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia CYP3A4




Pri súbežnom použití ľubovníka bodkovaného s atazanavirom sa môže očakávať signifikantná redukcia plazmatickej hladiny atazanaviru. Tento účinok môže byť výsledkom indukcie CYP3A4. Existuje riziko straty terapeutického účinku a vývoj rezistencie (pozri časť 4.3).

Pacienti majú byť upozornení na tieto možné nežiaduce účinky pri používaní PDE5
inhibítorov na erektilnú dysfunkciu s atazanavirom/ritonavirom
(pozri časť 4.4).
Pozri tiež PĽÚCNU ARTÉRIOVÚ
HYPERTENZIU v tejto tabuľke pre viac informácií o súbežnom podávaní atazanaviru so sildenafilom.


Súbežné podávanie atazanaviru s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný je kontraindikované.

HO R M O NÁLNE KONTRACEPTÍVA

E t inylestradiol 25 μg +
norgestimát (atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)

Etinylestradiol AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Etinylestradiol Cmax ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Etinylestradiol Cmin ↓37 % (↓45 % ↓29 %)

Norgestimát AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Norgestimát Cmax ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Norgestimát Cmin ↑102 % (↑77 % ↑131 %)

Podávaním samotného atazanaviru sa koncentrácia etinylestradiolu zvýšila vďaka inhibícii UGT a CYP3A4 atazanavirom. Čistý účinok atazanaviru/ritonaviru je znížený hladinami etinylestradiolu kvôli indukčnému účinku ritonaviru.

Ak sa perorálne kontraceptívum podáva
s atazanavirom/ritonavirom, odporúča sa, aby perorálne kontraceptívum obsahovalo aspoň 30 μg etinylestradiolu, a aby pacientka presne dodržiavala dávkovací režim kontraceptíva. Súbežné
podávanie atazanaviru/ritonaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát, sa
neskúmalo, a preto je potrebné sa mu

Zvýšenie expozície progestínom môže viesť vyhnúť. Odporúča sa

E t inylestradiol 35 μg +
noretindrón (atazanavir 400 mg raz denne)

k súvisiacim vedľajším účinkom (napr. inzulínovej rezistencii, dyslipidémii, akné a škvrnitosti), čo môže ovplyvniť compliance.
Etinylestradiol AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Etinylestradiol Cmax ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Etinylestradiol Cmin ↑91 % (↑57 % ↑133 %)

Noretindrón AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Noretindrón Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Noretindrón Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

alternatívna spoľahlivá metóda
antikoncepcie.

Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k
súvisiacim nežiaducim účinkom (napr. inzulínová rezistencia, dyslipidémia, akné a špinenie), teda pravdepodobne ovplyvňuje compliancie.
LIEKY ZNIŽUJÚCE HLADINU LIPIDOV
Inhibítory HMG-CoA reduktázy

Simvastatín
L ova s tat ín

Metabolizmus simvastatínu a lovastatínu je vysoko závislý na CYP3A4 a súbežné podávanie s atazanavirom môže viesť
k zvýšeniu ich koncentrácií.

úbežné podávanie
simvastatínu alebo lovastatínu s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika myopatie
vrátane rabdomyolýzy (pozri časť
4.3).

Atorvastatín Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené aj atorvastatínom, ktorý sa tiež metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.

Súbežné podávanie atorvastatínu s atazanavirom sa neodporúča. Ak sa použitie atorvastatínu považuje za
striktne nevyhnutné, má sa podať
najnižšia možná dávka atorvastatínu so dôkladným monitoringom bezpečnosti (pozri časť 4.4).

P ravastatín
F luvastatín

I napriek tomu, že sa to neskúmalo, existuje možnosť zvýšenia expozície pravastatínu alebo fluvastatínu, ak sa súbežne podajú s inhibítormi proteázy.Pravastatín sa nemetabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9.

Je potrebná opatrnosť.

I NHALAČNÉ BETA AGONISTY
Salmeterol Súbežné podávanie atazanaviru môže
viesť k zvýšeným koncentráciám



Súbežné podávanie salmeterolu s atazanavirom sa

salmeterolu a zvýšiť nežiaduce udalosti
spojené so salmeterolom.

neodporúča (pozri časť 4.4).

OP I O I DY
B uprenorfín, raz denne, stabilná udržiavacia dávka
(atazanavir 300 mg raz
denne s ritonavirom 100 mg raz denne)








Metadon, stabilná

Mechanizmus interakcie je inhibícia
CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.


Buprenorfín AUC ↑67 % Buprenorfín Cmax ↑37 % Buprenorfín Cmin ↑69 %

Norbuprenorfín AUC ↑105 % Norbuprenorfín Cmax ↑61 % Norbuprenorfín Cmin ↑101 %

Mechanizmus interakcie je inhibícia
CYP3A4 a UGT1A1.
Koncentrácie atazanaviru (ak sa podáva s ritonavirom) neboli signifikantne ovplyvnené.
Nepozoroval sa signifikantný účinok na





Súbežné podávanie s atazanavirom a ritonavirom
si vyžaduje klinické sledovanie sedácie a kognitívnych
účinkov. Môže sa zvážiť
redukcia dávky buprenorfínu.








Nie je potrebná úprava

udržiavacia dávka

koncentrácie metadonu. Pokiaľ vezmeme do dávkovania, ak sa metadon

(atazanavir 400 mg raz denne)

úvahy, že nízka dávka ritonaviru (100 mg dvakrát denne) nepreukázala signifikantný účinok na koncentrácie metadonu, na základe týchto údajov sa neočakáva
interakcia pri súbežnom podávaní metadonu s atazanavirom.

podáva súbežne s atazanavirom.

