APTIVUS 100 MG/ML PERORÁLNY ROZTOK sol por 1x95 ml (100 mg/1 ml) ( fľ.skl.)

SPC
akrát denne v priebehu 10 dní, hodnotila celkový účinok na aktivitu pečeňových CYP 1A2 (kofeín), 2C9 (warfarín), 2D6 (dextrometorfan), oboch črevných/pečeňových CYP 3A4 (midazolam) a P-glykoproteínu (P-gp) (digoxín). V rovnovážnom stave bola signifikantná indukcia na
CYP 1A2 a slabá indukcia na CYP 2C9. Bola pozorovaná silná inhibícia aktivity CYP 2D6 a oboch pečeňových a črevných CYP 3A4. P-gp aktivita je signifikantne inhibovaná po prvej dávke, ale
v rovnovážnom stave bola pozorovaná slabá indukcia. Praktické odporúčania získané z tejto štúdie sú zobrazené nižšie.

Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že tipranavir je inhibítorom CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálny celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP 2D6 je inhibícia, pretože ritonavir je tiež CYP 2D6 inhibítor. In vivo celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP
1A2, CYP 2C9 a CYP 2 C19 v priebehu predbežnej štúdie naznačuje indukujúci potenciál APTIVUS/ritonaviru na CYP1A2 a v menšom rozsahu na CYP2C9 a P-gp, po niekoľkých dňoch liečby. Nie sú dostupné údaje o tom, či tipranavir inhibuje alebo indukuje glukuronosyltransferázu.

In vitro štúdie preukázali, že tipranavir je substrátom a tiež inhibítorom P-gp.

Je ťažko predpovedať celkový účinok APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru na perorálnu biologickú dostupnosť a plazmatické koncentrácie látok, ktoré sú substrátmi CYP3A ako aj P-gp. Celkový účinok sa bude meniť v závislosti od relatívnej afinity k súčasne podávanej substancii k CYP3A a P-gp a „first-pass“ metabolizmu/efluxu.

Podávanie APTIVUSU spolu s látkami, ktoré sú indukované cez CYP3A a/alebo P-gp môže znížiť
koncentráciu tipranaviru a znížiť jeho terapeutický účinok (pozri nižšie zoznam a podrobnosti o príslušných látkach). Užívanie APTIVSU spolu s liekmi, ktoré inhibujú P-gp môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tipranaviru.

Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy: Keďže nukleozidy a nukleozidové analógy nemajú signifikantný vplyv na enzýmový systém cytochrómu P450, nie je potrebná úprava dávkovania APTIVUSU v kombinácii s týmito látkami.

Abakavir a zidovudin: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, znižuje AUC abakaviru približne o 40% a AUC zidovudínu približne o 35%. Nie je známe, ako vplýva na hladinu glukuronizovaného zidovudínu. Nebola zistená klinická významnosť týchto znížených hladín, ale tieto môžu znížiť účinnosť antiretrovírusových látok. Z tohto dôvodu súčasné podávanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, buď s abakaviroma alebo zidovudínom sa neodporúča pokiaľ sú k dispozícii iné NRTI vhodné pre liečbu pacienta. V týchto prípadoch sa neodporúča úprava dávky abakaviru alebo zidovudínu.

Didanozín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru znižuje AUC hladinu didanozínu. Nebola zistená klinická závažnosť zníženej hladiny didanozínu. Dávka poťahovanej tablety
didanozínu a mäkkých kapsúl APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, sa musí podať s odstupom najmenej 2 hodín, aby sa zabránilo možnej inkompatibilite.

Lamivudin a stavudin: APTIVUS, súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny AUC lamivudinu alebo stavudinu. Neodporúča sa úprava dávkovania lamivudinu alebo stavudinu.

Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
Tenofovir: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny v plazmatickej koncentrácii tenofoviru. Neodporúča sa úprava dávky tenofoviru.

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz: Efavirenz 600 mg jedenkrát denne v rovnovážnom stave podávaný súčasne s APTIVUSOM v rovnovážnom stave a nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) významne nezmenil AUC a Cmax tipranaviru a zvýšil Cp12h o 19,2%, čo sa nepovažuje za klinicky relevantné. APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nemal signifikantný dopad na Cmin efavirenzu.
Nevirapín: Žiadne špecifické liek-liek interakčné štúdie neboli uskutočnené medzi APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) s nevirapínom. Avšak, obmedzené údaje dostupné z fázy II.a štúdie u HIV-infikovaných pacientov naznačujú, že žiadne signifikantné interakcie medzi nevirapínom a APTIVUSOM súčasne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru sa
neočakávajú. Navyše, štúdia s APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru a ďalším NNRTI (efavirenz) nepreukázala žiadnu klinicky relevantnú interakciu (pozri vyššie). Preto nie je potrebná úprava dávkovania.

Proteázové inhibítory
Amprenavir, lopinavir, sachinavir: V klinickej štúdii terapie v kombinácii dvojnásobne posilnenej inhibítormi proteáz u mnohonásobne liečených HIV pozitívnych dospelých pacientov, APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru spôsobuje 55%, 70% a 78% zníženie Cmin amprenaviru, lopinaviru a sachinaviru. Z tohto dôvodu súčasné podávanie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s amprenavirom/ritonavirom, lopinavirom/ritonavirom a sachinavirom/ritonavirom sa neodporúča, keďže klinická významnosť redukcie ich hladín zatiaľ nebola stanovená. Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu, sledovanie plazmatických hladín týchto inhibítorov proteáz je dôrazne doporučované.

Súbežné podávanie Tipranaviru/ritonavoru a Atazanaviru/ritonaviru:
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch súbežné podávanie atazanaviru 300 mg s TPV/r
500 mg/100 mg dvakrát denne malo za následok, na jednej strane, výrazné zvýšenie expozície tipranaviru (najmä pomer Cp12h 1,75 s 90% Cl [1,39-2,20] a expozície ritonaviru (pomer AUC 1,51
s 90% Cl [1,24-1,83] a pomer Cmax 1,38 s 90% Cl [1,13-1,67] spojené z rizikom zvýšenej toxicity a na druhej strane, výrazné zníženie expozície atazanaviru spojené s rizikom straty účinnosti (pomer AUC0-
24h 0,32 s 90% Cl [0,29-0,36], pomer Cmax 0,43 s 90% Cl [0,38-0,50] a pomer Cp24h 0,19 s 90% Cl
[0,15-0,24].
Preto sa toto súbežné podávanie neodporúča. Ak je súbežné podávanie predsa len zvážené ako potrebné, dôrazne sa odporúča podrobné monitorovanie bezpečnosti tipranaviru a monitorovanie plazmatických koncentrácií atazanaviru.

Iné súčasné údaje o interakcii APTIVUSU spolu s nízkou dávkou ritonaviru s inými inhibítormi proteáz, ako tie čo sú uvedené vyššie nie sú k dipozícii. Z tohto dôvodu sa neodporúča ich kombinácia s tipranavirom podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).

Kombinované inhibítory
V štúdiách, kde sa tipranavir podával spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s alebo bez enfuvirtidu, sa pozorovalo, že v rovnovážnom stave bola koncentrácia tipranaviru v plazme u pacientov užívajúcich enfuvirtid o 45% vyššia ako u pacientov, ktorí neužívali enfuvirtid. Nie sú dostupné žiadne informácie o parametroch AUC a Cmax. V kontrolovaných štúdiách zameraných na farmakokinetické interakcie sa interakcie mechanicky neočakávali a ani sa nepotvrdili. Klinický dosah pozorovaných údajov, zvlášť čo sa týka bezpečnostného profilu tipranaviru/ritonaviru, zostáva neznámy. Jednako, klinické údaje získané z RESIST štúdií nenaznačujú žiadne významné zmeny v bezpečnostnom profile tipranaviru/ritonaviru v kombinácii s enfuvirtidom, v porovnaní s pacientmi liečenými tipranavirom/ritonavirom bez enfuvirtidu.

Antikonvulzíva
Karbamazepín, fenobarbitál a fenytoín indukujú CYP3A4 a majú sa používať s opatrnosťou
v kombinácii s APTIVUS/ritonavirom. Súbežné použitie karbamazepínu pri dávke 200 mg dvakrát denne má za následok zníženie koncentrácií tipranaviru (Cmin znížená o 61% v porovnaní
s kontrolnými vzorkami v minulosti), ktoré môžu viesť k zníženiu účinnosti. Vyššie dávky
karbamazepínu môžu mať za následok ešte väčšie zníženie plazmatických koncentrácií tipranaviru. Celková Cmin karbamazepínu a Cmin aktívneho metabolitu je zvýšená o 23% ale neočakáva sa, že by to malo klinické následky.
Antimykotiká
Flukonazol: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, podstatne neovplyvňuje farmakokinetiku flukonazolu v rovnovážnom stave. Flukonazol zvyšuje AUC a Cmin tipranaviru o 56% a 104%, v porovnaní so staršími údajmi. Neodporúča sa meniť dávky. Neodporúčajú sa dávky flukonazolu >200 mg/deň.

Itrakonazol/Ketokonazol: Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie itrakonozolu alebo ketokonazolu. Itrakonozol alebo ketokonazol musia byť používané s opatrnosťou (dávky >200 mg/deň sa nedoporučujú).

Vorikonazol: Vzhľadom na početný systém enzýmov zahrnutých do metabolizmu vorikonazolu, je
ťažké predpovedať interakcie.

Inhibítory HMG CoA reduktázy
Simvastatín a lovastatín: Inhibítory HMG CoA reduktázy simvastatín a lovastatín sú metabolicky vysoko závislé na CYP3A, a tak je súbežné použitie lieku APTIVUS podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru, so simvastatínom alebo lovastatínom kontraindikované kvôli zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

Atorvastaín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu približne 8-l0 krát a redukuje AUCs jeho metabolitov o 85%. Atorvastatín signifikantne nemení AUC, Cmax , alebo Cmin tipranaviru. Kombinácia sa nedoporučuje. Iné inhibítory HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín musia byť zvážené. Avšak pokiaľ je atorvastatín špeciálne vyžadovaný pre liečbu pacienta, je potrebné pozorné sledovanie (pozri časť
4.4).

Induktory izoenzýmu CYP
Rifampicín: Rifampicín je silný induktor CYP3A4 a bolo dokázané, že spôsobuje signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie. Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s ritonavirom sa zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií. Súčasné podávanie rifampicínu a APTIVUSU spolu s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Rifabutín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie rifabutínu maximálne 3-násobne a jeho aktívny metabolit 20-násobne. Rifabutín zvyšuje Cmin tipranaviru o 16%. Doporučuje sa redukcia dávky rifabutínu minimálne o 75% bežnej dávky 300 mg/deň ( napr. 150 mg obdeň , alebo trikrát za týždeň). Pacienti dostávajúci liečbu rifabutínom spolu
s liečbou APTIVUS/ritonavir musia byť prísne sledovaní kvôli nebezpečenstvu vzniku nežiaducich účinkov v súvislosti s liečbou rifabutínom. Ďalšia redukcia dávky môže byť nevyhnutná.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny tipranaviru môžu byť znížené pri súčasnom užívaní rastlinného preparátu Ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich liečivo pomocou Ľubovníka bodkovaného. Rastlinné preparáty obsahujúce Ľubovník bodkovaný nesmú byť užívané súčasne s liekom APTIVUS. Ak už pacient užíva Ľubovník bodkovaný, okamžite ukončite užívanie Ľubovníka bodkovaného a skontrolujte hladinu vírusu a ak je to možné i hladinu tipranaviru. Po ukončení liečby Ľubovníkom bodkovaným môže byť zvýšená hladina tipranaviru a dávka lieku APTIVUS vyžaduje úpravu.Takýto efekt zvýšenia hladiny tipranaviru je zapríčinený Ľubovníkom bodkovaným a môže pretrvávať ešte minimálne 2 týždne po ukončení jeho užívania(pozri časť 4.3).

Inhibítory izoenzýmu CYP
Klaritromycín: APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje AUC a Cmin klaritromycínu o 19% resp. 68% a znižuje AUC aktívnych14-hydroxy metabolitov o viac ako 95%. Kým zmeny v parametroch klaritromycínu nie sú jednoznačne klinicky relevantné, zníženie AUC 14-
OH metabolitu treba vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Haemophillus influensae, kedy je
14-OH metabolit najaktívnejší. Klaritromycín zvyšuje Cmin tipranaviru o viac ako 100%. Toto významné zvýšenie Cmin môže byť klinicky relevantné. Pacient užívajúci klaritromycín v dávke vyššej ako 500 mg dvakrát denne musí byť veľmi prísne sledovaný, aby boli zachytené známky toxicity. U pacientov s renálnym poškodením musí byť dodržané nasledovne upravené dávkovanie: U pacientov
s CLCR 30 až 60 ml/min musí byť dávka klaritromycínu redukovaná o 50%. U pacientov s CLCR < 30 ml/min musí byť dávka klaritromycínu znížená o 75%. Nie je nutné meniť dávku u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Ďalšie látky
Kontraindikované je spoločné podávanie lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, spolu
s účinnými látkami, ktorých klírens je vysoko závislý na CYP3A a u ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami. Tieto účinné látky zahrňujú antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín), antihistamíny (astemizol, terfenadin), ergotamínové deriváty (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín), látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (cisaprid), neuroleptiká (pimozid, sertindol) a sedatíva/hypnotiká (midazolam, triazolam) (pozri časť 4.3).

Okrem toho, je kontraindikované spoločné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru, s liekmi ktorých klírens je vysoko závislý na CYP2D6 pre klírens, ako sú antiarytmiká flekainid, propafenon a metoprolol podávaný pri zlyhaní srdca (pozri časť 4.3).

Neodporúčajú sa niektoré antiinfektíva ( halofantrin, lumefantrin), ako aj kombinované látky
(tolterodín) (pozri časť 4.4).

Perorálne kontraceptíva/estrogény
APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru, znižuje AUC a Cmax etinylestradiolu o 50%, ale neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku noretindronu. Neodporúča sa súčasná liečba liekom APTIVUS podávaným spoločne s nízkou dávkou ritonaviru. Majú sa použiť alternatívne a doplnkové antikoncepčné opatrenia pokiaľ sú užívané perorálne kontraceptíva na estrogénovej báze spoločne
s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Pacienti užívajúci estrogény ako náhradnú hormonálnu liečbu musia byť kvôli znakom estrogénovej nedostatočnosti klinicky sledovaní. (pozri časť 4.4 a časť 4.6).



Inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE5)
Sildenafil a vardenafil: Musí byť dodržaná mimoriadna opatrnosť pri predpisovaní inhibítorov fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu alebo vardenafilu u pacientov dostávajúcich APTIVUS spolu
s nízkou dávkou ritonaviru. Pri spoločnom podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru,
spolu s inhibítormi PDE5 sa očakáva významné zvýšenie koncentrácií PDE5, čo môže vyústiť do zvýšenia výskytu nežiaducich udalostí vrátane hypotenzie, zrakových porúch a priapizmu, ktoré sú spojené s PDE5 inhibítormi.
Tadalafil: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých mužských dobrovoľníkoch súčasné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednou dávkou tadalafilu zvýšilo expozíciu tadalafilom (AUC sa zvýšilo 2,3 násobne) pri prvej dávke a nezmenilo expozíciu tadalafilom
v rovnovážnom stave. Preto sa odporúča predpisovať tadalafil najskôr po 7 dňoch od dávky
APTIVUSU/ritonaviru.

Narkotické analgetiká ( metadon/meperidín): V štúdii vykonávanej na zdravých subjektoch, nalačno, malo súbežné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednotlivou dávkou metadonu za následok zníženie farmakokinetických parametrov metadonu (pomer AUC0-24h 0,47 s 90% Cl
[0,44;0,51] a pomer Cmax 0,45 s 90% Cl [0,41;0,49]. Preto majú byť pacienti v takýchto prípadoch
monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu. Môže byť potrebné
zvýšenie dávky metadonu.
Pri podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru je očakávané zníženie koncentrácií meperidinu a zvýšenie koncentrácií metabolitu normeperidínu. Neodporúča sa zvyšovanie dávky
a dlhodobé užívanie meperidínu spoločne s liekom APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru,kvôli zvýšeniu koncentrácií metabolitu normeperidínu, ktorý má aj analgetickú aj CNS stimulačnú aktivitu (napr.záchvaty).



Buprenorfín/Naloxon Buprenorfín ↔

Norbuprenorfín AUC ↓ 0,21
Norbuprenorfín Cmax ↓ 0,20
Norbuprenorfín Cmin ↓ 0,20
Zníženie hladín aktívneho
metabolitu norbuprenorfínu, podávaného s APTIVUSOM spolu s nízkou dávkou ritonaviru
a buprenorfín/naloxonu, môže viesť k zníženiu klinickej účinnosti buprenorfínu. Pacienti musia byť monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu.

Imunosupresíva (cyklosporín, takrolimus, sirolimus ): Koncentrácie cyklosporínu, takrolimu alebo
sirolimu sa pri spoločnom podávaní s liekom APTIVUS podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru nemožno predpokladať z dôvodu konfliktného účinku APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, na CYP 3A a P-gp. Odporúčajú sa častejšie kontroly koncentrácii týchto liekov, pokiaľ sa neustália ich hladiny v krvi.

Warfarín a ostatné perorálne antikoagulanty: Súčasné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru na warfarínu môže pozmeniť metabolizmus S-warfarínu (bola zistená počiatočná inhibícia a po 10 dňoch celková indukcia). Následkom toho, APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru môže byť spojený so zmenami v INR (International Normalised Ratio) hodnotách a môže pôsobiť antikoagulačne (trombogénny účinok) alebo zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa prísne klinické a biologické sledovanie (meranie INR), pokiaľ sú kombinované tieto lieky.

Antacidá: Ak bol APTIVUS podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, súčasne podávaný s
20 ml tekutého antacida na hliníkovo-horčíkovej báze, AUC12h, Cmax and Cmin tipranaviru boli znížené o 25%-29%. Časový interval medzi podaním lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru a antacidami má byť najmenej dve hodiny.

Inhibítory protónovej pumpy
Omeprazol: V klinických farmakokinetických štúdiách tipranaviru/ritonaviru v kombinácii
s omeprazolom (40 mg jedenkrát denne), sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách tipranaviru/ritonaviru a preto sa nevyžaduje úprava dávky tipranaviru/ritonaviru. V rovnovážnom stave tipranavir/ritonavir viedol k zníženiu AUC a Cmax omeprazolu o 71% a 73%. Podobné účinky sa pozorovali pri S-enantiomére ezomeprazolu. Preto sa kombinované použitie tipranaviru/ritonaviru s omeprazolom alebo ezomeprazolom neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je to nevyhnutné, na základe klinickej odozvy na liečbu sa môže sa zvážiť úprava zvýšením dávky buď pre omeprazol alebo ezomeprazol. Nie sú dostupné žiadne údaje naznačujúce, že úprava dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu prekoná sledované farmakokinetické interakcie. Odporúčania pre maximálne dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu sa nachádzajú v príslušnej informácií o lieku.

Antagonisti H-2 receptorov: Nie sú dostupné žiadne údaje o antagonistoch H2-receptorov
v kombinácii s tipranavirom a nízkou dávkou ritonaviru. Neočakáva sa, že by zvýšenie žalúdočného pH, ktoré môže byť výsledkom liečby antagonistami H2-receptorov, malo dopad na plazmatické koncentrácie tipranaviru. Pri kombinovaní týchto liekov s tipranavirom alebo nízkou dávkou ritonaviru je potrebná opatrnosť.
Teofylín: Predpokladá sa, že APTIVUS/ritonavir, na základe údajov z koktejlovej štúdie, kde AUC kofeínu (CYP1A2 substrát) bolo redukované o 43%, znižuje koncentrácie teofylínu. Plazmatické koncentrácie teofylínu sa majú monitorovať v priebehu prvých dvoch týždňov podávania spolu
s APTIVUS/ritonavirom a ak je to potrebné dávka teofylínu sa má zvýšiť.

Desipramín: Predpokladá sa , že APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje koncentrácie desipramínu. Odporúča sa zníženie dávky a sledovanie koncentrácie desipramínu.

Midazolam: Súbežné použitie APTIVUS/ritonaviru a perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, a preto bude ovplyvňovať lieky metabolizované pomocou tohto enzýmu. Keď bol midazolam podávaný spolu s APTIVUS/ritonavirom koncentrácie intravenózne podanej jednotlivej dávky v rovnovážnom stave boli zvýšené 2,8-krát (AUC0-24)
a koncentrácie perorálne podávaného midazolamu boli zvýšené 10-krát. Keď sa APTIVUS/ritonavir
podáva s parenterálnym midazolamom, má sa začať s detailným klinickým sledovaním respiračnej depresie a/alebo dlhotrvajúcej sedácie a má sa zvážiť úprava dávkovania.

Digoxin: APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru, môže zdvojnásobiť expozíciu perorálne podanej prvej dávky digoxínu, zatiaľ čo celkový účinok v rovnovážnom stave môže spočívať skôr v miernom poklese expozície digoxínu. Odporúča sa monitorovanie sérových koncentrácií digoxínu, až kým nebude dosiahnutý rovnovážny stav.

Trazodon: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch sprievodné použitie nízkej dávky ritonaviru (200 mg dvakrát denne) s jednorazovou dávkou trazodonu viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií trazodonu (AUC zvýšené 2,4 násobne). V tejto štúdii, v súvislosti so spoločným podávaním trazodonu a ritonaviru, boli pozorované nežiaduce udalosti ako nevoľnosť, závrat, hypotenzia a synkopa. Avšak, nie je známe, či kombinácia tipranavir/ritonavir môže zapríčiniť ďalší nárast expozície trazodonu. Táto kombinácia sa má užívať s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodonu.

Bupropión: Súbežné podávanie lieku APTIVUS spolu s nízkou dávkou ritonaviru v rovnovážnom stave viedlo ku približne 50%-nému zníženiu AUC 0-12 a Cmax bupropiónu. Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu. Nezaznamenali sa žiadne relevantné zmeny v TPV Cmin. Ak je súbežné podávanie spolu s bupropiónom posúdené ako nevyhnutné, účinnosť bupropiónu sa musí dôkladne klinicky monitorovať, napriek zaznamenanej sa indukcii nemá sa prekročiť odporučené dávkovanie.

Loperamid: Farmakodynamická interakcia sledovaná v štúdii u zdravých dobrovoľníkov ukázala , že podávanie loperamidu a lieku APTIVUS spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru nie je príčinou žiadnej klinicky závažnej zmeny v respiračnej reakcii na oxid uhličitý.Farmakokinetická analýza ukázala , že AUC a Cmax loperamidu sú znížené o 51% resp. 61%, a Cmin tipranaviru o 26%. Klinická závažnosť týchto zmien nie je známa.

Flutikazón propionát (interakcie s ritonavirom): V klinických štúdiach, kde 100 mg kapsuly ritonaviru boli podávané dvakrát denne počas 7 dní podávané spolu s 50 µg intranazálneho flutikazón propionátu (štyrikrát denne) u zdravých jedincov, boli hladiny flutikazón propionátu signifikantne zvýšené, zatiaľ čo skutočné hladiny kortizolu boli znížené približne o 86% (90% konfidenčný interval 82-89%). Väčší efekt sa dá očakávať, keď je flutikazón propionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie boli hlásené u pacientov užívajúcich ritonavir
a u ktorých bol inhalačne alebo intranasálne podávaný flutikazón propionát; toto sa môže vyskytnúť u iných kortikosteroidov metabolizovaných cestou P450 3A, napr. budesonid. Preto sa súčasné užívanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a týchto glukokortikoidov neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Musí sa zvážiť redukcia dávky glukokortikoidov s podrobným sledovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom CYP3A4 (napr. beklometazón). Okrem toho, v prípade zastavenia podávania glukokortikoidov, priebežné znižovanie dávky, sa môže
aplikovať počas dlhého časového obdobia. Účinok vysokej dávky flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru zatiaľ nie je známy.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití APTIVUSU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tipranavir má byť užívaný počas gravidity len pokiaľ potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod.

APTIVUS nepriaznivo reaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto počas liečby, musia byť použité alternatívne, účinné a bezpečné metódy antikoncepcie.

V súlade s odporúčaniami, že HIV-infikované matky nemajú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa vyhli riziku prenosu HIV, matky musia prerušiť dojčenie i v prípade užívania lieku APTIVUS.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti musia byť informovaní, že APTIVUS mäkké kapsuly obsahujú malé množstvo alkoholu (7%
etanolu, t.j.100 mg v 1 kapsuli,alebo 200 mg v 1 dávke).

4.8 Nežiaduce účinky

APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru je spojený s hláseniami signifikantnej hepatálnej toxicity. V RESIST štúdiách, fázy III sa signifikantne zvýšila frekvencia transamináz v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. Preto je potrebné podrobné
sledovanie pacientov liečených APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri
časť 4.4).

V súčasnosti sú k dispozícii limitované údaje na použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Preto sa musí APTIVUS používať u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C opatrne. U tejto populácie pacientov sa APTIVUS musí použiť iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko a so zvýšeným klinickým
a laboratórnym sledovaním.


Dospelí
Tipranavir (ako mäkké kapsuly) spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru bol sledovaný v klinických štúdiách u 6308 HIV-pozitívnych dospelých v kombinovanej liečbe, vrátane programov
„compassionate use“. 5219 z týchto pacientov dostávalo dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne. 909 dospelých v klinických štúdiách, vrátane 541 v RESIST-1 a RESIST-2 pilotnej štúdii III. fázy bolo liečených 500 mg/200 mg dvakrát denne minimálne 48 týždňov.