P Ľ ÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
P DE5 inhibítory
Sildenafil Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené s PDE5 inhibítorom.

Mechanizmus interakcie je inhibícia
CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.



SEDATÍVA
Benzodiazepíny




Nebola stanovená bezpečná a účinná dávka sildenafilu
v kombinácii s atazanavirom, keď sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Použitie sildenafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie
je kontraindikované (pozri
časť 4.3).

M idazolam
T riazolam

Midazolam a triazolam sú metabolizované vo veľkej miere prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s atazanavirom môže zapríčiniť veľké zvýšenie koncentrácie týchto benzodiazepínov. Nevykonala sa žiadna lieková interakčná štúdia súbežného podávania atazanaviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A4 sa očakáva významné zvýšenie plazmatických koncentrácií, ak sa midazolam podáva perorálne. Údaje
o súbežnom použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3 – 4-násobné

Súbežné podávanie atazanaviru s triazolamom alebo perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom používaní
atazanaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Atazanavir sa má súbežne podávať s parenterálnym midazolamom na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo

zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. podobných miestach, aby sa zabezpečilo dôsledné klinické monitorovanie a zodpovedajúca medicínska starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo prolongovanej sedácie.

Je potrebné zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podala viac ako jedna dávka midazolamu.


V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru
(pozri časť 4.4)
Budú platiť rovnaké odporúčania interakcií liečiv s výnimkou:
- že sa súbežné podávanie neodporúča s tenofovirom, boceprevirom, karbamazepínom,
fenytoínom, fenobarbitalom, inhibítormi protónovej pumpy a buprenorfínom.
- že sa súbežné podávanie s famotidínom neodporúča, ale ak sa vyžaduje, atazanavir bez ritonaviru sa má podať buď 2 hodiny po famotidíne alebo 12 hodín pred jeho podaním. Žiadna jednorazová dávka famotidínu nemá presiahnuť 20 mg, a celková denná dávka famotidínu nemá presiahnuť 40 mg.
- potrebné zohľadniť, že
- súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru môže ovplyvniť
koncentrácie atazanaviru
- súbežné podávanie flutikazónu a atazanaviru bez ritonaviru môže zvýšiť koncentrácie
flutikazónu v porovnaní so samostatne podaným flutikazónom
- ak sa podávajú perorálne kontraceptíva s atazanaviru bez ritonaviru, odporúča sa, aby
perorálne kontraceptíva neobsahovali viac než 30 μg etinylestradiolu
- nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lamotrigínu

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Priemerný počet údajov u gravidných žien (medzi 300-1 000 výsledkami gravidít) nepreukázal žiadnu
malformačnú toxicitu atazanaviru. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Užívanie Atazanaviru Krka s ritonavirom sa môže zvážiť počas gravidity len vtedy, ak
predpokladaný prínos prevýši potenciálne riziko.

V klinickom skúšaní AI424-182 sa atazanavir/ritonavir (300/100 mg alebo 400/100 mg) podával v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom 41 gravidným ženám v priebehu druhého alebo tretieho trimestra. U šiestich z 20 (30 %) žien na atazanavir e/ritonavire 300/100 mg a u 13 z 21 (62 %) žien na atazanavir e/ritonavire 400/100 mg sa vyskytla hyperbilirubinémia 3. až 4. stupňa. V klinickom
skúšaní AI424-182 sa nepozorovali žiadne prípady laktátovej acidózy.

Štúdia hodnotila 40 detí, ktoré dostávali antiretrovírusovú profylaktickú liečbu (ktorá nezahŕňala atazanavir), a ktoré boli negatívne na HIV-1 DNA v čase pôrodu a/alebo počas prvých 6 mesiacov po pôrode. U troch z 20 detí (15 %) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 300/100 mg a u štyroch z 20 detí (20 %) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 400/100 mg sa vyskytol bilirubín 3.-4. stupňa. Neexistujú žiadne dôkazy o patologickej žltačke a šesť zo 40 detí
vtejto štúdii dostávalo fototerapiu maximálne 4 dni. Nevyskytli sa žiadne hlásené prípady jadrového ikteru u novorodencov.

Pre odporúčania dávkovania pozri časť 4.2. a pre farmakokinetické údaje pozri časť 5.2.

Nie je známe, či podávanie atazanaviru s ritonavirom matkám počas gravidity spôsobuje fyziologickú hyperbilirubinémiu a jadrový ikterus u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.

Dojčenie
Atazanavir bol detekovaný v materskom mlieku. Všeobecne sa odporúča, aby ženy infikované HIV
nedojčili deti a vyhli sa tak prenosu infekcie HIV.

Fertilita
V neklinických štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu potkanov atazanavir zmenil cyklus ruje bez účinku na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby režimami, ktoré zahŕňajú atazanavir, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Profil bezpečnosti atazanaviru v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi sa hodnotil klinickými štúdiami u 1 806 dospelých pacientov užívajúcich atazanavir v dávke 400 mg jedenkrát denne (1 151 pacientov, medián trvania 52 týždňov a maximum trvania 152 týždňov) alebo atazanavir
300 mg s ritonavirom jedenkrát denne (655 pacientov, medián trvania 96 týždňov a maximum trvania
108 týždňov).

Nežiaduce reakcie boli konzistentné medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg a pacientmi, ktorí užívali atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne, okrem žltačky a zvýšenia hladín celkového bilirubínu, ktoré boli častejšie hlásené pri kombinovanom podávaní atazanaviru plus ritonaviru.

Medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg raz denne alebo atazanavir 300 mg s ritonavirom
100 mg raz denne boli bez ohľadu na závažnosť najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, u ktorých sa predpokladala aspoň minimálna súvislosť s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI: nauzea (20 %), hnačka (10 %) a žltačka (13 %). Medzi pacientmi užívajúcimi atazanavir
300 mg s ritonavirom 100 mg bola frekvencia žltačky 19 %. Vo väčšine prípadov sa výskyt žltačky pozoroval do niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície tenofovir-
disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov
(pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií pri atazanavire je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických skúšaní a postmarketingových skúseností. Frekvencia je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10
000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy imunitného systému: menej časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy: menej časté: zníženie telesnej hmotnosti, prírastok telesnej hmotnosti, anorexia, zvýšenie chuti do jedla
Psychické poruchy: menej časté: depresia, dezorientácia, anxieta, insomnia, poruchy spánku,
abnormálne sny
Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy
menej časté: periférna neuropatia, synkopa, amnézia, závrat, spavosť,
porucha chuti
Poruchy oka: časté: ikterus očného bielka
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: menej časté: torsades de pointesa
zriedkavé: predĺženie QT intervalua, edém, palpitácie
Poruchy ciev: menej časté: hypertenzia

Po r u chy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Poruchy gastrointestinálneho traktu:

menej časté: dyspnoe

časté: vracanie, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, dyspepsia menej časté: pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia, aftózna stomatitída, flatulencia, sucho v ústach

Po r u chy pečene a žlčových ciest: časté: žltačka
menej časté: hepatitída, cholelitiázaa, cholestázaa
zriedkavé: hepatosplenomegália, cholecystitídaa

Po r u chy kože a podkožného tkaniva:





Po r u chy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Poruchy obličiek a močových ciest:

Po r u chy reprodukčného systému
a prsníkov:
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania:

časté: vyrážka;
menej časté: multiformný erytéma,b, toxické kožné výsevya,b, lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)a,b, angioedéma, urtikária, alopécia, pruritus
zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróma,b, vezikulobulózna vyrážka, ekzém, vazodilatácia
menej časté: svalová atrofia, bolesť kĺbov, myalgia;
zriedkavé: myopatia
menej časté: nefrolitiázaa, hematúria, proteinúria, polakiúria, intersticiálna nefritída
zriedkavé: bolesť obličiek
menej časté: gynekomastia

časté: únava
menej časté: bolesť na hrudníku, nevoľnosť, pyrexia, asténia
zriedkavé: porucha chôdze

a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas postmaketingového sledovania, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach (n=2 321).
b Pre viac informácií pozri popis vybraných nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS),multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov užívajúcich atazanavir (pozri časť 4.4).

Laboratórne abnormality
Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a
jeden alebo viac NRTI bol zvýšený bilirubín vo forme predovšetkým ako nepriamy [nekonjugovaný]
bilirubín (87 % stupňa 1, 2, 3 alebo 4). Zvýšenie celkového bilirubínu stupňa 3 alebo 4 bolo zaznamenané u 37 % (6 % stupňa 4). Medzi už liečenými pacientmi atazanavirom 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bol výskyt zvýšenia celkového bilirubínu stupňa 3-4 s mediánom trvania 95 týždňov 53 %. Medzi pacientmi predtým neliečenými sa podával atazanavir 300mg raz denne s ritonavirom v dávke 100 mg raz denne s mediánom trvania 96 týždňov, 48 % malo zvýšenie

celkového bilirubínu stupňa 3-4 (pozri časť 4.4).

Medzi iné významné klinické laboratórne abnormality (stupňa 3 alebo 4) hlásené u ≥ 2 % pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšenie hladín kreatínkinázy (7 %), alanínaminotransferázy/sérovej glutamylpyruváttransaminázy (ALT/SGPT) (5 %), nízka hladina neutrofilov (5 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/sérovej glutamyloxalacetáttransaminázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšená hladina lipázy (3 %).

U dvoch percent pacientov liečených atazanavirom došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST stupňa 3-4
a zvýšeniu celkového bilirubínu stupňa 3-4.

Pediatrická populácia
V klinickej štúdii AI424-020 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov, ktorí
dostali buď liekovú formu perorálny prášok alebo kapsuly bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom 115 týždňov. Bezpečnostný profil v tejto štúdii bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov boli hlásené nielen asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23 %) ale aj druhého stupňa (1 %). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-krát ULN, stupeň 3-4), ktoré sa vyskytlo u 45 % pacientov.

V klinických štúdiách AI424-397 a AI424-451 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do
11 rokov, bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom perorálnym práškom 80 týždňov. Nehlásili sa žiadne úmrtia. Bezpečnostný profil v týchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa
pozoroval v predchádzajúcich pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými. Najčastejšie hlásenými laboratórnymi abnormalitami u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir perorálny prášok bolo
zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3.-4. stupňa; 16 %) a zvýšená amyláza (3.-4.
stupňa; 33 %), vo všeobecnosti nepankreatického pôvodu. V týchto štúdiách sa zvýšenie hladín ALT
hlásilo častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.

Iné osobitné populácie
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
Medzi 1 151 pacientmi liečenými atazanavirom v dávke 400 mg raz denne bolo 177 pacientov súčasne
infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bolo 97 pacientov infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U týchto infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia hladiny pečeňových transamináz oproti normálu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Nepozorovali sa rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití atazanaviru a s ním porovnateľnými režimami (pozri časť 4.4).'