Nasledujúce klinické bezpečnostné znaky (hepatotoxicita, hyperlipidémia, príhody krvácania, vyrážky) boli viditeľné vo vyššej frekvencii medzi pacientami liečenými APTIVUSOM/ritonavirom oproti pacientom liečeným v porovnávacom ramene v štúdiách RESIST, alebo boli pozorované pri podávaní APTIVUSU/ritonaviru. Klinická dôležitosť týchto pozorovaní nebola plne vysvetlená.

Hepatotoxicita: Po 48 týždňoch sledovania bola frekvencia stupňa 3 alebo abnormalít 4 ALT a/alebo
AST vyššia u APTIVUS/ritonavirových pacientov oproti porovnávaciemu ramenu pacientov (10% a respektíve 3,4%). Mnohé analýzy ukázali, že východiskové ALT alebo AST hodnoty vyššie ako DAIDS stupeň 1 a koinfekcia s hepatitídou B alebo C boli rizikové faktory pre tieto zvýšenia. Väčšina pacientov bola schopná pokračovať v liečbe APTIVUSOM/ritonavirom.
Hyperlipidémia: Zvýšenie triglyceridov 3 alebo 4 stupňa sa vyskytlo častejšie v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. V 48 týždni bol výskyt 25,2% u pacientov v ramene APTIVUS/ritonavir a 15,6% v porovnávanom ramene.

Krvácanie: Účastníci RESIST dostávajúci APTIVUS/ritonavir mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95% Cl=1,03, 3,80). V 48. týždni sa znížilo relatívne riziko na 1,27 (95% CI=0,76 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania
a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej študuje.

U pacientov, ktorí užívali APTIVUS bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie APTIVUSU v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe APTIVUSOM neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.

Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko
ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s APTIVUSOM.

Vyrážky: Porovnávacia štúdia u žien medzi APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru a etinylestradiolom/noretindrónom ukázala vysoký výskyt nezávažných vyrážok. V štúdiách RESIST bolo riziko vyrážok podobné medzi APTIVUS/ritonavir a porovnávacím ramenom (16,3% oproti 12,5%; pozri časť 4.4). Neboli hlásené žiadne prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy počas klinického programu APTIVUS.

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky rôznej intenzity (Stupeň 1-4) hlásené v klinických štúdiách fázy III v ramene APTIVUS/ritonavir (n=749) sú vymenované nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách.
Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, anorexia.

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, nauzea
Časté: zvracanie, plynatosť, abdominálna distenzia, bolesti brucha, unikanie stolice, dyspepsia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážky, svrbenie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava.

Klinicky významné nežiaduce účinky strednej až ťažkej intenzity sa vyskytovali u menej ako 1% (<1/100) dospelých pacientov vo všetkých štúdiách fázy II a III liečených dávkou 500 mg/200 mg tipronaviru/ritonaviru (n=1397) a sú uvedené nižšie podľa výskytu v jednotlivých triedach orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách:

Menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: anémia, neutropénia, trombocytopénia.



Poruchy imunitného systému: Menej časté: precitlivenosť.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Menej časté: zníženie chuti do jedla, diabetes mellitus, hyperamylazémia, hypercholesterolémia. Zriedkavé: dehydratácia, vyčerpaný vzhľad tváre, hyperglykémia.

Psychické poruchy:
Menej časté: nespavosť, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:
Menej časté: závrat, periférna neuropatia, somnolencia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dýchavičnosť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Menej časté: gastroezofágová refluxná choroba, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: cytolytická hepatitída, hepatická steatóza, hepatitída, toxická hepatitída. Zriedkavé: zlyhanie pečene (vrátane fatálnych následkov), hyperbilirubinémia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: exantém, lipoatrofia, získaná lipodystrofia, lipohypertrofia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: svalové kŕče, bolesť svalov.

Poruchy obličiek a močových ciest: Menej časté:obličková nedostatočnosť.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Menej časté: ochorenia podobné chrípke, nepokoj, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov (ALAT, ASAT), zvýšenie lipázy, abnormálne výsledky vyšetrenia funkcie pečene (ALAT, ASAT), zníženie telesnej hmotnosti.

Laboratórne odchýlky

Početnosť označených klinických laboratórnych odchýlok (Stupeň 3 a 4) hlásených u najmenej 2%
pacientov v ramene s APTIVUSOM/ritonavirom vo fáze III klinických štúdií (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týždňoch boli zvýšené v AST (6,1%), zvýšené v ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený cholesterol (4,2%), zvýšené triglyceridy (24,9%) a zníženie počtu bielych krviniek (5,7%).

Kombinovaná antiretrovírusová liečba, ktorej súčasťou sú i režimy obsahujúce inhibítory proteáz, je sprevádzaná u niektorých pacientov redistribúciou tuku v tele, vrátane straty podkožného tuku na periférii, zvýšenia intraabdominálneho tuku , hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku
v dorsocervikálnej oblasti (byvolí hrb). Inhibítory preoteáz sú tiež spájané s metabolickými
abnormalitami ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia a
Zvýšenie CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo i rabdomyolýza boli hlásené pri inhibítorocch preteáz , obzvlášť v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej traskriptázy.

U HIV infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže pri zahájení kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na dovtedy asymptomatické, alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii RESIST bola pozorovaná reaktivácia infekcií herpes simplex a herpes zoster virus.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti
V otvorenej, dávku stanovujúcej štúdii APTIVUSU s ritonavirom (Klinické skúšanie 1182.14) bolo 28 detí vo veku 12 rokov alebo starších, ktoré dostávali APTIVUS kapsuly. Vo všeobecnosti, nežiaduce reakcieboli podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých, okrem vracania, vyrážky a horúčky, ktoré boli hlásené častejšie u detí ako u dospelých. Najčastejšie zaznamenané mierne alebo závažné nežiaduce reakcie počas 48 týždňov analýzy sú uvedené nižšie.

Najčastejšie hlásené mierne alebo vážne nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov vo veku
12-18 rokov, ktorí užívali Aptivus kapsuly (hlásené u 2 alebo viac detí, Klinické skúšanie
1182.14, analýza po 48 týždňoch, Celkový analyzovaný súbor).

Celkový počet liečených pacientov (N) 28
Udalosti [N(%)]
Vracanie/napínanie na vracanie 3 (10,7) Nauzea 2 (7,1) Bolesti brucha1 2 (7,1) Vyrážka2 3 (10,7) Nespavosť 2 (7,1) Zvýšenie ALAT 4 (14,3)
1. Zahŕňa bolesti brucha (N=1) a dyspepsiu (N=1)
2. Kožná vyrážka sa skladá z jedného alebo viac uprednostňovaných výrazov pre vyrážku,liekový exantém, makulózna vyrážka, papulózna vyrážka, erytém, makulopapulózna vyrážka, svrbivá vyrážka, žihľavka

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní APTIVUSOM. Liečba pri predávkovaní sa musí riadiť všeobecnými podpornými opatreniami, ktoré zahŕňajú sledovanie vitálnych príznakov a pozorovanie klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, eliminácia neabsorbovaného tipranaviru musí byť dosiahnutá zvracaním alebo výplachom žalúdka. Taktiež sa môže použiť podanie aktívneho uhlia
s cieľom odstrániť neabsorbované liečivo. Keďže tipranavir má vysokú väzbu na proteín, výrazný prínos dialýzy pri odbúravaní tohto lieku je nepravdepodobný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE09

Mechanizmus účinku
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) konvertuje aspartámovú proteázu , ktorá je nevyhnutná na rozštiepenie a dozretie proteínových prekurzorov vírusu. Tipranavir je nepeptidový inhibítor HIV-1 proteázy , ktorý zabraňuje replikácii vírusu predchádzaním dozretiu častíc vírusu.
Antivírusová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje v laboratórnych podmienkach replikáciu reťazcov HIV-1 vírusu a klinicky izoluje
T-bunkovú infekciu pri 50% a 90% efektívnej koncentrácii (EC50 a EC90) v rozmedzí od 0,03 do 0,07
µM (18-42 ng/ml) a 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml), v danom poradí. Tipranavir vykazuje
antivírusovú aktivitu in vitro proti širokému spektru HIV-1, skupina M non-B subtyp izoláty (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF01 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty majú redukovanú citlivosť
in vitro na tipranavir s EC50 hodnotovou škálou z 0,164-1 µM a 0,233-0,522 µM. Štúdie väzobnosti bielkovín ukázali, že antivírusová aktivita tipranaviru sa znižuje v priemere 3,75 krát v prítomnosti ľudského séra.

Rezistencia
Vývin rezistencie u tipranaviru in vitro je pomalý a komplexný. V jednom konkrétnom in vitro experimente na rezistenciu bola po 9 mesiacoch zistená 87-násobná rezistencia tipranaviru pri HIV-1 a vznikla a obsahovala 10 mutácií v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V a takisto mutáciu v gag polyproteíne CA/P2 po rozštiepení. Reverzné genetické experimenty ukázali, že prítomnosť šiestich mutácií v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L,
I84V) spôsobila vznik >l0-násobnej rezistencie na tipranavir, zatiaľ čo úplná 10 násobná mutácia v genotype zapríčinila vznik až 69-násobnej rezistencie na tipranavir. In vitro, sa jedná o inverznú koreláciu medzi stupňom rezistencie na tipranavir a replikačnou kapacitou vírusov. Rekombinantné vírusy vykazujúce ≥3-násobný nárast rezistencie na tipranavir vzrastajú pri rovnakých podmienkach o menej ako o 1% hodnoty určenej pre divý typ HIV-1. Vírusy rezistentné na tipranavir, ktoré sa konvertujú in vitro z divého typu HIV-1 vykazujú menej citlivosti na inhibítory proteáz amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir , ale ostávajú citlivé na sachinavir.

Počas mnohonásobných postupných regresných analýz genotypov na začiatku a počas liečby bolo zo všetkých klinických štúdií zistené, že 16 aminokyselín je spojených so znížením citlivosti a/alebo redukciou 48 týždňovej reakcie vírusovej záťaže: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinicky izolované vírusy, ktoré vykazovali ≥10
násobné zníženie citlivosti na tipranavir, vykazovali 8 a viac mutácií navodených tipranavirom. V II. a III. fáze klinických štúdií pri súčasnom sledovaní genotypov u 276 pacientov sa preukázalo , že mutácie vznikajúce pri liečbe liekom APTIVUS vznikajú predominantne na proteínoch L33F/I/V, V82T/L a I84V. Kombinácia všetkých týchto troch je zvyčajne potrebná na redukciu citlivosti. Mutácie na pozícii 82 vznikajú dvoma spôsobmi: jedna z preexistujúcej mutácie 82A , ktorá prejde na
82T a druhá forma je z divého typu 82V prechodom na 82L.

Krížová rezistencia
Tipranavir si zachováva signifikantnú antivírusovú účinnosť (<4-násobok rezistencie) oproti väčšine HIV-1 klinických izolátov vykazujúcich po-liečebné zníženie citlivosti po liečbe na súčasne schválené inhibítory proteáz: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir a sachinavir. Viac ako 10-násobná rezistencia na tipranavir je neobvyklá (<2.5% testovaných izolátov) pri vírusoch získaných od pacientov s vysokými liečebnými skúsenosťami, ktorí prijímali viacnásobne inhibítory peptidových proteáz.

Klinicko-farmakodynamické údaje
Nasledovné klinické údaje sú získané z analýz 48 týždňových údajov zo štúdií prebiehajúcich v súčasnosti (RESIST-1 a RESIST-2), ktoré sledujú účinky na plazmatické hladiny HIV RNA a počty buniek CD4 . RESIST-1 a RESIST-2 sú stále prebiehajúce, randomizované, otvorené, multicentrické štúdie u HIV-pozitívnych, treťostupňovo skúsených pacientov, ktoré hodnotia liečbu APTIVUSOM spoločne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) plus optimalizovaný základný režim (OBR), ktorý je individuálne určený
pre každého pacienta na základe testovania genotypovej rezistencie a pacientovej anamnézy. Porovnávací režim zahrňuje ritonavir-posilnený PI (taktiež určený individuálne) vrátane OBR. Ritonavir-posilnený PI bol vybratý spomedzi sachinaviru, amprenaviru, indinaviru alebo lopinaviru/ritonaviru.
Všetci pacienti museli v minulosti dostať minimálne dva antiretrovírusové režimy na základe PI a PI- režim u nich zlyhával v čase zahájenia štúdie. Na začiatku musela byť prítomná minimálne jedna základná mutácia proteázy génu, a to buď 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, alebo
90M a v kodónoch nemohli byť viac ako dve mutácie 33, 82, 84, alebo 90.

Po 8. týždni, pacienti v porovnávacom ramene, ktorí splnili protokolom stanovené kritéria počiatočného nedostatku virologickej odpovede mali možnosť prerušenia liečby a prestúpenia na APTIVUS/ritonavir v separátnej štúdii.

1483 pacientov zahrnutých v prvotnej dočasnej analýze malo priemerný vek 43,0 rokov (rozpätie 17-
80 rokov) a to v zastúpení 86% muži, 75% biela rasa, 13% čierna rasa a 1% aziati. V APTIVUS ramene i v porovnávajúcom ramene bol priemerný východzí počet CD4 buniek 158 resp.166 buniek/mm3, (v rozmedzí 1-1893 a 1-1184 buniek/mm3); priemerná počiatočná hladina plazmy HIV-1
RNA bola 4,79 resp. 4,80 log10 viriónov/ml, (v rozmedzí 2,34-6,52 a 2,01-6,76 log10 viriónov/ml).

Pacienti mali predchádzajúcu liečbu priemerne 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V oboch štúdiách, celkovo
67% vírusov pacientov bolo rezistentných a 22% bolo možno rezistentných na vopred vybratý porovnávaný PI. 10% zo všetkých pacientov predtým užívalo enfuvirtid. Pacienti mali východiskové hladiny HIV-1 izolátov s priemerne 16 HIV-1 mutáciami v géne pre proteázu, vrátane priemerne 3 primárnych mutácií v géne pre proteázu D30N, L33F/I, V46/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, 184V
a L90M. S ohľadom na mutácie v kodóne 33, 82, 84 a 90, približne 4% nemali žiadne mutácie, 24%
malo mutácie v kodóne 82 (menej ako 1% pacientov malo mutáciu V82L) a 90, 18% malo mutáciu v kodónoch 84 a 90 a 53% malo najmenej jednu kľúčovú mutáciu v kodóne 90. Jeden pacient
v APTIVUS ramene mal štyri mutácie. Navyše väčšina pacientov mala mutácie spojené s rezistenciou
NRTI a aj NNRTI. Východiskové hodnoty fenotypovej citlivosti boli hodnotené na začiatku u 454
vzoriek pacientov. Vyskytol sa priemerne 2-násobný pokles citlivosti divého typu (WT) na tipranavir,
12-násobne WT na amprenavir, 55-násobok WT na atazanavir, 41-násobok WT na indinavir, 87– násobok WT na lopinavir, 41-násobok WT na nelfinavir, 195–násobok WT na ritonavir a 20–násobok WT na sachinavir.

Odpoveď na kombinovanú 48 týždňovú liečbu (výsledný koncový bod určený, keď pacienti
s potvrdenou ≥1 log RNA poklesli z východiskovej hodnoty a bez dôkazu zlyhania liečby) bola
v oboch štúdiách 34% v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 15% v porovnávacom ramene. Odpoveď na liečbu je prezentovaná pre celú populáciu (zobrazená podľa užívania enfuvirtidu) a detailne podľa PI vrstiev pre podskupinu pacientov s genotypicky rezistentnými kmeňmi v tabuľke nižšie.

Odpoveď na liečbu* v 48.týždni (Spojené štúdie RESIST-1 a RESIST-2 u pacientov s terapeutickou skúsenosťou).

Štúdia RESIST

Celková populácia
APTIVUS/RTV CPI/RTV** p-hodnota
n(%) N n(%) N
FAS PP
255 (34,2)
171 (37,7)
746
454
114 (15,5)
74 (17,1)
737
432
<0,0001
<0,0001
-s ENF (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 <0,0001
-bez ENF (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 <0,0001
Genotypicky rezistentný
LPV/rtv
FAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 <0,0001
PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 <0,0001
APV/rtv
FAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 <0,0001
PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010
SQV/rtv
FAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 <0,0001
PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650
IDV/rtv
FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026
PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650
* Výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdeným 1 log RNA poklesli z východiskových hodnôt a bez dôkazu zlyhania liečby
**Porovnávací bod PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvakrát denne (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg dvakrát denne (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvakrát denne, alebo 800 mg/200 mg dvakrát denne (n=162), APV/r 600 mg/100 mg dvakrát denne (n=194)
ENF Enfurtide; FAS Celkový set analýzy, PP Per Protokol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv
Idinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48–týždňový priemerný čas do zlyhania liečby pre obe štúdie bol 115 dní
v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 0 dní v porovnávacom ramene (ku dňu 0 nebola odozva na liečbu)

Počas 48 týždňov liečby bol podiel pacientov v APTIVUS/ritonavirovom ramene
oproti porovnávaciemu bodu PI/ritonavir s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml 30% resp. 14% a s HIV-1
RNA<50 kópií/ml bol 23% resp.a 10%. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt v HIV-1 RNA pri poslednom meraní v 48. týždni-0,64 log10 kópií/ml u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir oproti-0,22 log10 kópií/ml u porovnávacieho ramena PI/ritonavir.

Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt počtu CD4+ buniek v poslednom meraní v 48. týždni +23 buniek/mm³ u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir (N=740) oproti +4 buniek/mm³ u porovnávacieho ramena PI/ritonavir (N=727).

Prevaha APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru nad porovnávacím ramenom proteázového inhibítora/ritonaviru bola pozorovaná vo všetkých parametroch účinnosti v 48. týždni. Nebolo preukázané, že APTIVUS má prevahu nad týmito posilňujúcimi porovnávacími inhibítormi proteáz u pacientov, u ktorých sa vytvorili kmene citlivé na tieto inhibítory proteáz. RESIST údaje tiež poukazujú na to, že APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje lepšiu
terapeutickú odpoveď v 48 týždni, ak OBR obsahuje genotypicky dostupnú antiretrovírusovú látku
(napr. enfuvirtid).

V súčasnosti neexistujú žiadne výsledky z kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinok APTIVUSU na klinickú progresiu HIV.

Pediatrickí pacienti:
HIV-pozitívni pediatrickí pacienti, vo veku od 2 do 18 rokov) boli sledovaní v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (Klinické skúšanie 1182.14). U pacientov bola požiadavka na koncentráciu základnej hladiny HIV-1 RNA najmenej 1500 kópií/ml, boli rozvrstvení podľa veku (2 až <6 rokov, 6 až <12 rokov a 12 až 18 rokov) a randomizovaní do jedného z dvoch dávkovacích
režimov APTIVUS/ritonavir dávkovací režim: s dávkou 375 mg/m2/150 mg/m2, v porovnaní s dávkou
290 mg/m2/115 mg/m2, spolu so sekundárnou liečbou aspoň dvomi neproteázovými inhibítormi antiretrovírusových liekov, ktorá bola optimalizovaná použitím testovania základnej línie genotypovej
rezistencie. Všetci pacienti najskôr dostávali APTIVUS perorálny roztok. Pediatrickí pacienti, ktorí mali 12 rokov alebo viac a dostávali maximálnu dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne mohli prejsť na APTIVUS kapsuly v 28. deň štúdie. Štúdia sledovala farmakokinetiku, bezpečnosť a tolerabilitu ako aj virologické a imunologické reakcie počas 48 týždňov.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kapsúl APTIVUS u detí, ktoré majú menej ako 12 rokov. Keďže APTIVUS kapsuly a perorálny roztok nie sú bioekvivalentné, výsledky získané
pre perorálny roztok nemôžu byť použité pre kapsuly (pozri tiež časť 5.2). U pacientov s povrchom tela menším ako 1,33 m2 nemôže byť dosiahnutá vhodná úprava dávky formou kapsúl.

Základné charakteristiky a kľúčové výsledky účinnosti hodnotené po 48 týždňoch pre pediatrických pacientov užívajúcich APTIVUS kapsuly sú uvedené v tabuľkách nižšie. Uvedené sú údaje o 29 pacientoch, ktorí prešli na kapsuly počas prvých 48 týždňov. Z dôvodu obmedzení dizajnom štúdie (napr. nerandomizovaní pacienti zaradení po súhlase pacienta/lekára), všetky porovnania medzi pacientmi užívajúcimi kapsuly a perorálny roztok sú nevýznamné.

Základná charakteristika pacientov 12-18 ročných, ktorí užívali kapsuly Variabilita Hodnota Počet pacientov 29
Vekový-priemer (roky) 15,1
Pohlavie % Mužov 48,3% Rasa % Belochov 69,0%
% Černochov 31,0%
% Ázijskej rasy 0,0%
Základná hladina HIV-1 RNA (log10 kópií/mL)



Základná hladina CD4+ (bunky/mm3)
Medián
(Min-Max)
% s VL >100 000
kópií/mL Medián (Min-Max)
4,6 (3,0-6,8)

27,6%

330 (12-593)
% ≤200 27,6%
Základná hladina CD4+ bunky Medián
(Min-Max)
18,5% (3,1%-37,4%)
Predchádzajúce ADI* % so skupinou C 29,2% História liečby % s každou ARV 96,6%
Medián # predchádzajúci 5
NRTIs



* AIDS definovaná choroba
Medián # predchádzajúci 1
NNRTIs
Medián # predchádzajúci 3
PIs

Popis výsledkov účinnosti v 48. týždni u pacientov vo veku 12-18 rokov, ktorí užívali kapsuly


Konečný ukazovateľ Výsledok
Počet pacientov 29
Primárna účinnosť:
% s VL <400
Medián zmenený zo základnej hladiny na log10 HIV-1 RNA (kópií/mL) Medián zmenený zo základnej hladiny na CD4+ počet buniek (bunky/mm3) Medián zmenený zo základnej hladiny na % CD4+ buniek
31,0%

-0,79

39

3%



Analýzy rezistencie na tipranavir u predtým liečených pacientov
Miera odpovede APTIVUS/ritonavir v RESIST štúdiách bola hodnotená podľa počiatočného genotypu a fenotypu tipranaviru. Hodnotené boli súvislosti medzi počiatočnou fenotypovou citlivosťou na tipranavir, primárne PI mutácie, proteázové mutácie na kodónoch 33, 82, 84 a 90, mutácie súvisiace
s rezistenciou na tipranavir a odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir.
Dôležité: pacienti v RESIST štúdiach mali špecifický mutačný vzor na začiatku aspoň jednej primárnej proteázovej génovej mutácie medzi kodónmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V alebo 90M a nie viac ako dve mutácie na kodónoch 33, 82, 84 or 90.
Boli urobené nasledovné pozorovania:

− Primárne PI mutácie:
Boli robené analýzy na stanovenie virologických výsledkov podľa počtu primárnych PI mutácií (akákoľvek zmena v proteázových kodónoch 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) prítomných na začiatku. U APTIVUS/ritonavir pacientov bola miera odpovede vyššia ako u komparátora PI podporeného ritonavirom u nových enfuvirtidových pacientov alebo pacientov bez nového enfuvirtidu. Avšak, bez nového enfuvirtidu niektorí pacienti začali strácať antivírusovú aktivitu medzi 4. a 8. týždňom.

− Mutácie na proteázových kodónoch 33, 82, 84 a 90:
Redukovaná virologická odpoveď bola pozorovaná u pacientov s vírusovými kmeňmi obsahujúcimi dve alebo viaceré mutácie na kodónoch HIV proteázi 33, 82, 84 a 90, ktorí nedostávali nový enfluvirtid.

− Mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir:
Virologická odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir bola hodnotená použitím bodovania mutácie súvisiacej s tipranavirom na základe počiatočného genotypu u RESIST-1 a RESIST-2 pacientov. Toto bodovanie (počítajúce 16 aminokyselín, ktoré sa spájajú so zníženou citlivosťou na tipranavir a/alebo zníženou odpoveďou na vírusovú záťaž: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bolo aplikované na počiatočné sekvencie vírusovej
proteázy. Bola zistená korelácia medzi bodovaním mutácie tipranaviru a odpoveďou na liečbu
APTIVUS/ritonavir v 48. týždni.

Toto bodovanie bolo stanovené na vybranej skupine RESIST populácie pacientov majúcich špecifické kritériá zahŕňajúce mutácie a preto si extrapolácia na širšiu populáciu vyžaduje opatrnosť.

V 48. týždni dosiahol terapeutickú odpoveď vyšší podiel pacientov liečených APTIVUSOM/ritonavirom, oproti porovnávanému inhibítoru proteázy/ritonaviru pre takmer všetky možné kombinácie mutácií genotypovej rezistencie (pozri tabuľku dolu).

Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu v 48. týždni (potvrdené zníženie ≥1 log10 kópií/ml vo vírusovej záťaži v porovnaní so začiatkom), podľa počiatočného bodovania mutácie tipranaviru a použitia enfuvirtidu u RESIST pacientov



Počet TPV** bodovaných mutácií
Nový ENF Nie nový
ENF* TPV/r TPV/r
0,1 73% 53%
2 61% 33%
3 75% 27%
4 59% 23%
≥5 47% 13% Všetci
pacienti 61% 29%
* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
**Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L,
I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Pretrvávajúce poklesy HIV-1 RNA až do 48. týždňa boli hlavne pozorované u pacientov, ktorí dostali APTIVUS/ritonavir a nový enfluvirtid. Ak pacienti nedostali APTIVUS/ritovanir s novým enfluvirtidom bola pozorovaná znížená odpoveď na liečbu v 48. týždní, v porovnaní s použitím nového enfluvirtidu (pozri tabuľku dolu).