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním atazanavirom sú obmedzené. Jednorazové dávky do 1 200 mg u zdravých dobrovoľníkov sa ukázali bez symptomaticky neočakávaných účinkov. Pri vysokých dávkach, ktoré vedú k vysokej expozícii, sa môže pozorovať žltačka súvisiaca s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou (bez zmien pečeňovej funkcie) alebo s predĺžením PR intervalu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Liečba predávkovania Atazanavirom Krka pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania vitálnych funkcií a elektrokardiogramu (EKG) a pozorovania klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, je potrebné dosiahnuť vylúčenie neabsorbovaného atazanaviru vracaním alebo

výplachom žalúdka. Odstránenie neabsorbovaného lieku môže urýchliť aj podanie aktívneho uhlia. Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní Atazanavirom Krka. Pretože sa atazanavir významne metabolizuje v pečeni a vo vysokej miere sa viaže na väzbové proteíny, je nepravdepodobné, že sa vo veľkom rozsahu vylúči dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteázy, ATC kód: J05AE08

Mechanizmusúčinku
Atazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Látka selektívne inhibuje vírusovo- špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni
tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.

Antivírusová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek)
a anti-HIV-2 aktivitu v bunkovej kultúre.

Rezistencia
Aniretrovírusová terapia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby
V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom bez potencovania jeho účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii s A71V zmenou, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupeň rezistencie na atazanavir sa pohyboval v rozmedzí od 3,5- do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na ostatné PI. V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom s potencovaním jeho účinku, substitúcia I50L nebola zaznamenaná u žiadneho pacienta bez základných substitúcií PI. N88S substitúcia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s virologickým zlyhaním vyvolaným atazanavirom (s alebo bez ritonaviru). Zatiaľ čo môže prispievať k zníženiu vnímavosti na atazanavir, ak sa vyskytne s inou proteázovou substitúciou, v klinických štúdiách nevedie vždy k fenotypovej rezistencii na atazanavir alebo trvalému vplyvu na klinickú účinnosť.

Tabuľka 3. De novo substitúcie u pacientov bez predchádzajúcej terapie nereagujúcich na
terapiu atazanavirom + ritonavirom (štúdia 138, 96 týždňov)
Frekvencia de novo PI substitúcia (n=26)a
>20 % žiadna
10-20 % žiadna
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).

M1841/V substitúcia sa vyskytla u 5/26 pacientov s atazanavirom/ritonavirom a 7/26 pacientov s lopinavirom/ritonavirom vyvolaná virologickým zlyhaním.

Antiretrovírusová terapia dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou
Medzi 100 izolátmi získanými u pacientov zo štúdií 009, 043 a 045 po predchádzajúcej
antiretrovírusovej terapii označených ako virologické zlyhania počas terapie atazanavirom, atazanavirom + ritonavirom alebo atazanavirom + sachinavirom bol zistený rozvoj rezistencie na atazanavir. Zo 60 izolátov od pacientov liečených buď atazanavirom alebo atazanavirom + ritonavirom sa u 18 (30 %) objavil I50L fenotyp predtým zaznamenaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby.

Tabuľka 4. De novo substitúcie u liečených pacientov nereagujúcich na terapiu atazanavirom +
ritonavirom (štúdia 045, 48 týždňov)
Frekvencia de novo PI substitúcia (n=35)a,b
>20 % M36, M46, I54, A71, V82
10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).

b Desať pacientov zaznamenalo základnú fenotypovú rezistenciu na atanazavir + ritonavir (zmena násobku [ZN] > 5,2). FC vnímavosť v bunkovej kultúre vo vzťahu k štandardnému typu bola skúmaná pomocou PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA).

Žiadna z de novo substitúcií (pozri Tabuľku 4) nie je špecifická voči atazanaviru a nebol zaznamenaný
opätovný vznik dosiahnutej rezistencie na atazanavir + ritonavir u pacientov liečených v štúdii 045.

K rezistencii u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii dochádza hlavne akumuláciou hlavnej a vedľajšej rezistencie už opísanými substitúciami, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory proteáz.

Klinické výsledky
Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie
Štúdia 138 je medzinárodná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia s
pacientmi bez predchádzajúcej liečby porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg raz denne) s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s fixnou dávkou tenofovir-dizoproxilfumarátu/emtricitabinu (300 mg/200 mg tablety jedenkrát denne). Rameno atazanaviru/ritonaviru malo podobnú (nie nižšiu) antiretrovírusovú účinnosť porovnateľnú s ramenom lopinavir/ritonavir, ako je odhadnuté pomerom pacientov s HIV RNA < 50 kópii/ml v týždni 48 (Tabuľka 5).
Analýza údajov počas 96 týždňov liečby preukázala pretrvávanie antivírusovej aktivity (Tabuľka 5).

T abuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii 138 a
ata zanavir /ritonavir b (30 0 mg/100 mg raz denne) n=440


L o pinavir/ritonavir c (40 0 mg/100 mg dvakrát denne) n=443

T ý ždeň 48 Týždeň 96 Týždeň 48 Týždeň 96
H I V RNA <50 kópií/ml, %
Všetci pacienti d 78 74 76 68

Odhadovaný rozdiel [95 % CI]d

Týždeň 48: 1,7 % [-3.8 %, 7,1 %]
Týždeň 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]

Analýza podľa

f 91 89 89

protokolu e 86 (n=392 )

(n=352)

(n=372)

(n=331)

Odhadovaný rozdiel e
[95 % CI]

Týždeň 48: -3 % [-7.6 %, 1,5 %]
Týždeň 96: 2,2 % [-2.3 %, 6,7 %]

HIV RNA < 50 kópií/ml, % na základe počiatočných vlastností d
HIV RNA
<100 000 kópií/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100 000 kópií /ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
CD4 počet
<50 buniek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 to <100 buniek
/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
100 to <200 buniek
/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥ 200 buniek /mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV RNA, log10 kópií/ml
Všetci pacienti -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm 3
Všetci pacienti 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3 na základe počiatočných vlastností
HIV RNA
<100 000 kópií/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100 000 kópií/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)
a Priemerný počiatočný počet buniek CD4 bol 214 buniek/mm3 (rozsah 2 až 810 buniek/mm3) a priemerná počiatočná
plazma HIV-1 RNA 4,94 log10 kópií/ml (rozsah 2,6 až 5,88 log10 kópií/ml).
b REYATAZ/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c Lopinavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
e Analýza podľa protokolu: Okrem pacientov, ktorí prerušili liečbu a ktorí vykazovali vážnu odchýlku od protokolu.
f Hodnotený počet pacientov.

Ú daje o ukončení liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri tiež časť 4.4)
Štúdia 136 (INDUMA)
V otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii, v ktorej nasledovala po 26- až 30-týždni indukčnej fázy s atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne a dvoma NRTI udržiavacia fáza s atazanavirom 400 mg bez zosilneného účinku jedenkrát denne a dvoma NRTI, ktoré sa podávali počas 48-týždňov (n=87), malo podobnú antivírusovú účinnosť v porovnaní s
atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI (n=85) u jedincov infikovaných HIV s úplnou supresiou
replikácie HIV podľa hodnotenia pomocou podielu jedincov s HIV RNA < 50 kópiami/ml: 78 % jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a dvoma NRTI v porovnaní so 75% s atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI.

Jedenásť jedincov (13 %) v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 6 (7 %) v skupine s atazanavirom + ritonavirom malo virologický rebound. Štyria jedinci v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 2 v skupine s atazanavirom + ritonavirom mali HIV RNA > 500 kópií/ml počas udržiavacej fázy. Žiadny jedinec v ani jednej skupine nevykazoval objavenie sa rezistencie na inhibítor proteázy. Substitúcia M184V v reverznej transkriptáze, ktorá vykazuje rezistenciu na lamivudín a emtricitabín, sa detekovala u 2 jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a 1 jedinca v skupine s atazanavirom + ritonavirom.

V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo niekoľko ukončení liečby (1 verzus 4 jedinci v skupine s atazanavirom + ritonavirom). V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo v porovnaní so skupinou s atazanavirom + ritonavirom menej hyperbilirubinémie a žltačky (18 a 28 jedincov, v uvedenom poradí).

Dospelí pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou
Štúdia 045je randomizovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca atazanavir (300 mg raz denne) s ritonavirom (100 mg raz denne) voči atazanaviru (400 mg raz denne) so sachinavirom (1 200 mg raz denne) a voči lopinaviru + ritonaviru (kombinácia fixných dávok 400/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s tenofovir-dizoproxilom (pozri časti 4.5 a 4.8) a jedným NRTI, u pacientov s virologickým zlyhaním pri dvoch alebo viacerých predchádzajúcich režimoch obsahujúcich najmenej jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientov predstavoval priemerný čas predchádzajúcej antiretrovírusovej expozície 138 týždňov pre PI, 281 týždňov pre NRTI a 85 týždňov pre NNRTI. Na začiatku užívalo 34 % pacientov PI a 60 % užívalo NNRTI. Pätnásť zo 120 (13 %) pacientov v skupine liečenej atazanavirom + ritonavirom a 17 zo 123 (14 %) pacientov v skupine s lopinavirom + ritonavirom malo štyri alebo viac PI substitúcií L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U tridsiatich dvoch percent pacientov v štúdii sa zistil vírusový kmeň s horúčkou s menej ako dvoma substitúciami NRTI.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol časový rozdiel v zmenách oproti východiskovým hodnotám
HIV RNA počas 48 týždňov (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 48. a 96. týždnia (Štúdia 045)

Pa rameter


ATV/RTV b ( 3 0 0 mg/
10 0 mg jedenkrát denne (n=120)

L P V/RTV c (40 0 mg/
10 0 mg dvakrát denne (n=123)


Časovo priemerný rozdiel
ATV/RTV-LPV/RTV
[97.5 % CI d ]

48 . týždeň 96. týždeň 48. týždeň 96. týždeň 48. týždeň 96. týždeň

P riemerná zmena východiskového počtu HIV RNA, log 10 k ó pií/ml
Všetci pacienti

-1,93
(n=90e)

-2,29
(n=64)

-1,87
(n=99)

-2,08
(n=65)

0,13
[-0,12, 0,39]

0,14
[-0,13, 0,41]

H I V RNA <50 kópií/ml, % f ( respondent/vyhodnotenie)


Všetci pacienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
HIV RNA <50 kópií/ml podľa východiskových PI substitúcií,f,g % (respondent/vyhodnotenie)

0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA
Priemerná zmena východiskového počtu CD4, bunky/mm3

Všetci pacienti 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA
a Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 337 buniek/mm3 (rozsah: 14 až 1 543 buniek/mm3)
a priemerná východisková hladina HIV-1 RNA v plazme bola 4,4 log10 kópií/ml (rozsah: 2,6 až 5,88 log10
kópií/ml).
b ATV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c LPV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Interval spoľahlivosti.
e Počet hodnotených pacientov.
f Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie. Respondenti na LPV/RTV, ktorí
dokončili liečbu pred 96. týždňom, sú vylúčení z analýzy 96. týždňa. Počet pacientov s HIV RNA < 400
kópií/ml bol 53 % a 43 % pre ATV/RTV a 54 % a 46 % pre LPV/RTV v 48. týždni, respektíve 96.
g Selektívne substitúcie zahŕňajú akúkoľvek zmenu v polohe L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50,
I54, L63, A71, G73, V82, I84 a L90 (0-2, 3, 4 alebo viac) na začiatku. NA = neaplikovateľné.