Priemerné zníženie vírusovej záťaže od začiatku do 48. týždňa podľa počiatočného bodovania mutácie tiprinaviru a použitia enfluvirtidu u RESIST pacientov
Nový ENF Nie nový
ENF*
Počet TPV** bodovaných mutácií
TPV/r TPV/r
0, 1 -2,3 -1,6
2 -2,1 -1,1
3 -2,4 -0,9
4 -1,7 -0,8
≥5 -1,9 -0,6
Všetci pacienti
-2,0 -1,0
* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
** **Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

− Fenotypová rezistencia tipranaviru:
Zvyšovanie počiatočných fenotypových násobkov zmien tipranaviru v izolátoch je vo vzťahu so znižovaním virologickej odpovede. Izoláty s počiatočným násobkom zmeny od >0 do 3 sú považované za citlivé; izoláty s násobkom zmeny >3 do 10 majú zníženú citlivosť; izoláty s násobkom zmeny >10 sú rezistentné.

Závery týkajúce sa významnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov sú predmetom na zmenu s dodatočnými údajmi a je odporúčané vždy konzultovať súčasné interpretačné systémy na analýzu výsledkov rezistenčných testov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ak chceme dosiahnuť efektívne plazmatické koncentrácie tipranaviru pri dávkovacom režime dvakrát denne, je nevyhnutné súčasne s tipranavirom podávať nízku dávku ritonaviru dvakrát denne (pozri časť 4.2). Ritonavir pôsobí cez inhibíciu hepatálneho cytochorómu P450 CYP3A, cez črevnú P- glykoproteínovú (P-gp) eflux pumpu a pravdepodobne aj cez črevný cytochróm P450 CYP3A . Ako
bolo ukázané na hodnotení dávkovania rôzneho rozpätia u 113 HIV negatívnych zdravých ženských aj mužských dobrovoľníkov, ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmax a Cmin a znižuje klírens tipranaviru. Tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bol sprevádzaný v geometrickom rade 29-násobným zvýšením ranných rovnovážnych hladín plazmatických koncentrácii tipranaviru oproti tipranaviru 500 mg dvakrát denne bez ritonaviru.

Absorbcia
Absorbcia tipranaviru u ľudí je obmedzená, pretože nie je možná absolútna kvantifikácia absorbcie. Tipranavir je P-gp substrát, slabý P-gp inhibítor a zdá sa tiež byť silným P-gp induktorom. Údaje naznačujú, že hoci je ritonavir P-gp inhibítor, celkovým účinkom APTIVUSU podávaného spolu
s nízkou dávkou ritonaviru v navrhnutej dávke v stabilizovanom štádiu, je P-gp indukcia. Vrcholové
plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 1 až 5 hodín v závislosti od podanej dávky. Pri opakovanom dávkovaní sú plazmatické koncentrácie tipranaviru nižšie, ako sa očakávalo vychádzajúc z jednoduchých údajov o dávkovaní, predpokladá sa, že je to v dôsledku indukcie hepatálnych enzýmov. Rovnovážny stav sa u vačšiny jedincov dosiahne po 7 dňoch dávkovania. Tipranavir,
podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje v stabilizovanom stave lineárnu farmakokinetiku.

Pri dávkovaní 500 mg APTIVUS kapsúl dvakrát denne súčasne s 200 mg ritonaviru dvakrát denne po dobu 2 až 4 týždňov a bez obmedzenia jedla, objavuje sa priemerný vrchol plazmatickej koncentrácie tipranaviru (Cmax) v hodnotách 94,8 ± 22,8µM u žien (n=14) a 77,6 ± 16,6µM u mužov (n=106) približne po 3 hodinách po podaní. Priemerný rovnovážny bod koncentrácie pred podaním rannej dávky bol 41,6 ± 24,3µM u ženských pacientov a 35,6± 16,7µM u mužských pacientov. AUC tipranaviru po 12 hodinovom dávkovacom intervale bol v priemere 851± 3O9µM•h (CL=1,15 l/h)
u ženských pacientov a 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) u mužských pacientov. Priemerný polčasu rozpadu bol 5,5 (ženy) alebo 6,0 hodín (muži).

Účinky potravy na perorálnu absorbciu
Jedlo zlepšuje znášanlivosť tipranaviru/ritonaviru. Preto musí byť APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru užívaný s jedlom. Sú očakávané ďalšie údaje dokazujúce vplyv potravy na
perorálnu absorbciu.

Absorpcia tipranaviru podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je redukovaná v prítomnosti antacíd (pozri časť 4.5).

Distribúcia
Tipranavir je v rozsiahlej miere viazaný na plazmatické proteíny (>99.9%). Na klinických vzorkách zdravých dobrovoľníkov a HIV–1 pozitívnych jedincov , ktorí dostávali tipranavir bez ritonaviru bola priemerná frakcia tipranaviru neviazaná v plazme podobná u oboch populácii (zdraví dobrovoľníci
0.015% ± 0.006%; HIV-pozitívni jedinci 0.019% ± 0.076%). Celkové plazmatické koncentrácie
tipranaviru u týchto vzoriek sa pohybovali medzi 9 až 82 µM. Neviazaná frakcia tipranaviru sa zdala byť nezávislá od celkovej koncentrácie lieku, ktorý presahoval toto koncentračné rozpätie.

Neboli vykonané žiadne štúdie na určenie distribúcie tipranaviru v ľudskom cerebrospinálnom moku a v semene.

Metabolizmus
In vitro štúdie metabolizmu ľudských mikrozómov v pečeni dokázali, že CYP3A4 je predominantnou izoformou CYP , ktorý ovplyvňuje metabolizmus tipranaviru.

Perorálny klírens tipranaviru je znížený po pridaní ritonaviru, ktorý môže spôsobiť prvostupňovo znížený klírens lieku v gastrointestinálnom trakte ako aj v pečeni.

Metabolizmus tipranaviru v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru je minimálny. V 14C-tipranavir štúdii
u ľudí (14C-tipranavir/ritonavir, 500 mg/200 mg 2x denne) prevažoval nezmenený tipranavir v hodnote
98,4% v celkovom obehu plazmatickej rádioaktivity alebo aj viac v 3., 8., alebo 12. hodine po podaní dávky. V plazme boli nájdené len niektoré metabolity a všetky boli v stopových množstvách (0,2% , alebo menej rádioaktivity plazmy). V stolici predstavoval tipranavir väčšinu fekálnej rádioaktivity (79,9% fekálnej rádioaktivity). Najčastejší metabolit v stolici, ktorý tvoril až 4,9% fekálnej rádioaktivity (3,2% dávky) bol hydroxylový metabolit tipranaviru. V moči bol nájdený nezmenený tipranavir v stopových množstvách (0,5% močovej radioaktivity). Najčastejší močový metabolit, ktorý predstavoval 11.0% močovej rádioaktivity (0,5% dávky) bol konjugát glukuronidu tipranaviru.

Eliminácia
Podávanie 14C-tipranaviru jedincom (n=8), ktorí dostávali 500 mg/200 mg tipranaviru/ritonaviru dvakrát denne na dosiahnutie rovnovážneho stavu ukázalo, že väčšina rádioaktivity (stredná hodnota
82,3%) bola vylúčená stolicou, zatiaľ čo len stredná hodnota 4,4% rádioaktivity bola nájdená v moči. Naviac, väčšina rádioaktivity (56%) bola vylúčená medzi 24 až 96 hodinou po užití dávky. Účinný
priemerný eliminačný polčas tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovoľníkov (n=67) a HIV-1 infikovaných dospelých pacientov (n=120) bol približne 4,8 a 6,0 hodín, respektíve, v rovnovážnom stave nasledujúc po 500 mg/200 mg dávke dvakrát denne s ľahkým jedlom.

Špeciálne populácie
Aj keď údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú obmedzené, na to, aby umožnili konečnú analýzu, naznačujú, že farmakokinetický profil sa u starších ľudí nemení a je porovnateľný medzi rasami. Naopak, hodnotenie plazmatického bodu koncentrácii tipranaviru v stabilizovanom štádiu 10-14 hodín po podaní dávky, v štúdiách RESIST-1 a RESIST-2 ukazuje, že ženy mali všeobecne vyššie koncentrácie tipranaviru ako muži. Po štyroch týždňoch užívania APTIVUSU/ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bola stredná hodnota plazmatického bodu koncentrácie tipranaviru 43,9 µM u žien
a 31,1 µM u mužov. Rozdiel v koncentráciách nedáva dôvod k úprave dávkovania.

Obličková dysfunkcia: Farmakokinetika tipranaviru nebola skúmaná u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Avšak, keďže obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, zníženie celkového klírensu v tele sa neočakáva u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Pečeňová dysfunkcia: V štúdii porovnávajúcej 9 pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Child-Pugh skóre A) s 9 pacientmi v kontrolnej štúdii bola zvýšená jednotlivá a viacnásobná dávka tipranaviru a ritonaviru u pacientov s poškodením funkcie pečene no ešte stále bola v rozpätí pozorovanom v klinických štúdiách. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene, ale pacienti musia byť podrobne sledovaní (pozri časť 4.2 a 4.4).

Vplyv mierneho (Child-Pugh skóre B) alebo závažného (Child-Pugh skóre C) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku viacnásobného dávkovania tipranaviru alebo ritonavoru nebol doteraz preskúmaný. APTIVUS je kontraindikovaný u mierneho alebo závažného poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 4.3).

Pediatrickí pacienti:
Perorálny roztok preukázal väčšiu biodostupnosť ako lieková forma mäkké kapsuly.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie u zvierat boli realizované len so samotným tipranavirom u myší, potkanov a psov a so súčasne podávaným ritonavirom (3.75:1 w/w pomer) u potkanov a psov. Štúdie so súčasným podávaním tipranaviru a ritonaviru neodhalili žiaden dodatočný toxikologický efekt
v porovnaní s tými z toxikologických štúdii s izolovanou látkou tipranaviru.

Prevažujúce účinky pri opakovanom podávaní tipranaviru pri všetkých toxikologicky testovaných druhoch, boli v gastrointestinálnom trakte (zvracanie, mäkká stolica, hnačka) a v pečeni (hypertrofia). Účinky boli po ukončení liečby reverzibilné. Ďalšie zmeny zahrňovali krvácanie u potkanov pri vysokých dávkach (špeciálne hlodavce). Krvácanie pozorované u potkanov bolo spojené s predĺžením protrombínového času (PT) a aktívneho tromboplastínového času (APTT) a znížením niektorých faktorov závislých od vitamínu K. Súbežné podávanie tipranaviru s vitamínom E vo forme TPGS (d- alfa-tokoferol-polyetylén-glykol 1000 sukcinátu) od 2,322 IU/m2 vyššie, u potkanov viedlo k výraznému zvýšeniu účinkov na koagulačné parametre, prípadom krvácania a smrti. V predklinických štúdiách s tipranavirom u psov sa účinok na koagulačné parametre nepozoroval. Súbežné podávanie tipranaviru a vitamínu E u psov nebolo sledované.

Väčšina prejavov sa vyskytla v štúdiách na určenie toxicity opakovaním dávky v systémových hladinách, ktoré sú rovnaké alebo nižšie ako hladiny dávok u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke.

V in-vitro štúdiách bolo zaznamenané, že tipranavir inhibuje zhlukovanie krvných doštičiek pri použití ľudských krvných doštičiek (pozri časť 4.4) a tromboxanu A2, ktoré sa viažu na bunkový model in vitro v hladinách zhodných s expozíciou pozorovanou u pacientov užívajúcich APTIVUS/ritonavir.
Nie sú známe klinické dopady týchto zistení.
V štúdii vykonanej u potkanov s tipranavirom sa pri systémových hladinách (AUC) rovnakých ako ľudské v odporúčanej klinickej dávke, nevyskytli žiadne nežiaduce vplyvy na párenie a fertilitu. U dávok vyvolávajúcich systémové hladiny rizika lieku , podobných alebo nižších ako je odporúčaná klinická dávka, tipranavir nevykázal žiaden teratogénny efekt. Pri expozícii tipranaviru u potkanov pri 0,8-násobku ľudskej expozície v klinickej dávke, bola pozorovaná fetálna toxicita (znížená
osifikácia sterna a telesná hmotnosť). V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja s tipranavirom u potkanov, bola pozorovaná inhibícia rastu mláďat v toxických dávkach približne 0,8-násobku ľudskej dávky.

Štúdie karcinogénnosti tipranaviru u myší a potkanov odhalili možný karcinogénny potenciál špecifický pre tieto druhy, ktoré sú považované za klinicky nerelevantné. Dôkaz genetickej toxicity tipranaviru v sérii in vitro aj in vivo testoch nebol zistený.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje: Ricínoleoylmakrogol-glycerol Etanol
Mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej
Propylénglykol Voda čistená Trometamol Propylgalát.

Obal kapsuly: Želatína
Červený oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Voda čistená
Osobitná sorbitol-glycerolová zmes ( d-sorbitol, 1,4-sorbitan, manitol a glycerol) Oxid titaničitý (E 171).

Čierne označovacie farbivo: Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E 172) Ftalát polyvinylacetátu Makrogol
Hydroxid amónny.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní (do 25ºC), po prvom otvorení fľaše. Odporúča sa, aby si pacient po otvorení poznačil dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2-8ºC).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bezpečným uzáverom pred deťmi, zloženým z dvoch častí (vonkajší kryt z HDPE, vnútorný kryt z polypropylénu, s hliníkovou obrubou). Každá fľaša obsahuje 120 mäkkých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/315/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25 Október 2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU

APTIVUS 100 mg/ml perorálny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 100 mg tipranaviru. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Číra žltá viskózna tekutina.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

APTIVUS 100 mg/ml perorálny roztok súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, je indikovaný
na kombinovanú antiretrovírusovú liečbu HIV-1 infekcie u výrazne preliečených detí od 2 do 12 rokov s vírusovou rezistenciou voči viacerým inhibítorom proteáz. APTIVUS sa môže podávať len ako
súčasť aktívnej kombinácie antiretrovírusovej dávkovacej schémy pacientom, u ktorých nie je iná terapeutická alternatíva (pozri časť 4.4 a 5.1).

Táto indikácia je založená na výsledkoch jednej štúdie fázy II skúmajúcej farmakokinetiku, bezpečnosť a účinnosť perorálneho roztoku APTIVUS u väčšiny preliečených detí vo veku 2 až 12 rokov (pozri časť 5.1).

Pri rozhodovaní o začatí liečby APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru, má byť starostlivo zvážená liečebná anamnéza individuálnych pacientov a obraz mutácií spojených s rozličnými látkami. Testovanie genotypu a fenotypu (ak je k dispozícii) a anamnéza liečby má sprevádzať použitie APTIVUSU. Spustenie liečby má vziať do úvahy kombinácie mutácií, ktoré môžu negatívne ovplyvniť virologickú odpoveď na APTIVUS, súčasne podávaný s nízkou dávkou
ritonaviru (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

APTIVUS musí byť podávaný s nízkou dávkou ritonaviru ako farmakokinetickým zosilňovačom, a v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Preto musí byť Súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom ritonaviru konzultovaný pred začatím liečby APTIVUSOM (predovšetkým časti, ktoré sa týkajú kontraindikácií, upozornení a nežiaducich účinkov).


APTIVUS musí byť predpisovaný lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV-1 infekcie.

APTIVUS perorálny roztok podávaný spolu s nízkou dávkou perorálneho roztoku ritonaviru sa má podávať s jedlom (pozri časť 5.2).

APTIVUS/ritonavir sa nemá používať u ešte neliečených pacientov.
Deti:
Odporučená dávka pre deti (vo veku 2 až 12 rokov) je 375 mg/m2 APTIVUSU súčasne podávaného dvakrát denne s 150 mg/m2 ritonaviru.Pediatrická dávka nesmie prekročiť dávku 500 mg/200 mg.
APTIVUS/ritonavir dávka (375 mg/m2 APTIVUS + 150 mg/m2 ritonavir)
BSA rozmedzie
(m2)
Dávka APTIVUS (mg)
Objem APTIVUS (ml)
Dávka ritonavir (mg)
Objem ritonavir (ml)
0,37–0,42 140 1,4 56 0,7
0,43–0,47 160 1,6 63 0,8
0,48–0,52 180 1,8 71 0,9
0,53–0,58 200 2 79 1
0,59–0,63 220 2,2 87 1,1
0,64–0,68 240 2,4 95 1,2
0,69–0,74 260 2,6 103 1,3
0,75–0,79 280 2,8 111 1,4
0,80–0,84 300 3 119 1,5
0,85–0,90 320 3,2 127 1,6
0,91–0,95 340 3,4 135 1,7
0,96–1,00 360 3,6 143 1,8
1,01–1,06 380 3,8 151 1,9
1,07–1,11 400 4 159 2
1,12–1,16 420 4,2 167 2,1
1,17–1,22 440 4,4 174 2,2
1,23–1,27 460 4,6 182 2,3
1,28–1,32 480 4,8 190 2,4
>1,33 500 5 200 2,5

Dávky ritonaviru nižšie ako 150 mg/m2 dvakrát denne sa nemajú používať keďže môžu meniť profil účinnosti tejto kombinácie.

APTIVUS sa neodporúča používať u detí do 2 rokov, nakoľk nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

APTIVUS je k dispozícii ako mäkké kapsuly pre dospelých a adolescentov od 12 rokov (pre ďalšie informácie pozri, prosím, príslušné SPC). Pacienti liečení APTIVUSOM a dovršujúci vek 12 rokov majú prejsť na formu kapsúl (pozri časť 4.4 a 5.1).

Poškodenie funkcie pečene
Tipranavir je metabolizovaný hepatálnym systémom. Poškodenie funkcie pečene môže byť výsledkom zvýšenej expozície tipranavirom a zhoršuje jeho bezpečnostný profil. Z tohto dôvodu musí byť APTIVUS použitý s opatrnosťou a so zvýšenou frekvenciou sledovania u pacientov s ľahkým poškodením funkcie pečene (Child-Pughovo skóre trieda A). APTIVUS je kontraindikovaný
u pacientov so stredne ťažkým alebo závažným (Child-Pughovo skóre trieda B alebo C) poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškodenie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Pacienti so stredne ťažkým alebo závažným (Child-Pughovo skóre trieda B alebo C) poškodením funkcie pečene.
Súčasné podávanie rifampicínu a lieku APTIVUS spolu s nízkou dávkou ritonaviru, je kontraindikované (pozri časť 4.5).

Rastlinné preparáty obsahujúce Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú podávať počas užívania APTIVUSU kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinických účinkov tipranaviru (pozri časť 4.5).

Kontraindikované je súčasné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru, s účinnými látkami, ktorých klírens je vysoko závislý na CYP3A a pri ktorých sú zvýšené plazmatické koncentrácie spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi príhodami. Tieto účinné látky zahrňujú antiarytmiká (amiodaron, bepridil, quinidin), antihistamíny (astemizol, terfenadin), deriváty ergotaminu (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (cisaprid), neuroleptiká (pimozid, sertindol), sedatíva/hypnotiká (perorálne podávaný midazolam a triazolam. Ohľadom opatrnosti pri parenterálnom podávaní midazolamu pozri časť 4.5)
a inhibítory HMG-CoA reduktázy (simvastatin a lovastatin). Okrem toho je kontraindikované súčasné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru a liekov, ktorých klírens je vysoko závislý na CYP2D6, ako napríklad antiarytmiká flekainid, propafenon a metoprolol podávaný pri srdcovom zlyhaní (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

APTIVUS musí byť podávaný s nízkou dávkou ritonaviru s cieľom dosiahnutia terapeutického účinku (pozri časť 4.2). Nesprávne podanie tipranaviru spolu s ritonavirom má za následok zníženie plazmatických hladín tipranaviru, a to môže byť nedostatočné na dosiahnutie žiadaného
antivírusového účinku. Pacient má byť podľa toho poučený.

APTIVUS nie je liekom na HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov liečených APTIVUSOM alebo inou antiretrovírusovou liečbou sa môžu súčasne vyskytnúť oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV-1 infekcie.

Pacienti majú byť poučení, že nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová terapia zabraňovala riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom krvi alebo sexuálneho kontaktu. Musí sa ďalej pokračovať v príslušných opatreniach.

Prechod z APTIVUS kapsúl na perorálny roztok: APTIVUS kapsuly nie sú zameniteľné s perorálnym roztokom. V porovnaní s kapsulami, expozícia tipranaviru je vyššia pri užívaní rovnakej dávky vo forme perorálneho roztoku. Taktiež, zloženie perorálneho roztoku je odlišné od kapsúl, ktorý má vyšší obsah vitamínu E, čo treba zvlášť brať do úvahy. Obidva tieto faktory môžu prispievať k zvýšeniu rizika nežiaducich reakcií (druh, frekvencia, a/alebo závažnosť). Z toho dôvodu pacienti nemôžu
prejsť z APTIVUS kapsúl na APTIVUS perorálny roztok (pozri časť 5.1 a 5.2).

Prechod z APTIVUS perorálneho roztoku na kapsuly: APTIVUS perorálny roztok nie je zameniteľný s kapsulami. V porovnaní s perorálnym roztokom, expozícia tipranaviru je nižšia pri užívaní rovnakej dávky vo forme kapsúl..Taktiež deti, predtým liečené perorálnym roztokom APTIVUSU, dovršujúce vek 12 rokov, majú prejsť na užívanie formou kapsúl, najmä z dôvodu lepšieho bezpečnostného
profilu kapsúl. Je potrebné upozorniť, že prechod z APTIVUS perorálneho roztoku na formu kapsúl je spojený so znížením expozície. Z toho dôvodu sa odporúča, aby pacienti vo veku 12 rokov prechádzajúci z perorálneho roztoku APTIVUS na kapsuly boli dôkladne monitorovaní kvôli virologickej odpovedi na ich antiretrovírusový dávkovací režim (pozri časť 5.1 a 5.2).

Poruchy pečene: APTIVUS je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou (Child- Pughove skóre trieda B alebo C) pečeňovou nedostatočnosťou. Limitované údaje sú v súčasnosti k dispozícii na použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných pečeňových nežiaducich udalostí. APTIVUS musí byť použitý u tejto populácie pacientov len ak možný prínos
prevyšuje potenciálne riziko a so zvýšeným sledovaním klinických a laboratórnych parametrov. V prípade súbežnej antivírusovej terapie proti hepatitíde B alebo C, prosím prihliadajte aj na príslušné Súhrny charakteristických vlastností liekov pre tieto lieky.

Pacienti s miernym poškodením pečene (Child-Pughove skóre trieda A) musia byť podrobne sledovaní.

Pacienti už s existujúcou dysfunkciou pečene, zahrňujúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšený výskyt pečeňových funkčných abnormalít počas kombinovanej liečby a musia byť monitorovaní podľa štandardných postupov. Akonáhle sa objavia u pacientov s už existujúcim ochorením pečene znaky zhoršenia funkcie pečene, APTIVUS/ritonavir sa má prerušiť.

APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, bol spájaný s hláseniami o klinickej hepatitíde a pečeňovej dekompenzácii, vrátane niekoľkých úmrtí. Tieto udalosti sa všeobecne vyskytli u pacientov s rozvinutým HIV ochorením pri viacnásobnom užívaní sprievodných liekov. Zvýšená pozornosť má byť venovaná vtedy, ak sa podáva APTIVUS pacientom s abnormalitami pečeňových enzýmov alebo s anamnézou hepatitídy. U týchto pacientov má byť zvážené zvýšené sledovanie ALT/AST hodnôt.

Liečba APTIVUSOM nemá byť zahájená u pacientov s hodnotami AST a ALT pred liečbou viac ako
5-násobku hornej hranice normy, pokiaľ nie je východisková hodnota AST/ALT stabilizovaná pod 5- násobkom hornej hranice normy, a pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko.

Liečba APTIVUSOM musí byť prerušená u pacientov so skúsenosťou elevácie AST alebo ALT s viac ako 10-násobkom hornej hranice normy alebo s rozvýjajúcimi sa znakmi a príznakmi klinickej hepatitídy počas liečby. Ak je zistená ďalšia príčina (napr. akútna vírusová hepatitída typu A,B alebo C, žlčníkové ochorenie, ďalšie lieky), keď AST/ALT u pacienta sa vrátili na východiskovú hodnotu, potom môže byť zvážené znovu nasadenie APTIVUSU.

Sledovanie pečene
Sledovanie pečeňových testov musí byť urobené pred začatím liečby, po dvoch, štyroch a potom každých štyroch týždňoch až do 24 týždňov a potom každých osem až dvanásť týždňov. Zvýšené sledovanie (t.j. pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby, potom mesačne až do 48 týždňov, a potom každých osem až dvanásť týždňov) je odôvodnené vtedy, ak je APTIVUS a nízka dávka ritonaviru podávaná pacientom so zvýšenými hladinami AST a ALT,
s miernym poškodením pečene, chronickou hepatitídou B alebo C alebo iným existujúcim ochorením
pečene.

Predtým neliečení pacienti
V štúdií uskutočnenej s antiretrovírusovo neliečenými dospelými pacientmi, APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg podávaný dvakrát denne, v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom bol spojený so zvýšeným výskytom signifikantnej elevácie transamináz (stupeň 3 a 4 ) bez akéhokoľvek prínosu z hľadiska účinnosti (trend smerom k nižšej účinnosti). Preto bola táto štúdia predčasne ukončená po 60
týždňoch.

Poškodenie funkcie obličiek
Vzhľadom k tomu, že obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, neočakáva sa zvýšená plazmatická koncentrácia u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Hemofília
Bolo hlásené zvýšené krvácanie, zahrňujúce spontánne kožné hematómy a hemartrózy u pacientov
s hemofíliou typu A a B, ktorí boli liečení inhibítormi proteáz. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný Faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo po prerušení liečby sa v terapii pokračovalo. Kauzálna príčina bola odhalená, hoci mechanizmus vzniku nebol objasnený. Pacienti s hemofíliou musia byť upozornení na možnosť zvýšeného
krvácania.
Krvácanie
Účastníci RESIST dostávajúci APTIVUS/ritonavir mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po
24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95% Cl=1,03, 3,80). Po 48 týždňoch bolo relatívne riziko znížené na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej študuje.

U pacientov, ktorí užívali APTIVUS bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie APTIVUSU v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe APTIVUSOM neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.

Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko
ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s APTIVUSOM.

Pri in vitro pokusoch bolo zaznamenané, že tipranavir inhibuje zhlukovanie ľudských krvných doštičiek na úrovniach, ktoré sú v súlade s vystaveniami pozorovanými u pacientov užívajúcich APTIVUS/ritonavir.

U potkanov, súbežné podávanie vitamínu E zvýšilo krvácavosť spôsobenú tipranavirom (pozri časť
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

APTIVUS súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru sa má užívať opatrne u pacientov, u ktorých môže byť zvýšené riziko krvácania spôsobeného traumou, z chirurgického zákroku alebo iného stavu, alebo ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko krvácania ako antiagreganciá a antikoagulanciá alebo ktorí užívajú doplnkovo vitamín E. Pacienti užívajúci perorálny roztok APTIVUS nemajú užívať žiadny doplnkový vitamín E.

Diabetes mellitus / hyperglykémia
U pacientov užívajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane inhibítorov proteáz bol hlásený výskyt nového diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie už existujúceho diabetes mellitus.
U niektorých bola hyperglykémia závažná a v niektorých prípadoch tiež spojená s ketoacidózou. Zdravotný stav mnohých pacientov bol komplikovaný, niektorí z nich vyžadovali liečbu s látkami, ktoré sú dávané do súvislosti s rozvojom diabetes mellitus alebo hyperglykémiou.

Zvýšené hodnoty lipidov
Výsledkom liečby s APTIVUSOM súčasne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru a s inými antiretrovírusovými látkami bola zvýšená plazmatická hladina triglyceridov a cholesterolu. Stanovenie hladiny triglyceridov a cholesterolu musí byť vykonané pred zahájením liečby s tipranavirom a počas liečby. Liečba spojená so zvýšením lipidov musí byť klinicky vhodne vedená.

Redistribúcia telesného tuku
Kombinovaná antiretrovírusová liečba u HIV infikovaných pacientov býva sprevádzaná redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov v súčasnosti nie sú známe. Vedomosti o mechanizme vzniku sú neúplné. Spojitosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteáz a lipoatrofiou a inhibítormi nukleozidových reverzných transkriptáz je len hypotézou. Vyššie riziko lipodystrofie bolo spojené s individuálnymi faktormi ako sú vyšší vek, a s faktormi súvisiacimi
s liečivom ako sú dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Klinické
vyšetrenie musí zahrňovať zhodnotenie telesných znakov redistribúcie tuku. Je potrebné zvážiť meranie hladiny sérových lipidov a glukózy v krvi nalačno. Liečba poruchy metabolizmu lipidov musí byť vhodne klinicky vedená (pozri časť 4.8).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV infikovaných pacientov môže v dôsledku závažnej imunodeficiencie počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (KART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportunistické patogény a môže mať za následok zhoršenie symptómov alebo vznik závažných klinických stavov. Takéto typické reakcie sa vyskytli v priebehu prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení KART. Typickým príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizovaná a/alebo
fokálna mykobakteriálna infekcia a pneumónia zapríčinená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové príznaky musia byť zachytené a v prípade potreby liečené. Navyše reaktivácia herpes simplex a herpes zoster bola pozorovaná v klinických štúdiách s APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru.

Vyrážky
Mierne až stredne ťažké vyrážky vrátane urtikárie a fotosenzitivity boli hlásené u jedincov dostávajúcich APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Vo fáze III 48-týždňového klinického skúšania sa vyskytli vyrážky rôznych typov u 15,5% mužov a 20,5% žien dostávajúcich APTIVUS, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Navyše v jednej štúdii interakcií u zdravých dobrovoľníkov–žien bola podávaná jedna dávka etinylestradiolu následne APTIVUS spolu s nízkou dávkou ritonaviru, sa u 33% jedincov vytvorili vyrážky. Vyrážky sprevádzané bolesťou kĺbov alebo strnulosťou, tlakom v hrdle alebo generalizovaným pruritom boli hlásené u mužov a žien
dostávajúcich APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru. V pediatrickom klinickom skúšaní, frekvencia výskytu vyrážky (všetky stupne, všetky kauzality) počas 48 týždňov liečby bola vyššia ako u dospelých pacientov.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Interakcie
Profil interakcií APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný. Na opis mechanizmu a možného mechanizmu prispievajúceho k profilu interakcií APTIVUSU pozri časť 4.5.

Abakavir a zidovudín: Výsledkom súčasného podávania APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s abakavirom a zidovudínom je signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI). Z tohto dôvodu súčasné podávanie zidovudínu alebo abakaviru s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru nie je odporúčané pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné NRTI na liečbu pacienta (pozri časť 4.5).

Inhibítory proteáz: Súčasné užívanie lieku APTIVUS, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inhibítormi proteáz amprenavirom, lopinaviromm alebo sachinavirom (všetky súčasne podávané s nízkou dávkou ritonaviru) v dvojito-posilnenom režime má za následok signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií týchto inhibítorov proteáz. Signifikantné zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru a výrazné zvýšenie koncentrácií tipranaviru a ritonaviru bolo pozorované keď APTIVUS, spojený s nízkou dávkou ritonaviru, bol podávaný spolu a atazanavirom (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostupné údaje o interakciách APTIVUSU, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inými proteázovými inhibítormi ako sú uvedené vyššie. Z tohto dôvodu nie je odporúčané súčasné podávanie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, s inhibítormi proteáz.

Perorálna antikoncepcia a liečba estrogénmi: Neodporúča sa súčasné podávanie liečby APTIVUS/ritonavir pokiaľ sú znížené hladiny etinylestradiolu. Pokiaľ sú podávané perorálne antikoncepčné preparáty súčasne s APTIVUSOM podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, majú byť použité alternatívne a prídavné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.5). Pacienti užívajúci estrogény
ako hormonálnu substitučnú liečbu musia byť klinicky sledovaní kvôli znakom estrogénového deficitu. Ženy užívajúce estrogény môžu mať zvýšené riziko výskytu nezávažných vyrážok.

Antikonvulzíva: Pri predpisovaní karbamazepínu, fenobarbitálu a fenytoínu sa má postupovať
s opatrnosťou. U pacientov užívajúcich tieto lieky súbežne môže mať APTIVUS menšiu účinnosť
kvôli poklesu plazmatických koncentrácií tipranaviru.

Halofantrin, lumefantrin: Z dôvodu ich metabolického profilu a vážneho rizika indukcie torsades de pointes sa podávanie halofantrinu a lumefantrinu s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru neodporúča.

Flutikazón: Súčasné použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4 sa neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Atorvastatín: APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri časť 4.5). Kombinácia sa nedoporučuje. Použitie iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín treba zvážiť. Avšak pokiaľ je atorvastatín nevyhnutný pre liečbu pacienta, je potrebné dôkladné sledovanie.

Omeprazol: APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru znižuje plazmatické koncentrácie omeprazolu a ezomeprazolu (pozri časť 4.5). Preto sa neodporúča kombinované použitie APTIVUSu/ritonaviru buď s omeprazolom alebo ezomeprazolom. Ak je to nevyhnutné, môže sa zvážiť úprava zvýšením dávky buď pre omeprazol alebo ezomeprazol, na základe klinickej odozvy na liečbu. Odporúčania pre maximálne dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu sa nachádzajú v príslušnej informácií o lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Profil interakcií APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru je komplexný a vyžaduje špeciálnu pozornosť, najmä v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.


Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Metabolický profil tipranaviru:
Tipranavir je substrát, induktor a inhibítor cytochrómu P450 CYP3A. Ak je podávaný súčasne s ritonavirom v odporučenej dávke (pozri časť 4.2) dochádza k celkovej inhibícii P450 CYP3A. Užívanie lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru a liečivami primárne metabolizovanými cez izoenzým CYP3A môže mať za výsledok zmeny plazmatickej koncentrácie tipranaviru , alebo iných látok, čo môže pozmeniť ich terapeutické a nežiaduce účinky (pozri prehľad a detaily o látkach, uvedených nižšie). Látky, ktoré sú kontraindikované pre nebezpečenstvo vzniku interakcie a u ktorých sa predpokladá vznik závažných nežiaducich reakcií sú podrobne popísané v tejto časti a vymenované v časti 4.3.

Koktejlová štúdia, vykonaná na 16 zdravých dobrovoľníkoch, podávaním kapsuly APTIVUS/ritonavir
500 mg/200 mg dvakrát denne v priebehu 10 dní, hodnotila celkový účinok na aktivitu pečeňových CYP 1A2 (kofeín), 2C9 (warfarín), 2D6 (dextrometorfan), oboch črevných/pečeňových CYP 3A4 (midazolam) a P-glykoproteínu (P-gp) (digoxín). V rovnovážnom stave bola signifikantná indukcia na CYP 1A2 a slabá indukcia na CYP 2C9. Bola pozorovaná silná inhibícia aktivity CYP 2D6 a oboch pečeňových a črevných CYP 3A4. P-gp aktivita je signifikantne inhibovaná po prvej dávke, ale
v rovnovážnom stave bola pozorovaná slabá indukcia. Praktické odporúčania získané z tejto štúdie sú zobrazené nižšie. Táto štúdia tiež sledovala perorálny roztok APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg
a preukázali sa rovnaké CYP P450 a P-gp interakcie ako pri kapsulách APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg. Na základe výsledkov tejto štúdie sa dá predpokladať, že APTIVUS perorálny roztok má podobný profil interakcií ako kapsuly.
Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že tipranavir je inhibítorom CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálny celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP 2D6 je inhibícia, pretože ritonavir je tiež CYP 2D6 inhibítor. In vivo celkový účinok tipranaviru/ritonaviru na CYP
1A2, CYP 2C9 a CYP 2 C19 v priebehu predbežnej štúdie naznačuje indukujúci potenciál APTIVUS/ritonaviru na CYP1A2 a v menšom rozsahu na CYP2C9 a P-gp, po niekoľkých dňoch liečby. Nie sú dostupné údaje o tom, či tipranavir inhibuje alebo indukuje glukuronosyltransferázu.

In vitro štúdie preukázali, že tipranavir je substrátom a tiež inhibítorom P-gp.

Je ťažko predpovedať celkový účinok APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru na perorálnu biologickú dostupnosť a plazmatické koncentrácie látok, ktoré sú substrátmi CYP3A ako aj P-gp. Celkový účinok sa bude meniť v závislosti od relatívnej afinity k súčasne podávanej substancii k CYP3A a P-gp a „first-pass“ metabolizmu/efluxu.

Podávanie APTIVUSU spolu s látkami, ktoré sú indukované cez CYP3A a/alebo P-gp môže znížiť
koncentráciu tipranaviru a znížiť jeho terapeutický účinok (pozri nižšie zoznam a podrobnosti o príslušných látkach). Užívanie APTIVSU spolu s liekmi, ktoré inhibujú P-gp môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tipranaviru.

Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy:
Keďže nukleozidy a nukleozidové analógy nemajú signifikantný vplyv na enzýmový systém cytochrómu P450, nie je potrebná úprava dávkovania APTIVUSU v kombinácii s týmito látkami.

Abakavir a zidovudin: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, znižuje AUC abakaviru približne o 40% a AUC zidovudínu približne o 35%. Nie je známe, ako vplýva na hladinu glukuronizovaného zidovudínu. Nebola zistená klinická významnosť týchto znížených hladín, ale tieto môžu znížiť účinnosť antiretrovírusových látok. Z tohto dôvodu súčasné podávanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, buď s abakaviroma alebo zidovudínom sa neodporúča pokiaľ sú k dispozícii iné NRTI vhodné pre liečbu pacienta. V týchto prípadoch sa neodporúča úprava dávky abakaviru alebo zidovudínu.

Didanozín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru znižuje AUC hladinu didanozínu. Nebola zistená klinická závažnosť zníženej hladiny didanozínu. Dávka poťahovanej tablety
didanozínu a mäkkých kapsúl APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, sa musí podať s odstupom najmenej 2 hodín, aby sa zabránilo možnej inkompatibilite.

Lamivudin a stavudin: APTIVUS, súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny AUC lamivudinu alebo stavudinu. Neodporúča sa úprava dávkovania lamivudinu alebo stavudinu.

Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
Tenofovir: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nespôsobuje signifikantné zmeny v plazmatickej koncentrácii tenofoviru. Neodporúča sa úprava dávky tenofoviru.

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz: Efavirenz 600 mg v rovnovážnom stave podávaný jedenkrát denne súčasne s APTIVUSOM v rovnovážnom stave a nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) významne nezmenil AUC a Cmax tipranaviru a zvýšil Cp12h o 19,2%, čo sa nepovažuje za klinicky relevantné. APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, nemal signifikantný dopad na Cmin efavirenzu.

Nevirapín: Žiadne špecifické liek-liek interakčné štúdie neboli uskutočnené medzi APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) s nevirapínom. Avšak, obmedzené údaje dostupné z fázy II.a štúdie u HIV-infikovaných pacientov naznačujú, že žiadne signifikantné interakcie medzi nevirapínom a APTIVUSOM súčasne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru sa
neočakávajú. Navyše, štúdia s APTIVUSOM a nízkou dávkou ritonaviru a ďalším NNRTI (efavirenz)
nepreukázala žiadnu klinicky relevantnú interakciu (pozri vyššie). Preto nie je potrebná úprava dávkovania.

Proteázové inhibítory
Amprenavir, lopinavir, sachinavir: V klinickej štúdii terapie v kombinácii dvojnásobne posilnenej inhibítormi proteáz u mnohonásobne liečených HIV pozitívnych dospelých pacientov, APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru spôsobuje 55%, 70% a 78% zníženie Cmin amprenaviru, lopinaviru a sachinaviru. Z tohto dôvodu súčasné podávanie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru s amprenavirom/ritonavirom, lopinavirom/ritonavirom a sachinavirom/ritonavirom sa neodporúča, keďže klinická významnosť redukcie ich hladín zatiaľ nebola stanovená. Ak je predsa len potrebné zvážiť kombináciu, sledovanie plazmatických hladín týchto inhibítorov proteáz je dôrazne doporučované.

Súbežné podávanie Tipranaviru/ritonavoru a Atazanaviru/ritonaviru
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch súbežné podávanie atazanaviru 300 mg s TPV/r
500 mg/100 mg dvakrát denne malo za následok, na jednej strane, výrazné zvýšenie expozície tipranaviru (najmä pomer Cp12h 1,75 s 90% Cl [1,39-2,20] a expozície ritonaviru (pomer AUC 1,51
s 90% Cl [1,24-1,83] a pomer Cmax 1,38 s 90% Cl [1,13-1,67] spojené z rizikom zvýšenej toxicity a na druhej strane, výrazné zníženie expozície atazanaviru spojené s rizikom straty účinnosti (pomer AUC0-
24h 0,32 s 90% Cl [0,29-0,36], pomer Cmax 0,43 s 90% Cl [0,38-0,50] a pomer Cp24h 0,19 s 90% Cl
[0,15-0,24].
Preto sa toto súbežné podávanie neodporúča. Ak je súbežné podávanie predsa len zvážené ako potrebné, dôrazne sa odporúča podrobné monitorovanie bezpečnosti tipranaviru a monitorovanie plazmatických koncentrácií atazanaviru.

Iné súčasné údaje o interakcii APTIVUSU spolu s nízkou dávkou ritonaviru s inými inhibítormi proteáz, ako tie čo sú uvedené vyššie nie sú k dipozícii. Z tohto dôvodu sa neodporúča ich kombinácia s tipranavirom podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (pozri časť 4.4).

Kombinované inhibítory
V štúdiách, kde sa tipranavir podával spolu s nízkou dávkou ritonaviru a s alebo bez enfuvirtidu, sa pozorovalo, že v rovnovážnom stave bola koncentrácia tipranaviru v plazme u pacientov užívajúcich enfuvirtid o 45% vyššia ako u pacientov, ktorí neužívali enfuvirtid. Nie sú dostupné žiadne informácie o parametroch AUC a Cmax. V kontrolovaných štúdiách zameraných na farmakokinetické interakcie sa interakcie mechanicky neočakávali a ani sa nepotvrdili. Klinický dosah pozorovaných údajov, zvlášť čo sa týka bezpečnostného profilu tipranaviru/ritonaviru, zostáva neznámy. Jednako, klinické údaje získané z RESIST štúdií nenaznačujú žiadne významné zmeny v bezpečnostnom profile tipranaviru/ritonaviru v kombinácii s enfuvirtidom, v porovnaní s pacientmi liečenými tipranavirom/ritonavirom bez enfuvirtidu.

Antikonvulzíva
Karbamazepín, fenobarbitál a fenytoín indukujú CYP3A4 a majú sa používať s opatrnosťou
v kombinácii s APTIVUS/ritonavirom. Súbežné použitie karbamazepínu pri dávke 200 mg dvakrát denne má za následok zníženie koncentrácií tipranaviru (Cmin znížená o 61% v porovnaní
s kontrolnými vzorkami v minulosti), ktoré môžu viesť k zníženiu účinnosti. Vyššie dávky
karbamazepínu môžu mať za následok ešte väčšie zníženie plazmatických koncentrácií tipranaviru. Celková Cmin karbamazepínu a Cmin aktívneho metabolitu je zvýšená o 23% ale neočakáva sa, že by to malo klinické následky.

Antimykotiká
Flukonazol: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, podstatne neovplyvňuje farmakokinetiku flukonazolu v rovnovážnom stave. Flukonazol zvyšuje AUC a Cmin tipranaviru o 56% a 104%, v porovnaní so staršími údajmi. Neodporúča sa meniť dávky. Neodporúčajú sa dávky flukonazolu >200 mg/deň.
Itrakonazol/Ketokonazol: Na základe teoretických údajov sa predpokladá, že APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie itrakonozolu alebo ketokonazolu. Itrakonozol alebo ketokonazol musia byť používané s opatrnosťou (dávky >200 mg/deň sa nedoporučujú).

Vorikonazol: Vzhľadom na početný systém enzýmov zahrnutých do metabolizmu vorikonazolu, je
ťažké predpovedať interakcie.

Inhibítory HMG CoA reduktázy
Simvastatín a lovastatín: Inhibítory HMG CoA reduktázy simvastatín a lovastatín sú metabolicky vysoko závislé na CYP3A, a tak je súbežné použitie lieku APTIVUS podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru, so simvastatínom alebo lovastatínom kontraindikované kvôli zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).

Atorvastaín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu približne 8-l0 krát a redukuje AUCs jeho metabolitov o 85%. Atorvastatín signifikantne nemení AUC, Cmax , alebo Cmin tipranaviru. Kombinácia sa nedoporučuje. Iné inhibítory HMG-CoA reduktázy ako pravastatín, fluvastatín alebo rosuvastatín musia byť zvážené. Avšak pokiaľ je atorvastatín špeciálne vyžadovaný pre liečbu pacienta, je potrebné pozorné sledovanie (pozri časť
4.4).

Induktory izoenzýmu CYP
Rifampicín: Rifampicín je silný induktor CYP3A4 a bolo dokázané, že spôsobuje signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie. Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s ritonavirom sa zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií. Súčasné podávanie rifampicínu a APTIVUSU spolu s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Rifabutín: APTIVUS súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, zvyšuje plazmatické koncentrácie rifabutínu maximálne 3-násobne a jeho aktívny metabolit 20-násobne. Rifabutín zvyšuje Cmin tipranaviru o 16%. Doporučuje sa redukcia dávky rifabutínu minimálne o 75% bežnej dávky 300 mg/deň ( napr. 150 mg obdeň , alebo trikrát za týždeň). Pacienti dostávajúci liečbu rifabutínom spolu
s liečbou APTIVUS/ritonavir musia byť prísne sledovaní kvôli nebezpečenstvu vzniku nežiaducich účinkov v súvislosti s liečbou rifabutínom. Ďalšia redukcia dávky môže byť nevyhnutná.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny tipranaviru môžu byť znížené pri súčasnom užívaní rastlinného preparátu Ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je to v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich liečivo pomocou Ľubovníka bodkovaného. Rastlinné preparáty obsahujúce Ľubovník bodkovaný nesmú byť užívané súčasne s liekom APTIVUS. Ak už pacient užíva Ľubovník bodkovaný, okamžite ukončite užívanie Ľubovníka bodkovaného a skontrolujte hladinu vírusu a ak je to možné i hladinu tipranaviru. Po ukončení liečby Ľubovníkom bodkovaným môže byť zvýšená hladina tipranaviru a dávka lieku APTIVUS vyžaduje úpravu.Takýto efekt zvýšenia hladiny tipranaviru je zapríčinený Ľubovníkom bodkovaným a môže pretrvávať ešte minimálne 2 týždne po ukončení jeho užívania(pozri časť 4.3).

Inhibítory izoenzýmu CYP
Klaritromycín: APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje AUC a Cmin klaritromycínu o 19% resp. 68% a znižuje AUC aktívnych14-hydroxy metabolitov o viac ako 95%. Kým zmeny v parametroch klaritromycínu nie sú jednoznačne klinicky relevantné, zníženie AUC 14- OH metabolitu treba vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Haemophillus influensae, kedy je
14-OH metabolit najaktívnejší. Klaritromycín zvyšuje Cmin tipranaviru o viac ako 100%. Toto významné zvýšenie Cmin môže byť klinicky relevantné. Pacient užívajúci klaritromycín v dávke vyššej ako 500 mg dvakrát denne musí byť veľmi prísne sledovaný, aby boli zachytené známky toxicity. U pacientov s renálnym poškodením musí byť dodržané nasledovne upravené dávkovanie: U pacientov
s CLCR 30 až 60 ml/min musí byť dávka klaritromycínu redukovaná o 50%. U pacientov s CLCR <30
ml/min musí byť dávka klaritromycínu znížená o 75%. Nie je nutné meniť dávku u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Ďalšie látky

Kontraindikované je spoločné podávanie lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, spolu
s účinnými látkami, ktorých klírens je vysoko závislý na CYP3A a u ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami. Tieto účinné látky zahrňujú antiarytmiká (amiodaron, bepridil, chinidín), antihistamíny (astemizol, terfenadin), ergotamínové deriváty (dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín), látky ovplyvňujúce gastrointestinálnu motilitu (cisaprid), neuroleptiká (pimozid, sertindol) a sedatíva/hypnotiká (midazolam, triazolam) (pozri časť 4.3).

Okrem toho, je kontraindikované spoločné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru, s liekmi ktorých klírens je vysoko závislý na CYP2D6 pre klírens, ako sú antiarytmiká flekainid, propafenon a metoprolol podávaný pri zlyhaní srdca (pozri časť 4.3).

Neodporúčajú sa niektoré antiinfektíva (halofantrin, lumefantrin), ako aj kombinované látky
(tolterodín) (pozri časť 4.4).

Perorálne kontraceptíva/estrogény
APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru, znižuje AUC a Cmax etinylestradiolu o 50%, ale neovplyvňuje signifikantne farmakokinetiku noretindronu. Neodporúča sa súčasná liečba liekom APTIVUS podávaným spoločne s nízkou dávkou ritonaviru. Majú sa použiť alternatívne a doplnkové antikoncepčné opatrenia pokiaľ sú užívané perorálne kontraceptíva na estrogénovej báze spoločne
s APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Pacienti užívajúci estrogény ako náhradnú hormonálnu liečbu musia byť kvôli znakom estrogénovej nedostatočnosti klinicky sledovaní. (pozri časť 4.4 a časť 4.6).



Inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE5)
Sildenafil a vardenafil: Musí byť dodržaná mimoriadna opatrnosť pri predpisovaní inhibítorov fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu alebo vardenafilu u pacientov dostávajúcich APTIVUS spolu
s nízkou dávkou ritonaviru. Pri spoločnom podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru, spolu s inhibítormi PDE5 sa očakáva významné zvýšenie koncentrácií PDE5, čo môže vyústiť do zvýšenia výskytu nežiaducich udalostí vrátane hypotenzie, zrakových porúch a priapizmu, ktoré sú spojené s PDE5 inhibítormi.
Tadalafil: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých mužských dobrovoľníkoch súčasné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednou dávkou tadalafilu zvýšilo expozíciu tadalafilom (AUC sa zvýšilo 2,3 násobne) pri prvej dávke a nezmenilo expozíciu tadalafilom
v rovnovážnom stave. Preto sa odporúča predpisovať tadalafil najskôr po 7 dňoch od dávky
APTIVUSU/ritonaviru.

Narkotické analgetiká ( metadon/meperidín): V štúdii vykonávanej na zdravých subjektoch, nalačno, malo súbežné podávanie APTIVUSU a nízkej dávky ritonaviru s jednotlivou dávkou metadonu za následok zníženie farmakokinetických parametrov metadonu (pomer AUC0-24h 0,47 s 90% Cl
[0,44;0,51] a pomer Cmax 0,45 s 90% Cl [0,41;0,49]. Preto majú byť pacienti v takýchto prípadoch
monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu. Môže byť potrebné
zvýšenie dávky metadonu.
Pri podávaní lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru je očakávané zníženie koncentrácií meperidinu a zvýšenie koncentrácií metabolitu normeperidínu. Neodporúča sa zvyšovanie dávky a dlhodobé užívanie meperidínu spoločne s liekom APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru,kvôli
zvýšeniu koncentrácií metabolitu normeperidínu, ktorý má aj analgetickú aj CNS stimulačnú aktivitu
(napr.záchvaty).
Buprenorfín/Naloxon Buprenorfín ↔

Norbuprenorfín AUC ↓ 0,21
Norbuprenorfín Cmax ↓ 0,20
Norbuprenorfín Cmin ↓ 0,20
Zníženie hladín aktívneho metabolitu norbuprenorfínu, podávaného s APTIVUSOM spolu s nízkou dávkou ritonaviru
a buprenorfín/naloxonu, môže viesť k zníženiu klinickej účinnosti buprenorfínu. Pacienti musia byť monitorovaní kvôli možnosti vzniku opiátového abstinenčného syndrómu.



Imunosupresíva (cyklosporín, takrolimus, sirolimus ): Koncentrácie cyklosporínu, takrolimu alebo
sirolimu sa pri spoločnom podávaní s liekom APTIVUS podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru nemožno predpokladať z dôvodu konfliktného účinku APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru, na CYP 3A a P-gp. Odporúčajú sa častejšie kontroly koncentrácii týchto liekov, pokiaľ sa neustália ich hladiny v krvi.

Warfarín a ostatné perorálne antikoagulanty: Súčasné podávanie APTIVUSU s nízkou dávkou ritonaviru na warfarínu môže pozmeniť metabolizmus S-warfarínu (bola zistená počiatočná inhibícia a po 10 dňoch celková indukcia). Následkom toho, APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru môže byť spojený so zmenami v INR (International Normalised Ratio) hodnotách a môže pôsobiť antikoagulačne (trombogénny účinok) alebo zvýšiť riziko krvácania. Odporúča sa prísne klinické a biologické sledovanie (meranie INR), pokiaľ sú kombinované tieto lieky.



Antacidá: Ak bol APTIVUS podávaný s nízkou dávkou ritonaviru, súčasne podávaný s
20 ml tekutého antacida na hliníkovo-horčíkovej báze, AUC12h, Cmax and Cmin tipranaviru boli znížené o 25%-29%. Časový interval medzi podaním lieku APTIVUS s nízkou dávkou ritonaviru a antacidami má byť najmenej dve hodiny.

Inhibítory protónovej pumpy
Omeprazol: V klinických farmakokinetických štúdiách tipranaviru/ritonaviru v kombinácii
s omeprazolom (40 mg jedenkrát denne), sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách tipranaviru/ritonaviru a preto sa nevyžaduje úprava dávky tipranaviru/ritonaviru. V rovnovážnom stave tipranavir/ritonavir viedol k zníženiu AUC a Cmax omeprazolu o 71% a 73%. Podobné účinky sa pozorovali pri S-enantiomére ezomeprazolu. Preto sa kombinované použitie tipranaviru/ritonaviru s omeprazolom alebo ezomeprazolom neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je to nevyhnutné, na základe klinickej odozvy na liečbu sa môže sa zvážiť úprava zvýšením dávky buď pre omeprazol alebo ezomeprazol. Nie sú dostupné žiadne údaje naznačujúce, že úprava dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu prekoná sledované farmakokinetické interakcie. Odporúčania pre maximálne dávky omeprazolu alebo ezomeprazolu sa nachádzajú v príslušnej informácií o lieku.

Antagonisti H-2 receptorov: Nie sú dostupné žiadne údaje o antagonistoch H2-receptorov
v kombinácii s tipranavirom a nízkou dávkou ritonaviru. Neočakáva sa, že by zvýšenie žalúdočného pH, ktoré môže byť výsledkom liečby antagonistami H2-receptorov, malo dopad na plazmatické koncentrácie tipranaviru. Pri kombinovaní týchto liekov s tipranavirom alebo nízkou dávkou ritonaviru je potrebná opatrnosť.

Teofylín: Predpokladá sa, že APTIVUS/ritonavir, na základe údajov z koktejlovej štúdie, kde AUC
kofeínu (CYP1A2 substrát) bolo redukované o 43%, znižuje koncentrácie teofylínu. Plazmatické
koncentrácie teofylínu sa majú monitorovať v priebehu prvých dvoch týždňov podávania spolu s APTIVUS/ritonavirom a ak je to potrebné dávka teofylínu sa má zvýšiť.

Desipramín: Predpokladá sa , že APTIVUS spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru zvyšuje koncentrácie desipramínu. Odporúča sa zníženie dávky a sledovanie koncentrácie desipramínu.

Midazolam: Súbežné použitie APTIVUS/ritonaviru a perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Ritonavir je silný inhibítor CYP3A4, a preto bude ovplyvňovať lieky metabolizované pomocou tohto enzýmu. Keď bol midazolam podávaný spolu s APTIVUS/ritonavirom koncentrácie intravenózne podanej jednotlivej dávky v rovnovážnom stave boli zvýšené 2,8-krát (AUC0-24)
a koncentrácie perorálne podávaného midazolamu boli zvýšené 10-krát. Keď sa APTIVUS/ritonavir
podáva s parenterálnym midazolamom, má sa začať s detailným klinickým sledovaním respiračnej depresie a/alebo dlhotrvajúcej sedácie a má sa zvážiť úprava dávkovania.

Digoxin: APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru, môže zdvojnásobiť expozíciu perorálne podanej prvej dávky digoxínu, zatiaľ čo celkový účinok v rovnovážnom stave môže spočívať skôr v miernom poklese expozície digoxínu. Odporúča sa monitorovanie sérových koncentrácií digoxínu, až kým nebude dosiahnutý rovnovážny stav.

Trazodon: Vo farmakokinetickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch sprievodné použitie nízkej dávky ritonaviru (200 mg dvakrát denne) s jednorazovou dávkou trazodonu viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií trazodonu (AUC zvýšené 2,4 násobne). V tejto štúdii, v súvislosti so spoločným podávaním trazodonu a ritonaviru, boli pozorované nežiaduce udalosti ako nevoľnosť, závrat, hypotenzia a synkopa. Avšak, nie je známe, či kombinácia tipranavir/ritonavir môže zapríčiniť ďalší nárast expozície trazodonu. Táto kombinácia sa má užívať s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodonu.

Bupropión: Súbežné podávanie lieku APTIVUS spolu s nízkou dávkou ritonaviru v rovnovážnom stave viedlo ku približne 50%-nému zníženiu AUC 0-12 a Cmax bupropiónu. Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu. Nezaznamenali sa žiadne relevantné zmeny v TPV C min. Ak je súbežné podávanie spolu s bupropiónom posúdené ako nevyhnutné, účinnosť bupropiónu sa musí dôkladne klinicky monitorovať, napriek zaznamenanej sa indukcii nemá sa prekročiť odporučené dávkovanie.

Loperamid: Farmakodynamická interakcia sledovaná v štúdii u zdravých dobrovoľníkov ukázala , že podávanie loperamidu a lieku APTIVUS spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru nie je príčinou žiadnej klinicky závažnej zmeny v respiračnej reakcii na oxid uhličitý.Farmakokinetická analýza ukázala , že AUC a Cmax loperamidu sú znížené o 51% resp. 61%, a Cmin tipranaviru o 26%. Klinická závažnosť týchto zmien nie je známa.

Flutikazón propionát (interakcie s ritonavirom): V klinických štúdiach, kde 100 mg kapsuly ritonaviru boli podávané dvakrát denne počas 7 dní podávané spolu s 50 µg intranazálneho flutikazón propionátu (štyrikrát denne) u zdravých jedincov, boli hladiny flutikazón propionátu signifikantne zvýšené, zatiaľ čo skutočné hladiny kortizolu boli znížené približne o 86% (90% konfidenčný interval 82-89%). Väčší efekt sa dá očakávať, keď je flutikazón propionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie boli hlásené u pacientov užívajúcich ritonavir
a u ktorých bol inhalačne alebo intranasálne podávaný flutikazón propionát; toto sa môže vyskytnúť u iných kortikosteroidov metabolizovaných cestou P450 3A, napr. budesonid. Preto sa súčasné užívanie tipranaviru, podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru a týchto glukokortikoidov neodporúča pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko systémového efektu kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Musí sa zvážiť redukcia dávky glukokortikoidov s podrobným sledovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom CYP3A4 (napr. beklometazón). Okrem toho, v prípade zastavenia podávania glukokortikoidov, priebežné znižovanie dávky, sa môže aplikovať počas dlhého časového obdobia. Účinok vysokej dávky flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru zatiaľ nie je známy.
4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití APTIVUSU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tipranavir má byť užívaný počas gravidity len pokiaľ potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod.

APTIVUS nepriaznivo reaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto počas liečby, musia byť použité alternatívne, účinné a bezpečné metódy antikoncepcie.

V súlade s odporúčaniami, že HIV-infikované matky nemajú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, aby sa vyhli riziku prenosu HIV, matky musia prerušiť dojčenie i v prípade užívania lieku APTIVUS.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru je spojený s hláseniami signifikantnej hepatálnej toxicity. V RESIST štúdiách, fázy III sa signifikantne zvýšila frekvencia transamináz v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. Preto je potrebné podrobné
sledovanie pacientov liečených APTIVUSOM, podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru (pozri
časť 4.4).

V súčasnosti sú k dispozícii limitované údaje na použitie APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C. Preto sa musí APTIVUS používať u pacientov s koinfekciou hepatitídy B alebo C opatrne. U tejto populácie pacientov sa APTIVUS musí použiť iba ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko a so zvýšeným klinickým
a laboratórnym sledovaním.


Dospelí:
Tipranavir (ako mäkké kapsuly) spoločne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru bol sledovaný v klinických štúdiách u 6308 HIV-pozitívnych dospelých v kombinovanej liečbe, vrátane programov
„compassionate use“. 5219 z týchto pacientov dostávalo dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne. 909 dospelých v klinických štúdiách, vrátane 541 v RESIST-1 a RESIST-2 pilotnej štúdii III. fázy bolo liečených 500 mg/200 mg dvakrát denne minimálne 48 týždňov.

Nasledujúce klinické bezpečnostné znaky (hepatotoxicita, hyperlipidémia, príhody krvácania, vyrážky) boli viditeľné vo vyššej frekvencii medzi pacientami liečenými APTIVUSOM/ritonavirom oproti pacientom liečeným v porovnávacom ramene v štúdiách RESIST, alebo boli pozorované pri podávaní APTIVUSU/ritonaviru. Klinická dôležitosť týchto pozorovaní nebola plne vysvetlená.

Hepatotoxicita: Po 48 týždňoch sledovania bola frekvencia stupňa 3 alebo abnormalít 4 ALT a/alebo
AST vyššia u APTIVUS/ritonavirových pacientov oproti porovnávaciemu ramenu pacientov (10% a respektíve 3,4%). Mnohé analýzy ukázali, že východiskové ALT alebo AST hodnoty vyššie ako DAIDS stupeň 1 a koinfekcia s hepatitídou B alebo C boli rizikové faktory pre tieto zvýšenia. Väčšina pacientov bola schopná pokračovať v liečbe APTIVUSOM/ritonavirom.

Hyperlipidémia: Zvýšenie triglyceridov 3 alebo 4 stupňa sa vyskytlo častejšie v ramene APTIVUS/ritonavir oproti porovnávaciemu ramenu. V 48 týždni bol výskyt 25,2% u pacientov v ramene APTIVUS/ritonavir a 15,6% v porovnávanom ramene.

Krvácanie: Účastníci RESIST dostávajúci APTIVUS/ritonavir mali tendenciu k zvýšenému riziku krvácania, po 24 týždňoch bolo relatívne riziko 1,98 (95% Cl=1,03, 3,80). V 48. týždni sa znížilo relatívne riziko na 1,27 (95% CI=0,76 2,12). Nie je známy mechanizmus vzniku príhod krvácania
a žiaden rozdiel medzi liečebnými skupinami v koagulačných parametroch. Význam týchto zistení sa naďalej študuje.

U pacientov, ktorí užívali APTIVUS bolo hlásené intrakraniálne krvácanie (ICH) so smrteľnými následkami alebo bez smrteľných následkov, pričom u mnohých z nich sa vyskytovali aj iné medicínske nálezy alebo súbežne užívali iné lieky, čo mohlo spôsobiť alebo prispieť k týmto príhodám. Hoci pôsobenie APTIVUSU v niektorých prípadoch nemožno vylúčiť. Vo všeobecnosti nie je pozorovaný žiaden schematický model abnormálnych hematologických alebo koagulačných parametrov, ktoré by predchádzali vývoju ICH. Preto sa v súčasnosti pri liečbe APTIVUSOM neindikuje rutinné vyšetrenie koagulačných parametrov.

Už v minulosti bolo u pacientov s pokročilým ochorením HIV-1/AIDS pozorované zvýšené riziko
ICH, tak ako u tých, ktorí boli liečení v klinických štúdiách s APTIVUSOM.

Vyrážky: Porovnávacia štúdia u žien medzi APTIVUSOM podávaným spolu s nízkou dávkou ritonaviru a etinylestradiolom/noretindrónom ukázala vysoký výskyt nezávažných vyrážok. V štúdiách RESIST bolo riziko vyrážok podobné medzi APTIVUS/ritonavir a porovnávacím ramenom (16,3% oproti 12,5%; pozri časť 4.4). Neboli hlásené žiadne prípady Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy počas klinického programu APTIVUS.

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky rôznej intenzity (Stupeň 1-4) hlásené v klinických štúdiách fázy III v ramene APTIVUS/ritonavir (n=749) sú vymenované nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách.
Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypertriglyceridémia, hyperlipidémia, anorexia.

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: Veľmi časté: hnačka, nauzea
Časté: zvracanie, plynatosť, abdominálna distenzia, bolesti brucha, unikanie stolice, dyspepsia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážky, svrbenie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava.

Klinicky významné nežiaduce účinky strednej až ťažkej intenzity sa vyskytovali u menej ako 1% (<1/100) dospelých pacientov vo všetkých štúdiách fázy II a III liečených dávkou 500 mg/200 mg tipronaviru/ritonaviru (n=1397) a sú uvedené nižšie podľa výskytu v jednotlivých triedach orgánových systémov a frekvencie v nasledovných kategóriách:
Menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000) Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: anémia, neutropénia, trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému: Menej časté: precitlivenosť.
Poruchy metabolizmu a výživy:
Menej časté: zníženie chuti do jedla, diabetes mellitus, hyperamylazémia, hypercholesterolémia. Zriedkavé: dehydratácia, vyčerpaný vzhľad tváre, hyperglykémia.

Psychické poruchy:
Menej časté: nespavosť, poruchy spánku.


Poruchy nervového systému:
Menej časté: závrat, periférna neuropatia, somnolencia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dýchavičnosť.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Menej časté: gastroezofágová refluxná choroba, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: cytolytická hepatitída, hepatická steatóza, hepatitída, toxická hepatitída. Zriedkavé: zlyhanie pečene (vrátane fatálnych následkov), hyperbilirubinémia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: exantém, lipoatrofia, získaná lipodystrofia, lipohypertrofia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Menej časté: svalové kŕče, bolesť svalov.

Poruchy obličiek a močových ciest: Menej časté:obličková nedostatočnosť.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Menej časté: ochorenia podobné chrípke, nepokoj, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov (ALAT, ASAT), zvýšenie lipázy, abnormálne výsledky vyšetrenia funkcie pečene (ALAT, ASAT), zníženie telesnej hmotnosti.

Laboratórne odchýlky

Početnosť označených klinických laboratórnych odchýlok (Stupeň 3 a 4) hlásených u najmenej 2%
pacientov v ramene s APTIVUSOM/ritonavirom vo fáze III klinických štúdií (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týždňoch boli zvýšené v AST (6,1%), zvýšené v ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený cholesterol (4,2%), zvýšené triglyceridy (24,9%) a zníženie počtu bielych krviniek (5,7%).

Kombinovaná antiretrovírusová liečba, ktorej súčasťou sú i režimy obsahujúce inhibítory proteáz, je sprevádzaná u niektorých pacientov redistribúciou tuku v tele, vrátane straty podkožného tuku na periférii, zvýšenia intraabdominálneho tuku , hypertrofie prsníkov a akumulácie tuku
v dorsocervikálnej oblasti (byvolí hrb). Inhibítory preoteáz sú tiež spájané s metabolickými abnormalitami ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia a hyperglykémia.

Zvýšenie CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo i rabdomyolýza boli hlásené pri inhibítorocch preteáz , obzvlášť v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej traskriptázy.

U HIV infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže pri zahájení kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) vzniknúť zápalová reakcia na dovtedy asymptomatické, alebo
reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii RESIST bola pozorovaná reaktivácia infekcií herpes simplex a herpes zoster virus.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti:
V otvorenej dávku stanovujúcej štúdii APTIVUSU s ritonavirom (Klinické skúšanie 1182.14) bolo 62 detí vo veku od 2 do 12 rokov, ktoré dostávali APTIVUS perorálny roztok. Vo všeobecnosti, nežiaduce reakcieboli podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých, okrem vracania, vyrážky
a horúčky, ktoré boli hlásené častejšie u detí ako u dospelých. Najčastejšie zaznamenané mierne alebo závažné nežiaduce reakcie počas 48 týždňov analýzy sú uvedené nižšie.



Najčastejšie hlásené mierne alebo vážne nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov vo veku 2 až <12 rokov (hlásené u 2 alebo viac detí, Klinické skúšanie 1182.14, analýza po 48 týždňoch, Celkový analyzovaný súbor).



Celkový počet liečených pacientov (N) 62
Udalosti [N(%)]
Hnačka 4 (6,5) Vracanie 3 (4,8) Nauzea 3 (4,8) Bolesti brucha1 3 (4,8) Horúčka 4 (6,5) Kožná vyrážka2 4 (6,5) Zvýšenie gama GT 4 (6,5) Zvýšenie ALAT 2 (3,2) Anémia 2 (3,2)
1. Vrátane bolesti brucha (N=1) a dysfágie (N=1) a dyskomfortu epigastria (N=1).
2. Kožná vyrážka sa skladá z jedného alebo viac uprednostňovaných výrazov pre vyrážku, liekový exantém, makulózna vyrážka, papulózna vyrážka, erytém, makulopapulózna vyrážka, svrbivá vyrážka, žihľavka

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní APTIVUSOM. Liečba pri predávkovaní sa musí riadiť všeobecnými podpornými opatreniami, ktoré zahŕňajú sledovanie vitálnych príznakov a pozorovanie klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, eliminácia neabsorbovaného tipranaviru musí byť dosiahnutá zvracaním alebo výplachom žalúdka. Taktiež sa môže použiť podanie aktívneho uhlia
s cieľom odstrániť neabsorbované liečivo. Keďže tipranavir má vysokú väzbu na proteín, výrazný prínos dialýzy pri odbúravaní tohto lieku je nepravdepodobný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteáz, ATC kód: J05AE09

Mechanizmus účinku
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) konvertuje aspartámovú proteázu , ktorá je nevyhnutná na rozštiepenie a dozretie proteínových prekurzorov vírusu. Tipranavir je nepeptidový inhibítor HIV-1 proteázy , ktorý zabraňuje replikácii vírusu predchádzaním dozretiu častíc vírusu.
Antivírusová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje v laboratórnych podmienkach replikáciu reťazcov HIV-1 vírusu a klinicky izoluje
T-bunkovú infekciu pri 50% a 90% efektívnej koncentrácii (EC50 a EC90) v rozmedzí od 0,03 do 0,07
µM (18-42 ng/ml) a 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml), v danom poradí. Tipranavir vykazuje
antivírusovú aktivitu in vitro proti širokému spektru HIV-1, skupina M non-B subtyp izoláty (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF01 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty majú redukovanú citlivosť
in vitro na tipranavir s EC50 hodnotovou škálou z 0,164-1 µM a 0,233-0,522 µM. Štúdie väzobnosti bielkovín ukázali, že antivírusová aktivita tipranaviru sa znižuje v priemere 3,75 krát v prítomnosti ľudského séra.

Rezistencia
Vývin rezistencie u tipranaviru in vitro je pomalý a komplexný. V jednom konkrétnom in vitro experimente na rezistenciu bola po 9 mesiacoch zistená 87-násobná rezistencia tipranaviru pri HIV-1 a vznikla a obsahovala 10 mutácií v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V a takisto mutáciu v gag polyproteíne CA/P2 po rozštiepení. Reverzné genetické experimenty ukázali, že prítomnosť šiestich mutácií v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L,
I84V) spôsobila vznik >l0-násobnej rezistencie na tipranavir, zatiaľ čo úplná 10 násobná mutácia v genotype zapríčinila vznik až 69-násobnej rezistencie na tipranavir. In vitro, sa jedná o inverznú koreláciu medzi stupňom rezistencie na tipranavir a replikačnou kapacitou vírusov. Rekombinantné vírusy vykazujúce ≥3-násobný nárast rezistencie na tipranavir vzrastajú pri rovnakých podmienkach o menej ako o 1% hodnoty určenej pre divý typ HIV-1. Vírusy rezistentné na tipranavir, ktoré sa konvertujú in vitro z divého typu HIV-1 vykazujú menej citlivosti na inhibítory proteáz amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir , ale ostávajú citlivé na sachinavir.

Počas mnohonásobných postupných regresných analýz genotypov na začiatku a počas liečby bolo zo všetkých klinických štúdií zistené, že 16 aminokyselín je spojených so znížením citlivosti a/alebo redukciou 48 týždňovej reakcie vírusovej záťaže: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinicky izolované vírusy, ktoré vykazovali ≥10
násobné zníženie citlivosti na tipranavir, vykazovali 8 a viac mutácií navodených tipranavirom. V II. a III. fáze klinických štúdií pri súčasnom sledovaní genotypov u 276 pacientov sa preukázalo , že mutácie vznikajúce pri liečbe liekom APTIVUS vznikajú predominantne na proteínoch L33F/I/V, V82T/L a I84V. Kombinácia všetkých týchto troch je zvyčajne potrebná na redukciu citlivosti. Mutácie na pozícii 82 vznikajú dvoma spôsobmi: jedna z preexistujúcej mutácie 82A , ktorá prejde na
82T a druhá forma je z divého typu 82V prechodom na 82L.

Krížová rezistencia
Tipranavir si zachováva signifikantnú antivírusovú účinnosť (<4-násobok rezistencie) oproti väčšine HIV-1 klinických izolátov vykazujúcich po-liečebné zníženie citlivosti po liečbe na súčasne schválené inhibítory proteáz: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir a sachinavir. Viac ako 10-násobná rezistencia na tipranavir je neobvyklá (<2.5% testovaných izolátov) pri vírusoch získaných od pacientov s vysokými liečebnými skúsenosťami, ktorí prijímali viacnásobne inhibítory peptidových proteáz.

Klinicko-farmakodynamické údaje
Nasledovné klinické údaje sú získané z analýz 48 týždňových údajov zo štúdií prebiehajúcich v súčasnosti (RESIST-1 a RESIST-2), ktoré sledujú účinky na plazmatické hladiny HIV RNA a počty buniek CD4 . RESIST-1 a RESIST-2 sú stále prebiehajúce, randomizované, otvorené, multicentrické štúdie u HIV-pozitívnych, treťostupňovo skúsených pacientov, ktoré hodnotia liečbu APTIVUSOM spoločne podávaným s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) plus optimalizovaný základný režim (OBR), ktorý je individuálne určený
pre každého pacienta na základe testovania genotypovej rezistencie a pacientovej anamnézy. Porovnávací režim zahrňuje ritonavir-posilnený PI (taktiež určený individuálne) vrátane OBR. Ritonavir-posilnený PI bol vybratý spomedzi sachinaviru, amprenaviru, indinaviru alebo lopinaviru/ritonaviru.
Všetci pacienti museli v minulosti dostať minimálne dva antiretrovírusové režimy na základe PI a PI- režim u nich zlyhával v čase zahájenia štúdie. Na začiatku musela byť prítomná minimálne jedna základná mutácia proteázy génu, a to buď 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, alebo
90M a v kodónoch nemohli byť viac ako dve mutácie 33, 82, 84, alebo 90.

Po 8. týždni, pacienti v porovnávacom ramene, ktorí splnili protokolom stanovené kritéria počiatočného nedostatku virologickej odpovede mali možnosť prerušenia liečby a prestúpenia na APTIVUS/ritonavir v separátnej štúdii.

1483 pacientov zahrnutých v prvotnej dočasnej analýze malo priemerný vek 43,0 rokov (rozpätie 17-
80 rokov) a to v zastúpení 86% muži, 75% biela rasa, 13% čierna rasa a 1% aziati. V APTIVUS ramene i v porovnávajúcom ramene bol priemerný východzí počet CD4 buniek 158 resp.166 buniek/mm3, (v rozmedzí 1-1893 a 1-1184 buniek/mm3); priemerná počiatočná hladina plazmy HIV-1
RNA bola 4,79 resp. 4,80 log10 viriónov/ml, (v rozmedzí 2,34-6,52 a 2,01-6,76 log10 viriónov/ml).

Pacienti mali predchádzajúcu liečbu priemerne 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V oboch štúdiách, celkovo
67% vírusov pacientov bolo rezistentných a 22% bolo možno rezistentných na vopred vybratý porovnávaný PI. 10% zo všetkých pacientov predtým užívalo enfuvirtid. Pacienti mali východiskové hladiny HIV-1 izolátov s priemerne 16 HIV-1 mutáciami v géne pre proteázu, vrátane priemerne 3 primárnych mutácií v géne pre proteázu D30N, L33F/I, V46/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, 184V
a L90M. S ohľadom na mutácie v kodóne 33, 82, 84 a 90, približne 4% nemali žiadne mutácie, 24%
malo mutácie v kodóne 82 (menej ako 1% pacientov malo mutáciu V82L) a 90, 18% malo mutáciu v kodónoch 84 a 90 a 53% malo najmenej jednu kľúčovú mutáciu v kodóne 90. Jeden pacient
v APTIVUS ramene mal štyri mutácie. Navyše väčšina pacientov mala mutácie spojené s rezistenciou
NRTI a aj NNRTI. Východiskové hodnoty fenotypovej citlivosti boli hodnotené na začiatku u 454
vzoriek pacientov. Vyskytol sa priemerne 2-násobný pokles citlivosti divého typu (WT) na tipranavir,
12-násobne WT na amprenavir, 55-násobok WT na atazanavir, 41-násobok WT na indinavir, 87– násobok WT na lopinavir, 41-násobok WT na nelfinavir, 195–násobok WT na ritonavir a 20–násobok WT na sachinavir.