Počas 48 týždňov liečby boli priemerné zmeny hladín HIV RNA v porovnaní s východiskovými hodnotami pre atazanavir + ritonavir a pre lopinavir + ritonavir (neinferiórna) podobné. Zhodné výsledky boli získané počas predošlého sledovania použitou metódou analýzy (priemerný časový rozdiel 0,11; 97,5 % interval spoľahlivosti, [-0,15; 0,36]). Podľa analýzy „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, bol podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) v skupine atazanavir + ritonavir 55 % (40 %) a v skupine lopinavir + ritonavir 56 % (46 %).

Počas 96 týždňov liečby, priemerné zmeny HIV RNA oproti východiskovej hodnote pre atazanavir + ritonavir a lopinavir + ritonavir splnili kritériá neinferiority založené na pozorovaných prípadoch. Zhodné výsledky sa získali počas predošlého sledovania s použitím rovnakej metódy analýzy. Analýzou "as treated" (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, podiel
pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) pre atazanavir + ritonavir bol 84 % (72 %) a pre
lopinavir + ritonavir 82 % (72 %). Je dôležité poznamenať, že počas 96-týždňovej analýzy zostalo v
štúdii celkovo 48 % pacientov.

Atazanavir + sachinavir sa ukázal menej účinný ako lopinavir + ritonavir.

Pediatrická populácia
Zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a účinnosti atazanaviru je založené na údajoch
z otvoreného multicentrického klinického skúšania AI424-020 vykonaného s pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 21 rokov. Celkovo v tejto štúdii 182 pediatrických pacientov (81 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a 101 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) užívalo atazanavir jedenkrát denne (kapsuly alebo práškovú formu) s ritonavirom alebo bez neho v kombinácii s dvomi NRTI.

Klinické údaje získané z tejto štúdie sú nedostatočné na to, aby podporili používanie kapsúl
atazanaviru (s ritonavirom alebo bez neho) u detí vo veku do 6 rokov.

Údaje o účinnosti, ktoré boli pozorované u 41 pediatrických pacientov od 6 rokov do menej ako
18 rokov, ktorí užívali kapsuly atazanaviru s ritonavirom, sú uvedené v tabuľke 7. U pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby bol priemerný východiskový počet buniek CD4 344 buniek/mm3 (rozsah: 2 až 800 buniek/mm3) a priemerná východisková hladina HIV 1 RNA v plazme bola 4,67 log10 kópií/ml (rozsah: 3,70 až 5,00 log10 kópií/ml). U pediatrických pacientov
s predchádzajúcou liečbou bol priemerný východiskový počet buniek CD4 522 buniek/mm3 (rozsah:
100 až 1 157 buniek/mm3) a priemerná východisková hladina HIV 1 RNA v plazme bola 4,09 log10
kópií/ml (rozsah: 3,28 až 5,00 log10 kópií/ml).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov) v

48. týždni (Štúdia AI424-020)

Pa rameter Pacienti bezpredchádzajúcej
liečby kapsulami
ata zanaviru/ritonaviru
(30 0 mg/100 mg jedenkrát denne)
n=16

Pa cienti s predchádzajúcou
liečbou kapsulami
ata zanaviru/ritonaviru
(30 0 mg/100 mg jedenkrát denne)
n=25

H I V RNA <50 kópií/ml, % a
Všetci pacienti 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 kópií/ml, % a
Všetci pacienti 88 (14/16) 32 (8/25)
Priemerná zmena začiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa začiatočných PI substitúcií,c % (respondenti/vyhodnoteníd)
0-2 NA 27 (4/15)
3 NA -
≥4 NA 0 (0/3)
a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
b Počet hodnotených pacientov.
c PI významné L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI nevýznamné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahŕňa pacientov so začiatočnými údajmi o rezistencii.
NA = neaplikovateľné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti atazanaviru sa hodnotili u zdravých dospelých dobrovoľníkov a HIVinfikovaných pacientov; medzi oboma skupinami sa pozorovali signifikantné rozdiely. Farmakokinetika atazanaviru vykazovala nelineárnu dispozíciu.

Absorpcia: u HIV infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) viedli opakované dávky atazanaviru 300 mg jedenkrát denne s ritonavirom v dávke 100 mg jedenkrát denne v kombinácii s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) pre Cmax atazanaviru 4 466 (42 %) ng/ml s časom pre Cmax približne 2,5 hodiny. Geometrický priemer (CV%) pre Cmin a AUC atazanaviru bol 654 (76 %) ng/ml a 44 185 (51 %) ng•h/ml.

U pacientov infikovaných HIV (n=13) viedlo opakované podávanie atazanaviru 400 mg (bez ritonaviru) jedenkrát denne s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) Cmax atazanaviru 2 298 (71) ng/ml, s časom dosiahnutia Cmax približne 2,0 hodiny. Geometrický priemer (CV%) Cmin atazanaviru bol 120 (109) ng/ml a AUC 14 874 (91) ng•h/ml.

Vplyv jedla: Súbežné podávanie atazanaviru a ritonaviru s jedlom optimalizuje biologickú dostupnosť atazanaviru. Súbežné podávanie jednotlivej dávky 300 mg atazanaviru a 100 mg ritonaviru s ľahkým jedlom viedlo k 33 % zvýšeniu AUC a 40 % zvýšeniu Cmax a 24-hodinovej koncentrácie atazanaviru v pomere k stavu nalačno. Súbežné podávanie s vysoko tukovým jedlom neovplyvnilo AUC atazanaviru v pomere k podmienkam nalačno a Cmax bol v medziach 11 % hodnôt nalačno. 24-hodinová koncentrácia po vysoko tukovom jedle bola zvýšená priemerne o 33 % vzhľadom na oneskorenú absorpciu; medián Tmax bol zvýšený z 2,0 na 5,0 hodín. Podávanie atazanaviru s ritonavirom a s ľahkým jedlom alebo jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo koeficient zmeny AUC a Cmax približne o 25 % v porovnaní so stavom nalačno. Aby sa zlepšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, atazanavir sa má užívať s jedlom.

Distribúcia: Atazanavir sa viaže asi z 86 % na ľudské sérové proteíny v rozsahu koncentrácie 100 až
10 000 ng/ml. Na kyslý α-1-glykoproteín (AAG) a albumín sa atazanavir viaže v podobnom rozsahu (89 % a 86 % pri 1 000 ng/ml). V štúdii s viacnásobnými dávkami u HIV-infikovaných pacientov liečených dávkami atazanaviru 400 mg raz denne v kombinácii s ľahkým jedlom počas 12 týždňov bol atazanavir zistený v cerebrospinálnej tekutine a sperme.

Biotransformácia: Štúdie u ľudí a in vitro štúdie využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali,

že atazanavir sametabolizuje hlavne izoenzýmom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Metabolity sa potom vylučujú do žlče buď ako voľné, alebo ako glukuronidové metabolity. Ďalšie menej významné metabolické cesty pozostávajú z N-dealkylácie a hydrolýzy. Boli charakterizované dva vedľajšie metabolity atazanaviru v plazme. Žiaden z metabolitov nevykazoval in vitro antivírusovú aktivitu.

Eliminácia: Po podaní jednorazovej 400 mg dávky 14C-atazanaviru sa v stolici a moči zistilo 79 %
a 13 % z celkovej rádioaktivity. Približne 20 % a 7 % podanej dávky predstavovalo nezmenené liečivo v stolici a v moči. Priemerné vylučovanie nezmeneného liečiva močom predstavovalo 7 % po 2-
týždňovom podávaní 800 mg raz denne. U dospelých HIV-infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) bol priemerný polčas v rozsahu dávkovacieho intervalu pre atazanavir 12 hodín
v rovnovážnom stave po dávke 300 mg denne s ritonavirom 100 mg denne s ľahkým jedlom.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek: Renálne vylučovanie nezmeneného atazanaviru zdravými jedincami
predstavovalo približne 7 % podanej dávky. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje dostupné pre atazanavir s ritonavirom u pacientov s obličkovou insuficienciou. Atazanavir (bez ritonaviru) bol skúmaný u dospelých pacientov s ťažkým poškodením obličiek (n=20), vrátane hemodialyzovaných pacientov, pri viacnásobných dávkach 400 mg raz denne. Hoci sa v tejto štúdii vyskytli určité obmedzenia (t.j. ohraničenie liekových koncentrácií nebolo sledované), výsledky naznačujú, že farmakokinetické parametre atazanaviru sa o 30 % až 50 % znížia u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze v porovnaní s pacientmi s normálnou obličkovou funkciou. Tento mechanizmus zníženia nie je známy.(Pozri časť 4.2 a 4.4.)

Porucha funkcie pečene: Atazanavir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Atazanavir (bez ritonaviru) sa skúmal u dospelých jedincov so stredne ťakou až ťažkou poruchou funkcie pečene (14 jedincov s Childovou-Pughovou triedou B a 2 s Childovou-Pughovou triedou C) po jednorazovej dávke 400 mg. Priemerná AUC(0-∞) bola o 42 % vyššia u jedincov s poruchou funkcie pečene ako u zdravých jedincov. Priemerný polčas atazanaviru u jedincov s poruchou funkcie pečene bol 12,1 hodiny v porovnaní so 6,4 hodinami u zdravých jedincov. Účinky poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku atazanaviru podaného v dávke 300 mg s ritonavirom neboli skúmané. Očakávajú sa zvýšené koncentrácie atazanaviru podaného s ritonavirom alebo bez neho u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Vek/pohlavie: Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky atazanaviru u 59 zdravých mužov a žien (29 mladých, 30 starších). Neexistovali klinicky významné farmakokinetické rozdiely týkajúce sa veku alebo pohlavia.

Rasa
Farmakokinetická analýza vzoriek z klinických štúdií vo fáze II nepreukázala žiaden vplyv rasy na farmakokinetiku atazanaviru.

Gravidita:
Farmakokinetické údaje HIV infikovaných gravidných žien užívajúcich atazanavir kapsuly s
ritonavirom sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8: Farmakokinetika atazanaviru s ritonavirom v rovnovážnom stave u HIV
infikovaných gravidných žien po jedle
atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg

Fa r m a k o k i netický parameter
Cmax ng/mL
Geometrický priemer (CV%)
AUC ng•h/mL
Geometrický priemer (CV%) Cmin  ng/mLb
Geometrický priemer (CV%)

2. trimester
(n=9)
3729,09 (39)
34399,1 (37)
663,78 (36)

3. trimester
(n=20)
3291,46 (48)
34251,5 (43)
668,48 (50)

Po pôrodea
(n=36)
5649,10 (31)
60532,7 (33)
1420,64 (47)

a Zistilo sa, že maximálne koncentrácie atazanaviru a AUC sú približne o 26-40 % vyššie počas obdobia po pôrode (4-12 týždňov) ako tie, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných negravidných pacientok. Minimálne plazmatické koncentrácie atazanaviru boli približne 2-násobne vyššie počas obdobia po pôrode v porovnaní s tými, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných negravidných pacientok.
b Cmin je koncentrácia 24 hodín po užití dávky.