Odpoveď na kombinovanú 48 týždňovú liečbu (výsledný koncový bod určený, keď pacienti
s potvrdenou ≥1 log RNA poklesli z východiskovej hodnoty a bez dôkazu zlyhania liečby) bola
v oboch štúdiách 34% v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 15% v porovnávacom ramene. Odpoveď na liečbu je prezentovaná pre celú populáciu (zobrazená podľa užívania enfuvirtidu) a detailne podľa PI vrstiev pre podskupinu pacientov s genotypicky rezistentnými kmeňmi v tabuľke nižšie.

Odpoveď na liečbu* v 48.týždni (Spojené štúdie RESIST-1 a RESIST-2 u pacientov s terapeutickou skúsenosťou).

Štúdia RESIST

Celková populácia
APTIVUS/RTV CPI/RTV** p-hodnota
n(%) N n(%) N
FAS PP
255 (34,2)
171 (37,7)
746
454
114 (15,5)
74 (17,1)
737
432
<0,0001
<0,0001
-s ENF (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 <0,0001
-bez ENF (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 <0,0001
Genotypicky rezistentný
LPV/rtv
FAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 <0,0001
PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 <0,0001
APV/rtv
FAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 <0,0001
PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010
SQV/rtv
FAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 <0,0001
PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650
IDV/rtv
FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026
PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650
* Výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdeným 1 log RNA poklesli z východiskových hodnôt a bez dôkazu zlyhania liečby
**Porovnávací bod PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvakrát denne (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg dvakrát denne (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvakrát denne, alebo 800 mg/200 mg dvakrát denne (n=162), APV/r 600 mg/100 mg dvakrát denne (n=194)
ENF Enfurtide; FAS Celkový set analýzy, PP Per Protokol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv
Idinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48–týždňový priemerný čas do zlyhania liečby pre obe štúdie bol 115 dní
v APTIVUS/ritonavirovom ramene a 0 dní v porovnávacom ramene (ku dňu 0 nebola odozva na liečbu)

Počas 48 týždňov liečby bol podiel pacientov v APTIVUS/ritonavirovom ramene
oproti porovnávaciemu bodu PI/ritonavir s HIV-1 RNA <400 kópií/ml 30% resp. 14% a s HIV-1
RNA<50 kópií/ml bol 23% resp.a 10%. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt v HIV-1 RNA pri poslednom meraní v 48. týždni-0,64 log10 kópií/ml u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir oproti-0,22 log10 kópií/ml u porovnávacieho ramena PI/ritonavir.

Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt počtu CD4+ buniek v poslednom meraní v 48. týždni +23 buniek/mm³ u pacientov dostávajúcich APTIVUS/ritonavir (N=740) oproti +4 buniek/mm³ u porovnávacieho ramena PI/ritonavir (N=727).

Prevaha APTIVUSU podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru nad porovnávacím ramenom proteázového inhibítora/ritonaviru bola pozorovaná vo všetkých parametroch účinnosti v 48. týždni. Nebolo preukázané, že APTIVUS má prevahu nad týmito posilňujúcimi porovnávacími inhibítormi proteáz u pacientov, u ktorých sa vytvorili kmene citlivé na tieto inhibítory proteáz. RESIST údaje tiež poukazujú na to, že APTIVUS podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje lepšiu
terapeutickú odpoveď v 48 týždni, ak OBR obsahuje genotypicky dostupnú antiretrovírusovú látku
(napr. enfuvirtid).

V súčasnosti neexistujú žiadne výsledky z kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinok APTIVUSU na klinickú progresiu HIV.

Pediatrickí pacienti:
HIV-pozitívni pediatrickí pacienti, vo veku od 2 do 18 rokov), boli sledovaní v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (Klinické skúšanie 1182.14). U pacientov bola požiadavka na koncentráciu základnej hladiny HIV-1 RNA najmenej 1500 kópií/ml, boli rozvrstvení podľa veku (2 až <6 rokov, 6 až <12 rokov a 12 až 18 rokov) a randomizovaní do jedného z dvoch dávkovacích
režimov APTIVUS/ritonavir dávkovací režim: s dávkou 375 mg/m2/150 mg/m2, v porovnaní s dávkou
290 mg/m2/115 mg/m2, spolu so sekundárnou liečbou aspoň dvomi neproteázovými inhibítormi antiretrovírusových liekov, ktorá bola optimalizovaná použitím testovania základnej línie genotypovej
rezistencie. Všetci pacienti najskôr dostávali APTIVUS perorálny roztok. Pediatrickí pacienti, ktorí mali 12 rokov alebo viac a dostávali maximálnu dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne mohli prejsť na APTIVUS kapsuly v 28. deň štúdie. Štúdia sledovala farmakokinetiku, bezpečnosť a tolerabilitu ako aj virologické a imunologické reakcie počas 48 týždňov.

Dostupné klinické údaje nepodporili užívanie perorálneho roztoku APTIVUS u adolescentov alebo dospelých. V porovnaní s kapsulami, expozícia tipranaviru je vyššia pri podávaní rovnakej dávky perorálneho roztoku (pozri časť 5.2). Kvôli tomu a vysokému obsahu vitamínu E v perorálnom
roztoku, riziko nežiaducich účinkov (druh, frekvencia a/alebo závažnosť) môže byť vyššie ako u kapsulovej formy. Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kapsúl APTIVUS u detí, ktoré majú menej 12 rokov je u pacientov, ktorí majú menej ako 12 rokov, perorálny roztok iba možnou alternatívou pri liečbe s tipranavirom,. Keďže, APTIVUS kapsuly a perorálny roztok nie sú bioekvivalentné, výsledky získané pre perorálny roztok nemôžu byť použité pre kapsuly (pozri tiež časť 5.2). Okrem toho, u pacientov s povrchom tela menším ako 1,33 m2 nemôže byť dosiahnutá vhodná úprava dávky formou kapsúl. Tieto faktory vedú k záveru, že výhody prevažujú riziká perorálneho roztoku APTIVUS iba u detí medzi 2 a 12 rokom veku bez žiadnej inej terapeutickej alternatívy (pozri časť 4.1).

Základné charakteristiky a kľúčové výsledky účinnosti hodnotené po 48 týždňoch pre pediatrických pacientov užívajúcich perorálny roztok APTIVUS sú uvedené v tabuľkách nižšie.

Základná charakteristika pacientov 2- <12 ročných liečených perorálnym roztokom APTIVUS


Variabilita Hodnota
Počet pacientov 62
Vekový-priemer (roky) 8,1
Pohlavie % Mužov 59,7% Rasa % Belochov 71,0%
% Černochov 25,8%
% Ázijskej rasy 3,2%
Základná hladina HIV-1 RNA (log10 kópií/mL)



Základná hladina CD4+ (bunky/mm3)
Medián
(Min-Max)
% s VL >100 000
kópií/mL Medián (Min-Max)
4,8 (3,3-6,0)

37,1%

600 (24-2578)
% ≤200 15,5%
Základná hladina CD4+ bunky Medián
(Min-Max)
21,9% (,,5%-44,0%)
Predchádzajúce ADI* % s kategóriou C 48,4% História liečby % s každou ARV 96,8%
Medián # predchádzajúci 4
NRTIs



* AIDS definované ochorenie
Medián # predchádzajúci 1
NNRTIs
Medián # predchádzajúci 1
PIs


Popis výsledkov účinnosti po 48 týždňoch u pacientov 2- <12 ročných, ktorí boli liečení
perorálnym roztokom APTIVUS


Konečný ukazovateľ Výsledok
Počet pacientov 62
Primárna účinnosť:
% s VL <400
Medián zmenený zo základnej hladiny na log10 HIV-1 RNA (kópií/mL) Medián zmenený zo základnej hladiny na CD4+ počet buniek (bunky/mm3) Medián zmenený zo základnej hladiny na % CD4+ buniek
50,0%

-2,06

167

5%
Analýzy rezistencie na tipranavir u predtým liečených pacientov
Miera odpovede APTIVUS/ritonavir v RESIST štúdiách bola hodnotená podľa počiatočného genotypu a fenotypu tipranaviru. Hodnotené boli súvislosti medzi počiatočnou fenotypovou citlivosťou na tipranavir, primárne PI mutácie, proteázové mutácie na kodónoch 33, 82, 84 a 90, mutácie súvisiace
s rezistenciou na tipranavir a odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir.
Dôležité: pacienti v RESIST štúdiach mali špecifický mutačný vzor na začiatku aspoň jednej primárnej proteázovej génovej mutácie medzi kodónmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V alebo 90M a nie viac ako dve mutácie na kodónoch 33, 82, 84 or 90. Boli urobené nasledovné pozorovania:

− Primárne PI mutácie:
Boli robené analýzy na stanovenie virologických výsledkov podľa počtu primárnych PI mutácií (akákoľvek zmena v proteázových kodónoch 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) prítomných na začiatku. U APTIVUS/ritonavir pacientov bola miera odpovede vyššia ako u komparátora PI podporeného ritonavirom u nových enfuvirtidových pacientov alebo pacientov bez nového enfuvirtidu. Avšak, bez nového enfuvirtidu niektorí pacienti začali strácať antivírusovú aktivitu medzi 4. a 8. týždňom.

− Mutácie na proteázových kodónoch 33, 82, 84 a 90:
Redukovaná virologická odpoveď bola pozorovaná u pacientov s vírusovými kmeňmi obsahujúcimi dve alebo viaceré mutácie na kodónoch HIV proteázi 33, 82, 84 a 90, ktorí nedostávali nový enfluvirtid.

− Mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir:
Virologická odpoveď na liečbu APTIVUS/ritonavir bola hodnotená použitím bodovania mutácie súvisiacej s tipranavirom na základe počiatočného genotypu u RESIST-1 a RESIST-2 pacientov. Toto bodovanie (počítajúce 16 aminokyselín, ktoré sa spájajú so zníženou citlivosťou na tipranavir a/alebo zníženou odpoveďou na vírusovú záťaž: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bolo aplikované na počiatočné sekvencie vírusovej proteázy. Bola zistená korelácia medzi bodovaním mutácie tipranaviru a odpoveďou na liečbu APTIVUS/ritonavir v 48. týždni.

Toto bodovanie bolo stanovené na vybranej skupine RESIST populácie pacientov majúcich špecifické kritériá zahŕňajúce mutácie a preto si extrapolácia na širšiu populáciu vyžaduje opatrnosť.

V 48. týždni dosiahol terapeutickú odpoveď vyšší podiel pacientov liečených APTIVUSOM/ritonavirom, oproti porovnávanému inhibítoru proteázy/ritonaviru pre takmer všetky možné kombinácie mutácií genotypovej rezistencie (pozri tabuľku dolu).

Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu v 48. týždni (potvrdené zníženie ≥1 log10 kópií/ml vo vírusovej záťaži v porovnaní so začiatkom), podľa počiatočného bodovania mutácie tipranaviru a použitia enfuvirtidu u RESIST pacientov
Nový ENF Nie nový
ENF*
Počet TPV** bodovaných mutácií
TPV/r TPV/r
0,1 73% 53%
2 61% 33%
3 75% 27%
4 59% 23%
≥5 47% 13% Všetci
pacienti 61% 29%
* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
**Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L,
I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Pretrvávajúce poklesy HIV-1 RNA až do 48. týždňa boli hlavne pozorované u pacientov, ktorí dostali APTIVUS/ritonavir a nový enfluvirtid. Ak pacienti nedostali APTIVUS/ritovanir s novým enfluvirtidom bola pozorovaná znížená odpoveď na liečbu v 48. týždní, v porovnaní s použitím nového enfluvirtidu (pozri tabuľku dolu).

Priemerné zníženie vírusovej záťaže od začiatku do 48. týždňa podľa počiatočného bodovania mutácie tiprinaviru a použitia enfluvirtidu u RESIST pacientov



Počet TPV** bodovaných mutácií
Nový ENF Nie nový
ENF* TPV/r TPV/r
0, 1 -2,3 -1,6
2 -2,1 -1,1
3 -2,4 -0,9
4 -1,7 -0,8
≥5 -1,9 -0,6
Všetci pacienti
-2,0 -1,0
* Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali
** **Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L,
I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

− Fenotypová rezistencia tipranaviru:
Zvyšovanie počiatočných fenotypových násobkov zmien tipranaviru v izolátoch je vo vzťahu so znižovaním virologickej odpovede. Izoláty s počiatočným násobkom zmeny od >0 do 3 sú považované za citlivé; izoláty s násobkom zmeny >3 do 10 majú zníženú citlivosť; izoláty s násobkom zmeny >10 sú rezistentné.

Závery týkajúce sa významnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov sú predmetom na zmenu s dodatočnými údajmi a je odporúčané vždy konzultovať súčasné interpretačné systémy na analýzu výsledkov rezistenčných testov.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ak chceme dosiahnuť efektívne plazmatické koncentrácie tipranaviru pri dávkovacom režime dvakrát denne, je nevyhnutné súčasne s tipranavirom podávať nízku dávku ritonaviru dvakrát denne (pozri časť 4.2). Ritonavir pôsobí cez inhibíciu hepatálneho cytochorómu P450 CYP3A, cez črevnú P- glykoproteínovú (P-gp) eflux pumpu a pravdepodobne aj cez črevný cytochróm P450 CYP3A . Ako
bolo ukázané na hodnotení dávkovania rôzneho rozpätia u 113 HIV negatívnych zdravých ženských aj mužských dobrovoľníkov, ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmax a Cmin a znižuje klírens tipranaviru. Tipranavir súčasne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bol sprevádzaný v geometrickom rade 29-násobným zvýšením ranných rovnovážnych hladín plazmatických koncentrácii tipranaviru oproti tipranaviru 500 mg dvakrát denne bez ritonaviru.
Absorbcia
Absorbcia tipranaviru u ľudí je obmedzená, pretože nie je možná absolútna kvantifikácia absorbcie. Tipranavir je P-gp substrát, slabý P-gp inhibítor a zdá sa tiež byť silným P-gp induktorom. Údaje naznačujú, že hoci je ritonavir P-gp inhibítor, celkovým účinkom APTIVUSU podávaného spolu
s nízkou dávkou ritonaviru v navrhnutej dávke v stabilizovanom štádiu, je P-gp indukcia. Vrcholové plazmatické koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 1 až 5 hodín v závislosti od podanej dávky. Pri opakovanom dávkovaní sú plazmatické koncentrácie tipranaviru nižšie, ako sa očakávalo vychádzajúc z jednoduchých údajov o dávkovaní, predpokladá sa, že je to v dôsledku indukcie hepatálnych enzýmov. Rovnovážny stav sa u vačšiny jedincov dosiahne po 7 dňoch dávkovania. Tipranavir,
podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje v stabilizovanom stave lineárnu farmakokinetiku.

Pri dávkovaní 500 mg APTIVUS kapsúl dvakrát denne súčasne s 200 mg ritonaviru dvakrát denne po dobu 2 až 4 týždňov a bez obmedzenia jedla, objavuje sa priemerný vrchol plazmatickej koncentrácie tipranaviru (Cmax) v hodnotách 94,8 ± 22,8µM u žien (n=14) a 77,6 ± 16,6µM u mužov (n=106) približne po 3 hodinách po podaní. Priemerný rovnovážny bod koncentrácie pred podaním rannej dávky bol 41,6 ± 24,3µM u ženských pacientov a 35,6± 16,7µM u mužských pacientov. AUC tipranaviru po 12 hodinovom dávkovacom intervale bol v priemere 851± 3O9µM•h (CL=1,15 l/h)
u ženských pacientov a 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) u mužských pacientov. Priemerný polčasu
rozpadu bol 5,5 (ženy) alebo 6,0 hodín (muži).

Účinky potravy na perorálnu absorbciu
Jedlo zlepšuje znášanlivosť tipranaviru/ritonaviru. Preto musí byť APTIVUS, podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru užívaný s jedlom. Sú očakávané ďalšie údaje dokazujúce vplyv potravy na
perorálnu absorbciu.

Absorpcia tipranaviru podávaného súčasne s nízkou dávkou ritonaviru je redukovaná v prítomnosti antacíd (pozri časť 4.5).

Distribúcia
Tipranavir je v rozsiahlej miere viazaný na plazmatické proteíny (>99.9%). Na klinických vzorkách zdravých dobrovoľníkov a HIV–1 pozitívnych jedincov , ktorí dostávali tipranavir bez ritonaviru bola priemerná frakcia tipranaviru neviazaná v plazme podobná u oboch populácii (zdraví dobrovoľníci
0.015% ± 0.006%; HIV-pozitívni jedinci 0.019% ± 0.076%). Celkové plazmatické koncentrácie tipranaviru u týchto vzoriek sa pohybovali medzi 9 až 82 µM. Neviazaná frakcia tipranaviru sa zdala byť nezávislá od celkovej koncentrácie lieku, ktorý presahoval toto koncentračné rozpätie.

Neboli vykonané žiadne štúdie na určenie distribúcie tipranaviru v ľudskom cerebrospinálnom moku a v semene.

Metabolizmus
In vitro štúdie metabolizmu ľudských mikrozómov v pečeni dokázali, že CYP3A4 je predominantnou izoformou CYP , ktorý ovplyvňuje metabolizmus tipranaviru.

Perorálny klírens tipranaviru je znížený po pridaní ritonaviru, ktorý môže spôsobiť prvostupňovo znížený klírens lieku v gastrointestinálnom trakte ako aj v pečeni.
Metabolizmus tipranaviru v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru je minimálny. V 14C-tipranavir štúdii
u ľudí (14C-tipranavir/ritonavir, 500 mg/200 mg 2x denne) prevažoval nezmenený tipranavir v hodnote
98,4% v celkovom obehu plazmatickej rádioaktivity alebo aj viac v 3., 8., alebo 12. hodine po podaní dávky. V plazme boli nájdené len niektoré metabolity a všetky boli v stopových množstvách (0,2% , alebo menej rádioaktivity plazmy). V stolici predstavoval tipranavir väčšinu fekálnej rádioaktivity (79,9% fekálnej rádioaktivity). Najčastejší metabolit v stolici, ktorý tvoril až 4,9% fekálnej rádioaktivity (3,2% dávky) bol hydroxylový metabolit tipranaviru. V moči bol nájdený nezmenený tipranavir v stopových množstvách (0,5% močovej radioaktivity). Najčastejší močový metabolit, ktorý predstavoval 11.0% močovej rádioaktivity (0,5% dávky) bol konjugát glukuronidu tipranaviru.
Eliminácia
Podávanie 14C-tipranaviru jedincom (n=8), ktorí dostávali 500 mg/200 mg tipranaviru/ritonaviru dvakrát denne na dosiahnutie rovnovážneho stavu ukázalo, že väčšina rádioaktivity (stredná hodnota
82,3%) bola vylúčená stolicou, zatiaľ čo len stredná hodnota 4,4% rádioaktivity bola nájdená v moči. Naviac, väčšina rádioaktivity (56%) bola vylúčená medzi 24 až 96 hodinou po užití dávky. Účinný priemerný eliminačný polčas tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovoľníkov (n=67) a HIV-1 infikovaných dospelých pacientov (n=120) bol približne 4,8 a 6,0 hodín, respektíve, v rovnovážnom stave nasledujúc po 500 mg/200 mg dávke dvakrát denne s ľahkým jedlom.

Špeciálne populácie
Aj keď údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú obmedzené, na to, aby umožnili konečnú analýzu, naznačujú, že farmakokinetický profil sa u starších ľudí nemení a je porovnateľný medzi rasami. Naopak, hodnotenie plazmatického bodu koncentrácii tipranaviru v stabilizovanom štádiu 10-14 hodín po podaní dávky, v štúdiách RESIST-1 a RESIST-2 ukazuje, že ženy mali všeobecne vyššie koncentrácie tipranaviru ako muži. Po štyroch týždňoch užívania APTIVUSU/ritonaviru (500 mg/200 mg dvakrát denne) bola stredná hodnota plazmatického bodu koncentrácie tipranaviru 43,9 µM u žien
a 31,1 µM u mužov. Rozdiel v koncentráciách nedáva dôvod k úprave dávkovania.

Obličková dysfunkcia: Farmakokinetika tipranaviru nebola skúmaná u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Avšak, keďže obličkový klírens tipranaviru je zanedbateľný, zníženie celkového klírensu v tele sa neočakáva u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Pečeňová dysfunkcia: V štúdii porovnávajúcej 9 pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Child-Pugh skóre A) s 9 pacientmi v kontrolnej štúdii bola zvýšená jednotlivá a viacnásobná dávka tipranaviru a ritonaviru u pacientov s poškodením funkcie pečene no ešte stále bola v rozpätí pozorovanom v klinických štúdiách. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene, ale pacienti musia byť podrobne sledovaní (pozri časť 4.2 a 4.4).

Vplyv mierneho (Child-Pugh skóre B) alebo závažného (Child-Pugh skóre C) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku viacnásobného dávkovania tipranaviru alebo ritonavoru nebol doteraz preskúmaný. APTIVUS je kontraindikovaný u mierneho alebo závažného poškodenia funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 4.3).

Pediatrickí pacienti:
Perorálny roztok preukázal väčšiu biodostupnosť ako lieková forma mäkké kapsuly.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie u zvierat boli realizované len so samotným tipranavirom u myší, potkanov a psov a so súčasne podávaným ritonavirom (3.75:1 w/w pomer) u potkanov a psov. Štúdie so súčasným podávaním tipranaviru a ritonaviru neodhalili žiaden dodatočný toxikologický efekt
v porovnaní s tými z toxikologických štúdii s izolovanou látkou tipranaviru.

Prevažujúce účinky pri opakovanom podávaní tipranaviru pri všetkých toxikologicky testovaných druhoch, boli v gastrointestinálnom trakte (zvracanie, mäkká stolica, hnačka) a v pečeni (hypertrofia). Účinky boli po ukončení liečby reverzibilné. Ďalšie zmeny zahrňovali krvácanie u potkanov pri vysokých dávkach (špeciálne hlodavce). Krvácanie pozorované u potkanov bolo spojené s predĺžením protrombínového času (PT) a aktívneho tromboplastínového času (APTT) a znížením niektorých faktorov závislých od vitamínu K. Súbežné podávanie tipranaviru s vitamínom E vo forme TPGS (d- alfa-tokoferol-polyetylén-glykol 1000 sukcinátu) od 2,322 IU/m2 vyššie, u potkanov viedlo k výraznému zvýšeniu účinkov na koagulačné parametre, prípadom krvácania a smrti. V predklinických štúdiách s tipranavirom u psov sa účinok na koagulačné parametre nepozoroval. Súbežné podávanie tipranaviru a vitamínu E u psov nebolo sledované.

Väčšina prejavov sa vyskytla v štúdiách na určenie toxicity opakovaním dávky v systémových hladinách, ktoré sú rovnaké alebo nižšie ako hladiny dávok u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke.
V in-vitro štúdiách bolo zaznamenané, že tipranavir inhibuje zhlukovanie krvných doštičiek pri použití ľudských krvných doštičiek (pozri časť 4.4) a tromboxanu A2, ktoré sa viažu na bunkový model in vitro v hladinách zhodných s expozíciou pozorovanou u pacientov užívajúcich APTIVUS/ritonavir.
Nie sú známe klinické dopady týchto zistení.

V štúdii vykonanej u potkanov s tipranavirom sa pri systémových hladinách (AUC) rovnakých ako ľudské v odporúčanej klinickej dávke, nevyskytli žiadne nežiaduce vplyvy na párenie a fertilitu. U dávok vyvolávajúcich systémovú expozíciu hladinám podobným alebo nižším ako je odporúčaná klinická dávka, tipranavir nevykázal žiaden teratogénny efekt. Pri expozícii tipranaviru u potkanov pri 0,8-násobku ľudskej expozície v klinickej dávke, bola pozorovaná fetálna toxicita (znížená
osifikácia sterna a telesná hmotnosť). V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja s tipranavirom u
potkanov, bola pozorovaná inhibícia rastu mláďat v toxických dávkach približne 0,8-násobku ľudskej dávky.

Štúdie karcinogénnosti tipranaviru u myší a potkanov odhalili možný karcinogénny potenciál špecifický pre tieto druhy, ktoré sú považované za klinicky nerelevantné. Dôkaz genetickej toxicity tipranaviru v sérii in vitro aj in vivo testoch nebol zistený.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Makrogol
Vitamin E polyetylénglykol sukcinát
Čistená voda
Propylénglykol
Mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej
Sukralóza
Mätové maslo (príchuť) Karamelové maslo (príchuť) Kyselina askorbová

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní, po prvom otvorení fľaše. Odporúča sa, aby si pacient po otvorení poznačil dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote nad 15ºC. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená fľaša jantárovej farby s dvojdielnym uzáverom s detskou poistkou (vonkajší obal je
z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE), vnútorná časť je z polypropylénu s výstelkou z penového polyetylénu nízkej hustoty (LDPE)/HDPE plastu).
Každé balenie obsahuje 1 fľašu s 95 ml perorálneho roztoku, priloženú priehľadnú polypropylénovú 5
ml odmernú striekačku s polypropylénovým krytom na striekačku a priehľadný adaptér z LPDE.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred užívaním APTIVUSU treba skontrolovať, či je perorálny roztok číry a či sa na dne fľaše nachádzajú kryštáliky alebo iné čiastočky..Vo fľaši možno pozorovať malé množstvo kryštálikov, ich prítomnosť neovplyvňuje účinok alebo bezpečnosť lieku. Pokiaľsú kryštáliky viditeľné, typicky vytvárajú papierovo tenkú vrstvu na dne, ak sa fľaša uskladňuje vo zvislej polohe. Dávkovanie pomocou odmernej striekačky zostáva presné aj v prípade prítomnosti viditeľných kryštálov. Ak množstvo kryštálikov vytvára viac ako tenkú vrstvu na dne fľaše alebo vznikne neistota o množstve pozorovaných kryštálov, treba fľašu čo najskôr vrátiť na vymenenie. Kým nebude fľaša vymenená, musí pacient ďalej pokračovať v užívaní obvyklých dávok perorálneho roztoku. Pacient musí byť poučený o dôslednom sledovaní výskytu kryštálikov.

Presnú dávku treba odmerať pomocou priloženej odmernej striekačky a adaptéra nasledovne:

1. Otvorte fľašu stlačením uzáveru smerom dole a jeho pootočením proti smeru hodinových ručičiek.
2. Odstráňte uzáver chrániaci vrch striekačky (uzáver nie je pripevnený pri prvom použití striekačky) a zasuňte striekačku do adaptéra v hrdle fľaše. Ubezpečte sa, že striekačka je tesne zasunutá.
3. Otočte fľašu hore dnom a jemne natiahnite potrebné množstvo perorálneho roztoku
APTIVUS.
4. Perorálny roztok APTIVUS ihneď podajte. Maximálny objem, ktorý je možné jednorazovo odmerať je 5 ml (ekvivalent k 500 mg tipranaviru), čo je maximálna jednotlivá dávka pre dieťa s BSA>1,33 m2.
5. Po použití striekačky opätovne nasaďte uzáver chrániaci vrch striekačky.

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/0/00/000/000



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25 Október 2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/



PRÍLOHA II

A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Názov a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim nad Rýnom,
Nemecko



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Neaplikovateľné.

• ĎALŠIE PODMIENKY



Systém farmakovigilancie
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zaistiť, aby systém farmakovigilancie bol funkčný a platný pred a počas obdobia ako je liek na trhu, tak ako je uvedené vo verzii 5.1 v Module 1.8.1 Žiadosti držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Plán manažmentu rizika
Držiteľ rozhodnutia o registrácií sa zaväzuje vykonať štúdie a dodatočné aktivity vo farmakovigilancii podrobne opísané v Pláne farmakovigilancie, tak ako je odsúhlasené vo verzii 4.2 v Pláne manažmentu rizika (RMP), uvedené v Module 1.8.2. dokumentácie držiteľa rozhodnutia o registrácii a každej
ďalšej aktualizácii (RMP) schválenej CHMP.

Ako je uvedené v CHMP Smernici o Systéme manažmentu rizika pre lieky na humánne použitie, aktualizovaný RMP sa má podať v rovnakom čase ako nasledujúci Periodický rozbor bezpečnosti (PSUR).

Dodatočne, aktualizovaný RMP sa má podať
• keď sa prijme nová informácia, ktorá môže mať dopad na súčasnú špecifikáciu bezpečnosti, Plán farmakovigilancie alebo aktivity minimalizujúce riziko
• do 60 dní po dosiahnutí dôležitého (farmakovigilančného alebo riziko minimalizujúceho)
medzníka
• na žiadosť EMEA.



PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV



A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

ŠKATUĽA/VONKAJŠÍ OBAL



1. NÁZOV LIEKU

APTIVUS 250 mg mäkké kapsuly
Tipranavir



2. LIEČIVO

Každá mäkká kapsula obsahuje 250 mg tipranaviru



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, sorbitol a etanol (pozri písomnú informáciu pre používateľa)



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

120 mäkkých kapsúl (jedna fľaša)



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/YYYY}
Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní (do 25ºC) po prvom otvorení fľaše. Dátum prvého otvorenia fľaše:



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte v chladničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/315/001



13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

APTIVUS 250 mg
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA/VNÚTORNÝ OBAL



1. NÁZOV LIEKU

APTIVUS 250 mg mäkké kapsuly
Tipranavir



2. LIEČIVO

Každá mäkká kapsula obsahuje 250 mg tipranaviru



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, sorbitol a etanol (pozri písomnú informáciu pre používateľa)



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

120 mäkkých kapsúl



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/YYYY}
Uchovávanie v priebehu používania: 60 dní (do 25ºC) po prvom otvorení fľaše. Dátum prvého otvorenia fľaše:



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte v chladničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/315/001



13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis



15. POKYNY NA POUŽITIE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

ŠKATUĽA/VONKAJŠÍ OBAL



1. NÁZOV LIEKU

APTIVUS 100 mg/ml perorálny roztok
Tipranavir



2. LIEČIVO

Každý ml obsahuje 100 mg tipranaviru



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

95 ml perorálneho roztoku (1 fľaša)



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ

Uzáver s detskou poistkou



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/YYYY}



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri teplote nad 15ºC. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Spotrebujte do 60 dní po prvom otvorení fľaše. Dátum prvého otvorenia fľaše.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/0/00/000/000



13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME

APTIVUS 100 mg/ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE

FĽAŠA/VNÚTORNÝ OBAL



1. NÁZOV LIEKU

APTIVUS 100 mg/ml perorálny roztok
Tipranavir



2. LIEČIVO

Každý ml obsahuje 100 mg tipranaviru



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

95 ml



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ

Uzáver s detskou poistkou



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/YYYY}



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri teplote nad 15ºC. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Spotrebujte do 60 dní po prvom otvorení fľaše. Dátum prvého otvorenia fľaše.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/0/00/000/000



13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis



15. POKYNY NA POUŽITIE



B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

APTIVUS 250 mg mäkké kapsuly
Tipranavir



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je APTIVUS a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete APTIVUS
3. Ako užívať APTIVUS
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať APTIVUS
6. Ďalšie informácie

Ak bol APTIVUS predpísaný Vášmu dieťaťu, prosím, uvedomte si že všetky informácie v tejto písomnej informácii pre používateľov sú určené Vášmu dieťaťu (v tomto prípade čítajte prosím
„Vaše dieťa“ namiesto „Vy“).



1. ČO JE APTIVUS A NA ČO SA POUŽÍVA

APTIVUS patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory proteáz a používa sa na liečbu infekcie
„Human Immunodeficiency Virus (HIV)“. APTIVUS je inhibítor enzýmu HIV proteázy, ktorú HIV potrebuje na rozmnožovanie. Inhibíciou proteázového enzýmu APTIVUS pomáha kontrolovať HIV infekciu. APTIVUS sa musí užívať spolu s:

- nízkou dávkou ritonaviru (tá pomôže dosiahnúť APTIVUSU dostatočne vysokú hladinu vo
Vašej krvi)
- ďalšími HIV liekmi. Váš lekár rozhodne, ktoré z ďalších liekov budete užívať. Závisí to od, napríklad:
- ktoré ďalšie lieky už užívate na liečbu HIV
- na ktoré lieky je HIV u Vás rezistentné (odolné). Ak je HIV u Vás rezistentné na niektoré HIV lieky, to znamená že liek nebude správne účinkovať.

APTIVUS sa špecificky používa na liečbu HIV infekcie, ktorá je rezistentná na väčšinu ďalších inhibítorov proteáz. Pred zahájením liečby Vám Váš lekár odoberie vzorku krvi na zistenie rezistencie HIV u Vás. Tieto testy potvrdia, že je HIV vo Vašej krvi je rezistentný na väčšinu ostatných inhibítorov proteáz. Preto je liečba APTIVUSOM pre Vás vhodná. Nemáte užívať APTIVUS, ak ste nikdy nedostávali antiretrovírusovú liečbu alebo je dostupná náhrada antiretrovírusovej liečby.

APTIVUS kapsuly su indikované pre:
- 12 ročných alebo starších adolescentov
- dospelých
2. SKÔR AKO UŽIJETE APTIVUS

APTIVUS sa musí užívať v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru a ostatnými antiretrovírusovými liekmi. Preto je dôležité, aby ste vedeli o tomto lieku. Preto si pozorne prečítajte Písomné informácie pre používateľov o ritonavire a Vašom ďalšom antiretrovírusovom lieku. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky ohľadom ritonaviru alebo ostatných pre Vás predpísaných liekov, prosím, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


Neužívajte APTIVUS
- keď ste alergický (precitlivený) na tipranavir
- kedˇ ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek z ďalších zložiek APTIVUSU. Pozri časť 6 pre zoznam ďalších zložiek.
- keď máte stredne ťažké až závažné problémy s pečeňou. Váš lekár Vám odoberie vzorky krvi na otestovanie správnej činnosti Vašej pečene (funkcie Vašej pečene). V závislosti od funkcie Vašej pečene, môžete mať odloženú alebo zastavenú liečbu APTIVUSOM.
- keď v súčasnosti užívate lieky obsahujúce:
- rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy)
- cisaprid (používa sa na liečbu žalúdočných problémov)
- pimozid alebo sertindol (používa sa na liečbu schizofrénie)
- triazolam alebo perorálne midazolam (užívaný ústami). Tieto lieky sú používané na liečbu úzkosti alebo porúch spánku
- deriváty ergotamínu (používané na liečbu bolesti hlavy)
- astemizol alebo terfenadín (používa sa na liečbu alergií alebo sennej nádchy)
- simvastatín alebo lovastatín (používa sa na zníženie cholesterolu v krvi)
- amiodaron, bepridil, flekainid, propafenón alebo chinidín (používa sa pri ochoreniach srdca)
- metoprolol (používa sa na liečbu srdcového zlyhania)

Nesmiete užívať produkty obsahujúce ľubovník bodkovaný (rastlinný prípravok na liečbu depresie). Môže to brániť APTIVUSU v správnom účinku.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní APTIVUSU
Povedzte Vášmu lekárovi, ak máte:
- hemofíliu typu A alebo B
- cukrovku
- ochorenie pečene

Ak máte:
- zvýšené výsledky fuknčných pečeňových testov
- infekčnú hepatitídu B alebo C

Ak máte vo všeobecnosti zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného zlyhania pečene pri užívaní antiretrovírusovej liečby, vrátane APTIVUSU. Váš lekár bude sledovať krvnými testami funkciu Vašej pečene pred a počas liečby APTIVUSOM. Ak máte ochorenie pečene alebo hepatitídu, Váš lekár rozhodne o potrebe dodatočného vyšetrenia. Musíte čo najskôr informovať Vášho lekára, ak spozorujete znaky alebo príznaky hepatitídy (zápalu pečene):

- horúčka
- nevoľnosť (celkový pocit choroby)
- nauzea (pocit na vracanie)
- vracanie
- bolesť brucha
- únava
- žltačka (zožltnutie kože alebo očných bielok)
APTIVUS nie je liečba HIV infekcie:
Musíte si uvedomiť, že sa u Vás môžu ďalej prejavovať infekcie a iné ochorenia súvisiace s ochorením HIV. Preto musíte byť v pravidelnom kontakte s Vašim lekárom. Naviac, APTIVUS nezabraňuje riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom krvi alebo sexuálnym kontaktom. Preto musíte pokračovať v používaní vhodných preventívnych opatrení na prevenciu prenosu HIV. Napríklad, musíte použiť kondóm a nesmiete dojčiť alebo darovať krv.

Vyrážka:
Malá až stredná vyrážka, vrátane:
- žihľavky
- vyrážok s plochými alebo zväčšenými malými červenými bodkami
- citlivosti na slnko

Je hlásená približne u 1 z 10 pacientov užívajúcich APTIVUS. Niektorí pacienti, u ktorých sa objavila vyrážka, tiež mali:
- bolesť kĺbov alebo znehybnenie
- tlak v krku
- generalizované svrbenie

Pri používaní kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže dôjsť u pacientov k prerozdeleniu, nahromadeniu alebo strate telesného tuku. Ak postrehnete zmeny v telesnom tuku kontaktujte svojho lekára.

Váš lekár sa môže rozhodnúť sledovať Vašu hladinu krvných lipidov (tuky) pred a počas liečby
APTIVUSOM.

U niektorých pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie (AIDS) a s anamnézou oportúnnej infekcie, sa môžu po začatí anti–HIV liečby vyskytnúť znaky a príznaky zápalu z predchádzajúcich infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky vznikajú v dôsledku zlepšenia imunitnej odpovede tela, umožňujúcej telu bojovať s infekciami, ktoré sa predtým neprejavovali zvyčajnými príznakmi. Ak si všimnete akékoľvek príznaky infekcie, prosím informujte okamžite svojho lekára.

Problémy s kosťami: U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.

Deti:
APTIVUS mäkké kapsuly nesmú užívať deti mladšie ako 12 rokov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Táto informácia je veľmi dôležitá, ak užívate ďalšie lieky v tom istom čase ako APTIVUS a ritonavir,môže to zosilniť alebo zoslabiť účinok liekov. Tieto účinky sa tiež nazývajú interakcie
a môžu viesť k závažným vedľajším účinkom alebo zabrániť náležitej kontrole ďalších ťažkostí, ktoré môžete mať.

Interakcie s ďalšími liekmi HIV:
- Abakavir a zidovudin. Tieto patria do skupiny HIV liekov nazývaných nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTIs). Váš lekár Vám predpíše iba abakavir a zidovudin,
ak nemôžete užívať iné NRTIs. Okrem toho, môžete užívať APTIVUS spolu s ritonavirom, s HIV inhibítormi reverznej transkriptázy, vrátane:
- stavudinu
- lamivudinu
- tenofoviru
- didanozinu: Ak užijete didanozin gastrorezistentné tablety, musíte ich užiť najmenej 2
hodiny pred alebo po užití APTIVUSU.

- Inhibítory proteázy (PIs): Užívanie APTIVUSU môže spôsobiť významný pokles ďalších HIV inhibítorov proteázy v hladine krvi. Napríklad pokles bude zaznamenaný u inhibítorov proteázy napríklad u amprenaviru, atazanaviru, lopinaviru a saquinaviru.
Užívanie APTIVUSU s atazanavirom môže spôsobiť dlhodobejšie zvýšenie hladín
APTIVUSU a ritonaviru v krvi.
Váš lekár dôkladne zváži, či Vás bude liečiť s kombináciou APTIVUSU a týchto inhibítorov proteázy.

Ďalšie lieky s ktorými môže vznikúť interakcia s APTIVUSOM:
- perorálna antikoncepcia/hormonálna substitučná liečba (HRT): Ak užívate antikoncepčné tablety na prevenciu otehotnenia, mali by ste používať doplňujúci alebo odlišný druh antikoncepcie (bariérovú antikoncepciu ako napríklad kondómy). Vo všeobecnosti sa neodporúča užívať APTIVUS s ritonavirom, spolu s perorálnou antikoncepciou alebo hormonálnou substitučnou liečbu (HRT). Musíte sa poradiť s Vašim lekárom, ak si želáte pokračovať v užívaní perorálnej antikoncepcie alebo HRT. Ak užívate perorálnu antikoncepciu alebo HRT, máte zvýšené riziko výskytu kožnej vyrážky počas užívania APTIVUSU. Ak sa vyskytne vyrážka, je obvykle mierna až stredne závažná. Povedzte to Vášmu lekárovi, keďže môže byť potrebné dočasne prerušiť užívanie buď APTIVUSU alebo perorálnej antikoncepcie alebo HRT.
- karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (používané na liečbu epilepsie). Tieto lieky môžu znížovať účinnosť APTIVUSU.
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (lieky používané na vyvolanie a udržanie erekcie). Účinok sildenafilu a vardenafilu bude pravdepodobne zvýšený, ak sa užíva s APTIVUSOM. Tadalafil sa nemá predpísať ak sa APTIVUS užíva 7 alebo viac dní.
- omeprazol, ezomeprazol (inhibítory protónovej pumpy používané na zníženie tvorby žalúdočnej kyseliny)
- metronidazol (používa sa na liečbu infekcií)
- disulfiram (používa sa na liečbu alkoholovej závislosti)

Nasledujúce lieky sa neodporúčajú:
- flutikazón (používa sa na liečbu astmy)
- atorvastatín (požívaný na zníženie cholesterolu v krvi).

APTIVUS môže spôsobiť stratu účinnosti niektorích liekov, vrátane:
- metadonu, meperidinu (petidinu), používané ako náhrada morfínu

Váš lekár môže zvýšiť alebo znížiť dávku iných liekov, ktoré užívate spolu s APTIVUSOM. Patrí sem napríklad:
- rifabutín a klaritromycín (antibiotiká)
- teofylín (používa sa na liečbu astmy)
- dezipramín, trazodon a bupropión (používa sa na liečbu depresie; bupropión sa tiež používa na odvykanie od fajčenia)
- midazolam (keď je podaná injekcia); midazolam je sedatívum používané na liečbu úzkosti a nespavosti.

Informujte svojho lekára, ak užívate lieky ako antiagreganciá a antikoagulanciá alebo ak užívate vitamín E. V takýcto prípadoch môže Váš lekár považovať za potrebné urobiť určité preventívne opatrenia.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť povedzte to Vášmu lekárovi. Ak ste tehotná, môžete užívať
APTIVUS len po dôkladnom rozhovore s Vašim lekárom. Bezpečné užívanie APTIVUSU
v tehotenstve nebolo dokázané. Pozri časť 2 „Perorálna antikoncepčná/hormonálna substitučná liečba
(HRT)“.

APTIVUS obsahuje veľmi malé množstvo alkoholu (pozrite si Dôležité informácie o niektorých zložkách APTIVUSU).

Informujte svojho lekára, že dojčíte. Nesmiete dojčiť Vaše dieťa, pretože sa dieťa môže nainfikovať
infekciou HIV cez materské mlieko.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Niektoré vedľajšie účinky APTIVUSU môžu ovplyvňovať Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje (napr. závraty, ospanlivosť). Ak pocítite takéto účinky, nesmiete viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroj. APTIVUS obsahuje veľmi malé množstvo alkoholu (pozrite si Dôležité informácie
o niektorých zložkách APTIVUSU).

Dôležité informácie o niektorých zložkách APTIVUSU kapsuly
APTIVUS obsahuje 7% etanolu (alkohol), t.j. viac ako 400 mg v dennej dávke,čo je ekvivalentné 8 ml piva, alebo menej ako 4 ml vína. Je to škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom. Treba to vziať do
úvahy u tehotných a dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín ako sú pacienti s ochorením
pečene alebo epilepsiou.

APTIVUS tiež obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti alebo hnačku.

Tento liek obsahuje malé množstvo sorbitolu. Ak Vám Váš lekár už niekedy povedal, že trpíte neznášanlivosťou niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára predtým ako užijete tento liek.



3. AKO UŽÍVAŤ APTIVUS

Vždy užívajte APTIVUS presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. APTIVUS musíte užívať spolu s ritonavirom.

APTIVUS kapsuly sa majú užívať s jedlom.

Zvyčajná dávka pre dospelých alebo 12 ročných adolescentov a starších je:
- 500 mg (dve 250 mg kapsuly) APTIVUSU spolu s
- 200 mg (dve 100 mg kapsuly) ritonaviru dvakrát denne so stravou.

APTIVUS sa musí vždy užívať v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Musíte nasledovať
inštrukcie uvedené v Písomných informáciách pre používateľov týchto liekov. Musíte pokračovať v užívaní APTIVUSU tak dlho, ako Vám doporučil Váš lekár.
Ak užijete viac APTIVUSU ako máte
Informujte čo najskôr ako je to možné svojho lekára, v prípade, že ste užili viac ako predpísanú dávku
APTIVUSU.

Ak zabudnete užiť APTIVUS
Užite ďalšiu dávku APTIVUSU, spolu s ritonavirom, čo najskôr ako je to možné. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať APTIVUS
Ukázalo sa, že užitím všetkých dávok APTIVUSU v príslušnom čase sa:
- výrazne zvyšuje účinnosť kombinácie antiretrovírusových liekov
- znížuje sa riziko Vašej HIV rezistencie k antiretrovírusovým liekom

Preto je dôležité, aby ste správne pokračovali v užívaní APTIVUSU ako je vyššie uvedené. Neprerušujte užívanie APTIVUSU, pokiaľ Vám Váš lekár nedá inštrukcie tak urobiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj APTIVUS môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Môže byť zložité stanoviť rozdiel medzi:
- vedľajšími účinkami spôsobenými APTIVUSOM
- vedľajšími účinkami spôsobenými ďalšími liekmi, ktoré ste tiež užívali
- komplikáciami HIV infekcie.

Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby ste pri akýchkoľvek zmenách Vášho zdravotného stavu informovali svojho lekára.

Dôležité vedľajšie účinky spojené s užívaním APTIVUSU:
- Abnormálna funkcia pečene
- Hepatitída (zápal pečene) a tuky v pečeni (ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako u 1
zo 100 liečených pacientov)
- Zlyhanie pečene (ktoré sa môže vyskytnúť u menej ako u 1 z 1 000 liečených pacientov). Môže viesť k smrti.
- Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (odpadový produkt hemoglobínu) Musíte informovať svojho lekára, ak pociťujete:
- Stratu chuti do jedla
- Nauzeu (pocit na vracanie)
- Vracanie a/alebo žltačku
ktoré môžu byť príznakmi abnormálnej funkcie pečene
- Krvácanie
- Krvácanie do mozgu.Môže viesť k trvalému postihnutiu alebo smrti, takéto prípady sa vyskytli v klinickom sledovaní u niektorých pacientov liečených APTIVUSOM.
U väčšiny týchto pacientov krvácanie malo iné príčiny. Napríklad mali ďalšie lekárske nálezy alebo dostávali ďalšie lieky, ktoré mohli spôsobiť krvácanie.

Možné vedľajšie účinky:

Častosť výskytu vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledujúceho pravidla:
- veľmi časté (vyskytnú sa u viac ako 1 z 10 pacientov)
- časté (vyskytnú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)
- menej časté (vyskytnú sa u 1 až 10 z 1 000 pacientov)
- zriedkavé (vyskytnú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov)
- veľmi zriedkavé (vyskytnú sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov)
- neznáme (frekvencia nie je známa z dostupných údajov).

Dospelí
Veľmi časté
- Hnačka
- Nauzea (napínanie na vracanie)
- Zvýšenie hladiny tukov v krvi (lipidov).

Časté
- Vracanie
- Bolesť brucha (bolesť žalúdka)
- Plynatosť (častejšie uvoľňovanie plynov)
- Únava
- Bolesť hlavy
- Mierne vyrážky napr. žihľavka, ploché vyrážky alebo zväčšené malé červené bodky
- Zvýšená aktivita pečeňových enzýmov.

Menej časté
- Zníženie počtu červených a bielych krviniek
- Zníženie počtu krvných doštičiek
- Alergické reakcie(precitlivenosť)
- Zníženie chuti do jedla
- Cukrovka
- Zvýšenie hladín v krvi:
- pankreatických enzýmov amylázy a lipázy
- cholesterolu
- Nespavosť a iné poruchy spánku (vrátane ospanlivosti)
- Závraty
- Necitlivosť a/alebo brnenie a/alebo bolesť v nohách alebo rukách
- Ťažkosti s dýchaním
- Pálenie záhy
- Zápal pankreasu
- Zápal kože
- Strata alebo nárast telesného tuku a iné zmeny v rozložení tuku (pozri nižšie)
- Svalové kŕče
- Bolesť svalov
- Zlyhanie obličky
- Príznaky ako pri chrípke (pocity ako pri chorobe s horúčkou)
- Strata hmotnosti.

Zriedkavé
- Dehydratácia (keď telo nemá dostatok vody)
- Stenčovanie tváre
- Zvýšenie cukru v krvi.

Ďalšie informácie o možných vedľajších účinkoch spojených s kombinovanou antiretrovírusovou liečbou:
- Krv
Kombináciacia antiretrovírusovej liečby môže spôsobiť:
- Zvýšenie kyseliny mliečnej v krvi.
- Zvýšenie cukru v krvi. Účinok inzulínu môže byť znížený (používané na liečbu cukrovky na zníženie cukru v krvi).
- Hypertriglyceridémia (zvýšenie triglyceridov (tukov) v krvi)
- Hypercholesterolémia (zvýšenie cholesterolu v krvi)
- Krvácanie
- Zvýšené krvácanie. Ak máte hemofíliu typu A a B, môže sa Vám objaviť zvýšené krvácanie. Krvácanie sa môže vyskytnúť na koži alebo v kĺbe. Ak trpíte zvýšeným krvácaním, okamžite informujte svojho lekára.

Kombinovaná antiretrovírusová liečba môže spôsobiť zmeny tvaru tela v dôsledku zmeneného rozloženia tuku. Toto môže zahŕňať stratu tuku z dolných končatín, horných končatín a tváre, zvýšené hromadenie tuku v abdomene (bruchu) a iných vnútorných orgánoch, zväčšenie prsníkov a vznik
tukových hrčí na zadnej časti krku („byvolí hrb”). Príčina týchto stavov a ich dlhodobý účinok na zdravie nie sú doteraz známe.

Poruchy svalov
Boli hlásené bolesti svalov, citlivosť alebo slabosť. Tieto sa vyskytli hlavne, keď sa APTIVUS alebo ďalšie inhibítory proteáz užívali spolu s nukleozidovými analógmy. Len v zriedkavých prípadoch boli tieto ochorenia svalov vážne, týkajúce sa poruchy svalového tkaniva (rabdomyolýza).

Deti
Najčastejšie vedľajšie účinky boli vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sú uvedené u dospelých. Vracanie, vyrážka a horúčka sa pozorovali častejšie u detí ako u dospelých.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ APTIVUS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte APTIVUS po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke (2ºC do 8ºC). Po otvorení musí byť obsah fľaše použitý do 60 dní (uchovávajte pri teplote nižšej ako 25ºC). Napíšte dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu ochrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo APTIVUS obsahuje
- Liečivo je tipranavir. Každá kapsula obsahuje 250 mg tipranaviru.
- Ďalšie zložky sú ricínoleoylmakrogol-glycerol, etanol (alkohol), mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej, propylénglykol, voda čistená, trometamol a propylgalát. Obal kapsuly obsahuje želatínu, červený oxid železitý, propylénglykol, vodu čistenú, osobitnú sorbitol- glycerolovú zmes (d-sorbitol, 1,4-sorbitan, manitol a glycerol) a oxid titaničitý. Čierny tlačiarenský atrament obsahuje propylénglykol, čierny oxid železitý, ftalát polyvinylacetátu, makrogol a hydroxid amónny.