Pediatrická populácia
Po normalizácii telesnej hmotnosti je tendencia k vyššiemu klírensu u mladších detí. Následkom toho boli pozorované väčšie pomery maximum:minimum, no pri odporúčaných dávkach sa očakáva, že geometrické priemery expozícií atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientov budú podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity s opakovanou dávkou uskutočnených na myšiach, potkanoch a psoch sa nálezy súvisiace s atazanavirom vo všeobecnosti viazali na pečeň a zahŕňali minimálne až mierne zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov, hepatocelulárnu vakuolizáciu a hypertrofiu a iba u samičiek myší aj hepatickú nekrózu bunky. Systémové expozície atazanaviru u myší (samce), potkanov a psov pri dávkach spájaných s hepatálnymi zmenami boli prinajmenšom rovnaké ako tie, ktoré sa pozorovali u ľudí pri dávkach 400 mg raz denne. Expozícia atazanaviru predstavovala u samičiek myší po dávke spôsobujúcej nekrózu bunky 12-násobok expozície u ľudí po dávke 400 mg raz denne. Sérový cholesterol a glukóza sa minimálne až mierne zvýšili u potkanov, ale nezvýšili sa u myší alebo psov.

Počas in vitro štúdií boli draslíkové kanáliky klonovaných ľudských kardiocytov (hERG) v 15 % inhibované v koncentrácii (30 μM) atazanaviru zodpovedajúcej 30-násobku koncentrácie voľného liečiva pri Cmax u ľudí. Podobné koncentrácie atazanaviru zvýšili o 13 % trvanie akčného potenciálu (APD90) v štúdii s Purkyňovými vláknami u králikov. Elektrokardiografické zmeny (sínusová bradykardia, predĺženie PR intervalu, predĺženie QT intervalu a predĺženie QRS komplexu) sa pozorovali len v počiatočnej 2-týždňovej štúdii perorálnej toxicity uskutočnenej na psoch. Následné 9- mesačné štúdie perorálnej toxicity na psoch nepreukázali elektrokardiografické zmeny súvisiace s liekom. Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy. Potenciálne účinky tohto lieku
na srdce nie je možné u ľudí vylúčiť (pozri časti 4.4 a 4.8). Možnosť predĺženia PR intervalu je potrebné vziať do úvahy pri predávkovaní (pozri časť 4.9).

V štúdii fertility a skorých vývojových štádií embryí u potkanov atazanavir menil cyklus pohlavného pudu bez vplyvu na párenie alebo fertilitu. U potkanov alebo králikov sa pri dávkach toxických pre matku nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V štúdii na gravidných králikoch sa pozorovali u mŕtvych alebo skonávajúcich samičiek lézie na žalúdku a črevách pri maternálnych dávkach 2 až 4- krát prevyšujúcich najvyššiu dávku podávanú v definitívnej vývojovej štúdii týkajúcej sa embryí. Pri skúmaní prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov atazanavir spôsoboval prechodné zníženie hmotnosti organizmu mláďat pri dávkach toxických pre matku. Systémová expozícia atazanaviru pri dávkach, ktoré boli toxické pre matku, bola rovnaká alebo o niečo vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala u ľudí, ktorým sa podávala dávka 400 mg raz denne.

Atazanavir bol negatívny v Amesovom teste reverznej mutácie, ale indukoval chromozomálne aberácie in vitro ako pri absencii, tak aj v prítomnosti metabolickej aktivácie. V in vivo štúdiách na potkanoch atazanavir neindukoval mikrojadrá v kostnej dreni, poškodenie DNA v dvanástniku (stanovenie komét) alebo neplánovanú reparáciu DNA v pečeni pri plazmatických a tkanivových koncentráciách prevyšujúcich koncentrácie, ktoré boli klastogénne in vitro.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity atazanaviru na myšiach a potkanoch bol pozorovaný zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov iba u myších samičiek. Zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov u myších samičiek je pravdepodobne následkom cytotoxických pečeňových zmien manifestujúcich sa ako jednoduchá nekróza buniek a tento nález je považovaný za irelevantný u ľudí v určených terapeutických expozíciách. U myších samcov a potkanov neboli potvrdené nijaké známky karcinogénneho pôsobenia.

Atazanavir zvyšoval zákal bovinnej rohovky v in vitro štúdii okulárnej dráždivosti, čím indikoval, že by pri priamom kontakte s očami mohol mať dráždivé účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly monohydrát laktózy krospovidón (typ A) stearan horečnatý

Obal kapsuly Atazanavir Krka 150 mg tvrdé kapsuly
Telo:
oxid titaničitý (E171)
želatína

Viečko:
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatína
atrament:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

Obal kapsuly Atazanavir Krka 200 mg tvrdé kapsuly
Telo:
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatína

Viečko:
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatína
atrament:
šelak
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

Obal kapsuly Atazanavir Krka 300 mg tvrdé kapsuly
Telo:
oxid titaničitý (E171)
želatína

Viečko:
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172) želatína
atrament:

šelak
oxid titaničitý (E171)
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení je 2 mesiace, pri uchovávaní pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Fľašu uchovávajte pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Atazanavir Krka 150 mg a 200 mg tvrdé kapsuly
HDPE fľaša na tablet s viditeľným PP detským bezpečnostným uzáverom s vysušovadlom: 60 tvrdých kapsúl v škatuľke.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé kapsuly
HDPE fľaša na tablet s viditeľným PP detským bezpečnostným uzáverom s vysušovadlom: 30 tvrdých
kapsúl a 90 (3 x 30) tvrdých kapsúl v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

150 mg tvrdé kapsuly:
60 tvrdých kapsúl: EU/1/19/1353/001

200 mg tvrdé kapsuly:
60 tvrdých kapsúl: EU/1/19/1353/002

300 mg tvrdé kapsuly:
30 tvrdých kapsúl: EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) tvrdých kapsúl: EU/1/19/1353/004



9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.