Ako vyzerá APTIVUS a obsah balenia
APTIVUS mäkké kapsuly sú ružovej farby, s čierne vytlačeným nápisom TPV 25O. Každá APTIVUS
kapsula obsahuje 250 mg liečiva tipranavir. APTIVUS je dodávaný vo fľašiach obsahujúcich 120
kapsúl.

APTIVUS je tiež dostupný ako perorálny roztok obsahujúci 100 mg tipranaviru v 1 ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
Výrobca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

België/Belgique/Belgien
S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/Luxemburg
S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България
Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98
Magyarország
Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep
Tel: +36 1 224 7120

Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Malta
Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 49
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 72 5 66 24 24

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 1805 / 77 90 90
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal
Tel: +372 60 80 940
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

España
Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00
Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
România
Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţa din România
Tel: +40 21 330 99 63


Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim Pharma
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim Pharma organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 7 240 068
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Lietuva
Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje
Tel: +370 37 473922



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

APTIVUS 100 mg/ml perorálny roztok
Tipranavir



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako Vaše dieťa začne užívať tento liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky,prosím, obráťte sa na svojho detského lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vášmu dieťaťu. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vaše dieťa.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu detskému lekárovi alebo lekárnikovi.



V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je APTIVUS a na čo sa používa
2. Skôr ako Vaše dieťa užije APTIVUS
3. Ako užívať APTIVUS
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať APTIVUS
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE APTIVUS A NA ČO SA POUŽÍVA

APTIVUS patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory proteáz a používa sa pri liečbe infekcie
„Human Immunodeficiency Virus (HIV)“. APTIVUS je inhibítor enzýmu HIV proteázy, ktorú HIV potrebuje na rozmnožovanie. Inhibíciou proteázového enzýmu APTIVUS pomáha kontrolovať HIV infekciu. Vaše dieťa APTIVUS musí užívať spolu s:

- nízkou dávkou ritonaviru (tá pomôže dosiahnúť APTIVUSU dostatočne vysokú hladinu v krvi
Vášho dieťaťa)
- ďalšími HIV liekmi. Váš detský lekár rozhodne, ktoré z ďalších liekov budete užívať. Závisí to napríklad od:
- ktoré ďalšie lieky už užíva Vaše dieťa na HIV
- na ktoré lieky je HIV u Vášho dieťaťa rezistentné. Ak je HIV u neho rezistentné na niektoré HIV lieky, to znamená že liek nebude správne účinkovať.

APTIVUS sa špecificky používa na liečbu HIV infekcie, ktorá je rezistentná na väčšinu ďalších inhibítorov proteáz. Pred zahájením liečby Váš detský lekár odoberie vzorku krvi na zistenie
rezistencie HIV u Vášho dieťaťa. Tieto testy potvrdia či je HIV u Vášho dieťaťa rezistentné na väčšinu ďalších inhibítorov proteáz. Preto je liečba APTIVUSOM pre Vaše dieťa vhodná. Liečba APTIVUSOM sa nemá používať ak Vaše dieťa nikdy nedostávalo antiretrovírusovú liečbu alebo je dostupná iná alternatíva antiretrovírusovej liečby.

APTIVUS perorálny roztok je určený pre:
- deti od 2 do 12 rokov
2. SKÔR AKO VAŠE DIEŤA UŽIJE APTIVUS

Vaše dieťa musí APTIVUS užívať v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru a ostatnými antiretrovírusovými liekmi. Preto je dôležité, aby ste tiež vedeli o týchto liekoch. Preto si pozorne prečítajte Písomné informácie pre používateľov o ritonavire a ďalších antiretrovirusových liekoch Vášho dieťaťa. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky ohľadom ritonaviru alebo ostatných predpísaných liekov pre Vaše dieťa, prosím, opýtajte sa svojho detského lekára alebo lekárnika.


Neužívajte APTIVUS
- keď je Vaše dieťa alergické (precitlivené) na tipranavir
- kedˇ je Vaše dieťa alergické (precitlivené) na niektorú z ďalších zložiek APTIVUSU. Pozri časť
6 pre zoznam ďalších zložiek.
- keď má Vaše dieťa stredne ťažké až závažné problémy s pečeňou. Váš detský lekár mu odoberie vzorky krvi na otestovanie správnej činnosti jeho pečene (funkcie jeho pečene). V závislosti od funkcie jeho pečene, môže mať odloženú alebo zastavenú liečbu APTIVUSOM.
- keď Vaše dieťav súčasnosti užíva lieky obsahujúce:
- rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy)
- cisaprid (používa sa na liečbu žalúdočných problémov)
- pimozid alebo sertindol (používa sa na liečbu schizofrénie)
- triazolam alebo perorálne midazolam (užívaný ústami). Tieto lieky sú používané na liečbu úzkosti alebo porúch spánku
- deriváty ergotamínu (používané na liečbu bolesti hlavy)
- astemizol alebo terfenadín (používané na liečbu alergií alebo sennej nádchy)
- simvastatín alebo lovastatín (používané na zníženie cholesterolu v krvi)
- amiodaron, bepridil, flekainid, propafenón alebo chinidín (používané pri ochoreniach srdca)
- metoprolol (používa sa na liečbu srdcového zlyhania)

Vaše dieťa nesmie užívať produkty obsahujúce ľubovník bodkovaný (rastlinný prípravok na depresie). Môže to brániť APTIVUSU v správnom účinku.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní APTIVUSU
Povedzte svojmu detskému lekárovi, ak Vaše dieťa má:
- hemofíliu typu A alebo B
- cukrovku
- ochorenie pečene

Ak Vaše dieťa má:
- zvýšené výsledky fuknčných pečeňových testov
- infekčnú hepatitídu B alebo C
Vaše dieťa má vo všeobecnosti zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného zlyhania pečene pri užívaní antiretrovírusovej liečby, vrátane APTIVUSU. Váš detský lekár bude sledovať krvnými testami funkciu jeho pečene pred a počas liečby APTIVUSOM. Ak má ochorenie pečene alebo hepatitídu, Váš detský lekár rozhodne o potrebe dodatočného vyšetrenia. Musíte čo najskôr informovať svojho detského lekára, ak spozorujete u Vášho dieťaťa znaky alebo príznaky hepatitídy:

- horúčka
- nepokoj (väčšinou zlý pocit)
- nauzea (pocit na vracanie)
- vracanie
- bolesť brucha
- únava
- žltačka (zožltnutie kože alebo očných bielok)
APTIVUS nie je liečba HIV infekcie:
Musíte si uvedomiť, že sa u Vášho dieťaťa môžu ďalej prejavovať infekcie a iné ochorenia súvisiace s ochorením HIV. Preto musíte byť v pravidelnom kontakte s Vašim detským lekárom. Naviac, APTIVUS nezabraňuje riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom krvi alebo sexuálnym kontaktom. Preto Vaše dieťa musí pokračovať v používaní vhodných preventívnych opatrení na prevenciu prenosu HIV. Napríklad, musí použiť kondóm a nesmie dojčiť alebo darovať krv.

Vyrážka:
Malá až stredná vyrážka, vrátane:
- žihľavky
- vyrážok s plochými alebo zväčšenými malými červenými pľuzgierikmi
- citlivosti na slnko

Je hlásená približne u 1 z 10 pacientov užívajúcich APTIVUS. Niektorí pacienti, u ktorých sa objavila vyrážka, tiež mali:
- bolesť kĺbov alebo znehybnenie
- tlak v krku
- generalizované svrbenie

Pri používaní kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže dôjsť u pacientov k prerozdeleniu, nahromadeniu alebo strate telesného tuku. Ak postrehnete zmeny v telesnom tuku kontaktujte svojho detského lekára.

Váš detský lekár sa môže rozhodnúť sledovať jeho hladinu krvných lipidov (tuky) pred a počas liečby
APTIVUSOM.

U niektorých pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie (AIDS) a s anamnézou oportúnnej infekcie, sa môžu po začatí anti–HIV liečby vyskytnúť znaky a príznaky zápalu z predchádzajúcich infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky vznikajú v dôsledku zlepšenia imunitnej odpovede tela, umožňujúcej telu bojovať s infekciami, ktoré sa predtým neprejavovali zvyčajnými príznakmi. Ak si všimnete akékoľvek príznaky infekcie, prosím informujte okamžite svojho detského lekára.

Problémy s kosťami: U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho detského lekára.

Deti:
APTIVUS nesmú užívať, ani deti mladšie ako 2 rokov, ani 12-roční alebo starší mladiství..

APTIVUS perorálny roztok obsahuje vitamín E. Vaše dieťa nesmie užívať žiadny doplnkový vitamín
E.

Užívanie iných liekov
Ak Vaše dieťa užíva alebo v poslednom čase užívalo ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu detskému lekárovi alebo lekárnikovi.

Táto informácia je veľmi dôležitá, ak Vaše dieťa užíva ďalšie lieky v tom istom čase ako APTIVUS
a ritonavir,môže to zosilniť alebo zoslabiť účinok liekov. Tieto účinky sa tiež nazývajú interakcie
a môžu viesť k závažným vedľajším účinkom alebo zabrániť náležitej kontrole ďalšich ťažkostí, ktoré môže mať Vaše dieťa.
Interakcie s ďlašími liekmi HIV:
- Abakavir a zidovudin. Tieto patria do skupiny HIV liekov nazývaných nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTIs). Váš detský lekár predpíše Vášmu dieťaťu iba abakavir a zidovudin, ak nemôžete užívať iné NRTIs. Okrem toho, môžte užívať APTIVUS spolu s ritonavirom, s HIV inhibítormi reverznej transkriptázy, vrátane:
- stavudinu
- lamivudinu
- tenofoviru
- didanozinu: Ak Vaše dieťa užije didanozin gastrorezistentné tablety, musí ich užiť
najmenej 2 hodiny pred alebo po užití APTIVUSU.

- Inhibítory proteázy (PIs): Užívanie APTIVUSU môže spôsobiť významný pokles ďalších HIV inhibítorov proteázy v hladine krvi. Napríklad pokles bude zaznamenaný u inhibítorov proteázy napríklad u amprenaviru, atazanaviru, lopinaviru a saquinaviru.
Užívanie APTIVUSU s atazanavirom môže spôsobiť dlhodobejšie zvýšenie hladín
APTIVUSU a ritonaviru v krvi.
Váš detský lekár dôkladne zváži, či Vaše dieťa bude liečiť s kombináciou APTIVUSU
a týchto inhibítorov proteázy.

Ďalšie lieky s ktorými môže vzniknúť interakcia s APTIVUSOM:
- perorálna antikoncepcia/hormonálna substitučná liečba (HRT): Ak Vaše dieťa užíva antikoncepčné tablety na prevenciu otehotnenia, malo by používať doplňujúci alebo odlišný druh antikoncepcie (bariérovú antikoncepciu ako napríklad kondómy). Vo všeobecnosti sa neodporúča užívať APTIVUS s ritonavirom, spolu s perorálnou antikoncepciou alebo hormonálnou substitučnou liečbu (HRT). Musíte sa poradiť s Vašim detským lekárom, ak si želá pokračovať v užívaní perorálnej antikoncepcie alebo HRT. Ak užíva perorálnu antikoncepciu alebo HRT, má zvýšené riziko výskytu kožnej vyrážky počas užívania APTIVUSU. Ak sa vyskytne vyrážka, je obvykle mierna až nevýrazná. Povedzte to Vášmu detskému lekárovi, nakoľko môže byť potrebné dočasne prerušiť užívanie buď APTIVUSU alebo perorálnej antikoncepcie alebo HRT.
- karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (používané na liečbu epilepsie). Tieto lieky môžu znížovať účinnosť APTIVUSU.
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (lieky používané na vyvolanie a udržanie erekcie). Účinok sildenafilu a vardenafilu bude pravdepodobne zvýšený, ak sa užíva s APTIVUSOM. Tadalafil sa nemá predpísať ak sa APTIVUS užíva 7 alebo viac dní.
- omeprazol, ezomeprazol (inhibítory protónovej pumpy používané na redukciu tvorby žalúdočnej kyseliny)
- metronidazol (používa sa na liečbu infekcií)
- disulfiram (používa sa na liečbu alkoholovej závislosti)

Nasledujúce lieky sa neodporúčajú:
- flutikazón (používa sa na liečbu astmy)
- atorvastatín (používa sa na zníženie cholesterolu v krvi).

APTIVUS môže spôsobiť stratu účinnosti niektorích liekov, vrátane:
- metadonu, meperidinu (petidinu), používané ako náhrada morfínu

Váš detský lekár môže zvýšiť alebo znížiť dávku iných liekov, ktoré užíva Vaše dieťa spolu s APTIVUSOM. Patrí sem napríklad:
- rifabutín a klaritromycín (antibiotiká)
- teofylín (používa sa na liečbu astmy)
- dezipramín, trazodon a bupropión (používa sa na liečbu depresie; bupropión sa tiež používa na odvykanie od fajčenia)
- midazolam (keď je podaná injekcia); midazolam je sedatívum používané na liečbu úzkosti a na spanie.
Informujte svojho detského lekára, ak Vaše dieťa užíva lieky ako antiagreganciá a antikoagulanciá alebo ak užíva vitamín E. V takýcto prípadoch môže Váš detský lekár považovať za potrebné urobiť určité preventívne opatrenia.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak je Vaša dcéra tehotná alebo plánuje otehotnieť povedzte to Vášmu detskému lekárovi. Ak je tehotná, môže užívať APTIVUS len po dôkladnom rozhovore s Vašim detským lekárom. Bezpečné užívanie APTIVUSU v tehotenstve nebolo dokázané. Pozri časť 2 „Perorálna antikoncepčná/hormonálna substitučná liečba (HRT)“.
Informujte svojho detského lekára, že Vaša dcéra dojčí. Nesmie dojčiť svoje dieťa, pretože sa dieťa
môže nainfikovať infekciou HIV cez materské mlieko.

Skôr ako podáte Vášmu dieťaťu akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim detským lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Niektoré vedľejšie účinky APTIVUSU môžu ovplyvňovať schopnosť Vášho dieťaťa viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj (napr. závraty, ospanlivosť). Ak sa to už stalo, nesmie viesť vozidlo alebo obsluhovať stroj.



3. AKO UŽÍVAŤ APTIVUS

Vaše dieťa musí vždy užívať APTIVUS presne tak, ako povedal jeho lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho detského lekára alebo lekárnika. Vaše dieťa musí užívať APTIVUS spolu
s ritonavirom.

APTIVUS perorálny roztok sa má užívať spolu s jedlom.

Zvyčajnú dávku pre deti vo veku 2 až 12 rokov stanoví lekár. Výpočet je založený na ploche povrchu detského tela v m2. Dávka u detí nesmie prekročiť 5 ml (500 mg) dvakrát denne, Uistite sa, že Vás detský lekár zreteľne informoval o tom aká je správna dávka pre Vaše dieťa.
Presnú dávku musíte odmerať použitím priloženej odmernej striekačky a adaptéra nasledujúcim spôsobom:

1. Skontrolujte, či je perorálny roztok číry (pozri nižšie).
2. Otvorte fľašu stlačením uzáveru smerom dole a jeho pootočením proti smeru hodinových ručičiek.
3. Odstráňte uzáver chrániaci vrch striekačky (uzáver nie je pripevnený pri prvom použití striekačky).
4. Zasuňte striekačku do adaptéra v hrdle fľaše. Ubezpečte sa, že striekačka je vložená tesne.
Maximálny objem, ktorý je môžné jednorazovo odmerať je 5 ml (rovnajúce sa 500 mg tipranaviru), čo je maximálna jednotlivá dávka pre dieťa s BSA>1,33 m2.
5. Otočte fľašu hore dnom a jemne do nej natiahnite potrebné množstvo perorálneho roztoku
APTIVUS.
6. Jemne vyprázdnite perorálny roztok APTIVUS zo striekačky do úst Vášmu dieťaťu.
7. Po použití striekačky opätovne nasaďte uzáver chrániaci vrch striekačky.

Pred podaním APTIVUSU treba skontrolovať, či je perorálny roztok číry. Kryštáliky možno spozorovať ako tenkú papierovú vrstvu na dne fľaše, ak sa fľaša uskladňuje vo zvislej polohe. Na dne fľaše môžu byť prítomné ďalšie častice. Malé množstvo kryštálikov neovplyvňuje silu alebo bezpečnosť lieku pre Vaše dieťa.

Čo najskôr musíte vrátiť fľašu lekárnikovi alebo Vášmu detskému lekárovi na výmenu, ak:
- ak je na dne fľaše viac ako jedna tenká vrstva kryštálikov, alebo
- ak si nie ste istý množstvom kryštálikov, ktoré pozorujete, alebo
- ak sú viditeľné nejaké ďalšie častice.
Do výmeny fľaše, prosím, pokračujte v podávaní obvyklej dávky perorálneho roztoku APTIVUS Vášmu dieťaťu.

Vaše dieťa vždy musí užívať APTIVUS v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Pri užívaní týchto liekov musí dodržiavať pokyny uvedené v Písomných informáciách pre používateľov týchto liekov.

Vaše dieťa musí pokračovať v užívaní perorálneho roztoku APTIVUS tak dlho, ako mu doporučil Váš detský lekár. Vo veku 12 rokov, deti liečené APTIVUSOM, majú prejsť z perorálneho roztoku na kapsuly.

Ak Vaše dieťa užijete viac APTIVUSU ako má
Informujte čo najskôr ako je to možné svojho detského lekára, v prípade, že Vaše dieťa užilo viac ako predpísanú dávku APTIVUSU.



Ak Vaše dieťa zabudne užiť APTIVUS
Vaše dieťa má užiť ďalšiu dávku APTIVUSU, spolu s ritonavirom, čo najskôr ako je to možné. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak Vaše dieťa prestane užívať APTIVUS
Ukázalo sa, že užitím všetkých dávok APTIVUSU v príslušnom čase sa:
- výrazne zvyšuje účinnost kombinácie antiretrovírusových liekov
- znížuje sa riziko Vašej HIV rezistencie k antiretrovírusovým liekom

Preto je dôležité, aby Vaše dieťa ste správne pokračovalo v užívaní APTIVUSU tak ako je uvedené vyššie. Vaše dieťa nemá prerušiť užívanie APTIVUSU pokiaľ Váš detský lekár nedá inštrukcie tak urobiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho detského lekára alebo lekárnika.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, APTIVUS môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Môže byť zložité stanoviť rozdiel medzi:
- vedľajšími účinkami spôsobenými APTIVUSOM
- vedľajšími účinkami spôsobenými ďalšími liekmi, ktoré tiež Vaše dieťa užívalo
- komplikáciami HIV infekcie.

Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby ste pri akýchkoľvek zmenách zdravotného stavu Vášho dieťaťa informovali svojho detského lekára.

Dôležité vedľajšie účinky spojené s užívaním APTIVUSU:
- Abnormálna funkcia pečene
- Hepatitída a tuky v pečeni (ktoré sa môžu vyskytnúť u menej ako u 1 zo 100 liečených pacientov)
- Zlyhanie pečene (ktoré sa môže vyskytnúť u menej ako u 1 z 1 000 liečených pacientov). Môže viesť k smrti.
- Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (odpadový produkt hemoglobínu) Musíte informovať svojho detského lekára, ak pociťujete:
- Stratu chuti do jedla
- Nauzeu (pocit na vracanie)
- Vracanie a/alebo žltačku
ktoré môžu byť príznakmi abnormálnej funkcie pečene
- Krvácanie
- Krvácanie do mozgu.Môže viesť k trvalému postihnutiu alebo smrti, takéto prípady sa vyskytli v klinickom sledovaní u niektorích pacientov liečených APTIVUSOM.
U väčšiny týchto pacientov krvácanie malo iné príčiny. Napríklad mali ďalšie lekárske nálezy alebo dostávali ďalšie lieky, ktoré mohli spôsobiť krvácanie.

Možné vedľajšie účinky:

Frekvencia vedľajších účinkov uvedená nižšie je definovaná použitím nasledujúcej konvencie:
- veľmi časté (vyskytnú sa u viac ako 1 z 10 pacientov)
- časté (vyskytnú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)
- menej časté (vyskytnú sa u 1 až 10 z 1 000 pacientov)
- zriedkavé (vyskytnú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov)
- veľmi zriedkavé (vyskytnú sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov)
- neznáme (frekvencia nie je známa z dostupných údajov).

Dospelí
Veľmi časté
- Hnačka
- Nauzea (napínanie na vracanie)
- Zvýšenie hladiny tukov v krvi (lipidov).

Časté
- Vracanie
- Bolesť brucha (bolesť žalúdka)
- Plynatosť (častejšie uvoľňovanie plynov)
- Únava
- Bolesť hlavy
- Mierne vyrážky napr. žihľavka, ploché vyrážky alebo zvýšený počet malých červených pľuzgierikov
- Zvýšená aktivita pečeňových enzýmov.

Menej časté
- Zníženie počtu červených a bielých krviniek
- Zníženie počtu krvných doštičiek
- Alergické reakcie(precitlivenosť)
- Zníženie chuti do jedla
- Cukrovka
- Zvýšenie hladín v krvi::
- pankreatických enzýmov amylázy a lipázy
- cholesterolu
- Nespavosť a iné poruchy spánku (vrátane ospanlivosti)
- Závraty
- Necitlivosť a/alebo brnenie a/alebo bolesť v nohách alebo rukách
- Ťažkosti s dýchaním
- Pálenie záhy
- Zápal pankreasu
- Zápal kože
- Strata alebo nárast telesného tuku a iné zmeny v rozložení tuku (pozri nižšie)
- Svalové kŕče
- Bolesť svalov
- Zlyhanie obličky
- Príznaky ako pri chrípke (pocity ako pri chorobe s horúčkou)
- Strata hmotnosti.
Zriedkavé
- Dehydratácia (keď telo nemá dostatok vody)
- Stenčovanie tváre
- Zvýšenie cukru v krvi.

Ďalšie informácie o možných vedľajších účinkoch spojených s kombinovanou antiretrovírusovou liečbou:
- Krv
Kombináciacia antiretrovírusovej liečby môže spôsobiť:
- Zvýšenie kyseliny mliečnej v krvi.
- Zvýšenie cukru v krvi. Účinok inzulínu môže byť znížený (používané na liečbu cukrovky na zníženie cukru v krvi).
- Hypertriglyceridémia (zvýšenie triglyceridov (tukov) v krvi)
- Hypercholesterolémia (zvýšenie cholesterolu v krvi)
- Krvácanie
- Zvýšené krvácanie. Ak Vaše dieťa má hemofíliu typu A a B, môže sa mu objaviť zvýšené krvácanie. Krvácanie sa môže vyskytnúť na koži alebo v kĺbe. Ak trpí zvýšeným krvácaním, okamžite informujte svojho detského lekára.

Kombinovaná antiretrovírusová liečba môže spôsobiť zmeny tvaru tela v dôsledku zmeneného rozloženia tuku. Toto môže zahŕňať stratu tuku z dolných končatín, horných končatín a tváre, zvýšené hromadenie tuku v abdomene (bruchu) a iných vnútorných orgánoch, zväčšenie prsníkov a vznik tukových hrčí na zadnej časti krku („byvolí hrb”). Príčina týchto stavov a ich dlhodobý účinok na zdravie nie sú doteraz známe.

Poruchy svalov
Boli hlásené bolesti svalov, citlivosť alebo slabosť. Tieto sa vyskytli hlavne, keď sa APTIVUS alebo ďalšie inhibítory proteáz užívali spolu s nukleozidovými analógmy. Len v zriedkavých prípadoch boli tieto ochorenia svalov vážne, týkajúce sa poruchy svalového tkaniva (rabdomyolýza).

Deti
Najčastejšie vedľajšie účinky boli vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sú uvedené u dospelých. Vracanie, vyrážka a horúčka sa pozorovali častejšie u detí ako u dospelých.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu detskému lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ APTIVUS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte APTIVUS po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote nad 15ºC. Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.
Po otvorení fľaše má Vaše dieťa liek užiť do 60 dní. Napíšte dátum otvorenia fľaše na štítok a/alebo na škatuľu lieku. Uchovávajte fľašu vo vonkajšom obale.
Ak spozorujete viac tenkých vrstiev kryštálikov na dne fľaše, musíte:
- podať ďalšiu dávku
- vrátiť fľašu čo najskôr do lekárne alebo lekárovi na výmenu za novú náhradu.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo APTIVUS obsahuje
- Liečivo je tipranavir. Každý ml obsahuje 100 mg tipranaviru.

- Ďalšie zložky sú makrogol, vitamin E, polyetylénglykol sukcinát, čistená voda, propylénglykol, mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej, sukralóza, kyselina askorbová, príchuť mätového a karamelového masla.

Ako vyzerá APTIVUS a obsah balenia
APTIVUS perorálny roztok je číra žltá tekutina.

APTIVUS perorálny roztok je dodávaný v sklenených fľašiach jantárovej farby obsahujúcich 95 ml perorálneho roztoku. Pridané sú: 5 ml striekačka a adaptér na dávkovanie.

APTIVUS je tiež dostupný ako mäkké kapsuly.



Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

Výrobca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

België/Belgique/Belgien
S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Luxembourg/Luxemburg
S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България
Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98
Magyarország
Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep
Tel: +36 1 224 7120

Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Malta
Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 49
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 72 5 66 24 24

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 1805 / 77 90 90
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal
Tel: +372 60 80 940
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0

Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

España
Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00
Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
România
Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţa din România
Tel: +40 21 330 99 63


Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Slovenija
Boehringer Ingelheim Pharma
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim Pharma organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige
Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 7 240 068
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Lietuva
Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje
Tel: +370 37 473922



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/ .

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Vybrané lieky
Nevybrali ste žiadny liek.
vyber
Naposledy ste si pozerali
LiekInfo.sk používa súbory „cookie“ na zlepšenie používateľského komfortu. Pokračovaním vyjadrujete svoj súhlas s používaním našich súborov „cookie“.